RS65543B1 - Diazabiciklični supstituisani imidazopirimidini i njihova primena za lečenje poremećaja disanja - Google Patents
Diazabiciklični supstituisani imidazopirimidini i njihova primena za lečenje poremećaja disanjaInfo
- Publication number
- RS65543B1 RS65543B1 RS20240581A RSP20240581A RS65543B1 RS 65543 B1 RS65543 B1 RS 65543B1 RS 20240581 A RS20240581 A RS 20240581A RS P20240581 A RSP20240581 A RS P20240581A RS 65543 B1 RS65543 B1 RS 65543B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- fluorine
- denotes
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis
[0001] Predmetna prijava se odnosi na nove diazabiciklične supstituisane derivate imidazo[1,2-a]pirimidina, postupak za njihovo dobijanje, njihovu upotrebu kada se primenjuju sami ili u kombinaciji za lečenje i/ili prevenciju bolesti, kao i njihovu upotrebu za proizvodnju lekova za lečenje i/ili prevenciju poremećaja disanja, uključujući poremećaje disanja u vezi sa spavanjem kao što su opstruktivna i centralna apneja u snu i hrkanje.
[0002] Kalijumski kanali su gotovo svuda prisutni membranski proteini koji su uključeni u niz različitih fizioloških procesa. Tu spada i regulacija mebranskog potencijala i električna ekscitabilnost neurona i mišićnih ćelija. Kalijumski kanali su podeljeni u tri veće grupe koje se razlikuju po broju transmembranskih domena (2, 4 ili 6). Grupa kalijumskih kanala u kojima su dva domena koja grade pore okružena sa četiri transmembranska domena naziva se K2P kanali. Funkcionalno, K2P kanali posreduju u pozadinskim strujama K+ koje su u velikoj meri nezavisne od vremena i napona, i igraju ključnu ulogu u održavanju potencijala membrane u mirovanju. Porodica K2P kanala obuhvata 15 članova, koji su podeljeni u šest potporodica, na osnovu sličnosti sekvence, strukture i funkcije: TWIK, TREK, TASK, TALK, THIK i TRESK.
[0003] Posebno su zanimljive potporodice TASK-1 (KCNK3 ili K2P3.1) i TASK-3 (KCNK9 ili K2P9.1) TASK (TWIK-related acid-sensitive K<+>channel). Ovi kanali su funkcionalno okarakterisani time što kroz njih teku takozvane struje „curenja“ ili „pozadinske“ struje održavajući kinetiku nezavisnu od napona, pri čemu odgovaraju na razne fiziološke i patološke uticaje povećanjem ili smanjenjem aktivnosti. Za TASK kanale je karakteristična osetljiva reakcija na promenu ekstracelularne pH vrednosti: Kanali se na kiseloj pH vrednosti inhibiraju a na alkalnoj pH vrednosti se aktiviraju.
[0004] TASK-1 se pretežno eksprimira u centralnom nervnom sistemu i u kardiovaskularnom sistemu. Relevantna ekspresija TASK-1 može da se uoči u mozgu, spinalnim ganglijama, motornim neuronima Nervus hypoglossus i Nervus trigeminus, u srcu, Glomus caroticum, plućnoj arteriji, aorti, plućima, pankreasu, placenti, uterusu, bubrezima, nadbubrežnim žlezdama, tankom crevu i želucu, kao i na T-limfocitima. TASK-3 se prvenstveno eksprimira u centralnom nervnom sistemu. Relevantna ekspresija TASK-3 može da se uoči u mozgu, motornim neuronima Nervus hypoglossus i Nervus trigeminus, i u neuroepitelnim ćelijama Glomus caroticum i pluća, kao i na T-limfocitima. Slabija ekspresija je u srcu, želucu, tkivu testisa i nadbubrežnim žlezdama.
[0005] TASK-1 i TASK-3 kanali imaju ulogu u regulaciji disanja. Oba kanala se eksprimiraju u respiratornim neuronima centra za disanje u moždanom stablu, između ostalog u neuronima koji generišu ritam disanja (ventralna respiratorna grupa sa pre-Betsingerovim kompleksom preBötC), i noradrenergijskim Locus caeruleus kao i u serotonergijskim neuronima jezgara rafe. Na osnovu nezavisnosti od pH, TASK kanali ovde preuzimaju ulogu senzora koji prevodi promene ekstracelularne pH vrednosti u odgovarajuće ćelijske signale [Bayliss et al., Pflćgers Arch. 467, 917-929 (2015)]. I u Glomus caroticum, perifernom hemoreceptoru, koji meri pH, sadržaj, O2i CO2u krvi i prenosi signale centru za disanje u moždanom stablu da bi se regulisalo disanje, eksprimiraju se TASK-1 i TASK-3. Pokazalo se da TASK-1 nokaut miševi imaju smanjen respiratorni odgovor (povećanje brzine disanja i tidalna zapremina) na hipoksiju i normoksičnu hiperkapniju [Trapp et al., J. Neurosci.28, 8844-8850 (2008)]. Nadalje, TASK-1 i TASK-3 kanali su uočeni u motornim neuronima Nervus hypoglossus, XII kranijalnom nervu, koji ima važnu funkciju u održavanju otvorenih gornjih disajnih puteva [Berg et al., J. Neurosci. 24, 6693-6702 (2004)].
[0006] Na modelu apneje u snu na anesteziranoj svinji, intranazalna primena blokatora kalijumskih kanala koji u nanomolskom opsegu blokiraju TASK-1 kanal, dovela je do inhibicije kolapsibilnosti muskulature faringealnog disajnog puta i senzibilizacije refleksa negativnog pritiska gornjih disajnih puteva. Pretpostavlja se da intranazalna primena blokatora kalijumskih kanala depolarizuje mehaničke receptore u gornjim disajnim putevima i putem aktivacije refleksa negativnog pritiska dovodi do pojačane aktivnosti muskulature gornjih disajnih puteva, čime se stabilizuju gornji disajni putevi i sprečava se kolaps. Putem takve stabilizacije gornjih disajnih puteva, blokada TASK kanala kod opstruktivne apneje u snu kao i hrkanja može dobiti na značaju [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013); Kiper et al., Pflćgers Arch. 467, 1081-1090 (2015)].
[0007] Opstruktivne apneje u snu (OSA) predstavlja poremećaj disanja povezan sa snom, koji se odlikuje ponovljenim epizodama opstrukcije gornjih disajnih puteva. Tokom udisanja, prohodnost gornjih disajnih puteva je obezbeđena interakcijom dve suprotne sile. Dilatacioni efekti muskulature gornjih disajnih puteva deluju nasuprot negativnog intraluminalnog pritiska koji sužava lumen. Aktivne kontrakcije dijafragme i drugih pomoćnih respiratornih mišića proizvode potpritisak u disajnim putevima i tako predstavljaju pogonsku silu za disanje. Stabilnost gornjih disajnih puteva je u velikoj meri određena koordinacionim i kontraktilnim osobinama mišića za dilataciju gornjih disajnih puteva.
[0008] Musculus genioglossus ima odlučujuću ulogu u patogenezi opstruktivne apneje u snu. Aktivnost Musculus genioglossus raste sa opadanjem pritiska u farinksu u smislu dilatirajućeg mehanizma kompenzacije. Inervira ga Nervus hypoglossus i on povlači jezik unapred i nadole, i na taj način širi faringealni disajni put [Verse et al., Somnologie 3, 14-20 (1999)]. Zategnutost dilatirajućih mišića gornjih disajnih puteva, između ostalog, modulišu mehanički receptori/receptori za istezanje u nazofarinksu [Bouillette et al., J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 46, 772-779 (1979)]. Putem lokalne anestezije gornjih disajnih puteva, kod pacijenata sa teškom apnejom u snu može da se primeti dodatno smanjenje aktivnosti Musculus genioglossus [Berry et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156, 127-132 (1997)]. Pacijenti sa opstruktivnom apnejom u snu imaju veliki mortalitet i morbiditet koji su posledica kardiovaskularnih bolesti kao što su visok krvni pritisak, srčani udar i moždani udar [Vrints et al., Acta Clin. Belg.68, 169-178 (2013)].
