RU2013123909A - Рет-агенты для визуализации апоптоза - Google Patents

Abstract

1. Визуализирующий агент, содержащий соединение формулы I:где LBP представляет собой лантибиотический пептид формулы II:Хаа представляет собой Arg или Lys;Cys-Thr, Ser-Cysи Cys-Thrковалентно соединены посредством простых тиоэфирных связей;Ser-Lysковалентно соединены посредством связи лизиноаланин;HO-Asp представляет собой β-гидроксиаспарагиновую кислоту;Z-(L)- присоединен к Cysи возможно также к Хаа в LBP, причем Zпредставляет собой либоF, либоF, координированный с металлом металлокомплекса;Zприсоединен к С-концу LBP и представляет собой OH или ОВ,где Впредставляет собой биосовместимый катион; иL представляет собой синтетическую линкерную группу формулы -(A)-, где каждый A независимо представляет собой -CR-, -CR=CR-, -С≡С-, -CRCO-, -COCR-, -NRCO-, -CONR-, -CR=N-O-, -NR(C=O)NR-, -NR(C=S)NR-, -SONR-, -NRSO-, -CROCR-, -CRSCR-, -CRNRCR-, С-циклогетероалкиленовую группу, Сциклоалкиленовую группу, -Ar-, -NR-Ar-, -O-Ar-, -Ar-(CO)-, аминокислоту, сахар или монодисперсную полиэтиленгликолевую (ПЭГ) структурную единицу, где каждый Ar независимо представляет собой Cариленовую группу или Cгетероариленовую группу;каждый R независимо выбран из Н, Cалкила, Cалкенила, Cалкинила, Cалкоксиалкила или Cгидроксиалкила;m представляет собой целое число от 1 до 20;n представляет собой целое число 0 или 1.2. Визуализирующий агент по п.1, где Zприсоединен только к Cysв LBP.3. Визуализирующий агент по п.1 или 2, где Хаа представляет собой Arg.4. Визуализирующий агент по п.1, где Z-(L)- содержит группу формулы X,где x представляет собой целое число от 0 до 5;Xвыбран из -Ar-, -Ar-NR-, -Ar-O-, -Ar-(CO)- или -Si(R)-;где A, Ar и R такие, как определено для группы L в п.1, и каждый Rнезависимо представляет собой Cалкил.5. Визуализирующий агент по п.4, где Arсодержит фенильное кольцо или гетероцик�

Claims (16)

1. Визуализирующий агент, содержащий соединение формулы I:

где LBP представляет собой лантибиотический пептид формулы II:

Хаа представляет собой Arg или Lys;

Cys^a-Thr^a, Ser^b-Cys^b и Cys^c-Thr^c ковалентно соединены посредством простых тиоэфирных связей;

Ser^d-Lys^d ковалентно соединены посредством связи лизиноаланин;

HO-Asp представляет собой β-гидроксиаспарагиновую кислоту;

Z¹-(L)_n - присоединен к Cys^a и возможно также к Хаа в LBP, причем Z¹ представляет собой либо ¹⁸F, либо ¹⁸F, координированный с металлом металлокомплекса;

Z² присоединен к С-концу LBP и представляет собой OH или ОВ^с,

где В^с представляет собой биосовместимый катион; и

L представляет собой синтетическую линкерную группу формулы -(A)_m-, где каждый A независимо представляет собой -CR₂-, -CR=CR-, -С≡С-, -CR₂CO₂-, -CO₂CR₂-, -NRCO-, -CONR-, -CR=N-O-, -NR(C=O)NR-, -NR(C=S)NR-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -CR₂OCR₂-, -CR₂SCR₂-, -CR₂NRCR₂-, С₄-₈циклогетероалкиленовую группу, С_4-8циклоалкиленовую группу, -Ar-, -NR-Ar-, -O-Ar-, -Ar-(CO)-, аминокислоту, сахар или монодисперсную полиэтиленгликолевую (ПЭГ) структурную единицу, где каждый Ar независимо представляет собой C_5-12ариленовую группу или C_3-12гетероариленовую группу;

каждый R независимо выбран из Н, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, C_1-4алкоксиалкила или C_1-4гидроксиалкила;

m представляет собой целое число от 1 до 20;

n представляет собой целое число 0 или 1.

2. Визуализирующий агент по п.1, где Z¹ присоединен только к Cys^a в LBP.

3. Визуализирующий агент по п.1 или 2, где Хаа представляет собой Arg.

4. Визуализирующий агент по п.1, где Z¹-(L)_n- содержит группу формулы X,

где x представляет собой целое число от 0 до 5;

X¹ выбран из -Ar-, -Ar-NR-, -Ar-O-, -Ar-(CO)- или -Si(R^a)₂-;

где A, Ar и R такие, как определено для группы L в п.1, и каждый R^a независимо представляет собой C_1-9алкил.

5. Визуализирующий агент по п.4, где Ar¹ содержит фенильное кольцо или гетероциклическое кольцо, выбранное из триазольного, изоксазольного или пиридинового кольца.

6. Визуализирующий агент по п.1, где Z¹ содержит алюминиевый комплекс аминокарбоксилатного лиганда, где радиоактивная метка ¹⁸F координирована с указанным алюминием указанного комплекса.

7. Предшественник формулы III:

где L, n, LBP и Z² такие, как определено в любом из пп.1-3;

Z³ представляет собой функциональную группу, выбранную из:

(1) амино-оксигруппы;

(2) азидной группы;

(3) алкиновой группы;

(4) нитрил-оксида;

(5) алюминиевого, индиевого или галлиевого металлокомплекса аминокарбоксилатного лиганда.

8. Способ получения визуализирующего агента по любому из пп.1-6, включающий приведение во взаимодействие либо предшественника по п.7, либо пептида LBP, как он определен в любом из пп.1-3, с источником ¹⁸F в подходящей химической форме, в подходящем растворителе.

9. Радиофармацевтическая композиция, содержащая визуализирующий агент по любому из пп.1-6 вместе с биосовместимым носителем, в форме, подходящей для введения млекопитающему.

10. Набор для приготовления радиофармацевтической композиции по п.9, содержащий предшественник по п.7 или пептид LBP, как он определен в любом из пп.1-3, в стерильной твердой форме, такой, что после дальнейшего разведения стерильным источником ¹⁸F в подходящей химической форме, как определено в п.8, происходит растворение с получением желаемой радиофармацевтической композиции.

11. Набор по п.10, где стерильная твердая форма представляет собой лиофилизированное твердое вещество.

12. Способ визуализации организма человека или животного, включающий получение изображения по меньшей мере части указанного организма, в котором распределен(а) визуализирующий агент по любому из пп.1-6 или композиция по п.9, с использованием PET (позитронно-эмиссионная томография), где указанный(ая) визуализирующий агент или композиция были введены в указанный организм заранее.

13. Способ по п.12, где указанная часть организма связана с болезненным состоянием, в которое вовлечен аномальный апоптоз.

14. Способ по п.12 или 13, который осуществляют повторно с целью мониторинга эффекта лечения организма человека или животного лекарственным средством, причем указанную визуализацию осуществляют до и после лечения указанным лекарственным средством и возможно также в процессе лечения указанным лекарственным средством.

15. Применение визуализирующего агента по любому из пп.1-6, композиции по п.9 или набора по п.10 в способе диагностики организма человека или животного.

16. Применение по п.15, где диагнозом является болезненное состояние, в которое вовлечены аномальный апоптоз или другие формы клеточной смерти.