RU2000111253A - Способы и композиции для лечения ревматоидного артрита - Google Patents
Способы и композиции для лечения ревматоидного артритаInfo
- Publication number
- RU2000111253A RU2000111253A RU2000111253/14A RU2000111253A RU2000111253A RU 2000111253 A RU2000111253 A RU 2000111253A RU 2000111253/14 A RU2000111253/14 A RU 2000111253/14A RU 2000111253 A RU2000111253 A RU 2000111253A RU 2000111253 A RU2000111253 A RU 2000111253A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- represented
- group
- tert
- alkyl
- carbonyl
- Prior art date
Links
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 title claims 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims 5
- -1 alloisoleucil Chemical group 0.000 claims 273
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 38
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 30
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group 0.000 claims 22
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 21
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 21
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims 20
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 18
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 18
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 15
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 12
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 10
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 9
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 9
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 4
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 claims 4
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 claims 4
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 4
- 125000005454 tryptophanyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims 3
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 claims 3
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 3
- 125000004599 benzpyrazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-Aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002170 Azathioprine Drugs 0.000 claims 2
- 229940119017 Cyclosporine Drugs 0.000 claims 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims 2
- 102000019223 Interleukin-1 receptor family Human genes 0.000 claims 2
- 108050006617 Interleukin-1 receptor family Proteins 0.000 claims 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 2
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N Penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 2
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims 2
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitors Drugs 0.000 claims 2
- 230000002456 anti-arthritic Effects 0.000 claims 2
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims 2
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims 2
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 claims 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 claims 1
Claims (37)
1. Способ лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, включающий введение упомянутому млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I:
R1R2 N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-K
где R1 представлен алкилом, циклоалкилом, алкилсульфонилом, фторалкилом или аминосульфонилом;
R2 представлен Н, алкилом, фторалкилом или циклоалкилом;
R1-N-R2 могут образовывать группу пирролидино или пипе-ридино;
А представлен валилом, изолейцилом, лейцилом, аллоизолейцилом, 2,2-диметилглицилом, 2-циклопропилглицилом, 2-циклопентилглицилом, 3-трет-бутилаланилом, 2-трет-бутилглицилом, 3-циклогексоаланилом, 2-этилглицилом, 2-циклогексилглицилом, норлейцилом или норвалилом;
В представлен N-алкил-валилом, N-алкил-норвалилом, N-алкил-лейцилом, N-алкил-изолейцилом, N-алкил-2-трет-бутилглицилом, N-алкил-3-трет-бутилаланилом, N-алкил-2-этилглицилом, N-алкил-2-циклопропилглицилом, N-алкил-2-циклопентилглицилом, N-алкил-норлейцилом или N-алкил-2-циклогексилглицилом;
D представлен пролилом, гомопролилом, гидроксипролилом, 3,4-дегидропролилом, 4-фторпролилом, 3-метилпролилом, 4-метилпролилом, 5-метилпролилом, азетидин-2-карбонилом, 3,3-диметилпролилом, 4,4-дифторпролилом, оксазолидин-4-карбонилом или тиазолидин-4-карбонилом;
Е представлен пролилом, гомопролилом, гидроксипролилом, 3,4-дигидропролилом, 4-фторпролилом, 3-метилпролилом, 4-метилпролилом, 5-метилпролилом, азетидин-2-карбонилом, 3,3-диметилпролилом, 4,4-дифторпролилом, оксазолидин-4-карбонилом или тиазолидин-4-карбонилом;
F и G независимо друг от друга выбирают из группы, включающей пролил, гомопролил, гидроксипролил, тиазолидинил-4-карбонил, 1-аминопентил-1-карбонил, валил, 2-трет-бутилглицил, изолейцил, лейцил, 3-циклогексилаланил, фенилаланил, N-метилфенилаланил, тетрагидроизохинолинил-2-гистидил, 1-аминоиндил-1-карбонил, 3-пиридилаланил, 2-циклогексилглицил, норлейцил, норвалил, неопентилглицил, триптофанил, глицил, 2,2-диметилглицилаланил, аланил, β-аланил и 3-нафтилаланил;
Х представлен Н, алкилом, циклоалкилом, -CH2-циклогексилом или арилалкилом;
s, t и u независимо равны 0 или 1;
К представлен гидроксигруппой, алкоксигруппой, феноксигруппой, бензилоксигруппой или замещенной или незамещенной аминосоставляющей;
или их солей, образуемых физиологически приемлемыми кислотами.
R1R2 N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-K
где R1 представлен алкилом, циклоалкилом, алкилсульфонилом, фторалкилом или аминосульфонилом;
R2 представлен Н, алкилом, фторалкилом или циклоалкилом;
R1-N-R2 могут образовывать группу пирролидино или пипе-ридино;
А представлен валилом, изолейцилом, лейцилом, аллоизолейцилом, 2,2-диметилглицилом, 2-циклопропилглицилом, 2-циклопентилглицилом, 3-трет-бутилаланилом, 2-трет-бутилглицилом, 3-циклогексоаланилом, 2-этилглицилом, 2-циклогексилглицилом, норлейцилом или норвалилом;
В представлен N-алкил-валилом, N-алкил-норвалилом, N-алкил-лейцилом, N-алкил-изолейцилом, N-алкил-2-трет-бутилглицилом, N-алкил-3-трет-бутилаланилом, N-алкил-2-этилглицилом, N-алкил-2-циклопропилглицилом, N-алкил-2-циклопентилглицилом, N-алкил-норлейцилом или N-алкил-2-циклогексилглицилом;
D представлен пролилом, гомопролилом, гидроксипролилом, 3,4-дегидропролилом, 4-фторпролилом, 3-метилпролилом, 4-метилпролилом, 5-метилпролилом, азетидин-2-карбонилом, 3,3-диметилпролилом, 4,4-дифторпролилом, оксазолидин-4-карбонилом или тиазолидин-4-карбонилом;
Е представлен пролилом, гомопролилом, гидроксипролилом, 3,4-дигидропролилом, 4-фторпролилом, 3-метилпролилом, 4-метилпролилом, 5-метилпролилом, азетидин-2-карбонилом, 3,3-диметилпролилом, 4,4-дифторпролилом, оксазолидин-4-карбонилом или тиазолидин-4-карбонилом;
F и G независимо друг от друга выбирают из группы, включающей пролил, гомопролил, гидроксипролил, тиазолидинил-4-карбонил, 1-аминопентил-1-карбонил, валил, 2-трет-бутилглицил, изолейцил, лейцил, 3-циклогексилаланил, фенилаланил, N-метилфенилаланил, тетрагидроизохинолинил-2-гистидил, 1-аминоиндил-1-карбонил, 3-пиридилаланил, 2-циклогексилглицил, норлейцил, норвалил, неопентилглицил, триптофанил, глицил, 2,2-диметилглицилаланил, аланил, β-аланил и 3-нафтилаланил;
Х представлен Н, алкилом, циклоалкилом, -CH2-циклогексилом или арилалкилом;
s, t и u независимо равны 0 или 1;
