RU2010142500A - Способ получения фентанила - Google Patents
Способ получения фентанила Download PDFInfo
- Publication number
- RU2010142500A RU2010142500A RU2010142500/13A RU2010142500A RU2010142500A RU 2010142500 A RU2010142500 A RU 2010142500A RU 2010142500/13 A RU2010142500/13 A RU 2010142500/13A RU 2010142500 A RU2010142500 A RU 2010142500A RU 2010142500 A RU2010142500 A RU 2010142500A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- stage
- interaction
- reaction
- hours
- anpp
- Prior art date
Links
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 title claims abstract 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract 9
- LKRMTUUCKBQGFO-UHFFFAOYSA-N n-phenylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CNCCC1NC1=CC=CC=C1 LKRMTUUCKBQGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- ZCMDXDQUYIWEKB-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1-(2-phenylethyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(NC=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=CC=C1 ZCMDXDQUYIWEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims abstract 4
- -1 phenethyl halide Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract 4
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims abstract 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims abstract 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims abstract 2
- GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1CCNCC1 GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. Способ получения фентанила, включающий ! (a) взаимодействие 4-пиперидонгидрохлорида (NPP) с анилином в присутствии восстановительной среды с получением 4-анилинопиперидина (4-ANPP), ! (b) алкилирование/взаимодействие 4-ANPP, который получают на стадии (a), с фенетилгалогенидом в условиях кипячения с обратным холодильником в сильнощелочной среде с получением 4-анилино-N-фенетилпиперидина и ! (c) превращение указанного 4-анилино-N-фенетилпиперидина в фентанил при взаимодействии с пропионилхлоридом в присутствии галогенированных углеводородов, затем выделение фентанила посредством экстракции растворителем и очистка кристаллизацией из петролейного эфира (60-80°C). ! 2. Способ по п.1, где восстановительная среда содержит металл и водную карбоновую кислоту, предпочтительно цинк или магний и водную уксусную кислоту, более предпочтительно цинк и 80-90%-ную уксусную кислоту. ! 3. Способ по п.1, где взаимодействие на стадии (a) сначала проводят при комнатной температуре в течение 15-35 ч, предпочтительно в течение 20-30 ч, с последующим обеспечением повышенной температуры в диапазоне от 50 до 90°C, предпочтительно от 65 до 80°C, в течение 15-35 ч, предпочтительно в течение 20-30 ч. ! 4. Способ по п.1, где при взаимодействии на стадии (a) NPP и анилин используют в соотношении 1:1. ! 5. Способ по п.1, где взаимодействие на стадии (a) гасят водой, предпочтительно ледяной водой, и выделяют 4-ANPP фильтрованием с последующей нейтрализацией щелочью. ! 6. Способ по п.1, где при взаимодействии на стадии (b) используемый фенетилгалогенид представляет собой хлорид, бромид или йодид, предпочтительно бромид. ! 7. Способ по п.1, где при взаимодействии на стадии (b) сильнощелочная среда име
Claims (11)
1. Способ получения фентанила, включающий
(a) взаимодействие 4-пиперидонгидрохлорида (NPP) с анилином в присутствии восстановительной среды с получением 4-анилинопиперидина (4-ANPP),
(b) алкилирование/взаимодействие 4-ANPP, который получают на стадии (a), с фенетилгалогенидом в условиях кипячения с обратным холодильником в сильнощелочной среде с получением 4-анилино-N-фенетилпиперидина и
(c) превращение указанного 4-анилино-N-фенетилпиперидина в фентанил при взаимодействии с пропионилхлоридом в присутствии галогенированных углеводородов, затем выделение фентанила посредством экстракции растворителем и очистка кристаллизацией из петролейного эфира (60-80°C).
2. Способ по п.1, где восстановительная среда содержит металл и водную карбоновую кислоту, предпочтительно цинк или магний и водную уксусную кислоту, более предпочтительно цинк и 80-90%-ную уксусную кислоту.
3. Способ по п.1, где взаимодействие на стадии (a) сначала проводят при комнатной температуре в течение 15-35 ч, предпочтительно в течение 20-30 ч, с последующим обеспечением повышенной температуры в диапазоне от 50 до 90°C, предпочтительно от 65 до 80°C, в течение 15-35 ч, предпочтительно в течение 20-30 ч.
4. Способ по п.1, где при взаимодействии на стадии (a) NPP и анилин используют в соотношении 1:1.
5. Способ по п.1, где взаимодействие на стадии (a) гасят водой, предпочтительно ледяной водой, и выделяют 4-ANPP фильтрованием с последующей нейтрализацией щелочью.
6. Способ по п.1, где при взаимодействии на стадии (b) используемый фенетилгалогенид представляет собой хлорид, бромид или йодид, предпочтительно бромид.
7. Способ по п.1, где при взаимодействии на стадии (b) сильнощелочная среда имеет pH около 14, который обеспечивают посредством гидроксида щелочного металла, предпочтительно гидроксида натрия.
8. Способ по п.1, где при взаимодействии на стадии (b) проводят необязательную очистку 4-ANPP.
9. Способ по п.1, где при взаимодействии на стадии (c) используемые галогенированные углеводороды представляют собой хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, тетрахлорэтан, предпочтительно дихлорэтан.
