RU2011115077A - Пептидные антибиотики и способы их получения - Google Patents

Пептидные антибиотики и способы их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2011115077A
RU2011115077A RU2011115077/04A RU2011115077A RU2011115077A RU 2011115077 A RU2011115077 A RU 2011115077A RU 2011115077/04 A RU2011115077/04 A RU 2011115077/04A RU 2011115077 A RU2011115077 A RU 2011115077A RU 2011115077 A RU2011115077 A RU 2011115077A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
peptide
dab
alkyl
compound
thr
Prior art date
Application number
RU2011115077/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Ричард А. ЛИЗ (US)
Ричард А. Лиз
Норин ФРЭНСИС (US)
Норин ФРЭНСИС
Уилльям В. КЕРРЭН (US)
Уилльям В. КЕРРЭН
Дональд Б. БОРДЕРЗ (US)
Дональд Б. БОРДЕРЗ
Ховард ДЖЕРОЛМЕН (US)
Ховард ДЖЕРОЛМЕН
Original Assignee
Биосорс Фарм, Инк. (Us)
Биосорс Фарм, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Биосорс Фарм, Инк. (Us), Биосорс Фарм, Инк. filed Critical Биосорс Фарм, Инк. (Us)
Publication of RU2011115077A publication Critical patent/RU2011115077A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/60—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation occurring through the 4-amino group of 2,4-diamino-butanoic acid
    • C07K7/62—Polymyxins; Related peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

1. Способ получения деацилированного защищенного пептида формулы (А2) ! ! где Y1, Y2 и Y3, каждый, независимо выбирают из аминокислотных остатков; ! x, y и z представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1; и ! Р представляет собой защитную группу; ! включающий: ! (а) обработку пептида формулы: !! реагентом для защиты аминогруппы, с образованием защищенного пептида, где: ! Y1, Y2 и Y3, каждый, независимо выбирают из аминокислотных остатков; ! Т выбирают из R'-(C=O), R'-SO2-, R'-(C=NH)-, R'-NH-(C=S), R'-NH-(C=O)-, R'-NH-(C=NH)-, R'-O-(C=O)-, R'-O-(C=S)-, R'-P(O)OH-, R'-(C=S)-, R'-алкил-, R' и водорода; ! R' выбирают из алкила, циклоалкила, алкенила, арила, гетероарила и гетероциклила; и ! x, y и z представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1; ! и где пептид включает циклический гептапептид, присоединенный к экзоциклической пептидной цепи, содержащей ацильную группу, и защитная группа содержит, по меньшей мере, один кислотный заместитель; и ! (b) обработку защищенного пептида деацилирующим реагентом с образованием защищенного деацилированного пептида А2. ! 2. Способ по п.1, в котором Y1, Y2 и Y3, каждый независимо выбирают из остатка 2,4-диаминобутановой кислоты, треонинового остатка и серинового остатка. ! 3. Способ по п.1, в котором Т выбирают из 6-метилоктаноила, 6-метилгептаноила, октаноила, гептаноила, нонаноила и 3-гидрокси-6-метилоктаноила. ! 4. Способ по п.1, в котором пептид на стадии (а) представляет собой [Ile7]-полимиксин В1. ! 5. Способ по п.1, в котором по меньшей мере один кислотный заместитель выбирают из карбокси, карбоксилата, сульфо, сульфата, фосфата, фосфоната и их солей. ! 6. Способ по п.1, в котором защитная группа включает арил или гетероарил, замещенный, по меньшей мере, о�

Claims (57)

1. Способ получения деацилированного защищенного пептида формулы (А2)
Figure 00000001
где Y1, Y2 и Y3, каждый, независимо выбирают из аминокислотных остатков;
x, y и z представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1; и
Р представляет собой защитную группу;
включающий:
(а) обработку пептида формулы:
Figure 00000002
реагентом для защиты аминогруппы, с образованием защищенного пептида, где:
Y1, Y2 и Y3, каждый, независимо выбирают из аминокислотных остатков;
Т выбирают из R'-(C=O), R'-SO2-, R'-(C=NH)-, R'-NH-(C=S), R'-NH-(C=O)-, R'-NH-(C=NH)-, R'-O-(C=O)-, R'-O-(C=S)-, R'-P(O)OH-, R'-(C=S)-, R'-алкил-, R' и водорода;
R' выбирают из алкила, циклоалкила, алкенила, арила, гетероарила и гетероциклила; и
x, y и z представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1;
и где пептид включает циклический гептапептид, присоединенный к экзоциклической пептидной цепи, содержащей ацильную группу, и защитная группа содержит, по меньшей мере, один кислотный заместитель; и
(b) обработку защищенного пептида деацилирующим реагентом с образованием защищенного деацилированного пептида А2.
2. Способ по п.1, в котором Y1, Y2 и Y3, каждый независимо выбирают из остатка 2,4-диаминобутановой кислоты, треонинового остатка и серинового остатка.
3. Способ по п.1, в котором Т выбирают из 6-метилоктаноила, 6-метилгептаноила, октаноила, гептаноила, нонаноила и 3-гидрокси-6-метилоктаноила.
4. Способ по п.1, в котором пептид на стадии (а) представляет собой [Ile7]-полимиксин В1.
5. Способ по п.1, в котором по меньшей мере один кислотный заместитель выбирают из карбокси, карбоксилата, сульфо, сульфата, фосфата, фосфоната и их солей.
6. Способ по п.1, в котором защитная группа включает арил или гетероарил, замещенный, по меньшей мере, одним кислотным заместителем.
7. Способ по п.6, в котором по меньшей мере один кислотный заместитель выбирают из карбокси, карбоксилата, сульфо, сульфата, фосфата, фосфоната и их солей.
8. Способ по п.1, в котором защитная группа представляет собой сульфоновую кислоту 9-флуоренилметоксикарбонила.
9. Способ по п.8, в котором защитная группа представляет собой 2-сульфо-9-флуоренилметоксикарбонил.
10. Способ по п.1, в котором каждую аминогруппу пептида на стадии(а) защищают защитной группой.
11. Способ по п.1, в котором деацилирующий агент представляет собой фермент.
12. Способ по п.1, в котором источник фермента представляет собой Actinoplanes utahensis.
13. Способ по п.1, дополнительно включающий:
(с) образование из деацилированного защищенного пептида формулы А2 соединений, имеющих следующую формулу:
Figure 00000003
где А выбирают из R'-(C=O), R'-SO2-, R'-(C=NH)-, R'-NH-(C=S), R'-NH-(C=O)-, R'-NH-(C=NH)-, R'-O-(C=O)-, R'-O-(C=S)-, R'-P(O)OH-, R'-(C=S)-, R'-алкил-, R' и водорода;
R' выбирают из алкила, циклоалкила, алкенила, арила, гетероарила и гетероциклила;
Х1, Х2 и Х3, каждый, независимо выбирают из аминокислотных остатков;
x, y и z представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1; и
Р представляет собой защитную группу, содержащую по крайней мере один кислотный заместитель.
