RU2004139043A - Производные сульфонилпиперидина, содержащие алкенильную или алкинильную группировку, для применения в качестве ингибиторов матриксной металлопротеиназы - Google Patents

Claims (14)

1. Соединение формулы (1)

где Z выбирают из -CONR¹⁵OH и -N(OH)CHO;

R¹⁵ представляет собой водород или C_1-3алкил;

где R¹ представляет собой водород или группу, выбранную из C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_5-7циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклила, где эта группа возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из галогено, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, C_3-6циклоалкила (возможно замещенного одним или более R¹⁷), арила (возможно замещенного одним или более R¹⁷), гетероарила (возможно замещенного одним или более R¹⁷), гетероциклила, C_1-4алкоксикарбонила, -OR⁵, -SR², -SOR², -SO₂R², -COR², -CO₂R⁵, -CONR⁵R⁶, -NR¹⁶COR⁵, -SO₂NR⁵R⁶ и -NR¹⁶SO₂R²;

R¹⁶ представляет собой водород или C_1-3алкил;

R¹⁷ выбирают из галогено, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила и C_1-6алкокси;

R² представляет собой группу, выбранную из C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_5-7циклоалкенила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилС_1-4алкила и гетероарилС_1-4алкила, где эта группа возможно замещена одним или более галогено;

R⁵ представляет собой водород или группу, выбранную из C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_5-7циклоалкенила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилС_1-4алкила и гетероарилС_1-4алкила, где эта группа возможно замещена одним или более галогено;

R⁶ представляет собой водород, C_1-6алкил или C_3-6циклоалкил;

или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое 4-7-членное кольцо;

где R⁸ представляет собой водород или группу, выбранную из C_1-6алкила, C_3-7циклоалкила и гетероциклила, где эта группа возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из галогено, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси и C_1-4алкила;

или R¹ вместе с R⁸ образуют карбоциклическое или насыщенное гетероциклическое 3-6-членное кольцо;

где R³ и R⁴ представляют собой независимо водород, C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, C_5-7циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил;

где n равно 0 или 1;

где m равно 0 или 1;

где D представляет собой водород, C_1-4алкил, C_3-6циклоалкил или фторо;

где Х представляет собой -(CR⁹R¹⁰)-Q-(CR¹¹R¹²)_u-, где и равно 0 или 1;

Q представляет собой О, S, SO или SO₂;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо выбраны из водорода, C_1-4алкила и C_3-6циклоалкила;

где В представляет собой C_2-4алкенил или C_2-4алкинил, причем каждый из них возможно независимо замещен группой, выбранной из C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, где эта группа возможно замещена одним или более галогено, нитро, циано, трифторметилом, трифторметокси, -CONHR¹³, -CONHR¹³R¹⁴, -SO₂R¹³, -SO₂NHR¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, -NHSO₂R¹³, C_1-4алкилом и C_1-4алкокси;

R¹³ и R¹⁴ представляют собой независимо водород, C_1-4алкил или C_3-5циклоалкил;

или R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое 4-7-членное кольцо,

или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo гидролизуемый сложный эфир.

2. Соединение по п.1, где Х представляет собой -(СН₂)-O- или -(СН₂)-O-(СН₂)-.

3. Соединение по п.1, где В представляет собой С_2-4алкенил или C_2-4алкинил, каждый из которых возможно независимо замещен C_1-4алкилом, С_3-6циклоалкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом.

4. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой водород, С_1-6алкил или арил, где С_1-6алкил или арил возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из С_1-4алкила, арила (возможно замещенного R¹⁷) и гетероарила (возможно замещенного R¹⁷), и где R¹⁷ представляет собой галогено или С_1-4алкил.

5. Соединение по любому из пп.1-4 для применения в качестве лекарства.

6. Применение соединения по любому из пп.1-4 в изготовлении лекарства для лечения болезненного состояния, опосредованного одним или более ферментом-металлопротеиназой.

7. Применение соединения по любому из пп.1-4 в изготовлении лекарства для лечения болезненного состояния, опосредованного TNFα (фактором некроза опухолей-α).

8. Способ лечения аутоиммунного заболевания, аллергических/атопических заболеваний, отторжения трансплантата, заболевания "трансплантат против хозяина", сердечно-сосудистого заболевания, реперфузионного повреждения и злокачественного заболевания у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения по п.1.

9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

10. Способ получения соединения по п.1, включающий, когда Z представляет собой -N(OH)CHO, стадию

а) превращения гидроксиламина формулы (2) в соединение формулы (1)

или, когда Z представляет собой -CONR¹⁵OH, стадию

б) превращения кислоты формулы (14) в соединение формулы (1)

и после этого, если необходимо

1) превращают соединение формулы (1) в другое соединение формулы (1);

2) удаляют любые защитные группы;

3) образуют фармацевтически приемлемую соль или in vivo гидролизуемый сложный эфир.

11. Этил-4-(пиримидин-2-ил)бутаноат

12. Способ, включающий взаимодействие 2-галогенопиримидина, 2-тозилпиримидина, 2-пиримидинилтрифлата или 2-пиримидинилмезилата с 4-этокси-4-оксо-бутилцинка бромидом или 4-этокси-4-оксо-бутилцинка йодидом в присутствии катализатора

где Х представляет собой галогено, трифлат или мезилат, и Y представляет собой бромид или йодид.

13. Способ по п.11, где катализатор образуется из бис(ацетонитрил)палладия(II) дихлорида и трифенилфосфина.

14. Применение бис(ацетонитрил)палладия(II) дихлорида и трифенилфосфина в реакции сочетания Негиши.