[0009] Kod centralne apneje u snu, usled poremećene funkcije mozga ili poremećene regulacije disanja dolazi do epizodne inhibicije respiratornog pogona. Centralno uslovljeni poremećaji disanja dovode do mehaničkog zastoja disanja, tj. tokom ovih epizoda se ne odvija nikakva aktivnost disanja, svi mišići za disanje, uključujući dijafragmu, privremeno miruju. Kod centralne apneje u snu nema opstrukcije gornjih disajnih puteva.
[0010] Kod primarnog hrkanja takođe nema opstrukcije gornjih disajnih puteva. Međutim, protok udahnutog i izdahnutog vazduha se povećava putem sužavanja gornjih disajnih puteva. To u kombinaciji sa opuštenim mišićima uzrokuje da meka tkiva usta i grla trepere u struji vazduha. Ove slabe vibracije onda proizvode tipične zvukove hrkanja.
[0011] Opstruktivno hrkanje (upper airway resistance syndrome, heavy snoring, sindrom hipopneje) prouzrokovano je ponovljenom delimičnom opstrukcijom gornjih disajnih puteva tokom spavanja. To dovodi do povećanja otpora disanju pa tako i do povećanja rada pri disanju uz znatna kolebanja intratorakalnog pritiska. Razvoj negativnog intratorakalnog pritiska tokom udisanja može dostići vrednosti kao što su one koje se javljaju usled potpune opstrukcije disajnih puteva kod opstruktivne apneje u snu. Patofiziološka dejstva na srce, krvotok i kvalitet sna odgovaraju onima kod opstruktivne apneje u snu. Kao kod opstruktivne apneje u snu, pretpostavlja se da je patogeneza poremećeni refleksni mehanizam faringealnih dilatacionih mišića u snu tokom udisanja. Opstruktivno hrkanje često predstavlja prethodni korak za opstruktivnu apneju u snu [Hollandt et al., HNO 48, 628-634 (2000)].
[0012] Pri tome, izgleda da TASK kanali imaju ulogu i kod ćelijske smrti neurona. Na životinjskom modelu autoimunskog encefalomijelitisa indukovanog mijelinskim oligodendrocitnim glikoproteinima, životinjskom modelu za multiplu sklerozu, TASK-1 nokaut miševi pokazuju smanjenu degeneraciju neurona. Inhibicija TASK kanala po svemu sudeći deluje neuroprotektivno putem sprečavanja apoptoze neurona pa zato može biti interesantna za lečenje neurodegenerativnih bolesti [Bittner et al., Brain 132, 2501-2516 (2009)].
[0013] Nadalje je opisano da T-limfociti eksprimiraju kanale TASK-1 i TASK-3 i inhibicija ovih kanala dovodi do smanjene produkcije citokina i proliferacije nakon stimulacije T-limfocita. Selektivna inhibicija TASK kanala na T-limfocitima poboljšava tok bolesti na životinjskom modelu za multiplu sklerozu. Blokada TASK kanala zato može biti značajna i za lečenje autoimunskih bolesti [Meuth et al., J. Biol. Chem.283, 14559-14579 (2008)].
[0014] TASK-1 i TASK-3 se eksprimiraju i u srcu [Rinné et al., J. Mol. Cell. Cardiol.81, 71-80 (2015)]. Pošto se TASK-1 posebno snažno eksprimira u sistemu za sprovođenje nadražaja i u pretkomori, ovaj kanal može imati ulogu pri aktiviranju poremećaja sprovođenja nadražaja ili supraventrikularnih aritmija. TASK-1 u srcu verovatno doprinosi pozadinskoj struji, koja pak utiče na održavanje potencijala mirovanja, trajanje akcionog potencijala i repolarizaciju [Kim et al., Am. J. Physiol. 277, H1669-1678 (1999)]. Na ćelijama mišića srca čoveka dokazano je da blokada jonske struje TASK-1 dovodi do produžavanja akcionog potencijala [Limberg et al., Cell. Physiol. Biochem. 28, 613-624 (2011)]. Nadalje, kod TASK-1 nokaut miševa je primećeno produženo QT vreme [Decher et al., Cell. Physiol. Biochem. 28, 77-86 (2011)]. Inhibicija TASK kanala tako može biti značajna za lečenje poremećaja srčanog ritma, posebno atrijalne fibrilacije.
[0015] TASK kanali takođe imaju ulogu u regulaciji vaskularnog tonusa kod nekih krvnih sudova. Relevantna ekspresija TASK-1 može da se utvrdi na glatkoj muskulaturi plućnih i mezenteričnih arterija. U istraživanju glatkih ćelija mišića iz ljudskih plućnih arterija pokazalo se da TASK-1 ima ulogu u regulaciji tonusa plućnih krvnih sudova. TASK-1 može biti uključen u hipoksičnu i acidozom indukovanu plućnu vazokonstrikciju [Tang et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol.41, 476-483 (2009)].
[0016] U glomeruloznim ćelijama kore nadbubrežne žlezde, TASK-1 ima ulogu u provodljivosti kalijuma [Czirjak et al., Mol. Endocrinol.14, 863-874 (2000)].
[0017] TASK kanali mogu po mogućnosti i kod apoptoze da imaju značaj kod apoptoze i tumorigeneze. Kod kancera dojke, kancera debelog creva i kancera pluća kao i kod metastazirajućeg kancera prostate i kod ćelija melanoma nađeno je da je TASK-3 snažno prekomerno eksprimiran [Mu et al., Cancer Cell 3, 297-302 (2003); Kim et al., APMIS 112, 588-594 (2004); Pocsai et al., Cell. Mol. Life Sci. 63, 2364-2376 (2006)]. Tačkasta mutacija na TASK-3 kanalu koja isključuje funkciju kanala, istovremeno podiže efekat formiranja tumora (proliferacija, rast tumora, otpornost na apoptozu) [Mu et al., Cancer Cell 3, 297-302 (2003)]. Prekomerna ekspresija TASK-3 i TASK-1 u ćelijskoj liniji mišjih ćelija fibroblasta (C8 ćelije) inhibira intracelularne puteve apoptoze [Liu et al., Brain Res. 1031, 164-173 (2005)]. Blokada TASK kanala zato može biti značajna i za lečenje raznih kancera.
[0018] Zadatak predmetnog pronalaska je zato priprema novih supstanci, koji deluju kao snažni i selektivni blokatori TASK-1 i TASK-3 kanala i kao takvi su posebno pogodni za lečenje i/ili prevenciju poremećaja disanja, uključujući poremećaje disanja u vezi sa spavanjem, kao što je opstruktivna i centralna apneja u snu i hrkanje, kao i druge bolesti.