14. Способ по п.13, в котором образование соединений включает обработку защищенного пептида реагентом, имеющим формулу А-LG, где LG представляет собой уходящую группу.
15. Способ по п.13, в котором образование соединений включает обработку защищенного пептида реагентом, выбранным из изоцианата, тиоизоцианата, лактона, активированного гетероцикла, активированого гетероарила, имидата, кетенамина, альдегида и восстанавливающего агента и кетона и восстанавливающего агента.
16. Способ по п.13, в котором образование соединений включает обработку защищенного пептида ацилирующим реагентом, выбранным из ацилгалогенидов, ацилцианидов, сложных эфиров, лактонов и ангидридов.
17. Способ по п.13, в котором образование соединений включает обработку защищенного пептида сульфонирующим реагентом, выбранным из сульфонилхлорида и активированных сульфонамидов.
18. Способ по п.13, в котором образование соединений включает проведение реакции гидролиза N-концевой аминокислоты защищенного деацилированного пептида, так что х представляет собой 0, и каждый из y и z представляет собой 1.
19. Способ по п.18, в котором образование соединений включает проведение реакции гидролиза второй N-концевой аминокислоты защищенного деацилированного пептида, так что каждый из х и y представляет собой 0, и z представляет собой 1.
20. Способ по п.18, в котором образование соединений включает проведение реакции гидролиза третьей N-концевой аминокислоты защищенного деацилированного пептида, так что каждый из х, y и z представляет собой 0.
21. Способ получения деацилированного защищенного пептида формулы (А2)
Figure 00000001
где Y1, Y2 и Y3, каждый, независимо выбирают из аминокислотных остатков;
x, y и z представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1; и
Р представляет собой защитную группу;
включающий:
(а) обработку пептида формулы:
Figure 00000002
реагентом для защиты аминогруппы, с образованием водорастворимого защищенного пептида, где:
Y1, Y2 и Y3, каждый независимо выбирают из аминокислотных остатков;
Т выбирают из R'-(C=O), R'-SO2-, R'-(C=NH)-, R'-NH-(C=S), R'-NH-(C=O)-, R'-NH-(C=NH)-, R'-O-(C=O)-, R'-O-(C=S)-, R'-P(O)OH-, R'-(C=S)-, R'-алкил-, R' и водорода;
R' выбирают из алкила, циклоалкила, алкенила, арила, гетероарила и гетероциклила; и
x, y и z представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1;
и где пептид включает циклический гептапептид, присоединенный к экзоциклической пептидной цепи, содержащей ацильную группу, и защитная группа содержит, по меньшей мере, один кислотный заместитель; и
(b) обработку защищенного пептида деацилирующим реагентом с образованием защищенного деацилированного пептида А2.
22. Соединение, имеющее структуру формулы (II):
Figure 00000003
где А выбирают из R'-(C=O), R'-SO2-, R'-(C=NH)-, R'-NH-(C=S), R'-NH-(C=O)-, R'-NH-(C=NH)-, R'-O-(C=O)-, R'-O-(C=S)-, R'-P(O)OH-, R'-(C=S)-, R'-алкил-, R' и водорода;
R' выбирают из алкила, циклоалкила, алкенила, арила, гетероарила и гетероциклила;
Х1, Х2 и Х3, каждый, независимо выбирают из аминокислотных остатков;
x, y и z представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1; и
Р представляет собой защитную группу, содержащую по крайней мере один кислотный заместитель.
23. Соединение по п.22, в котором Р представляет собой 9-флуоренилметоксикарбонильную группу, замещенную, по меньшей мере, одним кислотным заместителем.
24. Соединение по п.22, в котором Р представляет собой 2-сульфо-9-флуоренилметоксикарбонил.
25. Соединение по п.22, в котором каждый из х и y представляет собой 0, z представляет собой 1, и Х3 представляет собой:
Figure 00000004
26. Соединение по п.22, в котором х представляет собой 0, каждый из y и z представляет собой 1, и Х2-Х3 представляет собой:
Figure 00000005
27. Соединение по п.22, в котором каждый из х, y и z представляет собой 1, и Х1-Х2-Х3 представляет собой:
Figure 00000006
28. Соединение по п.22, в котором каждый из х, y и z представляет собой 0, и А представляет собой водород.
29. Соединение по п.22, где соединение представляет собой пролекарство.
30. Водорастворимое соединение, имеющее структуру формулы (II):
Figure 00000007
где А выбирают из R'-(C=O), R'-SO2-, R'-(C=NH)-, R'-NH-(C=S), R'-NH-(C=O)-, R'-NH-(C=NH)-, R'-O-(C=O)-, R'-O-(C=S)-, R'-P(O)OH-, R'-(C=S)-, R'-алкил-, R' и водорода;
R' выбирают из алкила, циклоалкила, алкенила, арила, гетероарила и гетероциклила;
Х1, Х2 и Х3, каждый, независимо выбирают из аминокислотных остатков;
x, y и z представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1; и
Р представляет собой защитную группу.
31. Соединение формулы (2):
Figure 00000008
где А выбирают из R'-(C=O), R'-SO2-, R'-(C=NH)-, R'-NH-(C=S), R'-NH-(C=O)-, R'-NH-(C=NH)-, R'-O-(C=O)-, R'-O-(C=S)-, R'-P(O)OH-, R'-(C=S)-, R'-алкил-, R' и водорода;
R' выбирают из алкила, циклоалкила, алкенила, арила, гетероарила и гетероциклила;
Y1, Y2 и Y3, каждый, независимо выбирают из аминокислотных остатков; и
x, y и z представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1, при условии, что:
1) А не содержит по меньшей мере одного аминокислотного остатка; и
2) если каждый из x, y и z независимо представляет собой 1, Y1 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, Y2 представляет собой треонин, и Y3 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, и А представляет собой R'-(C=O), то R' не является разветвленным С8-алкилом.
32. Соединение по любому из пп.25 или 31, в котором Y1 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, Y2 представляет собой треонин, и Y3 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, и
где А представляет собой R'-(C=O), и R' представляет собой фенил.
33. Соединение по п.25 или 31, в котором Y1 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, Y2 представляет собой треонин, и Y3 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, и
где А представляет собой R'-(C=O), и R' представляет собой н-С9-алкил.
34. Соединение по п.25 или 31, в котором Y1 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, Y2 представляет собой треонин, и Y3 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, и
где А представляет собой R'-(C=O), и R' представляет собой алкил, замещенный группой, выбранной из N-(C1-10-алкил)-4-аминофенила и бензилоксигруппы.
