JP6975433B2 - ポリミキシン誘導体及びその製造方法と応用 - Google Patents
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Description
式中:
R0は、以下から成る群から選択され:CH3-O-(CH2)m-、CH3-CH2-O-(CH2)m-、(CH3)2-N-(CH2)m-、CH3-(CH2)n-CO-CH2-、
(C6-C11)-直鎖アルキル基、(C7-C12)-分岐鎖アルキル基、水酸基で置換された(C6-C11)-直鎖アルキル基、水酸基で置換された(C7-C12)-分岐鎖アルキル基、mが4〜10の整数であり、nが2〜9の整数であり、R10が以下から成る群から選択され:フェニル基、(C1-C4)-直鎖又は(C3-C4)-分岐鎖アルキルで置換されたフェニル基、例えば、R10に結合したOにより形成されたフェニルパラ位に(C1-C4)-直鎖又は(C3-C4)-分岐鎖アルキル基で置換されたフェニル基、「mが4〜10の整数で」は「mが4、5、6、7、8、9又は10の整数で」と同じ意味であり、「nが2〜9の整数で」は「nが2、3、4、5、6、7、8、9又は10の整数で」と同じ意味であり、 R1およびR3は、独立に以下から成る群から選択され:-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)2-S-CH3、(C1-C4)-直鎖又は(C3-C4)-分岐鎖アルキル基、NH2-(CH2)x-およびNH2-C(=NH)-NH-(CH2)x-、xが1〜4の整数であり、1位のアミノ酸の配置がL型で、3位のアミノ酸の配置がD又はL型であり、「xが1〜4の整数で」は「xが1、2、3又は4の整数で」と同じ意味であり、
R2およびR9は、独立に以下から成る群から選択され:-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)2-S-CH3、-CH2NH2、-(CH2)2NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)4NH2および(C1-C4)-直鎖又は(C3-C4)-分岐鎖アルキル基、2、10位のアミノ酸の配置がL型であり、
R4、R7およびR8は、独立に以下から成る群から選択され:-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)2-S-CH3、(C1-C4)-直鎖又は(C3-C4)-分岐鎖アルキル基、NH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数であり、5、8、9位のアミノ酸の配置がL型であり、「yが1〜4の整数で」は「yが1、2、3又は4の整数で」と同じ意味であり、
R5およびR6は、独立に以下から成る群から選択され:H、(C1-C8)-直鎖又は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)2-S-CH3および-CH2-R11、R11は、以下から成る群から選択され:フェニル基、3-インドール基、
6位のアミノ酸の配置がD又はL型であり、7位のアミノ酸の配置がL型であり、R12、R13およびR14が独立に以下から成る群から選択され:-OH、-NH2、-F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、-CF3、CH3O-、CH3CH2O-、(C1-C4)-直鎖又は(C3-C4)-分岐鎖アルキル基、フェニル基、ベンジル基、ベンゾイル基、 直鎖アルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基またはノニル基であり、分岐鎖アルキル基はイソプロピル基、t−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、5-メチルヘキシル基、5-メチルヘプチル基、6-メチルヘプチル基、6-メチルオクチル基で、例えば (S)-5-メチルヘプチル基であり、
Zが0〜3の整数であり、4位のアミノ酸の配置がL型であり、「zが0〜3の整数で」は「zが0、1、2又は3の整数で」と同じ意味である、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
R0は、以下から成る群から選択され:CH3-O-(CH2)m-、m=4〜10、(CH3)2-N-(CH2)m-、m=4〜10、CH3-(CH2)n-CO-CH2-、n=2〜9、
R10がフェニル基で、又はR10に結合したOにより形成されたフェニルパラ位に(C1-C4)-直鎖で置換されたフェニル基、例えばR10に結合したOにより形成されたフェニルパラ位にCH3で置換されたフェニル基、水酸基で置換された(C7-C12)-分岐鎖アルキル基、例えば2-水酸基-5-メチルヘプチル基であり、
R1はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R2は-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
3位のアミノ酸の配置がL型であり、
R4はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R5は-CH2-R11であり、R11がフェニル基であり、
6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基であり、
R7はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R8はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R9は-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又は薬学的に許容される塩であり、
化合物8および化合物10が含まれていない。
R0は以下から成る群から選択され:CH3-O-(CH2)m-、m=4〜10、(CH3)2-N-(CH2)m-、m=4〜10、CH3-(CH2)n-CO-CH2-、n=2〜9、
R10は、R10に結合したOにより形成されたフェニルパラ位に(C1-C4)-直鎖で置換されたフェニル基、例えばR10に結合したOにより形成されたフェニルパラ位にCH3で置換されたフェニル基であり、 R1はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R2は-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
3位のアミノ酸の配置がL型であり、
R4はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R5はCH2-R11であり、R11がフェニル基であり、
6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基であり、