10. Способ по п.1, где при взаимодействии на стадии (c) используют 4-5-кратное количество пропионилхлорида относительно 4-анилино-N-фенетилпиперидина и добавляют его по каплям.
11. Способ по п.1, где при взаимодействии на стадии (c) растворитель, используемый для экстракции растворителем, представляет собой галогенированные углеводороды, предпочтительно дихлорметан.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN696DE2008 | 2008-03-19 | ||
| IN696/DEL/2008 | 2008-03-19 | ||
| PCT/IN2009/000159 WO2009116084A2 (en) | 2008-03-19 | 2009-03-09 | A method for the preparation of fentanyl |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010142500A true RU2010142500A (ru) | 2012-04-27 |
| RU2495871C2 RU2495871C2 (ru) | 2013-10-20 |
Family
ID=41091343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010142500/04A RU2495871C2 (ru) | 2008-03-19 | 2009-03-09 | Способ получения фентанила |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8399677B2 (ru) |
| EP (1) | EP2252149B1 (ru) |
| AU (1) | AU2009227521B2 (ru) |
| RU (1) | RU2495871C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009116084A2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11795174B2 (en) | 2017-12-07 | 2023-10-24 | Lunan Pharmaceutical Group Corporation | Anti-pain compound and preparation method thereof |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9277748B2 (en) | 2010-03-12 | 2016-03-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Agonist/antagonist compositions and methods of use |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL284196A (ru) * | 1961-10-10 | |||
| US4197303A (en) * | 1975-09-23 | 1980-04-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides |
| SU736583A1 (ru) * | 1978-10-04 | 1985-11-30 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Тонкой Органической Химии Им.А.Л.Мнджояна | 1-(2-Фенэтил)-2,5-диметил-4- @ -пропионил-анилинопиперидин или его соли,обладающ ие анальгетическим действием и способ их получени |
-
2009
- 2009-03-09 EP EP09721316.9A patent/EP2252149B1/en active Active
- 2009-03-09 WO PCT/IN2009/000159 patent/WO2009116084A2/en not_active Ceased
- 2009-03-09 US US12/922,906 patent/US8399677B2/en active Active
- 2009-03-09 RU RU2010142500/04A patent/RU2495871C2/ru active
- 2009-03-09 AU AU2009227521A patent/AU2009227521B2/en active Active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11795174B2 (en) | 2017-12-07 | 2023-10-24 | Lunan Pharmaceutical Group Corporation | Anti-pain compound and preparation method thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009116084A3 (en) | 2009-12-30 |
| RU2495871C2 (ru) | 2013-10-20 |
| US8399677B2 (en) | 2013-03-19 |
| EP2252149B1 (en) | 2013-11-20 |
| EP2252149A2 (en) | 2010-11-24 |
| US20110021781A1 (en) | 2011-01-27 |
| AU2009227521A1 (en) | 2009-09-24 |
| AU2009227521B2 (en) | 2015-03-12 |
| EP2252149A4 (en) | 2012-04-25 |
| WO2009116084A2 (en) | 2009-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3539965B1 (en) | An improved process for the preparation of (3r,4r)-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-methylamine | |
| WO2018234299A1 (en) | Methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds | |
| CA2769960C (en) | Process for the preparation of derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid | |
| JP2013512276A5 (ru) | ||
| RU2010142500A (ru) | Способ получения фентанила | |
| CN102321038A (zh) | 一种改进的制备缬沙坦方法 | |
| ME02348B (me) | POSTUPAK ZA PRIPREMU ESTARA (5-FLUORO-2-METIL-3-HINOLIN-2-lL METIL-INDOL-1-IL)-SIRĆETNE KISELINE | |
| CN105693554B (zh) | 丙氨酸衍生物的制备方法 | |
| CN101289439B (zh) | 一种制备阿拉伯烯糖的方法 | |
| CN102584620B (zh) | α-氨基酮衍生物的制备方法 | |
| SU843749A3 (ru) | Способ получени 4а,9в-транс- гЕКСАгидРО- -КАРбОлиНА | |
| JP2012524736A5 (ru) | ||
| CN111072630A (zh) | 一种溴代吡唑类化合物中间体的制备方法与应用 | |
| CN107216326B (zh) | (1,2,3-三氮唑)[1,5-f]菲啶-10-羧酸乙酯类化合物的合成方法 | |
| US20090187020A1 (en) | Process And Intermediate For Preparation Of Donepezil | |
| WO2009125581A1 (ja) | カテコールの製造方法 | |
| CN105017232A (zh) | 一种三唑类杀菌剂的合成方法 | |
| CN1733720A (zh) | N－取代基－3－氨基吡咯烷及其二盐酸盐的合成方法 | |
| SU1549483A3 (ru) | Способ получени производных 3-бром-2,6-диметоксибензамида в виде кислотно-аддитивных солей | |
| RU2247601C2 (ru) | Способ получения катализаторов водно-щелочного дегидрохлорирования | |
| PT857713E (pt) | Processo para producao de acido 3-hidroxi-2-metilbenzoico e acido 3-acetoxi-2-metilbenzoico | |
| JP2009544691A (ja) | フェキソフェナジンの調製方法 | |
| JP2006124325A (ja) | ｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミンの製造方法 | |
| RU2007139770A (ru) | Способ получения 1-( 3-( 2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ола или его солей | |
| CN105646321A (zh) | (s)-3-羟基吡咯烷盐酸盐的制备方法 |