35. Соединение по п.25 или 31, в котором Y1 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, Y2 представляет собой треонин, и Y3 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, и
где А представляет собой R'-NH-(C=O), и R' выбирают из н-С8-алкила, замещенного 3-индолильной группой С2-алкила, циклогексила, незамещенного фенила, бензила, 4'-бифенила и фенила, замещенного группой, выбранной из 4-С10-алкила, 4'-фенилокси и 4-хлор.
36. Соединение по п.25 или 31, в котором Y1 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, Y2 представляет собой треонин, и Y3 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, и
где А представляет собой R'-NH-(C=S), и R' представляет собой фенил.
37. Соединение по п.25 или 31, в котором Y1 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, Y2 представляет собой треонин, и Y3 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, и
где А представляет собой R'-(C=O), и R' выбирают из фенила, 4-пиридинила и алкила, замещенного 2-нафтилоксигруппой.
38. Соединение по п.25 или 31, в котором Y1 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, Y2 представляет собой треонин, и Y3 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, и
где А представляет собой R'-SO2-, и R' представляет собой 4-метилфенил.
39. Соединение по п.25 или 31, в котором х представляет собой 0, каждый из y и z представляет собой 1, Y2 представляет собой треонин, и Y3 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, и
где А представляет собой R'-NH-(C=O), и R' представляет собой н-C8-алкил.
40. Соединение по п.25 или 31, в котором х представляет собой 0, каждый из y и z представляет собой 1, Y2 представляет собой треонин, и Y3 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, и
где А представляет собой R'-NH-(C=S), и R' представляет собой фенил.
41. Соединение по п.25 или 31, в котором каждый из х и y представляет собой 0, z представляет собой 1, и Y3 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, и
где А представляет собой R'-NH-(C=O), и R' представляет собой н-C9-алкил.
42. Соединение по п.25 или 31, в котором Y1 представляет собой глицин, Y2 представляет собой треонин, и Y3 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, и где А представляет собой R'-SO2-, и R' представляет собой н-C10-алкил.
43. Соединение по п.25 или 31, в котором Y1 представляет собой лизин, Y2 представляет собой треонин, и Y3 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, и где А представляет собой R'-(C=O), и R' представляет собой н-C9-алкил.
44. Соединение по п.25 или 31, в котором Y1 представляет собой фенилаланин, Y2 представляет собой треонин, и Y3 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, и где А представляет собой R'-(C=O), и R' представляет собой н-C9-алкил.
45. Соединение формулы (2):
Figure 00000008
где А выбирают из R'-(C=O), R'-SO2-, R'-(C=NH)-, R'-NH-(C=S), R'-NH-(C=O)-, R'-NH-(C=NH)-, R'-O-(C=O)-, R'-O-(C=S)-, R'-P(O)OH-, R'-(C=S)-, R'-алкил-, R' и водорода;
R' выбирают из алкила, циклоалкила, алкенила, арила, гетероарила и гетероциклила;
Y1, Y2 и Y3, каждый, независимо выбирают из аминокислотных остатков; и
x, y и z представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1, при условии, что если каждый их х, y и z независимо представляет собой 1, Y1 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, Y2 представляет собой треонин, и Y3 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, и А представляет собой R'-(C=O)-, то R' не является разветвленным С8-алкилом.
46. Соединение по п.25 или 45, в котором Y1 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, Y2 представляет собой треонин, и Y3 представляет собой 2,4-диаминобутановую кислоту, и
где А представляет собой R'-(C=O), и R' представляет собой Nα-(н-С9-алканоил)фенилаланин.
47. Применение соединения по любому из пп.22-46 для получения или производства лекарственного средства для лечения инфекции у субъекта.
48. Способ получения промежуточного соединения для применения при синтезе нового пептидного антибиотика, включающий стадии:
(а) защиты аминогрупп [Ile7]-полимиксина В1 с помощью (2-сульфо)-9-флуоренилметокси-карбонила или другого кислотного производного 9-флуоренилметоксикарбонила;
(b) обработки продукта реакции со стадии (а) деацилазой с получением защищенного пептидного промежуточного соединения; и
(с) использования модифицированного способа разложения Эдмана или пептидазной ферментативной реакции для получения другого защищенного промежуточного за счет уменьшения числа аминокислот в боковой цепи защищенного пептидного промежуточного соединения; и
(d) очистки защищенного пептидного промежуточного соединения с помощью хроматографии.
49. Кислотные защищенные пептидные промежуточные соединения, полученные из соответствующего защищенного [Ile7]-полимиксина В1, которые можно использовать для синтеза новых пептидных антибиотиков или их пролекарств, где защитная группа представляет собой (2-сульфо)-9-Fmoc, и защищенные пептидные промежуточные соединения имеют структуру:
Figure 00000009
50. Антибактериальное соединение или защищенное соединение, полученное из химически защищенной формы ILпептидов:
Figure 00000010
Производные ILпептида