[0019] U US 2002/0022624-A1 opisani su različiti derivati azaindola, između ostalog imidazo[1,2-a]-piridini, kao antagonisti supstance P za lečenje bolesti CNS. Iz WO 02/02557-A2 i WO 2009/143156-A2 poznati su derivati 2-fenilimidazo[1,2-a]piridina, koji su takođe pogodni kao modulatori GABAAreceptora za lečenje bolesti CNS. U WO 2011/113606-A1 i WO 2012/143796-A2 objavljeni su biciklični derivati imidazola koji su pogodni za lečenje bakterijskih infekcija, odnosno inflamatornih bolesti. Iz EP 2671 582-A1 poznati su dodatni biciklični derivati imidazola i mogućnosti njihove terapeutske primene kao inhibitora kalcijumskih kanala T tipa. U WO 2012/130322-A1 opisani su derivati 2,6-diaril-3(piperazinometil)imidazo[1,2-a]-piridina, koji su zbog svoje aktivnosti inhibicije HIF-1 posebno pogodni za lečenje inflamatornih i hiperproliferativnih bolesti. U WO 2014/187922-A1 objavljeni su različiti derivati 2-fenil-3-(heterociklometil)imidazo[1,2-a]piridin- i -imidazo[1,2-a]pirazina, koji mogu da se koriste kao inhibitori transportera glukoze (GLUT) za lečenje inflamatornih, proliferativnih, metaboličkih, neuroloških i/ ili autoimunskih bolesti. Između ostalo, u WO 2015/144605-A1 i WO 2017/050732-A1 opisana su acilovana biciklična amino jedinjenja koja su kao inhibitori proizvodnje autotaksina i lizofosfatidne kiseline pogodna za lečenje različitih bolesti. U WO 2016/084866-A1, WO 2016/085783-A1 i WO 2016/088813-A1 objavljena su acilovana biciklična amino jedinjenja koja usled svog antagonističkog dejstva na receptore oreksina mogu da se koriste za lečenje neurodegenerativnih, neuroloških i psihijatrijskih bolesti, mentalnih poremećaja i poremećaja ishrane i sna, a posebno nesanice. WO 2013/037914 A1 opisuje 4,5,6,7-tetrahidro-IH-pirazolo[4,3-c]piridine kao inhibitore TASK za lečenje poremećaja disanja u vezi sa spavanjem.
[0020] Nadalje, etil-4-[(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)metil]piperazin-1-karboksilat [CAS registarski br.1783141-19-4] indeksiran je u časopisu Chemical Abstracts kao supstanca za „Chemical Library“ bez literaturne reference; medicinsko-terapeutska primena ovog jedinjenja do sada nije opisana.
[0021] Predmet predmetnog pronalaska su jedinjenja opšte formule (I)
u kojoj
prsten Q je diaza heterobicikl formule
,
gde * označava vezu sa susednom CHR<2>grupom i ** označava vezu sa karbonilnom grupom,
A
je CH ili N,
R<1>
je halogen, cijano, (C1-C4)-alkil, ciklopropil ili ciklobutil, pri čemu (C1-C4)-alkil može biti supstituisan do tri puta fluorom, i ciklopropil i ciklobutil do dva puta mogu biti supstituisani fluorom,
R<2>
predstavlja vodonik ili metil,
i
R<3>
predstavlja (C4-C6)-cikloalkil, gde CH2-grupa prstena može biti zamenjena sa -Oili
R<3>
predstavlja fenil grupu formule (a), piridil grupu formule (b) ili (c) ili azol grupu formule (d), (e) ili (f)
, pri čemu *** označava vezu sa susednom karbonilnom grupom i
R<4>
označava vodonik, fluor, hlor, brom ili metil,
R<5>
označava vodonik, fluor, hlor, brom, cijano, (C1-C3)-alkil ili (C1-C3)-alkoksi, pri čemu (C1-C3)-alkil i (C1-C3)-alkoksi mogu do tri puta biti supstituisani fluorom,
R<6>
označava vodonik, fluor, hlor, brom ili metil,
R<7>
označava vodonik, (C1-C3)-alkoksi, ciklobutiloksi, oksetan-3-iloksi, tetrahidrofuran-3-iloksi, tetrahidro-2H-piran-4-iloksi, mono-(C1-C3)-alkilamino, di-(C1-C3)-alkilamino ili (C1-C3)-alkilsulfanil, pri čemu (C1-C3)-alkoksi grupa može do tri puta biti supstituisana fluorom,
R<8>
označava vodonik, fluor, hlor, brom, (C1-C3)-alkil ili (C1-C3)-alkoksi,
R<9A>i R<9B>
su isti ili različiti i nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, fluor, hlor, brom, (C1-C3)-alkil, ciklopropil ili (C1-C3)-alkoksi, pri čemu, (C1-C3)-alkil i (C1-C3)-alkoksi mogu do tri puta biti supstituisani fluorom,
i
Y
označava O ili S,
ili
R<3>
je grupa -OR<10>ili -NR<11>R<12>, gde
R<10>
označava (C1-C6)-alkil, (C4-C6)-cikloalkil ili [(C3-C6)-cikloalkil]metil,
R<11>
1
označava vodonik ili (C1-C3)-alkil
i
R<12>
označava (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, fenil ili benzil, pri čemu, (C1-C6)-alkil može do tri puta biti supstituisan fluorom, i pri čemu fenil kao i fenil grupa u benzilu može do tri puta biti supstituisana istim ili različitim ostatkom odabranim iz niza fluor, hlor, metil, etil, trifluormetil, metoksi, etoksi, trifluormetoksi i (trifluormetil)sulfanil,
ili
R<11>i R<12>
su uzajamno vezani i zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade pirolidinski, piperidinski, morfolinski ili tiomorfolinski prsten,
kao i njihove soli, solvati i solvati soli.
[0022] Jedinjenja prema pronalasku su jedinjenja formule (I) i njihove soli, solvati i solvati soli, jedinjenja dolenavedenih formula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) i (I-E) obuhvaćena formulom (I) i njihove soli, solvati i solvati soli, kao i jedinjenja obuhvaćena formulom (I), u nastavku navedena kao primeri i njihove soli, solvati i solvati soli, u meri u kojoj dolenavedena jedinjenja obuhvaćena formulom (I) već nisu soli, solvati i solvati soli.
[0023] U predmetnom pronalasku, poželjne su fiziološki neškodljive soli jedinjenja prema pronalasku. Takođe su obuhvaćene soli koje same po sebi nisu pogodne za farmaceutsku primenu, ali, na primer, mogu da se koriste za izolovanje, prečišćavanje ili čuvanje jedinjenja prema pronalasku.
[0024] Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku obuhvataju kisele adicione soli mineralnih kiselina, karboksilnih kiselina i sulfonskih kiselina, npr. soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, benzolsulfonske kiseline, toluolsulfonske kiseline, ćilibarne kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline, mlečne kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, limunske kiseline, glukonske kiseline, benzojeve kiseline i embonske kiseline.
[0025] Pod solvatima se u okviru pronalaska podrazumevaju takvi oblici jedinjenja prema pronalasku koji u čvrstom ili tečnom stanju putem koordinacije sa molekulima tečnosti grade kompleks. Hidrati su poseban oblik solvata, kod kojih se odigrava koordinacija sa vodom. U predmetnom pronalasku, od solvata su poželjni hidrati.
[0026] Jedinjenja prema pronalasku, u zavisnosti od svoje strukture, mogu postojati u različitim stereoizomernim oblicima, tj. u obliku konfiguracionih izomera ili po potrebi i kao konformacioni izomeri (enantiomeri i/ili dijastereomeri, uključujući i one kod atropizomera). Predmetni pronalazak zato obuhvata enantiomere i dijastereomere i njihove odgovarajuće smeše. Iz takve smeše enantiomera i/ili dijastereomera na poznati način mogu da se izoluju stereoizomeri ujednačenog sastava; poželjno se za to koriste hromatografski postupci, posebno HPLC hromatografija na hiralnoj, odnosno ahiralnoj fazi za razdvajanje. U slučaju hiralnih amina kao međuproizvoda ili krajnjih proizvoda, alternativno može da se vrši razdvajanje preko dijastereomernih soli pomoću enantiomernih aminskih baza karboksilnih kiselina.
[0027] Ako jedinjenja prema pronalasku mogu biti u tautomernom obliku, predmetni pronalazak obuhvata sve tautomere.