R7はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R8はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R9は-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
R0は以下から成る群から選択され:(C7-C12)-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、(S)-5-メチルヘプチル基、
R1はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R2は-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
3位のアミノ酸の配置がL型であり、
R4はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R5は-CH2-R11であり、R11は以下から成る群から選択され:
R13およびR14は以下から成る群から選択され:H、-F、-Cl、-Br、
6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基であり、
R7はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R8はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R9は-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物12が含まれていない。
R0は以下から成る群から選択され:(C7-C12)-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、(S)-5-メチルヘプチル基、
R1はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R2は-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
3位のアミノ酸の配置がL型であり、
R4はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R5は-CH2-R11であり、R11が以下から成る群から選択され:
6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基であり、
R7はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R8はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R9は-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
R0は以下から成る群から選択され:(C7-C12)-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、5-メチルヘキシル基、(S)-5-メチルヘプチル基、(C6-C11)-直鎖アルキル基、例えばヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、
R1はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OH-であり、
R2は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば(R)-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2、3位のアミノ酸の配置がD型であり、
R4はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R5は以下から成る群から選択され:(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基、-CH(CH3)OH、例えば(R)-CH(CH3)OH、6位のアミノ酸の配置がD又はL型であり、
R6は-CH(CH3)OH、例えば(R)-CH(CH3)OH又は-CH2OHであり、
R7はNH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R8はNH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R9は-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物30と31が含まれていない。
R0は以下から成る群から選択され:(C7-C12)-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、5-メチルヘキシル基、(S)-5-メチルヘプチル基、(C6-C11)-直鎖アルキル基、例えばヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、
R1はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OH、
R2は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば(R)-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-、-CH2OHであり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
3位のアミノ酸の配置がL型であり、
R4はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R5は以下から成る群から選択され:-CH2-R11、R11がフェニル基であり、(R)-CH(CH3)OH、
6位のアミノ酸の配置がD又はL型であり、
R6は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばsec−ブチル基、イソブチル基であり、
R7はNH2-(CH2)y-、又は-CH2OHであり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R8はNH2-(CH2)y-、又は-CH2OHであり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R9は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば(R)-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物42、43、44、45、46、47が含まれていない。
