RU2008130885A - Способ получения рацемического небиволола - Google Patents
Способ получения рацемического небиволола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2008130885A RU2008130885A RU2008130885/04A RU2008130885A RU2008130885A RU 2008130885 A RU2008130885 A RU 2008130885A RU 2008130885/04 A RU2008130885/04 A RU 2008130885/04A RU 2008130885 A RU2008130885 A RU 2008130885A RU 2008130885 A RU2008130885 A RU 2008130885A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- configuration
- diastereomers
- stage
- Prior art date
Links
- 0 *CC(C(CCc1c2)Oc1ccc2F)=O Chemical compound *CC(C(CCc1c2)Oc1ccc2F)=O 0.000 description 5
- GVZDIJGBXSDSEP-UHFFFAOYSA-N Fc(cc1CC2)ccc1OC2C1OC1 Chemical compound Fc(cc1CC2)ccc1OC2C1OC1 GVZDIJGBXSDSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Способ получения рацемического [2S*[R*[R*[R*]]]] и [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)α, (`-[иминобис(метилен)]бис[6-фтор-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-метанола] и его фармацевтически приемлемых солей, включающий ! (a) предоставление соединения формулы (VIII) ! ! в виде диастереомерно чистого соединения, содержащего по меньшей мере 95% диастереомера RS/SR конфигурации или RR/SS конфигурации, где PG представляет собой водород или аминозащитную группу, причем аминозащитная группа представляет собой по меньшей мере одну аллильную группу или арил-С1алкильную группу; ! (b) предоставление рацемического соединения формулы (V) ! ! где LG выбран из группы, состоящей из хлора, брома, йода, алкилсульфонилокси и арилсульфонилокси; ! (c) N-алкилирование соединения формулы (VIII) соединением формулы (V), где указанное N-алкилирование проводят в инертном органическом растворителе в присутствии основания и необязательно в присутствии катализатора, с получением соединения формулы (IX) ! ! соединения формулы (IX'), которое представляет собой циклическую полукетальную форму соединения формулы (IX) !! или их смеси, где соединение формулы (IX) и соединение формулы (IX') представляют собой смеси диастереомеров; ! (d) разделение диастереомеров соединения формулы (IX) или соединения формулы (IX') по меньшей мере одним из способов (d1) или (d2), где ! (d1) разделение диастереомеров соединения формулы (IX) или соединения формулы (IX') фракционной кристаллизацией после образования соли или после модификации с получением по существу чистых диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX'), содержащих по меньшей мере 50% RSS/SRR или RRS/SSR конфигурации; ! (d2) разделение диастереомеров соединения формулы (IX) или соединения формулы (IX') c
Claims (106)
1. Способ получения рацемического [2S*[R*[R*[R*]]]] и [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)α, (`-[иминобис(метилен)]бис[6-фтор-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-метанола] и его фармацевтически приемлемых солей, включающий
(a) предоставление соединения формулы (VIII)
в виде диастереомерно чистого соединения, содержащего по меньшей мере 95% диастереомера RS/SR конфигурации или RR/SS конфигурации, где PG представляет собой водород или аминозащитную группу, причем аминозащитная группа представляет собой по меньшей мере одну аллильную группу или арил-С1алкильную группу;
(b) предоставление рацемического соединения формулы (V)
где LG выбран из группы, состоящей из хлора, брома, йода, алкилсульфонилокси и арилсульфонилокси;
(c) N-алкилирование соединения формулы (VIII) соединением формулы (V), где указанное N-алкилирование проводят в инертном органическом растворителе в присутствии основания и необязательно в присутствии катализатора, с получением соединения формулы (IX)
соединения формулы (IX'), которое представляет собой циклическую полукетальную форму соединения формулы (IX)
или их смеси, где соединение формулы (IX) и соединение формулы (IX') представляют собой смеси диастереомеров;
(d) разделение диастереомеров соединения формулы (IX) или соединения формулы (IX') по меньшей мере одним из способов (d1) или (d2), где
(d1) разделение диастереомеров соединения формулы (IX) или соединения формулы (IX') фракционной кристаллизацией после образования соли или после модификации с получением по существу чистых диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX'), содержащих по меньшей мере 50% RSS/SRR или RRS/SSR конфигурации;
(d2) разделение диастереомеров соединения формулы (IX) или соединения формулы (IX') c получением по существу чистых диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX'), содержащих по меньшей мере 50% RSS/SRR или RRS/SSR конфигурации, на стадии одновременной эпимеризации-кристаллизации, где стадия эпимеризации-кристаллизации включает:
(1) эпимеризацию соединения формулы (IX) или (IX') RSR/SRS конфигурации с получением смеси диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX') RSS/SRR конфигурации и RSR/SRS конфигурации или
эпимеризацию соединения формулы (IX) или (IX') RRR/SSS конфигурации с получением смеси диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX') RRS/SSR конфигурации и RRR/SSS конфигурации, при условии? что указанную эпимеризацию проводят в присутствии основания и органического растворителя, где смесь необязательно охлаждают, используя градиент температуры, и диастереомеры RSS/SRR конфигурации или RRS/SSR конфигурации в смеси получают по меньшей мере в двукратном избытке относительно диастереомеров RSR/SRS конфигурации и RRR/SSS конфигурации; и
(2) кристаллизацию по существу чистых диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX') RSS/SRR конфигурации или RRS/SSR конфигурации по меньшей мере в двукратном избытке относительно диастереомеров RSR/SRS конфигурации и RRR/SSS конфигурации;
разделение смеси фракционной кристаллизацией необязательно после образования соли или после модификации с получением по существу чистых диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX') с RSS/SRR или RRS/SSR конфигурацией;
(e) восстановление по существу чистых диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX') с RSS/SRR или RRS/SSR конфигурацией, с получением соединения формулы (X)
в виде диастереомерной смеси RSSS/SRRR, в которой отношение RSSS/SRRR диастереомерной конфигурации к SRSR или RRSS диастереомерной конфигурации составляет по меньшей мере 1;
(f) снятие защиты с соединения формулы (X), при условии, что PG не является H (а если PG представляет собой H, тогда стадию снятия защиты исключают) с получением соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемых солей; и
(g) удаление соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей RSRS или RRSS диастереомерной конфигурации (если они имеются) перекристаллизацией или суспендированием, с получением рацемического [2S*[R*[R*[R*]]]] и [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)[α, (`-[иминобис(метилен)]бис[6-фтор-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-метанола] или его фармацевтически приемлемых солей.
2. Способ по п.1, где защитная группа представляет собой бензильную группу.
3. Способ по п.1, где уходящая группа представляет собой хлор или бром.
4. Способ по п.1, где на стадии (c) органический растворитель представляет собой полярный апротонный растворитель, выбранный из группы, состоящей из диметилформамида, диметилацетамида и N-метилпирролидона.
5. Способ по п.1, где на стадии (c) основание является по меньшей мере одним из третичных аминов, карбонатов щелочных металлов или гидрокарбонатов щелочных металлов.
6. Способ по п.5, где основание представляет собой гидрокарбонат натрия.
7. Способ по п.6, где используют от около 1,5 до около 2,5 эквивалента основания.
8. Способ по п.1, где на стадии (c) катализатор представляет собой по меньшей мере один из бромидов щелочного металла, йодидов щелочного металла, бромидов тетраалкиламмония или йодидов тетраалкиламмония.
9. Способ по п.8, где катализатор представляет собой бромид натрия.
10. Способ по п.9, где используют от около 0,1 до около 0,25 эквивалента катализатора.
11. Способ по п.10, где используют 0,15 эквивалента катализатора.
12. Способ по п.1, где на стадии (c) указанное N-алкилирование проводят при температуре приблизительно от комнатной до около 80°С.
13. Способ по п.1, где на стадии (b) соединение формулы (V) используют в количестве от около 1,0 до около 1,5 эквивалента.
14. Способ по п.1, где на стадии (d1) фракционную кристаллизацию проводят в растворителе.
15. Способ по п.14, где на стадии (d1) используют свободный амин для фракционной кристаллизации.
16. Способ по п.14, где растворитель представляет собой ацетонитрил.
17. Способ по п.1, где на стадии (d1) используют силилирующий реагент для модификации перед фракционной кристаллизацией из растворителя.
18. Способ по п.17, где силилирующий реагент представляет собой по меньшей мере один из триметилсилилхлорида, гексаметилдисилазана или бис-триметилсилилмочевины.
19. Способ по п.17, где используют от около 0,4/n до около 0,6/n эквивалентов силилирующего реагента и где n обозначает число переносимых силильных групп, приходящихся на силилирующий реагент.
20. Способ по п.17, где модификацию проводят в присутствии от около 1,0 до около 2,0 эквивалента основания.
21. Способ по п.20, где основание представляет собой имидазол.
