RU1825790C - Способ получени 5-фторцитозина - Google Patents

Abstract

Сущность изобретени : продукт 5-фтор- цитозин, выход 76%. Реагент 1: 5-фторура- цил. Реагент 2: п тихлористый фосфор. Реагент 3: водный аммиак. Реагент 4: сол на  кислота. Услови  процесса:при соотношении урацил:п тихлористый фосфор при атмосферном давлении и температуре 105- 110°С. Зтабл.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  5-фторцитоэина, примен ющегос  в лечебной практике в качестве противовирусного , противоопухолевого и бактерицидного средства.

Целью изобретени   вл етс  упрощение технологии, увеличении выхода и улучшении экологии получени  5-фторцитозина, а также снижение себестоимости целевого продукта.

Поставленна  цель достигаетс  путем изменени  условий проведени  процесса.

HN

i-VF С

°v

гNH.

V .Л

С1

„.А, + pocis + HCt

С1 N

МНцОН

и N

н

ov

н

Сущность способа получени  5-фторцитоэина заключаетс  в том, что хлорирование 5-фторурацила провод т сплавлением с л тихлористым фосфором в присутствии хло- рокиси фосфора в мольном соотношении 5- фторурацил-п тихлористый фосфор - 1-2,25-2,5 и температуре 105-110°С с отгонкой образующейс  хлорокиси фосфора при атмосферном давлении, перегонке под вакуумном продукта хлорировани  2,4-дих- лор-5-фторпиримидина и аминированием избытком 25%-ного водного аммиака при . Выпавший 2-хлор-4-амино-5-фтор- пиримидин фильтруют, промывают водой и гидролизуют в слабой 5-10% сол ной кислоте при температуре 94-100°С с модулем М 2,5-2,3 по сол ной кислоте (разбавленную кислоту получают абсорбцией хлористого водорода, выдел ющегос  на стадии хлорировани  5-фторурацила).

После охлаждени  реакционной массы до 0-5°С количественно выпадает гидрохлорид 5-фторцитозина. который фильтруют и сушат. Перевод соли в свободное основание осуществл етс  аналогично прототипу.

Отгонка хлорокиси фосфора в момент образовани  через эффективную колонку позвол ет значительно уменьшить врем  реакции хлорировани  по сравнению с посл

с

следовательными хлорированием и отгонкой в прототипе.

Вакуумна  отгонка 2,4-дихлор-5-фтор- пиримидина позвол ет получить технически чистый продукт, Поскольку это низкоплавкий продукт (т.пл. - 36°С), то его легко можно транспортировать и дозировать в виде расплава, не прибега  к предварительному растворению в бутаноле.

Проведение гидролиза ь разбавленной 5-10%-ной сол ной кислоте при уменьшенном модуле М 2,5-2,3 позвол ет избежать операций нейтрализации и добавлени  ок- салата, так как при таком модуле гидрохлорид 5-фторцитозина количественно выпадает при охлаждении до 0-5°С. Уменьшаетс  количество отходов солей и сточных вод.

Способ по сн етс  примером конкретного выполнени .

В эмалированный аппарат с мешалкой и обратным холодильником помещают 1300 г (10 моль) 5-фторурацила, 5212 г (25,0 моль) п тихлористого фосфора и 500 мл хло- рокиси фосфора. Смесь нагревают при перемешивании до 105-110°С. После того, как хлорирование началось, о чем суд т по интенсивному выделению хлористого водорода , начинают отгонку хлорокиси фосфора через эффективную колонку до момента полного прекращени  выделени  хлористого водорода (30-60 мин). Далее систему ва- куумируют и отгон ют в охлаждаемый приемник - 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (т.кип. 79-100°С при 0,7-1,6 КПа) вместе с незначительными остатками хлорокиси фосфора (%). Получают 1620 г дистилл та (91 %) 2,4 дихлор-5-фторпиримидинэ и 1780 г хлорокиси фосфора.

К полученному дистилл ту добавл ют 7650 мл 25%-ного аммиака и нагревают смесь до 60°С и выдерживают 3 ч. После выдержки смесь охлаждают до 0-5°С, выпавший осадок 2-хлор-4-амино-5-фторпири- мидина фильтруют, промывают 1800 мл воды и 1800мл 50% этанола. Сушат на фильтре . Выход 1456 г (100%).

Полученный 2-хлор-2-амино-5-фторпи- римидин кип т т с 2105 мл 5%-ной сол ной кислоты при 96-100°С в течение 3 ч. Массу охлаждаем до 0-5°С, выпавший осадок отфильтровывают , мокрым раствор ют в 5825 мл воды, добавл ют 50 г активированного угл  БАУ и кип т т 10 мин.

Уголь отфильтровывают, раствор охлаждают до 0-5°С и нейтрализуют водным 25%п ным аммиаком до рН 8-8,5. Выпавший 5-фторцитозин отфильтровывают, промыва- ют водой, сушат.

Перекристаллизовывают из 4268 мл воды и 100 мл 25%-ного аммиака. Промывают 1450 мл воды и 1450.мл 50%-ного этанола, охлажденных до 0°С. Сушат в вакуум-су- шильном шкафу.

Выход 931,84 г 5-фторцитозина (76%). Способ по сн етс  вли нием параметров на ход процесса.

Вли ние соотношени  5-фторура- цилш тихлористый фосфор на выход 2.4- дихлор-5-фторпиримидина приведен в табл.1.

Таким образом, оптимальными  вл етс  соотношени :

а) п тихлористый фосфор (5-фторурацил

2,25-2,5)1,

б) модуль по 5-10% сол ной кислоте М 2.5-2,3.

Вли ние модул  М по 5-10%-ной сол - ной кислоте на выход гидрохлорида 5-фторцитозина приведено в табл.2.

Дн  подтверждени  экономической эффективности предлагаемого способа в табл.3 приводитс  расчет экономии затрат по сырью в расчете на 1 кг 5-фторцитозина.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  5-фторцитозина взаимодействием 5-фторурацила и хлорида фосфора при нагревании, отгонкой хлорокиси фосфора и полученного 2,4-дихлор-5- фторпиримидина, аминированием его водным аммирком при 40-60°С и гидролизом сол ной кислотой при 94-100°С с нейтрализацией полученного продукта и выделением целевого продукта фильтрацией , Отличающийс  тем, что используют хлорокись фосфора в смеси с

   п тихлористым фосфором и процесс ведут при мол рном соотношении урацил:п тих- лористый фосфор 1:2,25-2,5 с одновременной отгонкой хло рокиси фосфора при атмосферном давлении и температуре 1051Ю°С , гидролиз ведут 5-10%-ной сол ной кислотой при модуле 2,3-2,5 по сол ной кислоте с выделением хлоргидрата целевого продукта охлаждением реакционной массы до 0-5°С и его нейтрализацией.

   Т а б л и ц а 1

   Таблица 2

   Таблица 3