[0028] Predmetni pronalazak obuhvata i sve pogodne izotopske varijante jedinjenja prema pronalasku. Pod izotopskom varijantom jedinjenja prema pronalasku ovde se podrazumeva jedinjenje u kome je najmanje jedan atom u jedinjenju prema pronalasku zamenjen drugim atomom istog atomskog broja ali sa atomskom masom različitom od atomske mase koja se obično ili pretežno javlja u prirodi. Primere izotopa, koji mogu da se inkorporiraju u jedinjenje prema pronalasku, predstavljaju izotopi vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora, broma i joda, kao<2>H (deuterijum),<3>H (tricijum),<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<33>S,<34>S,<35>S,<36>S,<18>F,<36>Cl,<82>Br,<123>I,<124>I,<129>I i<131>I. Neke izotopske varijante jedinjenja prema pronalasku, kao posebno one u koje je inkorporiran jedan ili više radioaktivnih izotopa, mogu biti korisne, na primer, za ispitivanje mehanizma dejstva ili raspodele aktivne supstance u telu; zbog toga što se lako proizvode i detektuju, ovde su posebno prikladna jedinjenja označena izotopima<3>H ili<14>C. Pored toga, ugradnja izotopa, na primer deuterijuma, može imati određene terapeutske prednosti usled veće metaboličke stabilnosti jedinjenja, na primer produženje vremena poluživota u telu ili smanjenje potrebne delotvorne doze; takve modifikacije jedinjenja prema pronalasku zato opciono mogu takođe predstavljati poželjno otelotvorenje predmetnog pronalaska. Izotopske varijante jedinjenja prema pronalasku mogu da se dobiju prema postupcima poznatim stručnjaku koji se uobičajeno koriste, na primer prema postupcima koji su u nastavku detaljno opisani i propisima datim u otelotvorenjima, koristeći prikladne izotopske modifikacije odgovarajućih jedinjenja i/ili polaznih supstanci.
[0029] U predmetnom pronalasku, supstituenti, i ostaci, ako nije drugačije naznačeno, imaju sledeće značenje:
(C1-C6)-alkil u pronalasku predstavlja linearni ili razgranati alkil ostatak sa 1 do 6 atoma ugljenika. Na primer, mogu se pomenuti: metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, 2-pentil, 3-pentil, neopentil, n-heksil, 2-heksil i 3-heksil.
(C1-C4)-alkil u pronalasku predstavlja linearni ili razgranati alkil ostatak sa 1 do 4 atoma ugljenika. Na primer, mogu se pomenuti: metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil i terc-butil.
(C1-C3)-alkil u pronalasku predstavlja linearni ili razgranati alkil ostatak sa 1 do 3 atoma ugljenika. Na primer, mogu se pomenuti: metil, etil, n-propil i izopropil.
(C1-C3)-alkoksi u pronalasku predstavlja linearni ili razgranati alkoksi ostatak sa 1 do 3 atoma ugljenika. Na primer, mogu se pomenuti: metoksi, etoksi, n-propoksi i izopropoksi.
Mono-(C1-C3)-alkilamino u pronalasku predstavlja amino grupu sa linearnim ili razgranatim alkoksi supstituentima koja ima 1 do 3 atoma ugljenika. Na primer, mogu se pomenuti: metilamino, etilamino, n-propilamino i izopropilamino.
Di-(C1-C3)-alkilamino u pronalasku predstavlja amino grupu sa dva jednaka ili različita linearna ili razgranata alkoksi supstituenta koji imaju po 1 do 3 atoma ugljenika. Na primer, mogu se pomenuti: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino,
1
N-metil-N-n-propilamino, N-izopropil-N-metilamino, N,N-di-n-propilamino, N-izopropil-N-n-propilamino i N,N-diizopropilamino.
(C1-C3)-alkilsulfanil [naziva se i (C1-C3)-alkiltio] u pronalasku predstavlja linearni ili razgranati alkil ostatak sa 1 do 3 atoma ugljenika, koji je preko S-atoma vezan za ostatak molekula. Na primer, mogu se pomenuti: metilsulfanil, etilsulfanil, n-propilsulfanil i izopropilsulfanil.
(C3-C6)-cikloalkil u pronalasku predstavlja monocikličnu, zasićenu cikloalkil grupu sa 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu. Na primer, mogu se pomenuti: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
(C4-C6)-cikloalkil u pronalasku predstavlja monocikličnu, zasićenu cikloalkil grupu sa 4 do 6 atoma ugljenika. Na primer, mogu se pomenuti: ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
Halogen u pronalasku obuhvata fluor, hlor, brom i jod. Poželjni su fluor, hlor ili brom.
[0030] U predmetnom pronalasku, za sve ostatke koji se javljaju više od jedanput, važi da je njihovo značenje međusobno nezavisno. Kada su ostaci u jedinjenjima prema pronalasku supstituisani, ako nije drugačije napomenuto, ostaci mogu biti supstituisani jednom ili više puta. Poželjna je supstitucija sa jednim ili dva ista ili različita supstituenta. Posebno poželjna je supstitucija sa jednim supstituentom.
[0031] U predmetnom pronalasku, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj je prsten Q diaza heterobicikl formule
,
gde * označava vezu sa susednom CHR<2>grupom i ** označava vezu sa karbonilnom grupom,
A
predstavlja -CH,
R<1>
je fluor, hlor, brom, metil, izopropil, terc-butil, ciklopropil ili ciklobutil,
R<2>
je vodonik,
i
R<3>
je ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil
ili
R<3>
predstavlja fenil grupu formule (a), piridil grupu formule (b) ili azol grupu formule (d), (e) ili (f)
1
, pri čemu *** označava vezu sa susednom karbonilnom grupom i
R<4>
označava vodonik, fluor ili hlor,
R<5>
označava, fluor, hlor, cijano, (C1-C3)-alkil, (C1-C3)-alkoksi ili trifluormetoksi,
R<6>
označava vodonik, fluor, hlor, brom ili metil,
R<7>
označava (C1-C3)-alkoksi, ciklobutiloksi ili(C1-C3)-alkilsulfanil, pri čemu (C1-C3)-alkoksi može do tri puta biti supstituisan fluorom,
R<9A>i R<9B>
su isti ili različiti i nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, hlor, brom, (C1-C3)-alkil ili ciklopropil, pri čemu, (C1-C3)-alkil može do tri puta biti supstituisan fluorom,
i
Y
označava O ili S,
1
kao i njihove soli, solvati i solvati soli.
[0032] Poželjno otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenja formule (I), u kojima
prsten Q je diaza heterobicikl formule
,
gde * označava vezu sa susednom CHR<2>grupom i ** označava vezu sa karbonilnom grupom,
kao i njihove soli, solvati i solvati soli.
[0033] Dalja poželjna otelotvorenja predmetnog pronalaska odnose se na jedinjenja formule (I), u kojima
prsten Q je diaza heterobicikl formule
,
gde * označava vezu sa susednom CHR<2>grupom i ** označava vezu sa karbonilnom grupom,
kao i njihove soli, solvati i solvati soli.
1
[0034] Dalja poželjna otelotvorenja predmetnog pronalaska odnose se na jedinjenja formule (I), u kojima
prsten Q je diaza heterobicikl formule
,
gde * označava vezu sa susednom CHR<2>grupom i ** označava vezu sa karbonilnom grupom,
kao i njihove soli, solvati i solvati soli.
[0035] Dalja poželjna otelotvorenja predmetnog pronalaska odnose se na jedinjenja formule (I), u kojima
A
predstavlja -CH,
kao i njihove soli, solvati i solvati soli.
[0036] Dalja poželjna otelotvorenja predmetnog pronalaska odnose se na jedinjenja formule (I), u kojima
R<1>
je hlor, brom, izopropil ili ciklopropil,
kao i njihove soli, solvati i solvati soli.
1
[0037] Dalja poželjna otelotvorenja predmetnog pronalaska odnose se na jedinjenja formule (I), u kojima
R<2>
je vodonik,
kao i njihove soli, solvati i solvati soli.
[0038] Dalja poželjna otelotvorenja predmetnog pronalaska odnose se na jedinjenja formule (I), u kojima
R<3>
je ciklopentil ili cikloheksil,
kao i njihove soli, solvati i solvati soli.