22. Способ по п.17, где указанное разделение диастереомеров соединения формулы (IX) или соединения формулы (IX′) проводят в ацетонитриле, метил-трет-бутиловом эфире, циклогексане или их смесях.
23. Способ по п.1, где на стадии (e), указанное восстановление проводят для соединения формулы (IX) или соединения формулы (IX′) RSS/SRR конфигурации в растворителе с помощью боргидрида щелочного металла, боргидрида тетрабутиламмония, три-втор-бутилборгидрида щелочного металла или боргидрида цинка необязательно в присутствии кислоты Льюиса.
24. Способ по п.23, где кислота Льюиса представляет собой одно из соединений: Ti(ОАлкил)4, ZnCl2, галогенид щелочного металла или галогенид щелочноземельного металла.
25. Способ по п.23, где растворитель представляет собой по меньшей мере один из простого эфира, спирта или галогенированного углеводорода.
26. Способ по п.23, где указанное восстановление проводят в интервале температур от около -20°С до около комнатной.
27. Способ по п.1, где на стадии (f) указанное снятие защиты проводят каталитическим гидрированием.
28. Способ по п.1, где на стадии (g) указанную очистку соединения формулы (I) осуществляют суспендированием его гидрохлорида в растворителе.
29. Способ по п.28, где суспендирование проводят в метаноле в качестве растворителя.
30. Способ по п.1, где указанное предоставление соединения формулы (VIII) включает:
(i) восстановление рацемического соединения формулы (V) в растворителе и необязательно в присутствии кислоты Льюиса, где LG представляет собой бром или хлор, с получением смеси диастереомеров соединения формулы (VI)
(ii) образование смеси диастереомеров соединения формулы (VII)
(iii) реакцию диастереомеров соединения формулы (VII) с NH2PG, с получением смеси диастереомеров соединения формулы (VIII)
(iv) выделение отдельных диастереомеров соединения формулы (VIII) из смеси диастереомеров соединения формулы (VIII) фракционной кристаллизацией необязательно после образования соли.
31. Способ по п.30, где выделяют по меньшей мере один из диастереомеров соединения формулы VIII с RR/SS или RS/SR конфигурацией.
32. Способ по п.31, дополнительно включающий рециркуляцию соединения формулы (VIII) RR/SS конфигурации, где указанная рециркуляция включает:
предоставление соединения формулы (VIII) RR/SS конфигурации с защитной группой; и
инверсию конфигурации спирта с получением соединения формулы (VIII) SR/RS конфигурации.
33. Способ по п.30, где на стадии i) восстанавливающий агент выбирают из боргидрида щелочного металла, боргидрида тетраалкиламмония, боргидрида цинка, триацетоксиборгидрида щелочного металла, триэтилборгидрида натрия, бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида натрия, три-втор-бутилборгидрида щелочного металла или координационных боргидридов.
34. Способ по п.30, где на стадии i) проводят восстановление в условиях Меервейна-Пондорфа-Верлея.
35. Способ по п.30, где на стадии i) указанное восстановление проводят путем каталитического гидрирования.
36. Способ по п.30, где на стадии i) кислоту Льюиса выбирают из группы, состоящей из хлоридов щелочных или щелочноземельных металлов, хлорида цинка, алкоксида титана (IV) и триалкоксида алюминия.
37. Способ по п.30, где на стадии i) указанное восстановление осуществляют в условиях, которые приводят к избытку RR/SS изомера соединения формулы (VI).
38. Способ по п.30, где на стадии i) указанное восстановление проводят в интервале температур от около -78°С до около комнатной.
39. Способ по п.38, где указанное восстановление проводят при температуре от -20°С до комнатной.
40. Способ по п.30, где на стадии i), растворитель выбран из группы, состоящей из спиртов, простых эфиров, галогенированных углеводородов и ароматических растворителей.
41. Способ по п.30, где PG представляет собой бензильную группу.
42. Способ по п.30, где на стадии ii) указанное образование смеси диастереомеров соединения формулы (VII) проводят в растворителе и в присутствии основания.
43. Способ по п.42, где растворитель представляет собой спирт, а основание представляет собой алкоголят щелочного металла.
44. Способ по п.43, где используют 1,0 - 2,0 эквивалента основания.
45. Способ по п.30, где на стадии ii) указанное образование смеси диастереомеров соединения формулы (VII) проводят при температурах от 0°С до 40°С.
46. Способ по п.30, где на стадии iv) фракционную кристаллизацию проводят в толуоле, ацетонитриле, C1-C3-спирте, простом эфире или их смесях.