К представлен гидроксигруппой, алкоксигруппой, феноксигруппой, бензилоксигруппой или замещенной или незамещенной аминосоставляющей;
или их солей, образуемых физиологически приемлемыми кислотами.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что упомянутым млекопитающим является человек.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в соединении формулы I, К представлен замещенной аминосоставляющей, характеризующейся формулой R5-N-R6, в которой R5 представлен Н или гидроксилом, или C1-7-алкоксигруппой, или бензилоксигруппой, или фенилоксигруппой, или линейным или разветвленным C1-7-алкилом (который может быть замещен одним или несколькими атомами фтора), или линейным или разветвленным C1-12-гидроксиалкилом, или С3-10-циклоалкилом, или бензилом (который может замещаться одним, двумя или тремя заместителями, которыми независимо могут быть СF3, нитрогруппа, C1-7-алкилсульфонил, C1-4-алкоксигруппа, феноксигруппа, бензоксигруппа, галоген, C1-4-алкил, цианогруппа, гидроксил, N(СН3)2, СООМе, COOEt, COOiPr или COONH2) R6 представлен Н или линейным или разветвленным C1-12-алкилом (который может быть замещен одним или несколькими атомами фтора), или линейным или разветвленным C1-12-гидроксиалкилом, или С3-10-циклоалкилом, или - (СН2)V-С3-7-циклоалкилом (v равно 0, 1, 2 или 3), или норэфедрилом, или норпсевдоэфедрилом, или хинолилом, или пиразилом, или -СН2-бензимидазолилом, или (1)-адамантилом, или (2)-адамантилом, или -СН2-адамантилом, или α-метилбензилом, или α-диметилбензилом, или - (CH2)v-фенилом (v равно 0, 1, 2, или 3; который может замещаться одним или двумя заместителями, которые независимо могут быть СF3, нитрогруппой, C1-7-алкилсульфонилом, C1-4-алкоксигруппой, фенокисгруппой, бензоксигруппой, галогеном, C1-4-алкилом, который может образовывать циклическую структуру, цианогруппой, гидроксилом, N(СН3)2, СООМе, COOEt, COOiPr или COONH2), или -(СН2)m-нафтилом (m равно 0 или 1), или -(СН2)w-бензгидрилом (w равно 0, 1 или 2), или бифенилом, или пиколилом, или бензотиазолилом, или бензоизотиазолилом, или бензпиразолилом, или бензоксазолилом, или - (CH2)m-флуоренилом (m равно 0 или 1), или пиримидилом, - (СН2)m-инданилом (m равно 0 или 1), или - (СН2СН2О)у-СН3 (у равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5), или -(СН2СН2СО)у-СН2СН3 (у равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5), или NH-С6Н5 (который может замещаться одним или двумя заместителями, которые независимо могут быть СF3, нитрогруппой, C1-7-алкилсульфонилом, C1-4-алкоксигруппой, галогеном, C1-4-алкилом, который может образовывать циклическую структуру, цианогруппой, гидроксилом, СООМе, COOEt, COOiPr или COONH2), или -NСН3-С6Н3, или -NН-СН2-С6Н5, или -NСН3-СН2-С6Н5, или 5-атомным гетероарилом (который может замещаться одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга могут являться СF3, нитрогруппой, тиометилом, тиоэтилом, С3-6-циклоалкилом, -CH2-COOEt, С3-4-алкиленом, образующим бициклическую систему с гетероциклом), или фенилом, или -СНR7-5-атомным гетероарилом (который может замещаться одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга могут являться СF3, нитрогруппой, цианогруппой, галогеном СООМе, COOEt, COOiPr, CONH2, C1-4-алкилом, C1-4-алкоксигруппой, фенилом, бензилом, нафтилом или C1-7-алкилсульфонилом [R7 представлен Н, линейным или разветвленным C1-5-алкилом, бензилом; или же R7 и R5 вместе образуют группу -(СН2)3-или - (СН2)4-] ).
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в соединении формулы I каждый из R1 и R2 являются метилом или этилом; Х является изопропилом, втор-бутилом или трет-бутилом; s равно 1; t и u равны 0; А представлен валилом, 2-этилглицилом, изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; В представлен N-метилвалилом, 2-этилглицилом, изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; D представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом или 3,4-дигидропролилом; Е представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом, гомопролилом, 3,4-дигидропролилом или гидроксипролилом; и К замещен аминосоставляющей, характеризующейся формулой R5-N-R6, где R5 представлен Н или С1-С4-алкоксигруппой и R6 представлен линейной или разветвленной С1-С12-алкильной группой или линейной или разветвленной C1-12-гидроксиалкильной группой, выбираемыми из моновалентных радикалов, включающих следующее:
-С(СН3)3, также определяемый как трет-бутил,
также определяемый как 1,1-диметилпропил;
также определяемый как 1-метил-1-этилпропил;
также определяемый как (S)- или (R)-1-метил 2,2-диметилпропил;
также определяемый как (S)- или (R)-1-этил-2-метилпропил;
-CH-CH(CH3)2, также определяемый как 1-изопропил-2-метилпропил;
СН(СН3)2
или -С(СН3)2-СН(СН3)2, также определяемый как 1,1-диметил-2-метилпропил;
-СН(СН3)2, также определяемый как изопропил;
-СН (СН3)-СН2-СН3, также определяемый как втор-бутил[(S)-или
(R)-] ;
или -СН(СН3) -СН-(СН3)2, также определяемый как 1,2-диметилпропил.
-С(СН3)3, также определяемый как трет-бутил,
-CH-CH(CH3)2, также определяемый как 1-изопропил-2-метилпропил;
СН(СН3)2
или -С(СН3)2-СН(СН3)2, также определяемый как 1,1-диметил-2-метилпропил;
-СН(СН3)2, также определяемый как изопропил;
-СН (СН3)-СН2-СН3, также определяемый как втор-бутил[(S)-или
(R)-] ;
или -СН(СН3) -СН-(СН3)2, также определяемый как 1,2-диметилпропил.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что упомянутым моновалентным радикалом является группа -С(СН3)3, также определяемая как трет-бутил.
6. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в соединении формулы I каждый из R1 и R2 представлен метилом или этилом; Х представлен изопропилом, втор-бутилом или трет-бутилом; s равно 1; t и u равны 0; А представлен валилом, 2-этилглицилом, изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; В представлен N-метилвалилом, 2-этилглицилом, 1-изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; D представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом или 3,4-дигидропролилом; Е представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом, гомопролилом, 3,4-дигидропролилом или гидроксипролилом; и К замещен аминосоставляющей, характеризующейся формулой R5-N-R6, при том, что R5 является Н или С1-С4-алкоксигруппой, а R6 выбирают из группы моновалентных радикалов, включающей (СН2)V-фенил (где v равно 1) и α,α- диметилбензилом.
7. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в соединении формулы I каждый из R1 и R2 представлен метилом или этилом; Х представлен изопропилом, втор-бутилом или трет-бутилом; s равно 1; t и u равны 0; А представлен валилом, 2-этилглицилом, изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; В представлен N-метилвалилом, 2-этилглицилом, 1-изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; D представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом или 3,4-дигидропролилом; Е представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом, гомопролилом, 3,4-дигидропролилом или гидроксипролилом; и К замещен аминосоставляющей, характеризующейся формулой R5-N-R6, при том, что R5 является Н или С1-С4-алкоксигруппой, a R6 является линейным или разветвленным C1-C12-гидроксиалкилом.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что R6 является 3-гидрокси-1,1-диметилпропилом.
9. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в соединении формулы I каждый из R1 и R2 представлен метилом или этилом; Х представлен изопропилом, втор-бутилом или трет-бутилом; s равно 1; t и u равны 0; А представлен валилом, 2-этилглицилом, изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; В представлен N-метилвалилом, 2-этилглицилом, изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; D представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом или 3,4-дигидропролилом; Е представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом, гомопролилом, 3,4-дигидропролилом или гидроксипролилом; и К замещен аминосоставляющей, характеризующейся формулой R5-N-R6, при том, что R5 является Н или С1-С4-алкоксигруппой, а R6 является С3-10-циклоалкилом, выбираемым из группы, которая включает (1)-адамантил, (2)-адамантил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-метилциклопентил, 1-метилциклогексил и [3.3.0] окта-1-ил.
10. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в соединении формулы I каждый из R1 и R2 представлен метилом; Х представлен изопропилом; s равно 1; t и u равны 0; А представлен валилом; В представлен N-метилвалилом; D представлен пролилом; Е представлен пролилом; R5 является Н и R6 является трет-бутилом.
11. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в соединении формулы I каждый из R1 и R2 представлен метилом; Х представлен изопропилом; s равно 1; t и u равны 0; А представлен валилом; В представлен N-метилвалилом; D представлен пролилом; Е представлен пролилом; R5 является бензилом и R6 является Н.
12. Способ лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, включающий введение упомянутому млекопитающему фармацевтической композиции, включающей:
(а) терапевтически эффективное количество соединения формулы I:
R1 R2 N-CHX-CO-A-B-D- (E)s-(G)u-K
где R1 представлен алкилом, циклоалкилом, алкилсульфонилом, фторалкилом или аминосульфонилом;
R2 представлен Н, алкилом, фторалкилом или циклоалкилом;
R1-N-R2 могут образовывать группу пирролидино или пиперидино;
А представлен валилом, изолейцилом, лейцилом, аллоизолейцилом, 2,2-диметилглицилом, 2-циклопропилглицилом, 2-циклопентилглицилом, 3-трет-бутилаланилом, 2-трет-бутилглицилом, 3-циклогексилаланилом, 2-этилглицилом, 2-циклогексилглицилом, норлейцилом или норвалилом;
В представлен N-алкилвалилом, N-алкилнорвалилом, N-алкиллейцилом, N-алкилизолейцилом, N-алкил-2-трет-бутилглицилом, N-алкил-2-трет-бутилаланилом, N-алкил-2-этилглицилом, N-алкил-2-циклоропилглицилом, N-алкил-2-циклопентилглицилом, N-алкилнорлейцилом или N-алкил-2-циклогексилглицилом;
D представлен пролилом, гомопролилом, гидроксипролилом, 3,4-дегидропролилом, 4-фторпролилом, 3-метилпролилом, 4-метилпролилом, 5-метилпролилом, азетидин-2-карбонилом, 3,3-диметилпролилом, 4,4-дифторпролилом, оксазолидин-4-карбонилом или тиазолидин-4-карбонилом;
Е представлен пролилом, гомопролилом, гидроксипролилом, 3,4-дегидропролилом, 4-фторпролилом, 3-метилпролилом, 4-метилпролилом, 5-метилпролилом, азетидин-2-карбонилом, 3,3-диметилпролилом, 4,4-дифторпролилом, оксазолидин-4-карбонилом или тиазолидин-4-карбонилом;
F и G независимо выбирают из группы, включающей пролил, гомопролил, гидроксипролил, тиазолидинил-4-карбонил, 1-аминопентил-1-карбонил, валил, 2-трет-бутилглицил, изолейцил, лейцил, 3-циклогексилаланил, фенилаланил, N-метилфенилаланил, тетрагидроиэохинолин-2-гистидил, 1-аминоиндил-1-карбонил, 3-пиридилаланил, 2-циклогексилглицил, норлейцил, норвалил, неопентилглицил, триптофанил, глицил, 2,2-диметилглицилаланил, аланил, β-аланил и 3-нафтилаланил;
Х представлен Н, алкилом, циклоалкилом, -СН2-циклогексилом или арилалкилом;
s, t и u независимо равны 0 или 1;
К представлен гидроксигруппой, алкоксигруппой, феноксигруппой, бензилоксигруппой или замещенной или незамещенной аминосоставляющей;
или их солей, образуемых физиологически приемлемыми кислотами;
(b) терапевтически эффективное количество второго противоартритного лекарственного средства, выбираемого из группы, включающей: нестероидное противовоспалительное средство, органическое производное золота, D-пеницилламин, 4-аминохинолин, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин, ингибитор ангиогенеза, моноклональное антитело к Т-лимфоцитам, моноклональное антитело к адгезионной молекуле, моноклональное антитело к цитокину или фактору роста, TNFR-IgG, антагонисты рецептора интерлейкина-1 и ингибиторы ICE.
(а) терапевтически эффективное количество соединения формулы I:
R1 R2 N-CHX-CO-A-B-D- (E)s-(G)u-K
где R1 представлен алкилом, циклоалкилом, алкилсульфонилом, фторалкилом или аминосульфонилом;
R2 представлен Н, алкилом, фторалкилом или циклоалкилом;
R1-N-R2 могут образовывать группу пирролидино или пиперидино;
А представлен валилом, изолейцилом, лейцилом, аллоизолейцилом, 2,2-диметилглицилом, 2-циклопропилглицилом, 2-циклопентилглицилом, 3-трет-бутилаланилом, 2-трет-бутилглицилом, 3-циклогексилаланилом, 2-этилглицилом, 2-циклогексилглицилом, норлейцилом или норвалилом;
В представлен N-алкилвалилом, N-алкилнорвалилом, N-алкиллейцилом, N-алкилизолейцилом, N-алкил-2-трет-бутилглицилом, N-алкил-2-трет-бутилаланилом, N-алкил-2-этилглицилом, N-алкил-2-циклоропилглицилом, N-алкил-2-циклопентилглицилом, N-алкилнорлейцилом или N-алкил-2-циклогексилглицилом;
D представлен пролилом, гомопролилом, гидроксипролилом, 3,4-дегидропролилом, 4-фторпролилом, 3-метилпролилом, 4-метилпролилом, 5-метилпролилом, азетидин-2-карбонилом, 3,3-диметилпролилом, 4,4-дифторпролилом, оксазолидин-4-карбонилом или тиазолидин-4-карбонилом;
Е представлен пролилом, гомопролилом, гидроксипролилом, 3,4-дегидропролилом, 4-фторпролилом, 3-метилпролилом, 4-метилпролилом, 5-метилпролилом, азетидин-2-карбонилом, 3,3-диметилпролилом, 4,4-дифторпролилом, оксазолидин-4-карбонилом или тиазолидин-4-карбонилом;
F и G независимо выбирают из группы, включающей пролил, гомопролил, гидроксипролил, тиазолидинил-4-карбонил, 1-аминопентил-1-карбонил, валил, 2-трет-бутилглицил, изолейцил, лейцил, 3-циклогексилаланил, фенилаланил, N-метилфенилаланил, тетрагидроиэохинолин-2-гистидил, 1-аминоиндил-1-карбонил, 3-пиридилаланил, 2-циклогексилглицил, норлейцил, норвалил, неопентилглицил, триптофанил, глицил, 2,2-диметилглицилаланил, аланил, β-аланил и 3-нафтилаланил;
Х представлен Н, алкилом, циклоалкилом, -СН2-циклогексилом или арилалкилом;
s, t и u независимо равны 0 или 1;
К представлен гидроксигруппой, алкоксигруппой, феноксигруппой, бензилоксигруппой или замещенной или незамещенной аминосоставляющей;
или их солей, образуемых физиологически приемлемыми кислотами;
(b) терапевтически эффективное количество второго противоартритного лекарственного средства, выбираемого из группы, включающей: нестероидное противовоспалительное средство, органическое производное золота, D-пеницилламин, 4-аминохинолин, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин, ингибитор ангиогенеза, моноклональное антитело к Т-лимфоцитам, моноклональное антитело к адгезионной молекуле, моноклональное антитело к цитокину или фактору роста, TNFR-IgG, антагонисты рецептора интерлейкина-1 и ингибиторы ICE.