R0は以下から成る群から選択され:(C7-C12)-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、5-メチルヘキシル基、(S)-5-メチルヘプチル基、(C6-C11)直鎖アルキル基、例えばヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、
R1はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R2は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば(R)-CH(CH3)OHであり、
R3は-CH2OHであり、3位のアミノ酸の配置がD型であり、
R4はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R5は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基であり、6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば(R)-CH(CH3)OHであり、
R7はNH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2、又は -CH2OHであり、
R8はNH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2であり、又は-CH2OHであり、
R9は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば(R)-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物58、59が含まれていない。
R0は以下から成る群から選択され:(C6-C11)-直鎖アルキル基、例えばヘキシル基、ヘプチル基、(C7-C12)-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、5-メチルヘキシル基、6-メチルヘプチル基、 (S)-5-メチルヘプチル基、
R1はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R2は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば、(R)-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、3位のアミノ酸の配置がL型であり;
R4はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R5は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基であり、6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6は(C1-C8)-直鎖、例えばプロピル又は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基、sec−ブチル基又はイソプロピル基であり、
R7はNH2-(CH2)y- 、yが1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R8はNH2-(CH2)y- 、yが1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R9は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば(R)-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物70、71、72、73、74、75、76、77、78、82、86が含まれていない。
R0は以下から成る群から選択され:(C6-C11)-直鎖アルキル基、例えばヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、(C7-C12)-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、5-メチルヘキシル基、(S)-5-メチルヘプチル基であり、
R1はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば、2、又は-CH2OHであり、
R2は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-、-CH2OHであり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
3位のアミノ酸の配置がL型であり、
R4はNH2-(CH2)x-、又は-CH2OHであり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R5は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基であり、
6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6はCH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば(R)-CH(CH3)OHであり、
R7はNH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R8はNH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R9は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば(R)-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物102、103が含まれていない。
R0は以下から成る群から選択され:(C6-C11)-直鎖アルキル基、例えばヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、(C7-C12)-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、5-メチルヘキシル基、(S)-5-メチルヘプチル基であり、
R1はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R2は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば(R)-CH(CH3)OHであり、
R3は-CH2OH、3位のアミノ酸の配置がD型であり、
R4はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R5は-CH2-R11であり、R11がフェニル基であり、
6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば(R)-CH(CH3)OHであり、