Соединение R Пептид Х1* Х2 Х3* З 26 n-C9H19CO- ILпептид Dab Thr Dab H 26P n-C9H19CO- ILпептид Dab-P Thr Dab-P HSO3-Fmoc 27 n-C9H19CO-РАРА-** ILпептид Dab Thr Dab H 27P n-C9H19CO-РАРА-** ILпептид Dab-P Thr Dab-P HSO3-Fmoc 28 n-C8H17NHCO- ILпептид Dab Thr Dab H 28P n-C8H17NHCO- ILпептид Dab-P Thr Dab-P HSO3-Fmoc 29 фенил-NHCS- ILпептид Dab Thr Dab H 29P фенил-NHCS- ILпептид Dab-P Thr Dab-P HSO3-Fmoc 30 фенил-NHCO- ILпептид Dab Thr Dab H 30P фенил-NHCO- ILпептид Dab-P Thr Dab-P HSO3-Fmoc 31 фенил-CO- ILпептид Dab Thr Dab H 31P фенил-CO- ILпептид Dab-P Thr Dab-P HSO3-Fmoc 32 2-нафтил-ОСН2-СО- ILпептид Dab Thr Dab H 32P 2-нафтил-ОСН2-СО- ILпептид Dab-P Thr Dab-P HSO3-Fmoc 33 4-CH3-C6H4-SO2- ILпептид Dab Thr Dab H 33P 4-CH3-C6H4-SO2- ILпептид Dab-P Thr Dab-P HSO3-Fmoc 34 n-C8H17NHCO- ILпептид --- Thr Dab H 34P n-C8H17NHCO- ILпептид --- Thr Dab-P HSO3-Fmoc 35 n-C10H21SO2- ILпептид Gly Thr Dab H 35P n-C10H21SO2- ILпептид Gly Thr Dab-P HSO3-Fmoc 36 n-C9H19CO- ILпептид Lys Thr Dab H 36P n-C9H19CO- ILпептид Lys-P Thr Dab-P HSO3-Fmoc 37 n-C9H19CO- ILпептид Phe Thr Dab H 37P n-C9H19CO- ILпептид Phe Thr Dab-P HSO3-Fmoc 38 изоникотиноил- ILпептид Dab Thr Dab H 38P изоникотиноил- ILпептид Dab-P Thr Dab-P HSO3-Fmoc 39 3-индолилэтилNHCO- ILпептид Dab Thr Dab H 39P 3-индолилэтилNHCO- ILпептид Dab Thr Dab HSO3-Fmoc 40 N-ацетил-РАРА- ILпептид Dab Thr Dab H 40P N-ацетил-РАРА- ILпептид Dab-P Thr Dab-P HSO3-Fmoc 41 n-C9H19CO-Phe- ILпептид Dab Thr Dab H 41P n-C9H19CO-Phe- ILпептид Dab-P Thr Dab-P HSO3-Fmoc 42 p-(n-C10H21)-фенил-NHCO- ILпептид Dab Thr Dab H 42P p-(n-C10H21)-фенил-NHCO- ILпептид Dab-P Thr Dab-P HSO3-Fmoc 43 4-бифенилNHCO- ILпептид Dab Thr Dab H 43P 4-бифенилNHCO- ILпептид Dab-P Thr Dab-P HSO3-Fmoc 44 C6H5CH2OCH2CO- ILпептид Dab Thr Dab H 44P C6H5CH2OCH2CO- ILпептид Dab-P Thr Dab-P HSO3-Fmoc 45 4-(C6H5O)C6H4NHCO- ILпептид Dab Thr Dab H 45P 4-(C6H5O)C6H4NHCO- ILпептид Dab-P Thr Dab-P HSO3-Fmoc 46 4-Cl-C6H4-NHCO- ILпептид Dab Thr Dab H 46P 4-Cl-C6H4-NHCO- ILпептид Dab-P Thr Dab-P HSO3-Fmoc 47 бензил-NHCO- ILпептид Dab Thr Dab H 47P бензил-NHCO- ILпептид Dab-P Thr Dab-P HSO3-Fmoc 48 циклогексил-NHCO- ILпептид Dab Thr Dab H 48P циклогексил-NHCO- ILпептид Dab-P Thr Dab-P HSO3-Fmoc 49 фенил-NHCS- ILпептид --- Thr Dab H 49P фенил-NHCS- ILпептид --- Thr Dab-P HSO3-Fmoc 50 n-C9H19CO- ILпептид --- --- Dab H 50P n-C9H19CO- ILпептид --- --- Dab-P HSO3-             Fmoc * Dab-P представляет собой 4-N-(HSO3-Fmoc)-диаминобутирил, Lys-P представляет собой 6-N-(HSO3-Fmoc)-лизил
** РАРА представляет собой п-аминофенилацетил
Все аминокислоты представляют собой L-изомеры, если не указано другого.
51. Антибиотик, полученный из промежуточного соединения, которое представляет собой химически защищенную форму пептида, полученного из [Ile7]-полимиксина В1, где указанный антибиотик имеет циклическое гептапептидное ядро [Ile7]-полимиксина В1, и указанный антибиотик выбирают из группы, состоящей из следующих соединений или их соответствующих солей:
Случай 1 А-(Х1)(Х2)(Х3)-циклический пептид Случай 2 А-(Х2)(Х3)-циклический пептид Случай 3 А-(Х3)-циклический пептид Случай 4 А-циклический пептид
где для случая 1:
А = R'-(C=O), R'-SO2-, R'-(C=NH)-, R'-NH-(C=S), R'-NH-(C=O)-, где R' представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, арил, гетероарил или гетероциклический остаток, и Х1 представляет собой L-Dab или другую аминокислоту; и
Х2 представляет собой L-Thr или другую аминокислоту; и
Х3 представляет собой L-Dab или другую аминокислоту;
для случая 2:
«А» является таким же, как описано для случая 1;
Х2 представляет собой L-Thr или другую аминокислоту; и
Х3 представляет собой L-Dab или другую аминокислоту;
для случая 3:
«А» является таким же, как описано для случая 1;
Х3 представляет собой L-Dab или другую аминокислоту;
для случая 4:
«А» является таким же, как описано для случая 1, при условии, что если А=R'-(C=O), то R' не является алкилом, замещенным аминогруппой, замещенной ацилом.
52. Аналоги пептидного антибиотика, имеющие следующую структуру и минимальные ингибирующие концентрации:
Figure 00000011
Соединение R X1* X2 X3* Цикличес-кий пептид E.coli
MIC* Staph Pceudo [Ile7]-полимиксин В1 С8Н17СО- Dab Thr Dab IL 0,6 20 1,25 48 циклогексил-NHCO- Dab Thr Dab IL 0,6 - 0,6 * Значения MIC были определены методом серийного двухкратного разведения бульонной питательной среды с использованием Escherichia coli, ATCC #26, Staphylococcus aureus Smith и Pseudomonas aeruginosa, ATCC 27853, организмы для анализа были выращены в бульонной питательной среде Мюллера-Хинтона
** РАРА = п-аминофенилацетил
53. Соединение по п.25 или 31, в котором R' представляет собой арил.
54. Соединение по п.53, в котором R' представляет собой фенил.
55. Способ получения соединения формулы (II):
Figure 00000003
где А выбирают из R'-(C=O), R'-SO2-, R'-(C=NH)-, R'-NH-(C=S), R'-NH-(C=O)-, R'-NH-(C=NH)-, R'-O-(C=O)-, R'-O-(C=S)-, R'-P(O)OH-, R'-(C=S)-, R'-алкил-, R' и водорода;
R' выбирают из алкила, циклоалкила, алкенила, арила, гетероарила и гетероциклила;
Х1, Х2 и Х3, каждый, независимо выбирают из аминокислотных остатков;
x, y и z представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1; и
Р представляет собой защитную группу, содержащую по крайней мере один кислотный заместитель;
включающий:
(а) обработку пептида формулы:
Figure 00000002
реагентом для защиты аминогруппы, с образованием защищенного пептида, где:
Y1, Y2 и Y3, каждый, независимо выбирают из аминокислотных остатков;
Т выбирают из R'-(C=O), R'-SO2-, R'-(C=NH)-, R'-NH-(C=S), R'-NH-(C=O)-, R'-NH-(C=NH)-, R'-O-(C=O)-, R'-O-(C=S)-, R'-P(O)OH-, R'-(C=S)-, R'-алкил-, R' и водорода;
R' выбирают из алкила, циклоалкила, алкенила, арила, гетероарила и гетероциклила; и
x, y и z представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1;
и где пептид включает циклический гептапептид, присоединенный к экзоциклической пептидной цепи, содержащей ацильную группу, и защитная группа содержит, по меньшей мере, один кислотный заместитель; и
(b) обработку защищенного пептида деацилирующим реагентом, где деацилирующий агент представляет собой фермент, с образованием деацилированного защищенного пептида формулы А2:
Figure 00000001
где Y1, Y2 и Y3, каждый, независимо выбирают из аминокислотных остатков;
x, y и z представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0 и 1;
(с) обработку защищенного деацилированного пептида А2 реагентом, имеющим формулу А-LG, где LG представляет собой уходящую группу, с образованием соединения формулы (II).