13. Соединение, применяемое для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, представляющее собой соединения формулы I:
R1 R2 N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(E)t-(G)u-K
где R1 представлен алкилом, циклоалкилом, алкилсульфонилом, фторалкилом или аминосульфонилом;
R2 представлен Н, алкилом, фторалкилом или циклоалкилом;
R1-N-R2 могут образовывать группу пирролидино или пиперидино;
А представлен валилом, изолейцилом, лейцилом, аллоизолейцилом, 2,2-диметилглицилом, 2-циклопропилглицилом, 2-циклопентилглицилом, 3-трет-бутилаланилом, 2-трет-бутилглицилом, 3-циклогексилаланилом, 2-этилглицилом, 2-циклогексилглицилом, норлейцилом или норвалилом;
В представлен N-алкилвалилом, N-алкилнорвалилом, N-алкиллейцилом, N-алкилизолейцилом, N-алкил-2-трет-бутилглицилом, N-алкил-3-трет-бутилаланилом, N-алкил-2-этилглицилом, N-алкил-2-циклопропилглицилом, N-алкил-2-циклопентилглицилом, N-алкилнорлейцилом или N-алкил-2-циклогексилглицилом;
D представлен пролилом, гомопролилом, гидроксипролилом, 3,4-дигидропролилом, 4-фторпролилом, 3-метилпролилом, 4-метилпролилом, 5-метилпролилом, азетидин-2-карбонилом, 3,3-диметилпролилом, 4,4-дифторпролилом, оксазолидин-4-карбонилом или тиазолидин-4-карбонилом;
Е представлен пролилом, гомопролилом, гидроксипролилом, 3,4-дигидропролилом, 4-фторпролилом, 3-метилпролилом, 4-метилпролилом, 5-метилпролилом, азетидин-2-карбонилом, 3,3-диметилпролилом, 4,4-дифторпролилом, оксазолидин-4-карбонилом или тиазолидин-4-карбонилом;
F и G независимо друг от друга выбирают из группы, включающей пролил, гомопролил, гидроксипролил, тиазолидинил-4-карбонил, 1-аминопентил-1-карбонил, валил, 2-трет-бутилглицил, изолейцил, лейцил, 3-циклогексилаланил, фенилаланил, N-метилфенилаланил, тетрагидроизохинолил-2-гистидил, 1-аминоиндил-1-карбонил, 3-пиридилаланил, 2-циклогексилглицил, норлейцил, норвалил, неопентилглицил, триптофанил, глицил, 2,2-диметилглицилаланил, аланил, β -аланил и 3-нафтилаланил;
Х представлен Н, алкилом, циклоалкилом, -СН2-циклогексилом или арилалкилом;
s, t и u независимо равны 0 или 1;
К представлен гидроксигруппой, алкоксигруппой, феноксигруппой, бензилоксигруппой или замещенной или незамещенной аминосоставляющей;
или их солей, образуемых физиологически приемлемыми кислотами.
R1 R2 N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(E)t-(G)u-K
где R1 представлен алкилом, циклоалкилом, алкилсульфонилом, фторалкилом или аминосульфонилом;
R2 представлен Н, алкилом, фторалкилом или циклоалкилом;
R1-N-R2 могут образовывать группу пирролидино или пиперидино;
А представлен валилом, изолейцилом, лейцилом, аллоизолейцилом, 2,2-диметилглицилом, 2-циклопропилглицилом, 2-циклопентилглицилом, 3-трет-бутилаланилом, 2-трет-бутилглицилом, 3-циклогексилаланилом, 2-этилглицилом, 2-циклогексилглицилом, норлейцилом или норвалилом;
В представлен N-алкилвалилом, N-алкилнорвалилом, N-алкиллейцилом, N-алкилизолейцилом, N-алкил-2-трет-бутилглицилом, N-алкил-3-трет-бутилаланилом, N-алкил-2-этилглицилом, N-алкил-2-циклопропилглицилом, N-алкил-2-циклопентилглицилом, N-алкилнорлейцилом или N-алкил-2-циклогексилглицилом;
D представлен пролилом, гомопролилом, гидроксипролилом, 3,4-дигидропролилом, 4-фторпролилом, 3-метилпролилом, 4-метилпролилом, 5-метилпролилом, азетидин-2-карбонилом, 3,3-диметилпролилом, 4,4-дифторпролилом, оксазолидин-4-карбонилом или тиазолидин-4-карбонилом;
Е представлен пролилом, гомопролилом, гидроксипролилом, 3,4-дигидропролилом, 4-фторпролилом, 3-метилпролилом, 4-метилпролилом, 5-метилпролилом, азетидин-2-карбонилом, 3,3-диметилпролилом, 4,4-дифторпролилом, оксазолидин-4-карбонилом или тиазолидин-4-карбонилом;
F и G независимо друг от друга выбирают из группы, включающей пролил, гомопролил, гидроксипролил, тиазолидинил-4-карбонил, 1-аминопентил-1-карбонил, валил, 2-трет-бутилглицил, изолейцил, лейцил, 3-циклогексилаланил, фенилаланил, N-метилфенилаланил, тетрагидроизохинолил-2-гистидил, 1-аминоиндил-1-карбонил, 3-пиридилаланил, 2-циклогексилглицил, норлейцил, норвалил, неопентилглицил, триптофанил, глицил, 2,2-диметилглицилаланил, аланил, β -аланил и 3-нафтилаланил;
Х представлен Н, алкилом, циклоалкилом, -СН2-циклогексилом или арилалкилом;
s, t и u независимо равны 0 или 1;
К представлен гидроксигруппой, алкоксигруппой, феноксигруппой, бензилоксигруппой или замещенной или незамещенной аминосоставляющей;
или их солей, образуемых физиологически приемлемыми кислотами.
14. Соединение по п. 13 отличающееся тем, что упомянутым млекопитающим является человек.