[0039] Dalja poželjna otelotvorenja predmetnog pronalaska odnose se na jedinjenja formule (I), u kojima
R<3>
predstavlja fenil grupu formule (a)
, pri čemu *** označava vezu sa susednom karbonilnom grupom,
R<4>označava vodonik, fluor ili hlor
1
R<5>označava fluor, hlor, (C1-C3)-alkil ili (C1-C3)-alkoksi,
kao i njihove soli, solvati i solvati soli.
[0040] Dalja poželjna otelotvorenja predmetnog pronalaska odnose se na jedinjenja formule (I), u kojima
R<3>
predstavlja piridil grupu formule (b)
,
pri čemu *** označava vezu sa susednom karbonilnom grupom,
R<6>označava vodonik, fluor, hlor, brom ili metil
i
R<7>označava (C1-C3)-alkoksi, ciklobutiloksi ili (C1-C3)-alkilsulfanil, pri čemu (C1-C3)-alkoksi može do tri puta biti supstituisan fluorom,
kao i njihove soli, solvati i solvati soli.
[0041] Dalja poželjna otelotvorenja predmetnog pronalaska odnose se na jedinjenja formule (I), u kojima
2
predstavlja azol grupu formule (d), (e) ili (f)
,
pri čemu *** označava vezu sa susednom karbonilnom grupom,
R<9A>i R<9B>su isti ili različiti i nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, hlor, brom, (C1-C3)-alkil ili ciklopropil, pri čemu, (C1-C3)-alkil može do tri puta biti supstituisan fluorom,
i
Y označava O ili S,
kao i njihove soli, solvati i solvati soli.
[0042] U predmetnom pronalasku, posebno su poželjna jedinjenja formule (I), u kojima
prsten Q je diaza heterobicikl formule
,
gde * označava vezu sa susednom CHR<2>grupom i ** označava vezu sa karbonilnom grupom,
A
predstavlja -CH,
R<1>
je hlor, brom, izopropil ili ciklopropil,
R<2>
je vodonik,
i R<3>
je ciklopentil ili cikloheksil
ili R<3>
predstavlja fenil grupu formule (a), piridil grupu formule (b) ili azol grupu formule (d), (e) ili (f)
, pri čemu *** označava vezu sa susednom karbonilnom grupom i
R<4>
označava vodonik, fluor ili hlor,
R<5>
označava fluor, hlor, metil, izopropil, metoksi ili etoksi,
R<6>
označava vodonik, fluor, hlor, brom ili metil,
R<7>
označava metoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, izopropoksi, ciklobutiloksi ili metilsulfanil,
R<9A>i R<9B>
su isti ili različiti i nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, metil, trifluormetil, etil, izopropil ili ciklopropil
i Y
označava O ili S,
kao i njihove soli, solvati i solvati soli.
[0043] Definicije ostataka detaljno date u odgovarajućim, odnosno poželjnim kombinacijama ostataka takođe se po želji zamenjuju definicijama ostataka drugih kombinacija, nezavisno od odgovarajućih naznačenih kombinacija ostataka. Posebno poželjne su kombinacije dve ili više gorenavedenih poželjnih oblasti.
2
[0044] Dalji predmet pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja iz pronalaska formule (I), u kome ostatak R<2>predstavlja vodonik, naznačen time što se jedinjenje formule (II)
u kojoj A i R<1>imaju gorenavedena značenja,
u prisustvu pogodnog redukcionog sredstva bilo
[A] sa jedinjenjem formule (III)
u kojoj R<3>i prsten Q imaju gorenavedena značenja,
prevodi u jedinjenje formule (I-A)
u kojoj A, R<1>, R<3>i prsten Q imaju gorenavedena značenja
ili
[B] sa zaštićenim diaza heterobiciklom formule (IV)
u kojoj prsten Q ima gorenavedeno značenje
i
PG
predstavlja pogodnu amino zaštitnu grupu, kao što je, na primer, terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil ili (9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil,
prvo reaguje sa jedinjenjem formule (V)
u kojoj A, PG, R<1>i prsten Q imaju gorenavedena značenja,
zatim se zaštitna grupa PG odvaja i dobijeno jedinjenje formule (VI)
2
u kojoj A, R<1>i prsten Q imaju gorenavedena značenja,
zatim u zavisnosti od specifičnog značenja ostatka R<3>
[B-1] reaguje sa karboksilnom kiselinom formule (VII)
u kojoj
R<3A>
predstavlja (C4-C6)-cikloalkil, gde CH2-grupa prstena može biti zamenjena sa -O-, ili fenil grupu formule (a), piridil grupu formule (b) ili (c) ili azol grupu formule (d), (e) ili (f), kao što je gore opisano,
uz aktiviranje funkcionalne grupe karboksilne kiseline u (VII) ili sa odgovarajućim hloridom kiseline formule (VIII)
u kojoj R<3A>ima gorenavedeno značenje,
prevodi se u jedinjenje formule (I-B)
2
u kojoj A, R<1>, R<3A>i prsten Q imaju gorenavedena značenja,
ili
[B-2] reaguje sa hloroformatom odnosno karbamoil hloridom formule (IX)
u kojoj
R<3B>
je grupa -OR<10>ili -NR<11A>R<12>, gde
R<10>i R<12>imaju gorenavedeno značenje
i
R<11A>ima gorenavedeno značenje za R<11>, ali nije vodonik,
prevodi se u jedinjenje formule (I-C)
2
u kojoj A, R<1>, R<3B>i prsten Q imaju gorenavedena značenja
ili
[B-3] sa izocijanatom formule (X) R<12>-N=C=O (X),
u kome R<12>ima gorenavedeno značenje,
prevodi se u jedinjenje formule (I-D)
u kojoj A, R<1>, R<12>i prsten Q imaju gorenavedena značenja,
i tako dobijena jedinjenja formule (I-A), (I-B), (I-C) odnosno (I-D) po potrebi se razdvajaju na enantiomere i/ili dijastereomere i/ili se po potrebi pomoću odgovarajućih (i) rastvarača i/ili (ii) kiselina prevode u svoje solvate, soli i/ili solvate soli.
2
[0045] Kao redukciono sredstvo za korake postupka [A] (II) (III) -> (I-A) i [B] (II) (IV) -> (V) [reduktivna aminacija] u tu svrhu su pogodni uobičajeni alkalni borhidridi kao što je natrijum borhidrid, natrijum cijanoborhidrid ili natrijum triacetoksi borhidrid; poželjno se koristi natrijum triacetoksi borhidrid. Dodatak kiseline, kao što je naročito sirćetna kiselina, i/ili dehidratacionog sredstva, kao što su, na primer, molekulska sita, ili trimetil ili trietil ortoformata, može biti koristan za ove reakcije.
[0046] Kao rastvarač za ove konverzije naročito su pogodni alkoholi kao što je metanol, etanol, n-propanol ili izopropanol, etri kao što je diizopropil etar, metil-terc-butil etar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan ili 1,2-dimetoksietan, polarni aprotični rastvarači kao što je acetonitril ili N,N-dimetilformamid (DMF) ili smeše takvih rastvarača; poželjno se koristi tetrahidrofuran. Reakcije se generalno odvijaju u temperaturnom opsegu od 0 °C do 50 °C.
[0047] Kao zaštitna grupa PG u jedinjenju (IV) može da se koristi uobičajena amino zaštitna grupa kao što je, na primer, terc-butoksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Z) ili (9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil (Fmoc); poželjno se koristi terc-butoksikarbonil (Boc). Cepanje zaštitne grupe u koraku reakcije [B] (V) —> (VI) vrši se prema poznatim metodama. Tako se tercbutoksikarbonil grupa obično cepa delovanjem jake kiseline, kao što je hlorovodonik, bromovodonik ili trifluorsirćetna kiselina, u inertnom rastvaraču kao što je dietil etar, 1,4-dioksan, dihlormetan ili sirćetna kiselina. Ako je u pitanju benzoiloksikarbonil zaštitna grupa, ona se poželjno uklanja hidrogenolizom u prisustvu pogodnog paladijumovog katalizatora, kao što je, na primer, paladijum na aktivnom uglju. (9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonilna grupa generalno se cepa pomoću sekundarne aminobaze kao što je dietilamin ili piperidin [vidi npr. T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; P.J. Kocienski, Protecting Groups, 3. izdanje, Thieme, 2005].