47. Способ по п.46, где C1-C3-спирт представляет собой 2-пропанол, а простой эфир представляет собой по меньшей мере один из диизопропилового эфира или метил-трет-бутилового эфира.
48. Способ по п.1, где указанное предоставление рацемического соединения формулы (V) включает:
(1) трансформацию соединения формулы (II)
в активированное производное кислоты;
(2) взаимодействие активированного производного кислоты с кислотой Мелдрума в присутствии основания с получением соединения формулы (III)
(3) превращение соединения формулы (III) в соединение формулы (IV)
где R представляет собой водород или COOR` и где R` представляет собой C1-С6алкил или арил-С1алкил; и
(4) галогенирование соединения формулы (IV) и необязательно проведение гидролиза и декарбоксилирования с получением соединения формулы (V).
49. Способ по п.48, где на стадии (1) карбоновая кислота превращается в соответствующий хлорангидрид.
50. Способ по п.48, где на стадии (2) основание представляет собой третичный амин.
51. Способ по п.48, где на стадии (2) используют 1-3 эквивалента кислоты Мелдрума.
52. Способ по п.48, где на стадии (2) температура реакции составляет от около -10°С до около +30°С.
53. Способ по п.48, где на стадии (3) соединение формулы (III) гидролизуют в смеси органической кислоты и воды, получая соединение формулы (IV), где R представляет собой H.
54. Способ по п.53, где органическая кислота представляет собой уксусную кислоту и гидролиз проводят при температуре кипения.
55. Способ по п.48, где на стадии (3) соединение формулы (IV), в котором R представляет собой COOR` и R` представляет собой C1-С6алкил или арил-С1алкил, получают алкоголизом соединения формулы (III).
56. Способ по п.55, где алкоголиз проводят этанолом и трет-бутанолом.
57. Способ по п.48, где на стадии (3) растворитель представляет собой по меньшей мере один из спирта или толуола.
58. Способ по п.48, где на стадии (3) алкоголиз проводят при температурах от около 70°С до около 80°С.
59. Способ по п.48, где на стадии (4) до проведения галогенирования соединение формулы (IV), где R представляет собой H, превращают путем силилирования в соответствующий силиленоловый эфир, содержащий концевую двойную связь.
60. Способ по п.59, где силилирование осуществляют через кинетически контролируемое депротонирование, используя литийдиизопропиламид, с последующим силилированием при температуре от около -78°С до около -40°С.
61. Способ по п.60, где силилирование осуществляют при температуре от -78°С до -70°С.
62. Способ по п.60, где в качестве силилирующего реагента используют триметилсилилхлорид.
63. Способ по п.48, где на стадии (4) после превращения в силиленоловый эфир галогенирование проводят с помощью бромирующего реагента.
64. Способ по п.63, где бромирующий реагент представляет собой N-бромсукцинимид.
65. Способ по п.48, где на стадии (4) соединение формулы (IV), в котором R представляет собой COOR`, сначала галогенируют, а затем превращают в соединение формулы (V) гидролизом сложного эфира с последующим декарбоксилированием.
66. Способ по п.65, где галогенирование проводят в присутствии катализатора.
67. Способ по п.66, где от около 1,0 до около 1,5 эквивалента N-бромсукцинимида, N-хлорсукцинимида или SO2Cl2 используют в качестве галогенирующих реагентов.
68. Способ по п.67, где от около 0,2 до около 0,4 эквивалента Mg(ClO4)2 используют в качестве катализатора.
69. Способ по п.48, где на стадии (4) указанное галогенирование проводят при температурах от 0°С и до около комнатной.
70. Способ по п.48, где на стадии (4) после указанного галогенирования проводят гидролиз сложного эфира с последующим декарбоксилированием в водном растворе органической кислоты.
71. Способ по п.70, где органическая кислота представляет собой по меньшей мере одну из трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты и уксусной кислоты.
72. Способ по п.71, где гидролиз и декарбоксилирование проводят при температурах от около 75°С до около 90°C.
73. Способ по п.1, дополнительно включающий рециркуляцию соединения формулы (IX) или (IX') RSR/SRS или RRR/SSS конфигурации, где указанная рециркуляция включает:
эпимеризацию соединения формулы (IX) или (IX') RSR/SRS или RRR/SSS конфигурации с получением смеси диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX') RSS/SRR конфигурации, содержащей диастереомеры RSR/SRS конфигурации, или смеси диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX') RRS/SSR конфигурации, содержащей диастереоизомеры RRR/SSS конфигурации, и
разделение смеси фракционной кристаллизацией после образования соли или после модификации с получением по существу чистых диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX'), имеющих RSS/SRR или RRS/SSR конфигурацию.