15. Соединение по любому из пп. 12-14, отличающееся тем, что в соединении формулы I К представлен замещенной аминосоставляющей, характеризующейся формулой R5-N-R6, в которой:
R5 представлен Н или гидроксилом, или C1-7-алкоксигруппой, или бензилоксигруппой, или фенилоксигруппой, или линейным или разветвленным C1-7-алкилом (который может быть замещен одним или несколькими атомами фтора), или линейным или разветвленным C1-12-гидроксиалкилом, или С3-10-циклоалкилом, или бензилом (который может замещаться с одним, двумя или тремя заместителями, которыми независимо могут быть СF3, нитрогруппа, C1-7-алкилсульфонил, C1-4-алкоксигруппа, феноксигруппа, бензоксигруппа, галоген, C1-4-алкил, цианогруппа, гидроксил, N(СН3)2, СООМе, COOEt, COOlPr или COOKH2);
R6 представлен Н или линейным или разветвленным C1-12-алкилом (который может быть замещен одним или несколькими атомами фтора), или линейным или разветвленным C1-12-гидроксиалкилом, или С3-10-циклоалкилом, или - (СН2)v-С3-7-циклоалкилом (v равно 0, 1, 2 или 3), или норэфедрилом, или норпсевдоэфедрилом, или хинолилом, или пиразилом, или -СН2-бензимидазолилом, или (1)-адамантилом, или (2)-адамантилом, или -СН2-адамантилом, или α -метилбензилом, или α -диметилбензилом, или - (СН2)v-фенилом (v равно 0, 1, 2 или 3, который может замещаться одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга могут быть СF3, нитрогруппой, C1-7-алкилсульфонилом, C1-4-алкоксигруппой, фенокисгруппой, бензоксигруппой, галогеном, C1-4-алкилом, который может образовывать циклическую структуру, цианогруппой, гидроксилом, N(СН3)2, СООМе, COOEt, COOiPr или COONH2), или - (CH2)m-нафтилом (m равно 0 или 1), или - (CH2)w-бензгидрилом (w равно 0, 1 или 2), или бифенилом, или пиколилом, или бензотиазолилом, или бензоизотиазолилом, или бензпиразолилом, или бензоксазолилом, или - (СН2)m-флуоренилом (m равно 0 или 1), или пиримидилом, - (CH2)m-инданилом (m равно 0 или 1), или - (СН2СН2O)у-СН3 (у равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5), или - (CH2CH2O) у-СН2СН3 (у равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5), или NH-C6H5 (который может замещаться одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга могут быть СF3, нитрогруппой, C1-7-алкилсульфонилом, C1-4-алкоксигруппой, галогеном, C1-4-алкилом, который может образовывать циклическую структуру, цианогруппой, гидроксилом, СООМе, COOEt, COOiPr или COONH2), или -NСН3-С6Н5, или -NH-CH2-C6H5, или -NСН3-СН2-С6Н5, или 5-атомным гетероарилом (который может замещаться одним или двумя заместителями, которые независимо могут являться СF3, нитрогруппой, тиометилом, тиоэтилом, С3-6-циклоалкилом, -CH2-COOEt, С3-4-алкиленом, образующим бициклическую систему с гетероциклом), или фенилом, или -СНR7-5-атомным гетероарилом (который может замещаться одним или двумя заместителями, которые независимо могут являться СF3, нитрогруппой, цианогруппой, галогеном СООМе, COOEt, COOiPr, CONH2, C1-4-алкилом, C1-4-алкоксигруппой, фенилом, бензилом, нафтилом или C1-7-алкилсульфонилом [R7 представлен Н, линейным или разветвленным C1-5-алкилом, бензилом; или же R7 и R5 вместе образуют группу -(СН2)3-или -(CH2)4-] ).
R5 представлен Н или гидроксилом, или C1-7-алкоксигруппой, или бензилоксигруппой, или фенилоксигруппой, или линейным или разветвленным C1-7-алкилом (который может быть замещен одним или несколькими атомами фтора), или линейным или разветвленным C1-12-гидроксиалкилом, или С3-10-циклоалкилом, или бензилом (который может замещаться с одним, двумя или тремя заместителями, которыми независимо могут быть СF3, нитрогруппа, C1-7-алкилсульфонил, C1-4-алкоксигруппа, феноксигруппа, бензоксигруппа, галоген, C1-4-алкил, цианогруппа, гидроксил, N(СН3)2, СООМе, COOEt, COOlPr или COOKH2);
R6 представлен Н или линейным или разветвленным C1-12-алкилом (который может быть замещен одним или несколькими атомами фтора), или линейным или разветвленным C1-12-гидроксиалкилом, или С3-10-циклоалкилом, или - (СН2)v-С3-7-циклоалкилом (v равно 0, 1, 2 или 3), или норэфедрилом, или норпсевдоэфедрилом, или хинолилом, или пиразилом, или -СН2-бензимидазолилом, или (1)-адамантилом, или (2)-адамантилом, или -СН2-адамантилом, или α -метилбензилом, или α -диметилбензилом, или - (СН2)v-фенилом (v равно 0, 1, 2 или 3, который может замещаться одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга могут быть СF3, нитрогруппой, C1-7-алкилсульфонилом, C1-4-алкоксигруппой, фенокисгруппой, бензоксигруппой, галогеном, C1-4-алкилом, который может образовывать циклическую структуру, цианогруппой, гидроксилом, N(СН3)2, СООМе, COOEt, COOiPr или COONH2), или - (CH2)m-нафтилом (m равно 0 или 1), или - (CH2)w-бензгидрилом (w равно 0, 1 или 2), или бифенилом, или пиколилом, или бензотиазолилом, или бензоизотиазолилом, или бензпиразолилом, или бензоксазолилом, или - (СН2)m-флуоренилом (m равно 0 или 1), или пиримидилом, - (CH2)m-инданилом (m равно 0 или 1), или - (СН2СН2O)у-СН3 (у равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5), или - (CH2CH2O) у-СН2СН3 (у равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5), или NH-C6H5 (который может замещаться одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга могут быть СF3, нитрогруппой, C1-7-алкилсульфонилом, C1-4-алкоксигруппой, галогеном, C1-4-алкилом, который может образовывать циклическую структуру, цианогруппой, гидроксилом, СООМе, COOEt, COOiPr или COONH2), или -NСН3-С6Н5, или -NH-CH2-C6H5, или -NСН3-СН2-С6Н5, или 5-атомным гетероарилом (который может замещаться одним или двумя заместителями, которые независимо могут являться СF3, нитрогруппой, тиометилом, тиоэтилом, С3-6-циклоалкилом, -CH2-COOEt, С3-4-алкиленом, образующим бициклическую систему с гетероциклом), или фенилом, или -СНR7-5-атомным гетероарилом (который может замещаться одним или двумя заместителями, которые независимо могут являться СF3, нитрогруппой, цианогруппой, галогеном СООМе, COOEt, COOiPr, CONH2, C1-4-алкилом, C1-4-алкоксигруппой, фенилом, бензилом, нафтилом или C1-7-алкилсульфонилом [R7 представлен Н, линейным или разветвленным C1-5-алкилом, бензилом; или же R7 и R5 вместе образуют группу -(СН2)3-или -(CH2)4-] ).
16. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что в соединении формулы I каждый из R1 и R2 являются метилом или этилом; Х является изопропилом, втор-бутилом или трет-бутилом; s равно 1; t и u равны 0; А представлен валилом, 2-этилглицилом, изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; В представлен N-метилвалилом, 2-этилглицилом 1-изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; D представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом или 3,4-дегидропролилом; Е представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом, гомопролилом, 3,4-дигидропролилом или гидроксипролилом; и К представлен замещенной аминосоставляющей, характеризующейся формулой R5-N-R6, где R5 представлен Н или C1-4-алкоксигруппой и R6 представлен линейной или разветвленной C1-12-алкильной группой, выбираемой из моновалентных радикалов, включающих следующее:
-С(СН3)3, также определяемый как трет-бутил,
также определяемый как 1,1-диметилпропил;
также определяемый как 1-метил-1-этилпропил;
также определяемый как (S)- или (R)-1-метил-2,2-диметилпропил;
также определяемый как (S)- или (R)-1-этил-2-метилпропил;
также определяемый как 1-изопропил-2-метилбутил
или -С(СН3)2-СН (СН3)2, также определяемый как 1,1-диметил-2-метилпропил;
-СН(СН3)2, также определяемый как изопропил;
-СН(СН3)-СН2-СН3, также определяемый как втор-бутил [(S)-или (R)-] ;
или -СН (СН3)-СН-(СН3)2, также определяемый как 1,2-диметилпропил.