R7はNH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R8はNH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R9は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば(R)-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物115が含まれていない。
R0は以下から成る群から選択され:(C6-C11)-直鎖アルキル基、例えば、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、(C7-C12)-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、5-メチルヘキシル基、(S)-5-メチルヘプチル基であり、
R1はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R2は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば(R)-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
3位のアミノ酸の配置がL型であり、
R4はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R5は-CH2-R11であり、R11がフェニル基であり、
6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基であり、R7はNH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R8はNH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R9は(C3-C4)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基である、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物127、128が含まれていない。
R0は以下から成る群から選択され:(C6-C11)-直鎖アルキル基、例えばヘプチル基、ヘキシル基、オクチル基、(C7-C12)-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、(S)-5-メチルヘプチル基、5-メチルヘキシル基であり、
R1はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R2は-CH(CH3)OH例えば(R)-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
3位のアミノ酸の配置がL型であり、
R4はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R5は-CH2-R11であり、R11がフェニル基であり、
6位のアミノ酸の配置がL型であり、
R6は-CH(CH3)OH例えば(R)-CH(CH3)OHであり、
R7はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R8はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R9は-CH(CH3)OH例えば(R)-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
R0は以下から成る群から選択され:(C6-C11)-直鎖アルキル基、例えばヘプチル基、ヘキシル基、オクチル基、(C7-C12)-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、5-メチルヘキシル基、(S)-5-メチルヘプチル基であり、
R1はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R2は-CH(CH3)OH例えば(R)-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2、3位のアミノ酸の配置がD型であり、
R4はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R5は-CH2-R11であり、R11がフェニル基であり、
6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6は-CH(CH3)OH例えば(R)-CH(CH3)OHであり、
R7はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R8はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R9は-CH(CH3)OH例えば(R)-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物143、144が含まれていない。
R0は以下から成る群から選択され:(C6-C11)-直鎖アルキル基、例えばヘプチル基であり、
R1は以下であり:-CH(CH3)OH、例えば(R)-CH(CH3)OH、NH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば1、NH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、NH2-C(=NH)-NH-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば3であり、
R2は-CH(CH3)OH例えば(R)-CH(CH3)OHであり、
R3は以下であり:-CH(CH3)OH例えば(R)-CH(CH3)OH、NH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、-(CH2)2-S-CH3であり、
3位のアミノ酸の配置がL型であり、
R4は以下であり:NH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、NH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば1、
R5は-CH2-R11であり、R11がフェニル基であり、
6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基であり、
R7は以下であり:NH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2であり、NH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば1であり、