56. Способ по п.55, в котором защищенный пептид является водорастворимым.
57. Применение соединения по любому из пп.50-54 для получения или производства лекарственного средства для лечения инфекции у субъекта.
RU2011115077/04A 2004-07-01 2011-04-15 Пептидные антибиотики и способы их получения RU2011115077A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/881,160 2004-07-01
US10/881,160 US20060004185A1 (en) 2004-07-01 2004-07-01 Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007103811/04A Division RU2428429C2 (ru) 2004-07-01 2005-07-01 Пептидные антибиотики и способы их получения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2011115077A true RU2011115077A (ru) 2012-10-20

Family

ID=35514884

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007103811/04A RU2428429C2 (ru) 2004-07-01 2005-07-01 Пептидные антибиотики и способы их получения
RU2011115077/04A RU2011115077A (ru) 2004-07-01 2011-04-15 Пептидные антибиотики и способы их получения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007103811/04A RU2428429C2 (ru) 2004-07-01 2005-07-01 Пептидные антибиотики и способы их получения

Country Status (15)

Country Link
US (2) US20060004185A1 (ru)
EP (2) EP2332965A1 (ru)
JP (2) JP2008505858A (ru)
KR (1) KR20070047770A (ru)
CN (1) CN101010336A (ru)
AU (1) AU2005326770B2 (ru)
BR (1) BRPI0512941A (ru)
CA (1) CA2571944A1 (ru)
IL (1) IL180458A0 (ru)
MX (1) MXPA06015239A (ru)
NO (1) NO20070563L (ru)
NZ (2) NZ579261A (ru)
RU (2) RU2428429C2 (ru)
WO (1) WO2006083317A2 (ru)
ZA (1) ZA200610818B (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060004185A1 (en) 2004-07-01 2006-01-05 Leese Richard A Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion
SK287315B6 (sk) * 2006-06-02 2010-06-07 Biotika, A. S. Spôsob izolácie polymyxínu B z vyfermentovanej pôdy
US7807637B2 (en) * 2006-08-11 2010-10-05 Northern Antibiotics Oy Polymyxin derivatives and uses thereof
PL2057185T3 (pl) 2006-08-11 2016-09-30 Pochodne polimyksyny i ich zastosowania
US8193148B2 (en) 2008-02-08 2012-06-05 Northern Antibiotics Ltd. Short fatty acid tail polymyxin derivatives and uses thereof
US9096649B2 (en) 2008-02-08 2015-08-04 Northern Antibiotics Ltd. Polymyxin derivatives and uses thereof
US8329645B2 (en) * 2008-02-08 2012-12-11 Northern Antibiotics Ltd. Polymyxin derivatives and uses thereof
FI20085469A0 (fi) * 2008-02-08 2008-05-16 Northern Antibiotics Oy Polymyksiinijohdannaiset, joissa on lyhyt rasvahappohäntä, ja niiden käyttöjä
BRPI0909142B8 (pt) * 2008-03-14 2021-05-25 Astellas Pharma Inc composto cíclico e sal do mesmo, seu uso, seu processo de preparação, e composição farmacêutica
NZ593892A (en) 2008-12-23 2013-11-29 Biosource Pharm Inc Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections
WO2010130007A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Monash University Antimicrobial compounds
ES2374779B1 (es) * 2010-03-10 2012-12-27 Universidad De Barcelona Compuestos péptidicos útiles como agentes antibacterianos.
US8415307B1 (en) * 2010-06-23 2013-04-09 Biosource Pharm, Inc. Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections
WO2012051663A1 (en) * 2010-10-21 2012-04-26 Monash University Antimicrobial compounds
WO2012168820A1 (en) * 2011-06-08 2012-12-13 Pfizer Inc. Polymyxin derivatives useful as antibacterial agents
TWI608019B (zh) 2011-11-18 2017-12-11 新製藥授權控股有限公司 多黏菌素衍生物
EP2679236A1 (de) 2012-06-29 2014-01-01 Zentrum für biomedizinische Technologie der Donau- Universität Krems Dosierungsanleitung für endotoxinbindende Lipopeptide
CA2939061C (en) 2013-05-22 2023-10-24 New Pharma Licence Holdings Limited Polymyxin derivatives and their use in combination therapy together with different antibiotics
CN103396475B (zh) * 2013-08-06 2015-08-26 深圳翰宇药业股份有限公司 一种纯固相合成多肽类抗生素Colistin的方法
JP6754997B2 (ja) 2013-08-26 2020-09-16 国立大学法人 東京大学 大環状ペプチド、その製造方法、及び大環状ペプチドライブラリを用いるスクリーニング方法
AU2015228898B2 (en) * 2014-03-11 2018-11-15 Spero Therapeutics, Inc. Polymyxin derivatives and their use in combination therapy together with different antibiotics
CA2944550C (en) * 2014-04-01 2021-05-25 Monash University Polymyxin derivatives as antimicrobial compounds
CN103993059B (zh) * 2014-05-28 2016-08-17 河北圣雪大成制药有限责任公司 优化多粘芽孢杆菌发酵液中e1和e2组分比例的方法
WO2016050764A1 (en) * 2014-09-29 2016-04-07 Technische Universität Darmstadt Method for peptide synthesis and apparatus for carrying out a method for solid phase synthesis of peptides
GB2530776A (en) * 2014-10-01 2016-04-06 Randox Lab Ltd Detection of polymyxins
CA2970546A1 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Micurx Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial polymyxins for treatment of bacterial infections
JO3669B1 (ar) * 2015-01-06 2020-08-27 Ferring Bv بيبتيدات مضَادَّة لببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين
FI126143B (en) 2015-01-15 2016-07-15 Northern Antibiotics Oy Polymyxine derivative and its uses
US9763996B2 (en) 2015-01-16 2017-09-19 Northern Antibiotics, Ltd. Polymyxin derivative and uses thereof
WO2017054047A1 (en) * 2015-09-29 2017-04-06 Monash University Antimicrobial polymyxin derivative compounds
EP3436054B2 (en) 2016-09-13 2022-07-27 Allergan, Inc. Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
JP6975433B2 (ja) * 2016-12-16 2021-12-01 中国医学科学院医薬生物技術研究所 ポリミキシン誘導体及びその製造方法と応用
CN106868079B (zh) * 2017-04-26 2020-12-08 山东鲁抗医药股份有限公司 发酵硫酸多粘菌素b用培养基及发酵生产硫酸多粘菌素b的方法
EP3704135A4 (en) * 2017-11-02 2022-04-27 The University of Queensland PEPTIDE ANTIBIOTICS
US11819532B2 (en) 2018-04-23 2023-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii
AU2019294261B2 (en) 2018-06-25 2024-02-29 Spero Therapeutics, Inc. Compounds
US20230141981A1 (en) 2020-01-21 2023-05-11 Shanghai Micurx Pharmaceuticals Co., Ltd Novel compounds and composition for targeted therapy of kidney-associated cancers
CN111410682A (zh) * 2020-04-28 2020-07-14 梯尔希（南京）药物研发有限公司 多粘菌素b相关化合物的环化制备方法
CN113215185B (zh) * 2021-04-22 2022-04-29 浙江工业大学 一种用于重组表达棘白菌素b脱酰基酶的重组基因序列
CN113174398B (zh) * 2021-04-22 2022-04-29 浙江工业大学 一种用于重组表达棘白菌素b脱酰基酶的表达盒及应用

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3854480A (en) 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US3753970A (en) 1970-08-04 1973-08-21 Rhone Poulenc Sa Cyclopeptides derived from polymyxins and their preparation
FR2124060B1 (ru) * 1971-02-02 1974-04-12 Rhone Poulenc Sa
US4091092A (en) 1976-09-20 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Polymyxin F and process of producing polymyxin F
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US5366734A (en) 1981-02-16 1994-11-22 Zeneca Limited Continuous release pharmaceutical compositions
ES520132A0 (es) 1982-02-27 1984-04-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para la preparacion de derivados de 1-normon-2-ilo.