74. Способ по п.1, дополнительно включающий рециркуляцию соединения формулы (IX) или (IX') RSR/SRS или RRR/SSS конфигурации, где указанная рециркуляция включает:
расщепление соединения формулы (IX) или (IX') RSR/SRS или RRR/SSS конфигурации, с образованием смеси диастереомеров формулы (VIII) RS/SR или RR/SS конфигурации; и
разделение диастереомеров формулы (VIII) RS/SR или RR/SS конфигурации.
75. Соединение, выбранное из следующей группы:
(а) соединение формулы (III)
(b) соединение формулы (IV)
где R представляет собой водород или COOR' и где R' представляет собой C1-С6алкил или арил-С1алкил,
(с) соединение формулы (V)
где LG представляет собой бром или хлор,
(d) соединение формулы (IX)
или его циклическая полукетальная форма формулы (IX'
где PG представляет собой защитную группу, выбранную из водорода, аллила и арил-С1алкила,
(е) соединение формулы (IX), имеющее RSS/SRR конфигурацию,
или его соответствующая циклическая полукетальная форма формулы (IX')
где PG представляет собой бензильную группу, или
(f) соединение, имеющее формулу, изображенную ниже
76. Соединение по п.75, имеющее формулу (IV)
где R представляет собой водород или COOR' и где R' представляет собой C1-С6алкил или арил-С
1
алкил.
77. Соединение по п.75, имеющее формулу (V)
где LG представляет собой бром или хлор.
78. Соединение по п.75, имеющее формулу (IX)
или его циклическая полукетальная форма формулы (IX')
где PG представляет собой защитную группу, выбранную из водорода, аллила и арил-С1алкила.
79. Соединение по п.75, имеющее формулу (IX), имеющее RSS/SRR конфигурацию,
или его соответствующая циклическая полукетальная форма формулы (IX')
где PG представляет собой бензильную группу.
80. Соединение по п.75, имеющее формулу, изображенную ниже
81. Соединение по п.75, имеющее формулу (III)
82. Способ получения рацемического [2S*[R*[R*[R*]]]] и [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)α, (`-[иминобис(метилен)]бис[6-фтор-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-метанола] и его фармацевтически приемлемых солей, включающий:
предоставление соединения формулы (IX)
его соли или его производного;
разделение стереоизомеров соединения, соли или производного формулы (IX) фракционной кристаллизацией с получением по существу чистых их диастереомеров, которые содержат по меньшей мере 50% RSS/SRR или RRS/SSR конфигурации; и
восстановление по существу чистых диастереомеров с получением соединения формулы (Х),
содержащего самое большее 50% стереоизомера с RSRS конфигурацией.
83. Способ по п.82, дополнительно включающий предоставление соединения формулы (VIII) и соединения формулы (V).
84. Способ получения соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей,
включающий:
(а) разделение соединения формулы (II)
с получением соединения формулы (II) с S-конфигурацией и R-конфигурацией;
(b) превращение соединения формулы (II) с S-конфигурацией в соединение формулы (V) с S-конфигурацией,
где LG представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из хлора, брома, йода, алкилсульфонилокси и арилсульфонилокси, через образование соединения формулы (III) с S-конфигурацией и соединения формулы (IV) с S-конфигурацией;
(c) превращение соединения формулы (II) с R-конфигурацией в соединение формулы (V) с R-конфигурацией через образование соединения формулы (III) с R-конфигурацией и соединения формулы (IV) с R-конфигурацией;
(d) предоставление соединения формулы (VIII),
где PG представляет собой водород или аминозащитную группу, где аминозащитная группа представляет собой по меньшей мере одну из аллильной группы или арил-С1алкильной группы и где соединение формулы (VIII) является энантиомерным соединением с RS или SR конфигурацией;
(е) проведение N-алкилирования (i) соединения формулы (VIII) с RS конфигурацией соединением формулы (V) с S-конфигурацией или (ii) соединения формулы (VIII) с SR конфигурацией соединением формулы (V) с R-конфигурацией при условии, что указанное N-алкилирование проводят в инертном органическом растворителе в присутствии основания и необязательно в присутствии катализатора, с получением RSS или SRR энантиомерной формы соединения формулы (IX)
или RSS или SRR энантиомерной формы соединения формулы (IX'), которое представляет собой циклическую полукетальную форму соединения формулы (IX)
(f) восстановление по меньшей мере одной из RSS или SRR энантиомерных форм соединения формулы (IX) или формулы (IX'), с получением по меньшей мере одной RSSS или SRRR энантиомерной формы соединения формулы (X);
(g) снятие защиты по меньшей мере с одной из RSSS или SRRR энантиомерных форм соединения формулы (X), при условии, что PG не является Н (а если PG представляет собой Н, тогда отменяют указанную стадию снятия защиты), с получением соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей; и
(h) удаление соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей RSRS диастереомерной конфигурации, если они присутствуют в качестве побочного продукта, кристаллизацией или суспендированием с получением по меньшей мере одного из ([2S*[R*[R*[R*]]]]- и ([2R*[S*[S*[S*]]]]-энантиомеров соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей; и
(i) необязательно объединение ([2S*[R*[R*[R*]]]]- и ([2R*[S*[S*[S*]]]]-энантиомеров соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей с образованием рацемического ([2S*[R*[R*[R*]]]]- и ([2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)α, ('-[имино-бис(метилен)]бис[б-фторхроман-2-метанола] формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей.
