RU2014149148A

RU2014149148A - Способ получения соединений 2-дезокси-2-фтор-2-метил-d-рибофуранозил нуклеозида

Info

Publication number: RU2014149148A
Application number: RU2014149148A
Authority: RU
Inventors: Роберт КАРР; Стефан ХИЛЬДБРАНД; Марк Л. ХОДЖЗ; Михель КАММЕРЕР; Джон Ф. ЛАНГ; III Уильям Дж. ЛОРИМОР; Дью НГУЕН
Original assignee: Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2012-05-29
Filing date: 2013-05-27
Publication date: 2016-07-20
Also published as: SG11201406945QA; EP2855497B1; ZA201407529B; KR20150018524A; WO2013178571A1; MX2014014087A; EP2855497A1; PT2855497T; US20130324709A1; AU2013269799A1; AR091166A1; CN104379591A; CA2872171A1; IL234673A0; ES2583375T3; HK1207384A1; JP2015518017A; BR112014028692A2; NZ631182A

Abstract

1. Способ получения производного (2′R)-2′-дезокси-2′-фтор-2′-метилцитидина формулы I,где Rвыбран из С-алкила,включающий стадииа) превращения производного (2R)-2-дезокси-2-фтор-2-метил-D-рибонолактона формулы IIгде Rпредставляет собой фенил или С-алкил,в (2R)-2-дезокси-2-фтор-2-метил-D-рибофуранозилхлорид формулы IIIгде Rпредставляет собой фенил или C-алкил,b) сочетания (2R)-2-дезокси-2-фтор-2-метил-D-рибофуранозилхлорида формулы III с N-бензоилцитозином формулы VIaс образованием производного (2′R)-N-бензоил-2′-дезокси-2′-фтор-2′-метил-цитидина формулы IVгде Rявляется таким, как указано выше, и Bz представляет собой бензоил,с) алкоголиза производного (2′R)-N-бензоил-2′-дезокси-2′-фтор-2′-метилцитидина формулы IV с получением (2′R)-2′-дезокси-2′-фтор-2′-метилцитидина формулы Vиd) ацилирования (2′R)-2′-дезокси-2′-фтор-2′-метилцитидина формулы V с образованием производного (2′R)-2′-дезокси-2′-фтор-2′-метилцитидина формулы I,отличающийся тем, что стадия сочетания (b) включаетb) силилирование N-бензоилцитозина формулы VIaс образованием силилированного N-бензоилцитозина формулы VIbв присутствии С-алкилацетата в качестве растворителя иb2) сочетание силилированного N-бензоилцитозина формулы VIb с (2R)-2-дезокси-2-фтор-2-метил-D-рибофуранозилхлоридом формулы III,где Rпредставляет собой фенил или C-алкил,с образованием производного (2′R)-N-бензоил-2′-дезокси-2′-фтор-2′-метилцитидина формулы IVгде Rявляется таким, как указано выше, и Bz представляет собой бензоил,в присутствии дихлорметана в качестве растворителя и кислоты Льюиса.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Rпредставляет собой фенил.3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Rпредставляет собой изопропил.4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя для стадии (b) используют изопропилацетат или н-бутилацетат.5.

Claims

1. Способ получения производного (2′R)-2′-дезокси-2′-фтор-2′-метилцитидина формулы I,

где R¹ выбран из С_1-4-алкила,

включающий стадии

а) превращения производного (2R)-2-дезокси-2-фтор-2-метил-D-рибонолактона формулы II

где R² представляет собой фенил или С_1-4-алкил,

в (2R)-2-дезокси-2-фтор-2-метил-D-рибофуранозилхлорид формулы III

где R² представляет собой фенил или C_1-4-алкил,

b) сочетания (2R)-2-дезокси-2-фтор-2-метил-D-рибофуранозилхлорида формулы III с N-бензоилцитозином формулы VIa

с образованием производного (2′R)-N-бензоил-2′-дезокси-2′-фтор-2′-метил-цитидина формулы IV