EP0092918B1 (en) 1982-04-22 1988-10-19 Imperial Chemical Industries Plc Continuous release formulations
USRE32310E (en) 1982-05-21 1986-12-16 Eli Lilly And Company Derivatives of A-21978C cyclic peptides
USRE32311E (en) 1982-05-21 1986-12-16 Eli Lilly And Company Derivatives of A-21978C cyclic peptides
US4524135A (en) 1982-05-21 1985-06-18 Eli Lilly And Company A-21978C cyclic peptides
US4482487A (en) 1982-05-21 1984-11-13 Eli Lilly And Company A-21978C cyclic peptides
US4537717A (en) 1982-05-21 1985-08-27 Eli Lilly And Company Derivatives of A-21978C cyclic peptides
US4399067A (en) * 1982-05-21 1983-08-16 Eli Lilly And Company Derivatives of A-21978C cyclic peptides
GB2128617A (en) 1982-10-06 1984-05-02 Martti Vaara Polypeptides for use in antibacterial therapy
US4452775A (en) 1982-12-03 1984-06-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules
US4601893A (en) 1984-02-08 1986-07-22 Pfizer Inc. Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment and method of use
US4895566A (en) 1986-07-25 1990-01-23 C. R. Bard, Inc. Coating medical devices with cationic antibiotics
US4874850A (en) 1986-08-07 1989-10-17 Medice Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Pharmaceutical preparations
US4830860A (en) 1986-10-30 1989-05-16 Pfizer Inc. Stressed polymeric device for controlled release of a substance to an ambient environment
US5755788A (en) 1987-02-19 1998-05-26 Rutgers, The State University Prosthesis and implants having liposomes bound thereto and methods of preparation
US20010021697A1 (en) 1987-09-14 2001-09-13 Henning Lowenstein Methods and compositions for the treatment of mammalian infections employing medicaments comprising hymenoptera venom, proteinageous or polypeptide components thereof, or analogues of such proteinaceous or polypeptide components
US5039789A (en) * 1988-04-11 1991-08-13 Eli Lilly And Company A54145 cyclic peptides
US5028590A (en) 1988-04-11 1991-07-02 Eli Lilly And Company Derivatives of A54145 cyclic peptides
US5254535A (en) 1989-04-17 1993-10-19 The Children's Hospital Of Pennsylvania Composition and treatment with biologically active peptides and antibiotic
US5112614A (en) 1989-09-14 1992-05-12 Alza Corporation Implantable delivery dispenser
US5459237A (en) 1990-02-08 1995-10-17 Magainin Pharmaceuticals Inc. Peptide compositions and uses therefor
US5082653A (en) 1990-10-31 1992-01-21 Warner-Lambert Company Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and antibiotic
JPH04167172A (ja) 1990-10-31 1992-06-15 Nec Corp ベクトルプロセッサ
US5686065A (en) 1991-03-27 1997-11-11 Special Advanced Biomaterials, Inc. Topical siloxane sunscreen compositions having enhanced performance and safety
WO1992017195A1 (en) 1991-04-08 1992-10-15 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Novel peptide compositions and uses therefor
WO1993005802A1 (en) 1991-09-13 1993-04-01 Magainin Pharmaceuticals Inc. Biologically active amphiphilic peptide compositions and uses therefor
TW274552B (ru) 1992-05-26 1996-04-21 Hoechst Ag
US6348445B1 (en) 1992-06-01 2002-02-19 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Biologically active peptides with reduced toxicity in animals and a method for preparing same
US5283005A (en) 1992-10-08 1994-02-01 Olin Corporation Synergistic biocide combination for industrial fluids
US5424290A (en) 1992-10-26 1995-06-13 Magainin Pharmaceuticals Inc. Biologically active peptides and uses therefor
US5360788A (en) 1992-11-10 1994-11-01 Olin Corporation Personal care composition containing pyrithione and a basic lipopeptide
US5370876A (en) 1993-01-08 1994-12-06 Microbarriers Antimicrobial protective skin composition and method for protecting skin from body fluids
US5654451B1 (en) 1993-01-14 2000-02-22 Magainin Pharma Amino acids and peptides having modified c-terminals and modified n-terminals
CA2112776C (en) 1993-01-21 2002-11-12 Masakazu Tsuchiya Process for inhibiting activity of endotoxin
US20040023884A1 (en) 1993-03-12 2004-02-05 Xoma Corporation Biologically active peptides from functional domains of bactericidal/permeability-increasing protein and uses thereof
US5733872A (en) 1993-03-12 1998-03-31 Xoma Corporation Biologically active peptides from functional domains of bactericidal/permeability-increasing protein and uses thereof
US5652332A (en) 1993-03-12 1997-07-29 Xoma Biologically active peptides from functional domains of bactericidal/permeability-increasing protein and uses thereof
US6180134B1 (en) 1993-03-23 2001-01-30 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced ciruclation effector composition and method
US5635216A (en) 1993-12-16 1997-06-03 Eli Lilly And Company Microparticle compositions containing peptides, and methods for the preparation thereof
WO1995005384A1 (en) 1993-08-13 1995-02-23 Smithkline Beecham Plc Derivatives of monic acids a and c having antibacterial, antimycoplasmatical, antifungal and herbicidal activity
US5587358A (en) 1994-05-09 1996-12-24 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Potentiators of antimicrobial activity