R8はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、NH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば1であり、
R9は-CH(CH3)OH、例えば(R)-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(1)保護された塩基性アミノ酸Fmoc-AA-OP側鎖遊離アミノとハロゲン化樹脂とを反応させてFmoc-AA-OP-樹脂が得られ、Pがカルボキシ基保護基で、例えば、アリル(Allyl)、ベンジル基(Bn)であり、Fmoc-AA-OPがFmoc-Dab-OPである場合、その構造は式IIIによって表され:Fmoc-AA-OPがFmoc-Dap-OPである場合、その構造は式IVによって表される:
(2)Fmoc-AA-OP-樹脂を一つずつカップリングさせて線状ポリペプチド-樹脂が得られ、
(3)線状ポリペプチド-樹脂は選択性に保護基が除去され、固相環化して環状ポリペプチド-樹脂が得られ、
(4)環状ポリペプチド-樹脂を酸加水分解して環状ポリペプチド粗製品が得られ、
(5)環状ポリペプチド粗製品を精製し及び/又は塩に移し、凍結乾燥して環状ポリペプチド純品が得られた。
工程(1)中においてハロゲン化樹脂は以下から成る群から選択され:塩化トリチル樹脂、4-メチル塩化トリチル樹脂、4-メトキシ塩化トリチル樹脂、2-クロロ塩化トリチル樹脂、ブロモ-(4-メチルフェニル)-メチル樹脂又はブロモ-(4-メトキシフェニル)-メチル樹脂、例えば、樹脂が2-クロロ塩化トリチル樹脂である。
ハロゲン化樹脂の置換度が0.1〜1.6mmol/gで、例えば、置換度が0.5〜1.0mmol/gである。
各Fmoc-によって保護されるアミノ酸使用量が供給される樹脂の全モル数の1.2〜6倍で、例えば2.0〜3.5倍である。
塩基は以下から成る群から選択され:N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、トリエチルアミン(TEA)、ピリジン中の少なくとも一種、例えば、DIEAであり、塩基のモル使用量がFmoc-によって保護されるアミノ酸モル量の1.5〜3倍で、例えば、Fmoc-によって保護されるアミノ酸モル量の2倍である。
置換反応時間は1〜12hで、例えば、2〜3hである。
工程(2)中においてα-アミノFmoc保護基を除去するための試薬は以下とおり、例えば、DMF中のピリジン(PIP)溶液、濃度が10〜30%であるPIPのDMF中の溶液、例えば、濃度が20%であるPIPのDMF中の溶液を含むが、これに限られない。脱保護試薬使用量は1g供給される樹脂に対して5〜15mLで、例えば、1g供給される樹脂に対して10mLである。脱保護反応時間は10〜60minで、例えば、10〜20minである。4位のアミノ酸側鎖アミノivDde又はDde保護基を除去する試薬は以下とおり、例えば、DMF中のヒドラジン水化物溶液で、濃度が1〜10%であるヒドラジン水化物のDMF中の溶液、例えば、濃度が2%であるヒドラジン水化物のDMF中の溶液を含むが、これに限られない。脱保護試薬使用量は1g供給される樹脂に対して5〜15mLで、例えば、1g供給される樹脂に対して10mLである。脱保護反応時間は30〜100minで、例えば、30〜60minである。
工程(3)中においてカルボキシ基のアリル保護基を除去するための試薬は、DCMとDMF中のテトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウム/フェニルシランの溶液(体積比5:5のDCM:DMF混合溶液)である。テトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウムのモル使用量は供給される樹脂の全モル数の0.1〜2倍で、例えば、0.1〜0.3倍である。フェニルシランモル使用量は供給される樹脂の全モル数の2〜10倍で、例えば、3〜5倍である。脱保護試薬使用量は1g供給される樹脂に対して10〜30mLで、例えば、1g供給される樹脂に対して20mLである。脱保護反応時間は60〜300minで、例えば、60〜120minである。カルボキシ基のベンジル基保護基を除去するための試薬はH2、10% Pd/Cエタノール溶液であり、10% Pd/Cモル使用量が供給される樹脂の全モル数の0.1〜2倍で、例えば、0.1〜0.3倍である。脱保護反応時間は30〜100minで、例えば、30〜60minである。
工程(4)中において酸加水分解には、フッ化水素酸(HF)又はトリフルオロ酢酸(TFA)、例えば、トリフルオロ酢酸含有酸加水分解液が用いられる。
工程(5)中において粗ペプチドを水に溶解し、0.22 μm孔径の濾過膜でろ過し、製造型高速液体クロマトグラフィーを経て精製し、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相B 0.1%TFA/アセトニトリル溶液を使用し、グレード溶出を行い、波長215 nmで検出し、凍結乾燥により製品を乾燥させた。該方法によって95%以上、例えば、99%以上の最終純度を達成できる。
P1:t−ブトキシカルボニル(Boc)
P2:1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキシシクロヘキシリデン-1-イル)-エチル(Dde)、1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキシシクロヘキシリデン-1-イル)-3-メチルブチル(ivDde)
P3:t−ブチル(tBu)
Fmoc:9-フルオレニルメトキシカルボニル
現在合成方法と比べ、該方法は応用範囲が広く、環境にやさしく、ポリペプチド粗製品純度が高く、分離と精製が容易であり、全て收率が40%と高かった。
合成経路一 保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序:Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、6-メトキシヘキシル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH
合成経路二 保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序:Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、6-メトキシヘキシル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH
合成経路三 保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序:Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、6-メトキシヘキシル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH
2-Cl-Trt樹脂(0.5mmol,置換度=0.5mmol/g)をポリペプチド固相合成チューブ中に添加し、別々に合成経路一、合成経路二と合成経路三の方法により6-メトキシヘキサノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ(4〜10)[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]を製造した。
粗ペプチド530mgが得られ、収率が89.0%であった。粗ペプチドを水に溶解し、0.22 μmの孔径の濾過膜でろ過し、製造型高速液体クロマトグラフィーにより精製し、クロマトグラフィー充填物は10μmの逆相C18であり、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相Bが0.1%TFA/アセトニトリル溶液であり、22mm×250mmのクロマトグラフィーカラムで、流動相流速が10mL/minであり、検出波長が215nmであり、グラジエントシステムを用いて溶出し、サンプルの循環注入により精製し、粗製品溶液をクロマトグラフィーカラム中に適用し、流動相を開始し、溶出を行い、クロマトグラムの主ピークに対応する画分を集め且つアセトニトリルを蒸し出し、ポリミキシン誘導体水溶液が得られ、冷凍結乾燥して製品が得られた。生産量が238mgであり、0.5mmolの2-Cl-Trt樹脂にて計算すれば、収率が40.0%であった。
精製後のペプチドの特徴付け:純度(HPLCスペクトル図の面積積分による)>99.0%、ESI: m/z=596.36([M+2H+]2+)。
合成経路一 保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序:Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Leu-OH
合成経路一 保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序:Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-D-Phe-OH
合成経路一 保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序:Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH
CLSI推薦方法を参照し、平皿二倍希釈法と多点播種器を採用して最小阻止濃度(MIC)の測定を行う。本発明の化合物(例えば実施例で調製した化合物)と対照品をブロスで二倍希釈して各種所要濃度になって、別々に適量を平皿中に入れ、寒天培地を溶かした後、定量に薬液含有平皿内に注入して均一に混合し、本発明の化合物(例えば実施例で調製した化合物)と対照品の最終濃度は別々に0.03、0.06、0.125、0.25…128μg/mLとなった。試験菌は栄養ブロス、脳心浸液又はHTMブロスによって夜通しで増殖させ、実験する時に、菌液を適当に希釈し、多点に播種器で試験菌(播種量が104CFU/点である)を薬含有寒天表面に播種し、乾燥後 35℃恒温で18~24h培養した結果を観察し、無コロニー生長の平皿中においての本発明の化合物(例えば実施例で調製した化合物)と対照品の最小濃度をMICとする。
試験品:本発明技術方法に従って調製されたポリミキシン誘導体、
対照品:ポリミキシンB硫酸塩とコリスチン(ポリミキシンE硫酸塩)。
アフリカミドリザル腎細胞(Vero細胞)にはMEM培地(Hyclone)を使用し、使用前に細胞培地に10%ウシ胎仔血清(Invitrogen)を入れ、37℃、5% CO2で培養した。
(3)線状ポリペプチド-樹脂は選択性に保護基が除去され、固相環化して環状ポリペプチド-樹脂が得られ、
(4)環状ポリペプチド-樹脂を酸加水分解して環状ポリペプチド粗製品が得られ、
(5)環状ポリペプチド粗製品を精製し及び/又は塩に移し、凍結乾燥して環状ポリペプチド純品が得られた。
工程(1)中においてに記載のハロゲン化樹脂は以下から選択され:塩化トリチル樹脂、4-メチル塩化トリチル樹脂、4-メトキシ塩化トリチル樹脂、2-クロロ塩化トリチル樹脂、ブロモ-(4-メチルフェニル)-メチル樹脂又はブロモ-(4-メトキシフェニル)-メチル樹脂、例えば、2-クロロ塩化トリチル樹脂であり、
ハロゲン化樹脂の置換度が0.1〜1.6mmol/g、例えば、置換度が0.5〜1.0mmol/gであり、
各々Fmoc-によって保護されるアミノ酸使用量は供給される樹脂の全モル数の1.2〜6倍で、例えば2.0〜3.5倍であり、
塩基は以下から選択され:N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、トリエチルアミン(TEA)、ピリジン中の少なくとも一種、例えば、DIEA、塩基のモル使用量はFmoc-によって保護されるアミノ酸モル量の1.5〜3倍で、例えば、Fmoc-によって保護されるアミノ酸モル量の2倍であり、
置換反応時間が1〜12hで、例えば、2〜3hである方法。
工程(2)中においてα-アミノFmoc保護基を除去するための試薬は、ピペラジン(PIP)のDMF中の溶液、濃度が10〜30%であるPIPのDMF中の溶液、例えば、濃度が20%であるPIPのDMF中の溶液を含むが、これに限られない。
脱保護試薬使用量は、1g供給される樹脂に対して5〜15mLで、例えば、1g供給される樹脂に対して10mLであり、
脱保護反応時間は10〜60minで、例えば、10〜20minであり、
4位のアミノ酸側鎖アミノivDde又はDde保護基を除去するための試薬は、ヒドラジン水化物のDMF中の溶液、濃度が1〜10%であるヒドラジン水化物のDMF中の溶液、例えば、濃度が2%であであるヒドラジン水化物のDMF中の溶液を含むが、これに限られない。
脱保護試薬使用量は1g供給される樹脂に対して5〜15mLで、例えば、1g供給される樹脂に対して10mLであり、脱保護反応時間は30〜100minで、例えば、30〜60minであり、
カップリング反応中においてカップリング剤は以下から選択され:N,N-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)、ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウレアヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)、6-クロロベンゾトリアゾール-1,1,3,3-テトラメチルウレアヘキサフルオロリン酸塩(HCTU)、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウレアヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウレアテトラフルオロ硼酸塩(TBTU)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)、例えば、N,N-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)であり、
