RU2011101391A

RU2011101391A - Ингибиторы пептидиларгининдезиминазы (pad)

Info

Publication number: RU2011101391A
Application number: RU2011101391/04A
Authority: RU
Inventors: Рихард Хендрик БЛАУ (NL); Рихард Хендрик БЛАУ; Герардус Йозеф Мария ПРЮЕЙН (NL); Герардус Йозеф Мария ПРЮЕЙН; Йозеф Мария Хендрик РАТС (NL); Йозеф Мария Хендрик Ратс; Флорис Петрус Йоханнес Теодорус РЮТЬЕС (NL); Флорис Петрус Йоханнес Теодорус РЮТЬЕС; Ян Ваутер ДРЕЙФХАУТ (NL); Ян Ваутер ДРЕЙФХАУТ
Original assignee: Хираликс Б.В. (Nl); Хираликс Б.В.; Модиквест Б.В. (Nl); Модиквест Б.В.; Академис Зикенхейс Лейден Х.О.Д.Н. Люмк (Nl); Академис Зикенхейс Лейден Х.О.Д.Н. Люмк
Priority date: 2008-06-16
Filing date: 2009-06-15
Publication date: 2012-08-10
Also published as: WO2010005293A1; JP2011524170A; AU2009270003A1; CA2728351A1; US8404647B2; CN102105486A; EP2288616B1; BRPI0915336A2; US20110142868A1; ES2400013T3; EP2288616A1; KR20110063731A

Abstract

1. Соединение, способное ингибировать активность PAD, содержащее пептидную часть и тиолреактивную электрофильную группу, которую несет аминокислота Ω, в котором ! (а) пептидная часть содержит по меньшей мере примерно 5 аминокислот и примерно не более 20 аминокислот, ! (b) пептид содержит по меньшей мере один из мотивов (b1), (b2), (b3) или (b4): ! (b1) G/S/T - D/S - Ω - D/G/S - G/S ! (b2) H/K/F/L/W - S/D/H - Ω - D/E - H/Y/F/W ! (b3) Y/A/K/H/L - F/Y/H - Ω - N/G/H/Y - K/A/F ! (b4) Y - D/S - Ω - D/G/S - G/S ! в котором Ω представляет аминокислоту, несущую тиолреактивную электрофильную группу, ! (c) необязательно N-конец и/или C-конец пептидной последовательности является модифицированным. ! 2. Соединение по п.1, в котором тиолреактивная электрофильная группа представляет собой галогенамидиновую группу, предпочтительно фторамидин или хлорамидин. ! 3. Соединение по п.1 или 2, в котором Ω представляет собой орнитин. ! 4. Соединение по п.1, в котором мотив, определенный в (b1), представляет собой G/S/T-D-Ω-D-G/S ! и в (b2) представляет собой H/K/F/L/W-D-Ω-D-H/Y/F/W. ! 5. Соединение по п.1, в котором мотив представляет собой (b4). ! 6. Соединение по п.1, в котором пептидная последовательность содержит или состоит из 7 аминокислот. ! 7. Соединение по п.1, в котором N-конец пептидной последовательности является модифицированной ацетильной группой и/или С-конец как амид. ! 8. Соединение по п.1, в котором N-конец пептидной последовательности модифицирован путем добавления 2-нафтилсульфонильной группы и/или, необязательно, в котором C-конец модифицирован путем добавления D-аминокислоты. ! 9. Соединение по п.1, в котором пептидная последовательность содержит или состоит из пептидной последовательности, как идентифицировано в любой из таблиц 4, 5, 9 или

Claims

1. Соединение, способное ингибировать активность PAD, содержащее пептидную часть и тиолреактивную электрофильную группу, которую несет аминокислота Ω, в котором

(а) пептидная часть содержит по меньшей мере примерно 5 аминокислот и примерно не более 20 аминокислот,

(b) пептид содержит по меньшей мере один из мотивов (b1), (b2), (b3) или (b4):

(b1) G/S/T - D/S - Ω - D/G/S - G/S

(b2) H/K/F/L/W - S/D/H - Ω - D/E - H/Y/F/W

(b3) Y/A/K/H/L - F/Y/H - Ω - N/G/H/Y - K/A/F

(b4) Y - D/S - Ω - D/G/S - G/S

в котором Ω представляет аминокислоту, несущую тиолреактивную электрофильную группу,

(c) необязательно N-конец и/или C-конец пептидной последовательности является модифицированным.

2. Соединение по п.1, в котором тиолреактивная электрофильная группа представляет собой галогенамидиновую группу, предпочтительно фторамидин или хлорамидин.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором Ω представляет собой орнитин.

4. Соединение по п.1, в котором мотив, определенный в (b1), представляет собой G/S/T-D-Ω-D-G/S

и в (b2) представляет собой H/K/F/L/W-D-Ω-D-H/Y/F/W.

5. Соединение по п.1, в котором мотив представляет собой (b4).

6. Соединение по п.1, в котором пептидная последовательность содержит или состоит из 7 аминокислот.

7. Соединение по п.1, в котором N-конец пептидной последовательности является модифицированной ацетильной группой и/или С-конец как амид.

8. Соединение по п.1, в котором N-конец пептидной последовательности модифицирован путем добавления 2-нафтилсульфонильной группы и/или, необязательно, в котором C-конец модифицирован путем добавления D-аминокислоты.

9. Соединение по п.1, в котором пептидная последовательность содержит или состоит из пептидной последовательности, как идентифицировано в любой из таблиц 4, 5, 9 или 10, представляющей собой SEQ ID NO: 47-71, 92-106, где R был заменен на Ω.

10. Соединение по п.1, идентифицированное в любой из таблиц 11, 12 или 15 или в примере 1, за исключением соединения, полученного из контрольной пептидной последовательности L2, предпочтительно содержащее или состоящее из SEQ ID NO: 12-21, 107-143, предпочтительно 20-21, 120, 122, 127-143, более предпочтительно 20, 21, 127, 128, 136-143, еще более предпочтительно 138, 141, 142, 143.

11. Соединение по п.1, в котором пептидная часть содержит или состоит из последовательностей SEQ ID NO: 128-135, как идентифицировано в таблице 28 в примере 9.

12. Композиция, содержащая соединение, как определено в п.1, и по меньшей мере один эксципиент, предпочтительно предназначенная для местного введения, предпочтительно инъекции в сустав или местного чрескожного введения.

13. Композиция по п.12, дополнительно содержащая иммуносупрессант и/или противовоспалительное средство.

14. Соединение по п.1, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства, предпочтительно, где указанное лекарственное средство предназначено для предупреждения, задержки и/или лечения аутоиммунного заболевания, предпочтительно, где аутоиммунное заболевание представляет собой RA.

15. Композиция по п.12, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства, предпочтительно, где указанное лекарственное средство предназначено для предупреждения, задержки и/или лечения аутоиммунного заболевания, предпочтительно, где аутоиммунное заболевание представляет собой RA.