-С(СН3)3, также определяемый как трет-бутил,
или -С(СН3)2-СН (СН3)2, также определяемый как 1,1-диметил-2-метилпропил;
-СН(СН3)2, также определяемый как изопропил;
-СН(СН3)-СН2-СН3, также определяемый как втор-бутил [(S)-или (R)-] ;
или -СН (СН3)-СН-(СН3)2, также определяемый как 1,2-диметилпропил.
17. Соединение по п. 16, отличающееся тем, что упомянутым моновалентным радикалом является группа- С(СН3)3, также определяемая как трет-бутил.
18. Соединение по п. 16, отличающееся тем, что в соединении формулы I каждый из R1 и R2 представлен метилом или этилом; Х представлен изопропилом, втор-бутилом или трет-бутилом; s равно 1; t и u равны 0; А представлен валилом, 2-этилглицилом, изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; В представлен N-метилвалилом, 2-этилглицилом, 1-изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; D представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом или 3,4-дигидропролилом; Е представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом, гомопролилом, 3,4-дигидропролилом или гидроксипролилом; и К представлен замещенной аминосоставляющей, характеризующейся формулой R5-N-R6, при том, что R5 является Н или C1-4-алкоксигруппой, а R6 выбирают из группы моновалентных радикалов, включающей (СН2)v-фенил (где v равно 1) и α,α-диметилбензилом.
19. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что в соединении формулы I каждый из R1 и R2 представлен метилом или этилом; Х представлен изопропилом, втор-бутилом или трет-бутилом; s равно 1; t и u равны 0; А представлен валилом, 2-этилглицилом, изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; В представлен N-метилвалилом, 2-этилглицилом, 1-изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; D представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом или 3,4-дигидропролилом; Е представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом, гомопролилом, 3,4-дигидропролилом или гидроксипролилом; и К представлен замещенной аминосоставляющей, характеризующейся формулой R5-N-R6, при том, что R5 является Н или C1-4-алкоксигруппой, а R6 является линейным или разветвленным С1-С12-гидроксиалкилом.
20. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что R6 является 3-гидрокси-1,1-диметилпропилом.
21. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что в соединении формулы I каждый из R1 и R2 представлен метилом или этилом; Х представлен изопропилом, втор-бутилом или трет-бутилом, s равно 1; t и u равны 0; А представлен валилом, 2-этилглицилом, изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; В представлен N-метилвалилом, 2-этилглицилом, изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; D представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом или 3,4-дигидропролилом; Е представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом, гомопролилом, 3,4-дигидропролилом или гидроксипролилом; и К представлен замещенной аминосоставляющей, характеризующейся формулой R5-N-R6, при том, что R5 является Н или С1-С4-алкоксигруппой, а R6 является С3-10-никлоалкилом, выбираемым из группы, которая включает (1)-адамантил, (2)-адамантил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-метилциклопентил, 1-метилциклогексил и [3.3.0] окта-1-ил.
22. Соединение по п. 16, отличающееся тем, что в соединении формулы I каждый из R1 и R2 представлен метилом; Х представлен изопропилом; s равно 1; t и u равны 0; А представлен валилом; В представлен N-метилвалилом; D представлен пролилом; Е представлен пролилом; R5 является Н и R6 является трет-бутилом.
23. Соединение по п. 16, отличающееся тем, что в соединении формулы I каждый из R и R представлен метилом; Х представлен изопропилом; s равно 1; t и u равны 0; А представлен валилом; В представлен N-метилвалилом; D представлен пролилом; Е представлен пролилом; R является бензилом и R6 является Н.
24. Способ производства терапевтической композиции, предназначенной для лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, отличающийся применением в качестве основного компонента упомянутой композиции соединения формулы I по п. 13.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что упомянутым млекопитающим является человек.
26. Способ по любому из пп. 23-25, отличающийся тем, что в соединении формулы I К представлен замещенной аминосоставляющей, характеризующейся формулой R5-N-R6, в которой: R5 представлен Н или гидроксилом, или C1-7-алкоксигруппой, или бензилоксигруппой, или фенилоксигруппой, или линейным или разветвленным C1-7-алкилом (который может быть замещен одним или несколькими атомами фтора), или линейным или разветвленным C1-12-гидроксиалкилом, или С3-10-циклоалкилом, или бензилом (который может замещаться с одним, двумя или тремя заместителями, которыми независимо могут быть
СF3, нитрогруппа, С1-7-алкилсульфонил, C1-4-алкоксигруппа, феноксигруппа, бензоксигруппа, галоген, C1-4-алкил, цианогруппа, гидроксил, N(СН3)2, СООМе, COOEt, COOiPr или СООКН2); R6 представлен Н или линейным или разветвленным C1-12-алкилом (который может быть замещен одним или несколькими атомами фтора), или линейным или разветвленным C1-12-гидроксиалкилом, или С3-10-циклоалкилом, или - (СН2)v-С3-7-циклоалкилом (v равно 0, 1, 2 или 3), или норэфедрилом, или норпсевдоэфедрилом, или хинолилом, или пиразилом, или -СН2-бензимидазолилом, или (1)-адамантилом, или (2)-адамантилом, или -СН2-адамантилом, или α -метилбензилом, или α -диметилбензилом, или - (СН2)v-фенилом (v равно 0, 1, 2 или 3; который может замещаться одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга могут быть СF3, нитрогруппой, C1-7-алкилсульфонилом, C1-4 -алкоксигруппой, феноксигруппой, бензоксигруппой, галогеном, C1-4-алкилом, который может образовывать циклическую структуру, цианогруппой, гидроксилом, N(CH3)2, СООМе, COOEt, COOiPr или COONH2), или -(СН2)m-нафтилом (m равно 0 или 1), или - (СН2)w-бензгидрилом (w равно 0, 1 или 2), или бифенилом, или пиколилом, или бензотиазолилом, или бензоизотиазолилом, или бензпиразолилом, или бензоксазолилом, или - (СН2)m-флуоренилом (m равно 0 или 1), или пиримидилом, - (CH2)m-инданилом (m равно 0 или 1), или - (СН2СН2О)у-СН3 (у равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5), или - (СН2СН2O)у-СН2СН3 (у равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5), или NH-C6H5 (который может замещаться одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга могут быть СF3, нитрогруппой, C1-7-алкилсульфонилом, C1-4-алкоксигруппой, галогеном, C1-4-алкилом, который может образовывать циклическую структуру, цианогруппой, гидроксилом, СООМе, COOEt, COOiPr или COONH2), или -NСН3-С6Н5, или -NН-СН2-С6Н5, или -NСН3-СН2-С6Н5, или 5-атомным гетероарилом (который может замещаться одним или двумя заместителями, которые независимо могут являться СF3, нитрогруппой, тиометилом, тиоэтилом, С3-6-циклоалкилом, -CH2-COOEt, С3-4-алкиленом, образующим бициклическую систему с гетероциклом), или фенилом, или -СНR7-5-атомным гетероарилом (который может замещаться одним или двумя заместителями, которые независимо могут являться СF3, нитрогруппой, цианогруппой, галогеном СООМе, COOEt, COOiPr, CONH2, C1-4-алкилом, C1-4-алкоксигруппой, фенилом, бензилом, нафтилом или C1-7-алкилсульфонилом [R7 представлен Н, линейным или разветвленным C1-5-алкилом, бензилом; или же R7 и R5 вместе образуют группу -(СН2)3-или - (СН2)4-] ).