カップリング剤のモル使用量は供給される樹脂の全モル数の1.2〜6倍で、例えば2.0〜3.5倍であり、
活化剤は以下から選択され:1-水酸基ベンゾトリアゾリル(HOBT)、6-クロロ-1-水酸基ベンゾトリアゾール(Cl-HOBT)、1-水酸基-7-アゾベンゾトリアゾール(HOAT)、例えば、1-水酸基ベンゾトリアゾール(HOBT)、
活化剤のモル使用量は供給される樹脂の全モル数の1.2〜6倍で、例えば2.0〜3.5倍であり、
カップリング反応時間は60〜300minで、例えば、60〜120minであり、
カップリング反応中において部分カップリング剤には触媒を添加する必要があり、触媒は有機塩基であり、以下から成る群から選択され:N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、トリエチルアミン(TEA)、N-メチルモルホリン(NMM)、例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)であり、
溶剤は非プロトン性極性溶剤であり、ジメチルホルムアミド(DMF)又はN-メチルピロリドン(NMP)又はそれらの混合物、例えば、DMFから成る群から選択される方法。
工程(3)中においてカルボキシ基のアリル保護基を除去するための試薬はテトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウム/フェニルシランのDCMとDMF中においての溶液(DCM:DMF 体積比が 5:5である混合溶液)であり、
テトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウムモル使用量は供給される樹脂の全モル数の0.1〜2倍で、例えば、0.1〜0.3倍であり、
フェニルシランモル使用量は供給される樹脂の全モル数の2〜10倍で、例えば、3〜5倍であり、
使用の脱保護試薬使用量は1g供給される樹脂10〜30mLで、例えば、1g供給される樹脂に対して20mLであり、
脱保護反応時間は60〜300minで、例えば、60〜120minであり、
カルボキシ基ベンジル基保護基を除去するための試薬はH2、10% Pd/Cエタノール溶液であり、10% Pd/Cモル使用量が供給される樹脂の全モル数の0.1〜2倍で、例えば、0.1〜0.3倍であり、
脱保護反応時間は30〜100minで、例えば、30〜60minであり、
固相環化カップリング剤は以下から選択され:(3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オキシ)トリ-1-ピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyAOP)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)、例えば、(3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オキシ)トリ-1-ピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyAOP)、
カップリング剤のモル使用量は供給される樹脂の全モル数の1.2〜6倍で、例えば2.0〜3.5倍であり、
活化剤は以下から選択され:1-水酸基ベンゾトリアゾール(HOBT)、1-水酸基-7-アゾベンゾトリアゾール(HOAT)、例えば、1-水酸基-7-アゾベンゾトリアゾール(HOAT)、
活化剤のモル使用量は供給される樹脂の全モル数の1.2〜6倍で、例えば2.0〜3.5倍であり、
環化反応時間は1〜20hで、例えば、1〜3hであり、
触媒は有機塩基で、以下から成る群から選択され:N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、トリエチルアミン(TEA)、N-メチルモルホリン(NMM)、例えば、N-メチルモルホリン(NMM)であり、
溶剤は非プロトン性極性溶剤で、ジメチルホルムアミド(DMF)又はN-メチルピロリドン(NMP)又はそれらの混合物、例えば、DMFから成る群から選択される方法。
工程(4)中においての酸加水分解には、フッ化水素酸(HF)又はトリフルオロ酢酸(TFA)を含有する酸加水分解液、例えば、トリフルオロ酢酸含有酸加水分解液が用いられ、
酸加水分解液使用量は1g供給される樹脂に対して5〜30mLで、例えば、1g供給される樹脂に対して10mLである。酸加水分解液はトリフルオロ酢酸及び側鎖保護基除去剤を含み、
トリフルオロ酢酸濃度は80%〜95%であり、その余りは側鎖保護基除去剤であり、
側鎖保護基除去剤は、以下から成る群から選択され:アニソール、トリイソプロピルシラン、フェノール、水、1,2-エタンジチオール、例えば、水であり、
酸加水分解時間は60〜300minで、例えば、100〜120minであり、
酸加水分解後、ポリペプチド含有酸加水分解液を冷たいエーテル(酸加水分解液と冷たいエーテル体積比率が1:20である)に入れ、ペプチドを析出し、遠心し、乾燥して粗ペプチドが得られる方法。
工程(5)中において粗ペプチドを水に溶解し、0.22 μmの孔径の濾過膜でろ過し、製造型高速液体クロマトグラフィーにより精製し、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相Bが0.1%TFA/アセトニトリル溶液であり、グレード溶出を行い、検出波長が215 nmであり、凍結乾燥で製品を乾燥させる方法。
工程(1)中において、Fmoc-AA-OP-樹脂の製造は、例えば以下のようにして行われる:ハロゲン化樹脂をポリペプチド固相合成チューブ中に入れ、DCMを添加し、溶解膨張し、溶解膨張したのち、DMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、保護された開始アミノ酸Fmoc-AA-OP(即ちx位のアミノ酸、xが5又は8又は9)とDIEAをDCMで溶解した後ポリペプチド合成チューブ中に入れ、室温で2h反応し、真空で反応液を汲み上げ、樹脂をDMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、Fmoc-AA-OP-樹脂が得られる方法。
工程(2)において、
カップリング合成法は逐次にカップリングしたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸(即ち、R0-COOH)の順序:xが5である時、アミノ酸と側鎖カルボキシ酸をカップリング反応に添加する順序が4位のアミノ酸、3位のアミノ酸、2位のアミノ酸、1位のアミノ酸、側鎖カルボキシ酸、10位のアミノ酸、9位のアミノ酸、8位のアミノ酸、7位のアミノ酸、6位のアミノ酸であり、