[0048] Neka jedinjenja formule (V), posebno ona u kojima PG predstavlja tercbutoksikarbonil, takođe imaju značajnu inhibitorsku aktivnost na TASK-1 i/ili TASK-3 i zato takođe ulaze u obim predmetnog pronalaska, tj. jedinjenja koja obuhvata formula (I).
[0049] Korak postupka [B-1] (VI) (VII) -> (I-B) [formiranje amida] izvodi se prema poznatim metodama pomoću sredstva za kondenzaciju ili aktivaciju. Kao takvo sredstvo pogodni su, na primer, karbodiimidi kao N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diizopropil-, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (DCC) ili N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid-hidrohlorid
2
(EDC), derivati fosgena kao N,N'-karbonildiimidazol (CDI) ili izobutil hloroformat, 1,2-oksazolijumova jedinjenja kao 2-etil-5-fenil-1,2-oksazolijum-3-sulfat ili 2-terc-butil-5-metilizoksazolijum-perhlorat, acilamino jedinjenja kao 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrohinolin, α-hlorenamini kao 1-hlor-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amin, derivati 1,3,5-triazina kao 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid, jedinjenja fosfora kao anhidrid n-propanfosfonske kiseline (PPA), dietil estar cijanofosfonske kiseline, difenilfosforilazid (DPPA), bis-(2-okso-3-oksazolidinil)-fosforilhlorid, benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum-heksafluorfosfat ili benzotriazol-1-iloksitris(pirolidino)fosfonijum-heksafluorfosfat (PyBOP), ili uronijumova jedinjenja kao O-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum-tetrafluoroborat (TBTU), O-(1H-6-hlorbenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum-tetrafluoroborat (TCTU), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N;N'-tetrametiluronijum-heksafluorfosfat (HBTU), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum-heksafluorofosfat (HATU) ili 2-(2-okso-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronijum-tetrafluoroborat (TPTU), po potrebi u kombinaciji sa drugim pomoćnim sredstvima, kao što je 1-hidroksibenzotriazol (HOBt) ili N-hidroksisukcinimid (HOSu), kao i alkalnim karbonatom kao bazom, npr. natrijum ili kalijum karbonatom, ili tercijarnim aminima kao bazom, kao što je trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin (NMM), N-metilpiperidin (NMP), piridin ili 4-N,N-dimetilaminopiridin (DMAP). Kao sredstvo za kondenzaciju ili aktivaciju poželjno se koristi O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum-heksafluorofosfat (HATU) u kombinaciji sa N,N-diizopropiletilaminom kao bazom.
[0050] Alternativni postupak preko hlorida karboksilne kiseline (VIII) [(VI) (VIII) —> (I-B)] generalno se izvodi u prisustvu baze kao što je, na primer, natrijum karbonat, kalijum karbonat, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin (NMM), N-metilpiperidin (NMP), piridin, 2,6-dimetilpiridin, 4-N,N-dimetilaminopiridin (DMAP), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN) ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); poželjno se koristi trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin.
[0051] Pogodni inertni rastvarači za ove reakcije nastajanja amida su, na primer, etri kao dietil etar, diizopropil etar, metil-terc-butil etar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan ili bis(2-metoksietil)etar, ugljovodonici kao benzol, toluol, ksilol, pentan, heksan ili cikloheksan, halogeni derivati ugljovodonika kao dihlormetan, trihlormetan, tetrahlormetan, 1,2-dihloretan, trihloretilen ili hlorbenzol, ili polarni aprotični rastvarači kao aceton, metiletil keton, etil acetat, acetonitril, butironitril, piridin, dimetilsulfoksid (DMSO), N,N-dimetilformamid (DMF), N,N'-dimetilpropilen urea (DMPU) ili N-metilpirolidinon (NMP); takođe mogu da se koriste smeše takvih rastvarača. Poželjno se koriste dihlormetan, 1,2-dihloretan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid ili njihove smeše. Cepanje se po pravilu izvodi u temperaturnom opsegu od -20 °C do 60 °C, poželjno na 0 °C do 40 °C.
[0052] Postupak [B-2] (VI) (IX) —> (I-C) [nastajanje uretana, odnosno supstituisanih urea] izvodi se u sličnim reakcionim uslovima, odnosno rastvaračima, dodatkom baze i temperaturom, kao što je prethodno opisano za nastajanje amida [B-1] (VI) (VIII) —> (I-B).
[0053] Reakcija [B-3] (VI) (X) —> (I-D) izvodi se takođe u jednom od prethodno navedenih inertnih rastvarača ili smeša rastvarača na temperaturi u opsegu od 0 °C do 60 °C; u ovoj reakciji opciono može da se izostavi dodatak baze.
[0054] Amino jedinjenje (VI) u koracima postupka [B-1] (VI) (VII) odnosno (VIII) → (I-B), [B-2] (VI) (IX) → (I-C) i [B-3] (VI) (X) → (I-D) takođe može da se koristi u obliku soli, na primer hidrohlorida ili trifluoracetata. U tom slučaju, reakcija se odigrava u prisustvu odgovarajuće povećane količine pomoćne baze koja se inače koristi.
[0055] Jedinjenja prema pronalasku formule (I), u kojoj ostatak R<2>predstavlja metil, mogu se dobiti tako što se gorepomenuti karbaldehid formule (II)
u kojoj A i R<1>imaju gorenavedena značenja,
prvo sa metilmagnezijum bromidom konvertuje u sekundarni alkohol formule (XI)
1
u kojoj A i R<1>imaju gorenavedena značenja,
on se zatim pomoću trifenil fosfina i tetrabrom ugljenika prevodi u odgovarajući bromid formule (XII)
u kojoj A i R<1>imaju gorenavedena značenja,
zatim se sa zaštićenim diaza heterobiciklom formule (IV)
u kojoj prsten Q ima gorenavedeno značenje
i
PG
predstavlja pogodnu amino zaštitnu grupu, kao što je, na primer, terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil ili (9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil,
prevodi u jedinjenje formule (XIII)
2
u kojoj A, PG, R<1>i prsten Q imaju gorenavedena značenja,
zatim se zaštitna grupa PG odvaja i dobijeno jedinjenje formule (XIV)
u kojoj A, R<1>i prsten Q imaju gorenavedena značenja,
zatim se u zavisnosti od specifičnog značenja ostatka R<3>prema jednom od goreopisanih postupaka [B-1], [B-2] odnosno [B-3] prevodi u ciljno jedinjenje formule (I-E)
u kojoj A, R<1>, R<3>i prsten Q imaju gorenavedena značenja,
i ovo poslednje se po potrebi razdvaja na enantiomere i/ili dijastereomere i/ili se po potrebi pomoću odgovarajućih (i) rastvarača i/ili (ii) kiselina prevodi u solvate, soli i/ili solvate soli.
[0056] Konverzija karbaldehida (II) sa metilmagnezijumbromidom u sekundarni alkohol (XI) izvodi se obično u etarskom rastvaraču kao što je dietiletar, diizopropiletar, metil-terc-butiletar, tetrahidrofuran ili njihova smeša u temperaturnom opsegu od -20 °C do 40 °C. Naredno prevođenje bromida (XII) poželjno se ostvaruje u blagim uslovima pomoću kombinacije reagenasa trifenilfosfina i ugljen tetrabromida u prisustvu trietilamina kao baze (Apelova reakcija). Reakcija se poželjno izvodi u dihlormetanu kao inertnom rastvaraču u temperaturnom opsegu od -10 °C do 30 °C. Za narednu reakciju sa diaza heterobiciklom (IV) bromid (XII) se poželjno prethodno ne izoluje, nego se koristi direktno kao sirovi proizvod u reakciji u jednom sudu uz zamenu rastvarača. Za ovu reakciju (XII) (IV) —> (XIII) kao rastvarač se poželjno koristi acetonitril, i reakcija se generalno izvodi u temperaturnom opsegu od 20 °C do 60 °C.