85. Способ получения рацемического [2S*[R*[R*[R*]]]]- и [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)-α, ('-[иминобис(метилен)]бис[6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-метанола] и его фармацевтически приемлемых солей, включающий:
(а) предоставление соединения формулы (VIII)
в виде диастереомера, имеющего RR/SS конфигурацию, где PG представляет собой водород или аминозащитную группу, где аминозащитная группа представляет собой по меньшей мере одну из аллильной группы или арил-Сгалкильной группы;
(b) предоставление рацемического соединения формулы (V),
где LG представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из хлора, брома, йода, алкилсульфонилокси и арилсуль фонилокси;
(с) N-алкилирование соединения формулы (VIII) соединением формулы (V), где указанное N-алкилирование проводят в инертном органическом растворителе в присутствии основания и необязательно в присутствии катализатора, с получением соединения формулы (IX)
соединения формулы (IX'), которое представляет собой циклическую полукетальную форму соединения формулы (IX),
или их смеси, где соединение формулы (IX) и соединение формулы (IX') представляют собой смеси диастереомеров, имеющих RRR/SSS и RRS/SSR конфигурацию;
(d) разделение диастереомеров соединения формулы (IX) или соединения формулы (IX') фракционной кристаллизацией после образования соли или после модификации с получением по существу чистых диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX'), содержащих по меньшей мере 50% стереоизомера RRR/SSS или RRS/SSR конфигурации;
(е) восстановление по существу чистых диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX'), имеющих RRS/SSR конфигурацию с получением соединения формулы (X)
в виде RSSS/SRRR диастереомерной смеси, в которой отношение RSSS/SRRR диастереомерной конфигурации к SRSR или RRSS диастереомерной конфигурации составляет по меньшей мере 1;
(f) снятие защиты соединения формулы (X), при условии, что PG не является Н, с получением соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемых солей; и
(g) удаление соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, если они имеются, RSRS диастереомерной конфигурации перекристаллизацией или суспендированием, с получением рацемического [2S[2R*[R[R*]]]] и [2R[2S*[S [S*]]]]-(±)α, ('-[иминобис(метилен)]бис[6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-метанола] или его фармацевтически приемлемых солей.
86. Способ по п.85, дополнительно включающий:
эпимеризацию соединения формулы (IX) или соединения формулы (IX') RRR/SSS конфигурации с получением смеси диастереомеров соединения формулы (IX) или соединения формулы (IX"), имеющих RRR/SSS и RRS/SSR конфигурацию.
87. Способ по п.85, дополнительно включающий расщепление соединения формулы (IX) или соединения формулы (IX') RRR/SSS конфигурации с образованием соединения формулы (VIII) в виде диастереомера, имеющего RR/SS конфигурацию.
88. Способ по п.86, дополнительно включающий расщепление соединения формулы (IX) или соединения формулы (IX') RRR/SSS конфигурации с образованием соединения формулы (VIII) в виде диастереомера, имеющего RR/SS конфигурацию.