Xが8である時、カップリング反応中においてアミノ酸と側鎖カルボキシ酸の加入順序が7位のアミノ酸、6位のアミノ酸、5位のアミノ酸、4位のアミノ酸、3位のアミノ酸、2位のアミノ酸、1位のアミノ酸、側鎖カルボキシ酸、10位のアミノ酸、9位のアミノ酸であり、
Xが9である時、カップリング反応中においてアミノ酸と側鎖カルボキシ酸の加入順序が8位のアミノ酸、7位のアミノ酸、6位のアミノ酸、5位のアミノ酸、4位のアミノ酸、3位のアミノ酸、2位のアミノ酸、1位のアミノ酸、側鎖カルボキシ酸、10位のアミノ酸である。
カップリング合成法は以下の通りである:
工程(2)-1:工程(1)反応で得られたFmoc-AA-OP-樹脂は、20%ピペリジン/DMFによって2回処理し、毎回10minで、α-アミノFmoc保護基を除去し、DMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、x-1位のアミノ酸、DICとHOBTをDMFで溶解した後、ポリペプチド合成チューブ中に入れ、室温で120min反応し、真空で反応液を抽出し、DMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、ジペプチド-樹脂が得られ、その樹脂は、x-1位のアミノ酸とカップリングして得た、保護されたジペプチド-樹脂であり、
カップリング合成法によって逐次に1位のアミノ酸と側鎖カルボキシ酸をカップリングして、保護されたポリペプチド-樹脂が得られ、
工程(2)-2:2%ヒドラジン水化物/DMF溶液(30min)により保護されたポリペプチド-樹脂の4位のアミノ酸側鎖アミノのivDde又はDde保護基を除去し、DMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、10位のアミノ酸、DICとHOBTをDMFで溶解した後、ポリペプチド合成チューブ中に入れ、室温で120min反応し、真空で反応液を抽出し、DMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、10位のアミノ酸カルボキシ基を4位のアミノ酸側鎖アミノにカップリングし、
工程(2)-3:xが9である時、カップリング合成が終了し、線状の完全に保護されたポリペプチド-樹脂が得られた、xが8である時、カップリング合成法により10位のアミノ酸から9アミノ酸までにカップリングし、線状の完全に保護されたポリペプチド-樹脂が得られた、xが5であるとき、カップリング合成法により10位のアミノ酸から逐次に6位のアミノ酸までにカップリングし、線状の完全に保護されたポリペプチド-樹脂が得られる方法。
工程(3)中において、選択性に保護基を除去し、固相環化の特定の方法は、例えば以下のようにして行われる:工程(2)中における線状の完全に保護されたポリペプチド-樹脂を20%ピペリジン/DMFで2回処理し、毎回10minで、α-アミノFmoc保護基を除去して、DMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、遊離アミノを形成し、テトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウム/フェニルシランのDCMとDMF中においての溶液(DCM:DMF 体積比が5:5である混合溶液)によりカルボキシ基アリル保護基(120min)を除去し、遊離カルボキシ基を形成し、
PyAOP、HOATをDMFで溶解した後、NMMを入れて、ポリペプチド合成チューブ中に添加し、室温で3h反応し、真空で反応液を抽出し、DMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、環状完全に保護されたポリペプチド-樹脂が得られる方法。
工程(4)中において、酸加水分解により環状塩基性ポリペプチド粗製品を得た特定の方法は、例えば以下のようにして行われる:酸加水分解液(TFA:H2O体積比が95:5である)をポリペプチド合成チューブ中に添加し、室温で反応120minして、酸加水分解液を冷たいエーテルに添加させて(TFA分解液と冷たいエーテル比率が1:20である)ペプチドを析出し、遠心し、乾燥した後、粗ペプチドが得られる方法。
工程(5)中において、粗製品を精製し及び/又は塩に移し、凍結乾燥する特定の方法は、例えば以下のようにして行われる:粗製品を水に溶解し、0.22μmの孔径の濾過膜でろ過し、製造型高速液体クロマトグラフィーを経て、クロマトグラフィー充填物は10μmの逆相C18であり、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相Bが0.1%TFA/アセトニトリル溶液であり、22mm×250mmのクロマトグラフィーカラムの流速が10mL/minであり、検出波長215nmであり、グラジエントシステムを用いて溶出し、サンプルの循環注入により精製し、粗製品溶液をクロマトグラフィーカラム中に適用し、流動相を開始し、溶出を行い、スペクトル主ピークに対応する画分を収集し、画分からアセトニトリルを蒸し出し、ポリミキシン誘導体水溶液が得られ、冷凍乾燥した後、製品が得られる方法。
Claims (5)
- 薬物組成物中に請求項1に記載の6−メチルヘプタノイル−Dab−Thr−D−Ser−シクロ(4〜10)[Dab−Dab−D−Phe−Thr−Dab−Dab−Thr]又はその薬学的に許容される塩及び薬学上に許容担体又は賦形剤を含むことを特徴とする薬物組成物。
- NDM−1遺伝子を有する細菌による感染症を治療または制御する抗菌薬の製造のための請求項1に記載された6−メチルヘプタノイル−Dab−Thr−D−Ser−シクロ(4〜10)[Dab−Dab−D−Phe−Thr−Dab−Dab−Thr]又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 以下の工程が含まれることを特徴とする請求項1に記載の化合物の製造方法:
(1)保護された塩基性アミノ酸Fmoc−AA−OP側鎖遊離アミノとハロゲン化樹脂とを反応させてFmoc−AA−OP−樹脂が得られ、Pがカルボキシ基保護基で、例えば、アリル、ベンジル基で、Fmoc−AA−OPがFmoc−Dab−OPであるとき、その構造は式IIIで示され;Fmoc−AA−OPがFmoc−Dap−OPであるとき、その構造は式IVで示され:
(2)Fmoc−AA−OP−樹脂は逐次にカップリングして線状ポリペプチド−樹脂が得られ、
(3)線状ポリペプチド−樹脂は選択性に保護基が除去され、固相環化して環状ポリペプチド−樹脂が得られ、
(4)環状ポリペプチド−樹脂を酸加水分解して環状ポリペプチド粗製品が得られ、
(5)環状ポリペプチド粗製品を精製し及び/又は塩に移し、凍結乾燥し、環状ポリペプチド純品が得られる。 - DIC/HOBTを縮合剤とし、塩基の触媒を添加しないことを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
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