[0057] Koraci postupka (XIII) —> (XIV) i (XIV) —> (I-E) na kraju se izvode na analogan način kao što je prethodno opisano za postupak [B] (V) —> (VI) kao i [B-1], [B-2], odnosno [B-3].
[0058] Prethodno opisani postupci mogu da se izvode na normalnom, povišenom ili sniženom pritisku (npr. u opsegu od 0,5 do 5 bar); generalno se radi na normalnom pritisku.
[0059] Razdvajanje jedinjenja prema pronalasku na odgovarajuće enantiomere i/ili dijastereomere, u zavisnosti od pogodnosti, može po potrebi da se izvrši već u stupnju jedinjenja (III), (IV), (V) ili (VI) odnosno (XI), (XIII) ili (XIV), koja se zatim dalje koriste u odvojenom obliku prema prethodno opisanim koracima reakcije. Takvo razdvajanje stereoizomera može da se izvede uobičajenim metodama koje su poznate stručnjaku. U predmetnom pronalasku, poželjno se koriste hromatografski postupci na hiralnim odnosno ahiralnim fazama za razdvajanje; u slučaju hiralnih amina kao međuproizvoda ili krajnjih proizvoda, alternativno može da se vrši razdvajanje preko dijastereomernih soli pomoću enantiomernih čistih karboksilnih kiselina.
[0060] Jedinjenja formule (II) mogu da se pripreme po literaturnom postupku, tako što se 2-aminopirimidin (XV)
4
pod dejstvom baze kondenzuje sa jedinjenjem formule (XVI)
u kome A i R<1>imaju gorenavedeno značenje
i
X
predstavlja pogodnu odlazeću grupu kao što je, na primer, hlor, brom ili jod,
dajući derivat imidazo[1,2-a]pirimidina formule (XVII)
u kojoj A i R<1>imaju gorenavedena značenja,
i ona se zatim pomoću smeše N,N-dimetilformamida i fosforoksihlorida formuliše u (II).
[0061] Reakcija kondenzacije (XV) (XVI) —> (XVII) obično se izvodi u alkoholnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol ili n-butanol, u etru kao što je dietil etar, diizopropil etar, metil-terc-butil etar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimethoksietan ili bis(2-metoksietil) etar, u dipolarno-aprotičnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid (DMF), N,N'-dimetilpropilen urea (DMPU) ili N-metilpirolidinon (NMP), ili takođe u vodi na temperaturi u opsegu od 50 °C do 150 °C; poželjno se kao rastvarač koristi etanol ili voda.
[0062] Baze pogodne za ovu reakciju su posebno alkalni hidrogenkarbonati ili karbonati, kao što je natrijum ili kalijum hidrogenkarbonat ili litijum, natrijum, kalijum ili cezijum karbonat, alkalni hidroksidi kao što je natrijum ili kalijum hidroksid, ili takođe aluminijum hidroksid; poželjno se koristi natrijum hidrogenkarbonat ili natrijum hidroksid. Po potrebi, reakcija može da se vrši i bez dodavanja baze, uz odgovarajuće povišenje reakcione temperature.
[0063] Regioselektivna formulacija (XVII) —> (II) vrši se pod uobičajenim uslovima Vilsmajer-Hakove reakcije tretiranjem (XVII) prethodno prethodno formirane smeše N,N-dimetilformamida i fosforoksihlorida, koja se koristi u velikom višku i istovremeno služi kao rastvarač. Konverzija se generalno odvija u temperaturnom opsegu od 0 °C do 100 °C.
[0064] Jedinjenja formule (III), (IV), (VII), (VIII), (IX), (X), (XV) i (XVI) su komercijalno dostupna ili su kao takva opisani u literaturi, ili mogu, da se dobiju polazeći od drugih komercijalno dostupnih jedinjenja na jednostavan način koristeći metode poznate iz literature koje su poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Brojni detaljni postupci i dodatni literaturni podaci se takođe nalaze u eksperimentalnom delu u odeljku za dobijanje polaznih jedinjenja i intermedijera.
[0065] Dobijanje jedinjenja prema pronalasku može kao primer biti ilustrovano prema sledećoj reakcionoj šemi:
[0066] Jedinjenja prema pronalasku imaju vredne farmakološke osobine i mogu da se koriste za sprečavanje i lečenje bolesti kod ljudi i životinja.
[0067] Jedinjenja prema pronalasku predstavljaju moćne i selektivne blokatore TASK-1 i TASK-3 kanala i zato su pogodna za lečenje i/ili prevenciju bolesti i patoloških procesa, posebno takvih koji su izazvani aktivacijom TASK-1 i/ili TASK-3 odnosno putem aktiviranog TASK-1 i/ili TASK-3, kao i bolesti koje su indukovane sekundarnim putem preko oštećenja povezanih sa TASK-1 i/ili TASK-3.
[0068] Tu se u smislu predmetnog pronalaska posebno ubrajaju bolesti iz grupe poremećaja disanja i poremećaja disanja u vezi sa spavanjem, kao što je opstruktivna apneja u snu (kod odraslih i dece), primarno hrkanje, opstruktivno hrkanje (upper airway resistance syndrome, heavy snoring, sindrom hipopneje), centralna apneja u snu, mešane apneje u snu, Čejn-Stoksovo disanje, primarna apneja u snu u detinjstvu, apneja nedonoščadi, centralna apneja u snu usled uzimanja lekova ili upotrebe drugih supstanci, hipoventilacioni sindrom kod gojaznosti, oštećen centralni respiratorni pogon, iznenadna smrt deteta, primarni alveolarni hipoventilacioni sindrom, postoperativna hipoksija i apneja, poremećaji disanja poveza sa mišićima, poremećaji disanja nakon dugotrajne ventilacije, poremećaji disanja pri adaptaciji na velikoj nadmorskoj visini, akutne i hronične bolesti pluća kod hipoksije i hiperkapnije, neopstruktivna alveolarna hipoventilacija povezana sa snom i sindrom kongenitalne centralne alveolarne hipoventilacije.
[0069] Jedinjenja prema pronalasku nadalje mogu da se koriste za lečenje i/ili prevenciju neurodegenerativnih bolesti, kao što je, na primer, demencija, demencija sa Levijevim telima, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, Pikova bolest, Vilsonova bolest, progresivna supranuklearna pareza, kortikobazalna degeneracija, argirofilija, frontotemporalna demencija i parkinsonizam hromozoma 17, multisistemska atrofija, spinocerebelarna ataksija, spinobulbarna mišićna atrofija Kenedijevog tipa, Fridrajhova ataksija, dentatorubropalidoluzijska atrofija, amiotrofna lateralna skleroza, primarna lateralna skleroza, spinalna mišićna atrofija, Krojcfeld-Jakobova bolest i varijante Krojcfeld-Jakobove bolesti, infantilna neuroaksonska distrofija, neurodegeneracija sa taloženjem gvožđa u mozgu, degeneracija frontotemporalnog režnja sa sistemom ubikvitin-proteazom i familijarna encefalopatija sa inkluzijama neuroserpina.
[0070] Pored toga, jedinjenja prema pronalasku mogu da se koriste za lečenje i/ili prevenciju neuroinflamatornih i neuroimunoloških bolesti centralnog nervnog sistema (CNS), kao što je, na primer, multipla skleroza (Encephalomyelitis disseminata), transverzalni mijelitis, Neuromyelitis optica, akutni diseminovani encefalomijelitis, optički neuritis, meningitis, encefalitis, demijelinizirajuće bolesti kao što su inflamatorne vaskularne promene centralng nervnog sistema.