89. Способ получения RS/SR или RR/SS диастереомеров соединения (VIII),
включающий:
(i) предоставление рацемического соединения формулы (V)
(ii) восстановление рацемического соединения формулы (V) в растворителе и необязательно в присутствии кислоты Льюиса, где LG представляет собой бром или хлор, с получением диастереомерной смеси соединения формулы (VI)
(iii) образование смеси диастереомеров соединения формулы (VII)
(iv) взаимодействие диастереомеров соединения формулы (VII) с NHzPG, где PG представляет собой водород или аминозащитную группу, где аминозащитная группа представляет собой по меньшей мере одну из аллильной группы или арил-С1алкильной группы с получением соединения формулы (VIII) в виде смеси диастереомеров; и
(v) выделение RS/SR или RR/SS диастереомеров соединения формулы (VIII) из смеси диастереомеров фракционной кристаллизацией.
90. Способ по п.1, где стадию (d2) проводят для соединения формулы (IX) или (IX') с RSR/SRS конфигурацией.
91. Способ по п.90, где диастереомер RSS/SRR конфигурации в смеси получают примерно в девятикратном избытке по отношению к диастереомеру RSR/SRS конфигурации.
92. Способ по п.1, где на стадии (d2) смесь охлаждают, используя градиент температуры от около 70°С до около 20°С.
93. Способ по п.92, где градиент температуры составляет от около 70°С до около 40°С.
94. Способ по п.1, где на стадии (d2) органический растворитель представляет собой ацетонитрил.
95. Способ по п.1, где на стадии (d2) указанную эпимеризацию проводят в присутствии по меньшей мере 0,1 эквивалента основания.
96. Способ по п.1, где указанную эпимеризацию проводят в присутствии по меньшей мере 0,25 эквивалента основания.
97. Способ по п.1, где на стадии (d2) основание представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из алкоксида, амидина, гуанидина и фосфазена.
98. Способ по п.97, где основание представляет собой амидин.
99. Способ по п.98, где основание представляет собой диазабициклоундецен.
100. Способ по п.1, где на стадии (d2) содержание воды, если она присутствует, не может превышать 1,0%.
101. Способ по п.1, где на стадии (d2) содержание воды, если она присутствует, не может превышать 0,1%.
102. Способ получения рацемического [2S*[R*[R*[R*]]]] и [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)α, ('-[иминобис(метилен)]бис[6-фтор-З,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-метанола] и его фармацевтически приемлемых солей, включающий:
(а) предоставление соединения формулы (IX),
соединения формулы (IX'), которое представляет собой циклическую полукетальную форму соединения формулы (IX),
или их смеси, где соединение формулы (IX) и соединение формулы (IX') представляют собой смеси диастереомеров;
(b) разделение диастереомеров соединения формулы (IX) или соединения формулы (IX') по меньшей мере по одному из (Ы) или (b2), где
(b1) разделение диастереомеров соединения формулы (IX) или соединения формулы (IX') фракционной кристаллизацией после образования соли или после модификации с получением по существу чистых диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX'), содержащих по меньшей мере 50% RSS/SRR или RRS/SSR конфигурации;
(b2) разделение диастереомеров соединения формулы (IX) или соединения формулы (IX') с получением по существу чистых диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX'), содержащих по меньшей мере 50% RSS/SRR или RRS/SSR конфигурации на стадии одновременной эпимеризации-кристаллизации, где стадия эпимеризации-кристаллизации включает:
(1) эпимеризацию соединения формулы (IX) или (IX") RSR/SRS конфигурации, с получением смеси диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX') RSS/SRR конфигурации и RSR/SRS конфигурации, или
эпимеризацию соединения формулы (IX) или (IX') RRR/SSS конфигурации с получением смеси диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX') RRS/SSR конфигурации и RRR/SSS конфигурации, при условии что указанную эпимеризацию проводят в присутствии основания и органического растворителя, где смесь необязательно охлаждают с градиентом температуры и где диастереомеры RSS/SRR конфигурации или RRS/SSR конфигурации в смеси получают по меньшей мере в двукратном избытке относительно диастереомеров RSR/SRS конфигурации и RRR/SSS конфигурации; и
(2) кристаллизацию по существу чистых диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX') RSS/SRR конфигурации или RRS/SSR конфигурации по меньшей мере в двукратном избытке относительно диастереомеров RSR/SRS конфигурации и RRR/SSS конфигурации;
разделение смеси фракционной кристаллизацией необязательно после образования соли или после модификации с получением по существу чистых диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX'), имеющих RSS/SRR или RRS/SSR конфигурацию;
(с) восстановление по существу чистых диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX'), имеющих RSS/SRR или RRS/SSR конфигурацию с получением соединения формулы (X)
в виде RSSS/SRRR диастереомерной смеси, в которой отношение RSSS/SRRR диастереомерной конфигурации к SRSR или RRSS диастереомерной конфигурации составляет по меньшей мере 1;
(d) снятие защиты соединения формулы (X) при условии, что PG не является Н, (а если PG представляет собой Н, тогда отменяют указанную стадию снятия защиты), с получением соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемых солей; и
(е) удаление соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей RSRS или RRSS диастереомерной конфигурации, если они имеются, перекристаллизацией или суспендированием, с получением рацемического [2S*[R*[R*[R*]]]] и [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)α,α'-[иминобис(метилен)]бис[6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-метанола] или его фармацевтически приемлемых солей.