FR2735983B1 (fr) 1995-06-29 1997-12-05 Centre Nat Rech Scient Peptide permettant de modifier l'activite du systeme immunitaire humain ou animal
US5849761A (en) 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US20020150964A1 (en) 1995-12-19 2002-10-17 Centre National De La Recherche Scientifique Peptides for the activation of the immune system in humans and animals
US6011008A (en) 1997-01-08 2000-01-04 Yissum Research Developement Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Conjugates of biologically active substances
US6004573A (en) 1997-10-03 1999-12-21 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6350438B1 (en) 1998-02-27 2002-02-26 The Procter & Gamble Company Oral care compositions comprising chlorite and methods
US6846478B1 (en) 1998-02-27 2005-01-25 The Procter & Gamble Company Promoting whole body health
US6350738B1 (en) 1998-03-06 2002-02-26 Brigham Young University Steroid derived antibiotics
US6767904B2 (en) 1998-03-06 2004-07-27 Bringham Young University Steroid derived antibiotics
ES2603086T3 (es) 1998-09-25 2017-02-23 Cubist Pharmaceuticals Llc Uso de la daptomicina
IT1308180B1 (it) 1999-02-12 2001-12-07 Chiesi Farma Spa Peptidi sintetici aventi la capacita' di diminuire la tensionesuperficiale e loro impiego nella preparazione di un surfattante
US6515104B1 (en) 1999-06-25 2003-02-04 Xoma Technology Ltd. Therapeutic peptide-based constructs derived from domain II of bactericidal/permeability-increasing protein
US6964948B2 (en) 1999-06-25 2005-11-15 Xoma Technology Ltd. Therapeutic peptide-based constructs derived from Domain II of bactericidal/permeability-increasing protein
BR0012481A (pt) * 1999-07-15 2002-04-02 Lilly Co Eli Processo para desacilação de lipodepsipeptìdeos
US6380356B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Advanced Medicine, Inc. Multivalent polymyxin antibiotics
KR20020063230A (ko) 1999-12-15 2002-08-01 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 항균제로서의 신규한 리포펩티드
JP4990456B2 (ja) 1999-12-15 2012-08-01 キュービスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗菌剤としてのダプトマイシンアナログ
KR20020063228A (ko) 1999-12-15 2002-08-01 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 항균제로서 리포펩티드
US7074392B1 (en) 2000-03-27 2006-07-11 Taro Pharmaceutical Industries Limited Controllled delivery system of antifungal and keratolytic agents for local treatment of fungal infections
JP3292723B2 (ja) * 2000-05-26 2002-06-17 アルス電子株式会社 半導体パッケージ及びその製造方法
EP1284992A2 (en) 2000-05-30 2003-02-26 Viridis Biotech Inc. Polyubiquitin based hydrogel and uses thereof
DE60134855D1 (de) 2000-06-30 2008-08-28 Procter & Gamble Orale zubereitungen, die antimikrobielle wirkstoffe enthalten zur prävention von systemischen erkrankungen
WO2002005837A1 (en) 2000-07-17 2002-01-24 Intrabiotics Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial sulfonamide derivatives of lipopeptide antibiotics
US6511962B1 (en) 2000-07-17 2003-01-28 Micrologix Biotech Inc. Derivatives of laspartomycin and preparation and use thereof
CA2444637A1 (en) 2001-01-16 2002-07-18 Ramot University Authority For Applied Research & Industrial Development Ltd. Hybrid peptides for treatment of bacteremia and septicemia
HUP0401305A2 (hu) 2001-01-31 2004-10-28 Pfizer Products Inc. Tiazolil-, oxazolil-, pirrolil- és imidazolil-savamid-származékok, mint PDE4 izozimek inhibitorai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US8263582B2 (en) 2001-03-15 2012-09-11 Soligenix, Inc. Method of treating inflammatory disorders of the gastrointestinal tract using topical active corticosteroids
AU2002353775A1 (en) 2001-08-06 2003-03-10 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Lipopeptide stereoisomers, methods for preparing same, and useful intermediates
US6681765B2 (en) 2001-12-18 2004-01-27 Sheree H. Wen Antiviral and antibacterial respirator mask
US7345018B2 (en) 2002-04-25 2008-03-18 Reception Aps Method of treating side effects induced by therapeutic agents
EP1360961A1 (en) 2002-05-07 2003-11-12 AM-Pharma B.V. Use of antimicrobial peptides for potentiating the activity of antimicrobial agents
US6767718B2 (en) * 2002-05-10 2004-07-27 Biosource Pharm, Inc. Lipodepsipeptide antibiotics and methods of preparation
SG172476A1 (en) 2002-08-12 2011-07-28 Dynavax Tech Corp Immunomodulatory compositions comprising a cationic condensing agent, an immunostimulatory compound comprising 5'-cg-3', an a non ionic detergent
US20040037895A1 (en) 2002-08-23 2004-02-26 Alex Zhu Methods of treating involuntary facial spasms and facial wrinkles
US20090123367A1 (en) 2003-03-05 2009-05-14 Delfmems Soluble Glycosaminoglycanases and Methods of Preparing and Using Soluble Glycosaminoglycanases
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
EA009598B1 (ru) 2003-05-16 2008-02-28 Синвеншн Аг Медицинские имплантаты, содержащие биосовместимые покрытия
MXPA06003573A (es) 2003-09-30 2006-08-31 Kohi Corp Composiciones y metodos para tratar quemaduras.