где R² является таким, как указано выше, и Bz представляет собой бензоил,

с) алкоголиза производного (2′R)-N-бензоил-2′-дезокси-2′-фтор-2′-метилцитидина формулы IV с получением (2′R)-2′-дезокси-2′-фтор-2′-метилцитидина формулы V

и

d) ацилирования (2′R)-2′-дезокси-2′-фтор-2′-метилцитидина формулы V с образованием производного (2′R)-2′-дезокси-2′-фтор-2′-метилцитидина формулы I,

отличающийся тем, что стадия сочетания (b) включает

b₁) силилирование N-бензоилцитозина формулы VIa

с образованием силилированного N-бензоилцитозина формулы VIb

в присутствии С_3-4-алкилацетата в качестве растворителя и

b2) сочетание силилированного N-бензоилцитозина формулы VIb с (2R)-2-дезокси-2-фтор-2-метил-D-рибофуранозилхлоридом формулы III,

с образованием производного (2′R)-N-бензоил-2′-дезокси-2′-фтор-2′-метилцитидина формулы IV

в присутствии дихлорметана в качестве растворителя и кислоты Льюиса.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R² представляет собой фенил.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R¹ представляет собой изопропил.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя для стадии (b₁) используют изопропилацетат или н-бутилацетат.

5. Способ по п. 1 или 4, отличающийся тем, что силилирование на стадии (b₁) осуществляют с использованием гексаметилдисилазана в присутствии сульфата аммония.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кислотой Льюиса, используемой на стадии (b₂), является тетрахлорид олова.

7. Способ по п. 1 или 6, отличающийся тем, что сочетание на стадии (b₂) осуществляют при температуре реакции от 70°С до 90°С и давлении от 2 бар до 3 бар (от 200 до 300 кПа).

8. Способ по п. 1 или 6, отличающийся тем, что реакционную смесь по завершении реакции сочетания на стадии (b₂) гасят смесью уксусной кислоты и воды в соотношении от 97:3 (масс/масс.) до 80:20 (масс/масс.) при температуре от 10°С до 30°С.

9. Способ по п. 1 или 6, отличающийся тем, что производное (2′R)-N-бензоил-2′-дезокси-2′-фтор-2′-метилцитидина формулы IV, полученное на стадии (b₂), далее очищают путем многократных экстракций олова с использованием смеси воды и уксусной кислоты и последующей кристаллизации посредством частичной замены дихлорметана на метанол.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что соотношение воды и уксусной кислоты для экстракции составляет от 1:1 до 3:1 (об./об.) и соотношение метанола и дихлорметана для кристаллизации составляет от 2:1 до 5:1 (масс/масс).

11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что превращение на стадии а) включает восстановление в присутствии восстанавливающего агента и последующее хлорирование в присутствии хлорирующего агента.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что восстанавливающий агент предварительно синтезируют из бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия и трифторэтанола.

13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что хлорирующий агент выбран из сульфурилхлорида, тионилхлорида или оксихлорида фосфора.

14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что хлорирующим агентом является сульфурилхлорид в присутствии каталитических количеств бромида тетрабутиламмония.

15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что алкоголиз на стадии (с) осуществляют в присутствии основания и спирта в качестве растворителя.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что основанием является метилат натрия, а органическим растворителем является метанол.

17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что 0,03-0,10 экв. метилата натрия используют при температуре реакции от 50°С до 65°С.

18. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ацилирование на стадии (d) осуществляют с использованием С_1-4-алканоилхлорида в присутствии смеси органический растворитель/вода при температурах от -5°С до 5°С.

19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что С_1-4-алканоилхлорид представляет собой изобутирилхлорид, а органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран.

20. Способ по п. 18, отличающийся тем, что производное (2′R)-2-дезокси-2′-фтор-2′-метилцитидина формулы I, полученное на стадии (d), кристаллизуют в смеси С_1-4-спирта и н-гептана.