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что в соединении формулы I каждый из R1 и R2 являются метилом или этилом; Х является изопропилом, втор-бутилом или трет-бутилом; s равно 1; t и u равны 0; А представлен валилом, 2-этилглицилом, изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; В представлен N-метилвалилом, 2-этилглицилом 1-изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; D представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом или 3,4-дегидропролилом; Е представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом, гомопролилом, 3,4-дигидропролилом или гидроксипролилом; и К представлен замещенной аминосоставляющей, характеризующейся формулой R5-N-R6, где R5 представлен Н или C1-4-алкоксигруппой и R6 представлен линейной или разветвленной C1-12-алкильной группой, выбираемой из моновалентных радикалов, включающих следующее:
-С(СН3)3, также определяемый как трет-бутил,
также определяемый как 1,1-диметилпропил;
также определяемый как 1-метил-1-этилпропил;
также определяемый как (S)- или (R)-1-метил-2,2-диметилпропил;
также определяемый как (S)- или (R)-1-этил-2-метилпропил;
также определяемый как 1-изопропил-2-метилбутил
или -С(СН3)2-СН(СН3)2, также определяемый как 1,1-диметил-2-метилпропил;
-СН(СН3)2, также определяемый как изопропил;
-СН(СН3)-СН2-СН3, также определяемый как втор-бутил [(S)-или (R)-] ;
или -СН(СН3)-СН-(СН3)2, также определяемый как 1,2-диметилпропил.
-С(СН3)3, также определяемый как трет-бутил,
или -С(СН3)2-СН(СН3)2, также определяемый как 1,1-диметил-2-метилпропил;
-СН(СН3)2, также определяемый как изопропил;
-СН(СН3)-СН2-СН3, также определяемый как втор-бутил [(S)-или (R)-] ;
или -СН(СН3)-СН-(СН3)2, также определяемый как 1,2-диметилпропил.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что упомянутым моновалентным радикалом является группа -С(СН3)3, также определяемая как трет-бутил.
29. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в соединении формулы I каждый из R1 и R2 представлен метилом или этилом; Х представлен изопропилом, втор-бутилом или трет-бутилом; s равно 1; t и u равны 0; А представлен валилом, 2-этилглицилом, изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; В представлен N-метилвалилом, 2-этилглицилом, 1-изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; D представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом или 3,4-дигидропролилом; Е представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом, гомопролилом, 3,4-дигидропролилом или гидроксипролилом; и К представлен замещенной аминосоставляющей, характеризующейся формулой R5-N-R6, при том, что R5 является Н или C1-4-алкоксигруппой, а R6 выбирают из группы моновалентных радикалов, включающей (СН2)V-фенил (где v равно 1) и α,α-диметилбензилом.
30. Способ по п. 26, отличающийся тем, что в соединении формулы I каждый из R1 и R2 представлен метилом или этилом; Х представлен изопропилом, втор-бутилом или трет-бутилом; s равно 1; t и u равны 0; А представлен валилом, 2-этилглицилом, изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; В представлен N-метилвалилом, 2-этилглицилом, 1-изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; D представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом или 3,4-дигидропролилом; Е представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом, гомопролилом, 3,4-дигидропролилом или гидроксипролилом; и К представлен замещенной аминосоставляющей, характеризующейся формулой R5-N-R6, при том, что R5 является Н или С1-С4-алкоксигруппой, а R6 является линейным или разветвленным С1-С12-гидроксиалкилом.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что R6 является 3-гидрокси-1,1-диметилпропилом.
32. Способ по п. 26, отличающийся тем, что в соединении формулы I каждый из R1 и R2 представлен метилом или этилом; Х представлен изопропилом, втор-бутилом или трет-бутилом, s равно 1; t и u равны 0; А представлен валилом, 2-этилглицилом, изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; В представлен N-метилвалилом, 2-этилглицилом, изолейцилом или 2-трет-бутилглицилом; D представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом или 3,4-дигидропролилом; Е представлен пролилом, 4-фторпролилом, тиазолидинил-4-карбонилом, гомопролилом, 3,4-дигидропролилом или гидроксипролилом; и К представлен замещенной аминосоставляющей, характеризующейся формулой R5-N-R6, при том, что R5 является Н или С1-С4-алкоксигруппой, а R6 является С3-10-циклоалкилом, выбираемым из группы, которая включает (1)-адамантил, (2)-адамантил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-метилциклопентил, 1-метилциклогексил и [3.3.0] окта-1-ил.
33. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в соединении формулы I каждый из R1 и R2 представлен метилом; Х представлен изопропилом; s равно 1; t и u равны 0; А представлен валилом; В представлен N-метилвалилом; D представлен пролилом; Е представлен пролилом; R5 является Н и R6 является трет-бутилом.
34. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в соединении формулы I каждый из R1 и R2 представлен метилом; Х представлен изопропилом; s равно 1; t и u равны 0; А представлен валилом; В представлен N-метилвалилом; D представлен пролилом; Е представлен пролилом; R является бензилом и R6 является Н.
35. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(а) терапевтически эффективное количество соединения формулы I:
R1R2N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-K
где R1 представлен алкилом, циклоалкилом, алкилсульфонилом, фторалкилом или аминосульфонилом;
R2 представлен Н, алкилом, фторалкилом или циклоалкилом;
R1-N-R2 могут образовывать группу пирролидино или пиперидино;
А представлен валилом, изолейцилом, лейцилом, аллоизолейцилом, 2,2-диметилглицилом, 2-циклопропилглицилом, 2-циклопентилглицилом, 3-трет-бутилаланилом, 2-трет-бутилглицилом, 3-циклогексоаланилом, 2-этилглицилом, 2-циклогексилглицилом, норлейцилом или норвалилом;
В представлен N-алкилвалилом, N-алкилнорвалилом, N-алкиллейцилом, N-алкилизолейцилом, N-алкил-2-трет-бутилглицилом, N-алкил-3-трет-бутилаланилом, N-алкил-2-этилглицилом, N-алкил-2-циклопропилглицилом, N-алкил-2-циклопентилглицилом, N-алкилнорлейцилом или N-алкил-2-циклогексилглицилом;
D представлен пролилом, гомопролилом, гидроксипролилом, 3,4-дигидропролилом, 4-фторпролилом, 3-метилпролилом, 4-метилпролилом, 5-метилпролилом, азетидин-2-карбонилом, 3,3-диметилпролилом, 4,4-дифторпролилом, оксазолидин-4-карбонилом или тиазолидин-4-карбонилом;
Е представлен пролилом, гомопролилом, гидроксипролилом, 3,4-дигидропролилом, 4-фторпролилом, 3-метилпролилом, 4-метилпролилом, 5-метилпролилом, азетидин-2-карбонилом, 3,3-диметилпролилом, 4,4-дифторпролилом, оксазолидин-4-карбонилом или тиазолидин-4-карбонилом;
F и G независимо выбирают из группы, включающей пролил, гомопролил, гидроксипролил, тиазолидинил-4-карбонил, 1-аминопентил-1-карбонил, валил, 2-трет-бутилглицил, изолейцил, лейцил, 3-циклогексилаланил, фенилаланил, N-метилфенилаланил, тетрагидроизохинолил-2-гистидил, 1-аминоиндил-1-карбонил, 3-пиридилаланил, 2-циклогексилглицил, норлейцил, норвалил, неопентилглицил, триптофанил, глицил, 2,2-диметилглицилаланил, аланил, β-аланил и 3-нафтилаланил;
Х представлен Н, алкилом, циклоалкилом, -СН2-циклогексилом или арилалкилом;
s, t и u независимо равны 0 или 1;
К представлен гидроксигруппой, алкоксигруппой, феноксигруппой, бензилоксигруппой или замещенной или незамещенной аминосоставляющей;
или их солей, образуемых физиологически приемлемыми кислотами;
(b) терапевтически эффективное количество второго противоартритного лекарственного средства, выбираемого из группы, включающей: нестероидное противовоспалительное средство, органическое производное золота, D-пеницилламин, 4-аминохинолин, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин, ингибитор ангиогенеза, моноклональное антитело к Т-лимфоцитам, моноклональное антитело к адгезионной молекуле, моноклональное антитело к цитокину или фактору роста, TNFR-IgG, антагонисты рецептора интерлейкина-1 и ингибиторы ICE.