WO2005065079A2 (en) 2003-11-10 2005-07-21 Angiotech International Ag Medical implants and fibrosis-inducing agents
US7364747B1 (en) 2004-02-02 2008-04-29 S.S. Steiner, Inc. Process and product for inhibiting or preventing bacterial infections
US20060004185A1 (en) 2004-07-01 2006-01-05 Leese Richard A Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion
JP2008508243A (ja) 2004-07-30 2008-03-21 パルメド・ソシエテ・アノニム アミノキノリンをｑとし、抗生物質残基をａとする混成分子ｑａ、その合成及び抗菌剤としての使用
US7541046B1 (en) 2005-01-04 2009-06-02 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for protein drug delivery
ES2558534T3 (es) 2005-02-18 2016-02-05 The Cleveland Clinic Foundation Aparato para sustituir una válvula cardíaca
US20060259135A1 (en) 2005-04-20 2006-11-16 The Cleveland Clinic Foundation Apparatus and method for replacing a cardiac valve
DE602006009113D1 (de) 2005-07-15 2009-10-22 Cleveland Clinic Foundation Vorrichtung zur Ummodellierung eines Herzklappenrings
US20070196421A1 (en) 2005-10-03 2007-08-23 Hunter William L Soft tissue implants and drug combination compositions, and use thereof
US20070299043A1 (en) 2005-10-03 2007-12-27 Hunter William L Anti-scarring drug combinations and use thereof
US20070197957A1 (en) 2005-10-03 2007-08-23 Hunter William L Implantable sensors, implantable pumps and anti-scarring drug combinations
US20070208134A1 (en) 2005-10-03 2007-09-06 Hunter William L Anti-scarring drug combinations and use thereof
KR100750658B1 (ko) 2005-12-09 2007-08-20 한국생명공학연구원 폴리믹신 생합성 효소 및 이를 코딩하는 유전자 군
US20080009902A1 (en) 2006-01-30 2008-01-10 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Sutures and fibrosing agents
CA2642754A1 (en) 2006-02-13 2007-08-23 Trustees Of Boston University Compositions and methods for antibiotic potentiation and drug discovery
US20070203080A1 (en) 2006-02-15 2007-08-30 The Regents Of The University Of California New Drug Delivery System for Crossing the Blood Brain Barrier
US20070197658A1 (en) 2006-02-22 2007-08-23 David Sunil A Polyamines and their use as antibacterial and sensitizing agents
US8585753B2 (en) 2006-03-04 2013-11-19 John James Scanlon Fibrillated biodegradable prosthesis
US20070243275A1 (en) 2006-04-13 2007-10-18 Gilbard Jeffrey P Methods and compositions for the treatment of infection or infectious colonization of the eyelid, ocular surface, skin or ear
US8652201B2 (en) 2006-04-26 2014-02-18 The Cleveland Clinic Foundation Apparatus and method for treating cardiovascular diseases
WO2007133944A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Emisphere Technologies, Inc. Topical administration of acyclovir
CN101511430A (zh) 2006-08-03 2009-08-19 普罗森萨技术有限公司 抗生素组合物
PL2057185T3 (pl) 2006-08-11 2016-09-30 Pochodne polimyksyny i ich zastosowania
US7807637B2 (en) 2006-08-11 2010-10-05 Northern Antibiotics Oy Polymyxin derivatives and uses thereof
US20100028334A1 (en) 2006-12-15 2010-02-04 Trustees Of Boston University Compositions and methods to potentiate colistin activity
KR101217415B1 (ko) 2007-04-02 2013-01-02 사이더로믹스, 엘엘씨 갈륨 화합물을 이용하는 감염성 질환의 예방 및 치료 방법
US20090048155A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Endacea, Inc. Methods for preventing and treating tissue injury and sepsis associated with Yersinia pestis infection
US20090214601A1 (en) 2007-09-28 2009-08-27 Chappa Ralph A Porous Drug Delivery Devices and Related Methods
US20090227018A1 (en) 2007-10-25 2009-09-10 Revalesio Corporation Compositions and methods for modulating cellular membrane-mediated intracellular signal transduction
US8193148B2 (en) 2008-02-08 2012-06-05 Northern Antibiotics Ltd. Short fatty acid tail polymyxin derivatives and uses thereof
US8329645B2 (en) 2008-02-08 2012-12-11 Northern Antibiotics Ltd. Polymyxin derivatives and uses thereof
NZ593892A (en) 2008-12-23 2013-11-29 Biosource Pharm Inc Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections
US8415307B1 (en) 2010-06-23 2013-04-09 Biosource Pharm, Inc. Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections

Also Published As

Publication number Publication date
NZ579261A (en) 2011-02-25
AU2005326770A1 (en) 2006-08-10
RU2007103811A (ru) 2008-08-10
WO2006083317A9 (en) 2007-03-01
WO2006083317A2 (en) 2006-08-10
CA2571944A1 (en) 2006-08-10
CN101010336A (zh) 2007-08-01
US20080207874A1 (en) 2008-08-28
AU2005326770B2 (en) 2011-11-03
WO2006083317A3 (en) 2007-01-18
RU2428429C2 (ru) 2011-09-10
EP2332965A1 (en) 2011-06-15
ZA200610818B (en) 2008-07-30
EP1761554A2 (en) 2007-03-14
JP2011256189A (ja) 2011-12-22
BRPI0512941A (pt) 2007-10-30
NZ552730A (en) 2009-09-25
IL180458A0 (en) 2007-06-03
US8889826B2 (en) 2014-11-18
JP2008505858A (ja) 2008-02-28
KR20070047770A (ko) 2007-05-07
NO20070563L (no) 2007-03-27
US20060004185A1 (en) 2006-01-05
MXPA06015239A (es) 2007-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2011115077A (ru) Пептидные антибиотики и способы их получения
ES2264523T3 (es) Inhibidores dipeptidos selectivos de calicreina.
ES2576685T3 (es) Compuestos antimicrobianos
Lejczak et al. Antibacterial activity of phosphono dipeptides related to alafosfalin
CA2437983A1 (en) Transporters comprising spaced arginine moieties
JP2013511554A5 (ru)
JP2011523415A5 (ru)
RU2004106630A (ru) Новые депсипептиды и способы их получения
Andruszkiewicz et al. Synthesis and biological properties of N3-(4-methoxyfumaroyl)-L-2, 3-diaminopropanoic acid dipeptides. A novel group of antimicrobial agents
CN110582506A (zh) 新抗菌产品
CA2954653C (en) N-(hydrophobe-substituted)vancosaminyl [.psi.[c(=nh)nh]tpg4]vancomycin and [.psi.[ch2nh]tpg4]vancomycin
US6767718B2 (en) Lipodepsipeptide antibiotics and methods of preparation
ES2283107T3 (es) Glicopeptidos modificados en n1.
Sridhar et al. The first total synthesis of gobichelin B: a mixed-ligand siderophore of Streptomyces sp. NRRL F-4415
RU2184114C2 (ru) Новые производные бензоксазиндиона и лекарственный препарат на их основе
WO2013073998A2 (ru) Новые производные гемина с антибактериальной и противовирусной активностью
HRP20050242B1 (en) Synthetic peptides containing unnatural adamantane related amino acids for use as antitumour drugs
CA2471723A1 (en) Intermediates for lhrh antagonist synthesis, process for their production, and process for lhrh antagonist production
JP2008100930A (ja) エラスターゼ阻害剤
IE54927B1 (en) Oligopeptide prodrugs
EP1049481B1 (en) Synthetic antineoplastic agents derived from dolastatin 15 and methods of making same
Green et al. Substrate related O, O-dialkyldipeptidyly ψ carboxybenzylphosphonates, a new type of thrombin inhibitor
Zhu Design and Synthesis of 16-Membered Cyclopeptides Active Against Vancomycin-resistant Enterococci (VRE)
JPH02209865A (ja) ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法
Li Studies toward the synthesis of coibamide A and analogues

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20140616