103. Способ по п.102, где стадию (b) проводят для соединения формулы (IX) или (IX') RSR/SRS конфигурации.
104. Способ по п.103, где диастереомер RSS/SRR конфигурации в смеси получают в примерно девятикратном избытке по отношению к диастереомеру RSR/SRS конфигурации.
105. Способ по п.102, где на стадии (b) смесь охлаждают при градиенте температуры от около 70°С до около 20°С.
106. Способ по п.105, где градиент температуры составляет от 70 до 40°С.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11/319,287 | 2005-12-28 | ||
| US11/319,287 US7560575B2 (en) | 2005-12-28 | 2005-12-28 | Process for preparation of racemic Nebivolol |
| EP06000149A EP1803715A1 (en) | 2005-12-28 | 2006-01-04 | A process for preparation of racemic nebivolol |
| EP06000149.2 | 2006-01-04 | ||
| US60/790,150 | 2006-04-07 | ||
| EP06010861.0 | 2006-05-26 | ||
| EP06010861A EP1803716B1 (en) | 2005-12-28 | 2006-05-26 | A process for preparation of racemic nebivolol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008130885A true RU2008130885A (ru) | 2010-02-10 |
| RU2392277C2 RU2392277C2 (ru) | 2010-06-20 |
Family
ID=42123234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008130885/04A RU2392277C2 (ru) | 2005-12-28 | 2006-12-28 | Способ получения рацемического небиволола |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2392277C2 (ru) |
-
2006
- 2006-12-28 RU RU2008130885/04A patent/RU2392277C2/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2392277C2 (ru) | 2010-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2635479A1 (en) | A process for preparation of racemic nebivolol | |
| CN1263726C (zh) | 制备拉坦前列素的方法和中间体 | |
| RU2014149148A (ru) | Способ получения соединений 2-дезокси-2-фтор-2-метил-d-рибофуранозил нуклеозида | |
| KR101787159B1 (ko) | 루비프로스톤의 제조 방법 | |
| TWI360550B (ru) | ||
| EP2534159A1 (en) | Process for the preparation of bortezomib | |
| CN1602305A (zh) | 异西酞普兰的制备方法 | |
| JP7273854B2 (ja) | ４－ボロノフェニルアラニンの製造方法 | |
| ES2749100T3 (es) | Procesos para preparar compuestos de (ciclopentil[d]pirimidin-4-il)piperazina | |
| AU2018205994B2 (en) | Process for the preparation of 3-substituted 5-amino-6H-thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione compounds | |
| CN101469010B (zh) | 盐酸吉西他宾的合成方法 | |
| RU2008130885A (ru) | Способ получения рацемического небиволола | |
| WO2016021192A1 (en) | Process for production of (s)-(tetrahydrofuran-3-yl)hydrazine | |
| EP0897911B1 (en) | Process for producing cysteine derivatives | |
| CN101456860B (zh) | 4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(s)-羟基丁酸甲酯的制备方法 | |
| EP1449824B1 (en) | Process for producing erythro-3-amino-2-hydroxybutyric acid derivatives | |
| US7199260B2 (en) | Process for reductive dehalogenation | |
| Hugel et al. | Cyanomethyl esters: useful protection for carboxylic acids | |
| CN1301951C (zh) | 脱氧苯偶姻的制备方法 | |
| CN113825759A (zh) | 美登醇的制备 | |
| CN108084077B (zh) | 一种扎鲁司特中间体的合成方法 | |
| CN109970620B (zh) | 一种制备沙格列汀中间体的方法 | |
| JP2004534040A (ja) | ２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルの立体選択的合成 | |
| CN102127061B (zh) | 一种制备6-氟-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的改进方法 | |
| JP4861819B2 (ja) | シクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリエステルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121229 |