(а) терапевтически эффективное количество соединения формулы I:
R1R2N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-K
где R1 представлен алкилом, циклоалкилом, алкилсульфонилом, фторалкилом или аминосульфонилом;
R2 представлен Н, алкилом, фторалкилом или циклоалкилом;
R1-N-R2 могут образовывать группу пирролидино или пиперидино;
А представлен валилом, изолейцилом, лейцилом, аллоизолейцилом, 2,2-диметилглицилом, 2-циклопропилглицилом, 2-циклопентилглицилом, 3-трет-бутилаланилом, 2-трет-бутилглицилом, 3-циклогексоаланилом, 2-этилглицилом, 2-циклогексилглицилом, норлейцилом или норвалилом;
В представлен N-алкилвалилом, N-алкилнорвалилом, N-алкиллейцилом, N-алкилизолейцилом, N-алкил-2-трет-бутилглицилом, N-алкил-3-трет-бутилаланилом, N-алкил-2-этилглицилом, N-алкил-2-циклопропилглицилом, N-алкил-2-циклопентилглицилом, N-алкилнорлейцилом или N-алкил-2-циклогексилглицилом;
D представлен пролилом, гомопролилом, гидроксипролилом, 3,4-дигидропролилом, 4-фторпролилом, 3-метилпролилом, 4-метилпролилом, 5-метилпролилом, азетидин-2-карбонилом, 3,3-диметилпролилом, 4,4-дифторпролилом, оксазолидин-4-карбонилом или тиазолидин-4-карбонилом;
Е представлен пролилом, гомопролилом, гидроксипролилом, 3,4-дигидропролилом, 4-фторпролилом, 3-метилпролилом, 4-метилпролилом, 5-метилпролилом, азетидин-2-карбонилом, 3,3-диметилпролилом, 4,4-дифторпролилом, оксазолидин-4-карбонилом или тиазолидин-4-карбонилом;
F и G независимо выбирают из группы, включающей пролил, гомопролил, гидроксипролил, тиазолидинил-4-карбонил, 1-аминопентил-1-карбонил, валил, 2-трет-бутилглицил, изолейцил, лейцил, 3-циклогексилаланил, фенилаланил, N-метилфенилаланил, тетрагидроизохинолил-2-гистидил, 1-аминоиндил-1-карбонил, 3-пиридилаланил, 2-циклогексилглицил, норлейцил, норвалил, неопентилглицил, триптофанил, глицил, 2,2-диметилглицилаланил, аланил, β-аланил и 3-нафтилаланил;
Х представлен Н, алкилом, циклоалкилом, -СН2-циклогексилом или арилалкилом;
s, t и u независимо равны 0 или 1;
К представлен гидроксигруппой, алкоксигруппой, феноксигруппой, бензилоксигруппой или замещенной или незамещенной аминосоставляющей;
или их солей, образуемых физиологически приемлемыми кислотами;
(b) терапевтически эффективное количество второго противоартритного лекарственного средства, выбираемого из группы, включающей: нестероидное противовоспалительное средство, органическое производное золота, D-пеницилламин, 4-аминохинолин, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин, ингибитор ангиогенеза, моноклональное антитело к Т-лимфоцитам, моноклональное антитело к адгезионной молекуле, моноклональное антитело к цитокину или фактору роста, TNFR-IgG, антагонисты рецептора интерлейкина-1 и ингибиторы ICE.
36. Композиция по п. 35, отличающаяся тем, что соединение характеризуется формулой по любому из пп. 13-23.
37. Композиция по п. 35 или 36, применяемая для лечения или профилактики, например, для лечения ревматоидного артрита у млекопитающего (например, у человека).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/944,479 | 1997-10-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000111253A true RU2000111253A (ru) | 2002-05-10 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2525913C1 (ru) * | 2010-06-30 | 2014-08-20 | Энсолтек Ко., Лтд. | Новый пептид и его применение |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2525913C1 (ru) * | 2010-06-30 | 2014-08-20 | Энсолтек Ко., Лтд. | Новый пептид и его применение |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2521672T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer | |
| NO2005024I1 (no) | Heksylaminolevulinat, eventuelt i form av et salt,fortinnsvis heksylaminolevulinathydroklorid | |
| TR200100840T2 (tr) | Benzamid türevleri ve bunların sitokin inhibe edicileri olarak kullanımı | |
| ME00427B (me) | N-supstituisani hidroksipiramidinon karboksamidni inhibitori hiv integraze | |
| NO20013367L (no) | Colchinolderivater som vaskulorskadende midler | |
| TNSN97211A1 (fr) | Derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2762843B1 (fr) | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| ATE449083T1 (de) | Chinazolin-derivate und ihre verwendung als arzneimittel | |
| YU13695A (sh) | Upotreba 2-fenil-3-aroilbenzotiofena i njihove farmaceutske formulacije | |
| FI954609A (fi) | 1-amidinofenyyli-pyrrolidoneja, -piperidinoneja ja -atsetinoneja verihiutaleiden kasaantumisen inhibiittoreina | |
| MA26458A1 (fr) | Nouveaux derives cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| RU2006112593A (ru) | Производные 2, 4-ди(гетеро)ариламинопиримидина в качестве ингибиторов zap-70 и/или syk | |
| FR2743562B1 (fr) | Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| JPS6360936A (ja) | 複合薬剤 | |
| RU97121235A (ru) | Замещенные производные пурина, способы их получения, их применение и содержащие их средства | |
| US20090123389A1 (en) | Methods for modulating Th17 cell development in the treatment and prevention of cellulite | |
| RU2002117296A (ru) | Фармацевтические комбинации | |
| HUP0004851A2 (hu) | A motilinreceptor antagonistáiként alkalmazható új ciklopenténszérmazékok, ilyen származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a motilinreceptorral összefüggő rendellenességek kezelésére | |
| FR2586679B1 (fr) | Composes heterocycliques, procedes pour leur preparation, et compositions pharmaceutiques les contenant pour inhiber l'enzyme de conversion de l'angiotensine | |
| KR20110097907A (ko) | 치유적 치료를 위한 ｈｓｐ90 억제제 | |
| ATE268174T1 (de) | Sibutramin und orlistat enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE69315699T2 (de) | Inhibitoren gegen die aggregation von blutplättchen | |
| RU2003128068A (ru) | 2-тиозамещенные производные имидазола и их применение в фармации | |
| RU2218174C2 (ru) | Производные доластатина-15 в комбинации с таксанами | |
| RU2000111253A (ru) | Способы и композиции для лечения ревматоидного артрита |