[0071] Jedinjenja prema pronalasku su takođe pogodna za lečenje i/ili prevenciju raka, kao što je, na primer, rak kože, rak dojke, rak pluća, rak debelog creva i rak prostate.
[0072] Pored toga, jedinjenja prema pronalasku mogu da se koriste za lečenje i/ili prevenciju poremećaja srčanog ritma i aritmije, kao što su, na primer, poremećaji ritma pretkomora i komora, poremećaji provodljivosti kao što su atrio-ventrikularne blokade I-III stepena, supraventrikularne tahiaritmije, atrijalna fibrilacija, atrijalni flater, ventrikularna fibrilacija, ventrikularni flater, ventrikularna tahikardija, torsades de pointes tahikardija, ekstrasistole pretkomore i komore, ekstrasistole atrio-ventrikularnog spoja, bolest sinusnog čvora, sinkopa i AV nodalna reentrant tahikardija.
[0073] Dodatne kardiovaskularne bolesti, za čije lečenje i/ili prevenciju mogu da se koriste jedinjenja prema pronalasku, su, na primer, srčana insuficijencija, koronarna bolest srca, stabilna i nestabilna angina pektoris, visok krvni pritisak (hipertenzija), plućna arterijska hipertenzija (PAH) i drugi oblici plućne hipertenzije (PH), renalna hipertenzija, periferne vaskularne bolesti i kardiovaskularne bolesti, Volf-Parkinson-Vajtov sindrom, akutni koronarni sindrom (AKS), autoimunske bolesti srca (perikarditis, endokarditis, valvolitis, aortitis, kardiomiopatije), kardiomiopatija boksera, aneurizme, šok kao što je kardiogeni šok, septički šok i anafilaktički šok, takođe za lečenje i/ili prevenciju tromboembolijskih bolesti i ishemije, kao što je ishemija miokarda, infarkt miokarda, moždani udar, hipertrofija srca, tranzitorni i ishemijski ataci, preeklampsija, inflamatorne kardiovaskularne bolesti, spazam koronarnih i perifernih arterija, nastanak edema kao što je, na primer, edem pluća, edem mozga, edem bubrega ili edem povezan sa srčanom insuficijencijom, bolesti perifernog krvotoka, reperfuziona povreda, arterijska i venska tromboza, mikroalbuminurija, srčana slabost, endotelna disfunkcija, mikro- i makrovaskularno oštećenje (vaskulitis), kao i za prevenciju restenoze, na primer nakon trombolitičke terapije, perkutane transluminalne angioplastike (PTA), perkutane transluminalne koronarne angioplastike (PTCA), transplantacije srca i operacija bajpasa.
4
[0074] U svrhe predmetnog pronalaska, termin srčana insuficijencija uključuje akutne kao i hronične manifestacije srčane insuficijencije kao i specifične ili srodne oblike bolesti, kao što je akutna kongestivna srčana insuficijencija, desnostrana srčana insuficijencija, levostrana srčana insuficijencija, globalna srčana insuficijencija, ishemijska kardiomiopatija, dilatirana kardiomiopatija, hipertrofična kardiomiopatija, idiopatska kardiomiopatija, kongenitalni defekti srca, defekt srčanog zaliska, srčana insuficijencija usled defekta srčanog zaliska, stenoza mitralnog zaliska, regurgitacija mitralnog zaliska, stenoza aortnog zaliska, insuficijencija aortnog zaliska, trikuspidalna stenoza, trikuspidalna regurgitacija, stenoza plućne valvule, insuficijencija zaliska plućne arterije, kombinovani defekti srčanih zalistaka, zapaljenje miokarda (miokarditis), hronični miokarditis, akutni miokarditis, virusni miokarditis, dijabetesna srčana insuficijencija, alkoholna kardiomiopatija, srčane bolesti skladištenja i dijastolna i sistolna srčana insuficijencija.
[0075] Jedinjenja prema pronalasku mogu da se koriste za lečenje i/ili prevenciju astmatičnih bolesti različitog stepena težine intermitentnog ili perzistentnog toka (refraktivna astma, bronhijalna astma, alergijska astma, intrinzična astma, ekstrinzična astma, astma izazvana lekovima ili prašinom), različitih oblika bronhitisa (hronični bronhitis, infektivni bronhitis, eozinofilni bronhitis), bronhiektazije, pneumonije, farmerskih pluća i srodnih bolesti, bolesti sa kašljem i prehladom (hronični inflamatorni kašalj, jatrogeni kašalj), zapaljenja nosne sluzokože (uključujući medikamentozni rinitis, vazomotorički rinitis i sezonski alergijski rinitis, npr. polenska groznica) i polipa.
[0076] Pored toga, jedinjenja prema pronalasku su takođe pogodna za lečenje i/ili prevenciju bolesti bubrega, naročito bubrežne insuficijencije i zatajenja bubrega. U svrhe predmetnog pronalaska, termini bubrežna insuficijencija i zatajenje bubrega uključuju njihove akutne i hronične manifestacije kao i osnovne ili povezane bolesti bubrega, kao što je renalna hipoperfuzija, intradijalizna hipotenzija, opstruktivna uropatija, glomerulopatije, glomerulonefritis, akutni glomerulonefritis, glomeruloskleroza, tubulointersticijalne bolesti, nefropatijske bolesti kao što je primarna i urođena bolest bubrega, upala bubrega, imunološke bolesti bubrega kao što je odbacivanje transplantiranog bubrega i bolesti bubrega indukovane imunskim kompleksom, nefropatija indukovana toksičnim supstancama, nefropatija indukovana kontrastnim sredstvom, dijabetesna i nedijabetesna nefropatija, pijelonefritis, ciste na bubrezima, nefroskleroza, hipertenzivna nefroskleroza i nefrotski sindrom, koje mogu dijagnostički da se okarakterišu, na primer, na osnovu abnormalno niskog kreatinina i/ili izlučivanja vode, abnormalno povećane koncentracije uree, azota, kalijuma i/ili kreatinina u krvi, izmenjene aktivnosti enzima bubrega kao što je glutamil sintetaza, izmenjene osmolarnosti urina ili količine urina, povećane mikroalbuminurije, makroalbuminurije, lezija na glomerulima i arteriolama, tubularne dilatacije, hiperfosfatemije i/ili potrebe za dijalizom. Predmetni pronalazak takođe obuhvata korišćenje jedinjenja iz pronalaska za lečenje i/ili prevenciju posledica bubrežne insuficijencije, kao što je, na primer, hipertenzija, edem pluća, srčana insuficijencija, uremija, anemija, disbalans elektrolita (npr. hiperkalemija, hiponatremija) i poremećaji metabolizma kostiju i ugljenih hidrata.
[0077] Pored toga, jedinjenja prema pronalasku su pogodna za lečenje i/ili prevenciju bolesti urogenitalnog sistema, kao što je, na primer, benigni sindrom prostate (BSP), benigna hiperplazija prostate (BHP), benigno uvećanje prostate (BPE), poremećaji pražnjenja bešike (BOO), sindromi donjeg urinarnog trakta (LUTS), neurogena hiperaktivna bešika (OAB), inkontinencija kao što je, na primer, mešovita, urgentna, stresna inkontinencija ili inkontinencija zbog prelivanja (MUI, UUI, SUI, OUI), bol u karlici kao i erektilna disfunkcija i seksualna disfunkcija kod žena.
[0078] Jedinjenja prema pronalasku nadalje su pogodna za lečenje i/ili prevenciju inflamatornih bolesti i autoimunih bolesti, kao što su, na primer, reumatoidne bolesti, inflamatorne bolesti oka, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), akutno oštećenje pluća (ALI), deficijencija alfa-1 antitripsina (AATD), emfizem pluća (npr. emfizem pluća izazvan duvanskim dimom), cistična fibroza (CF), sepsa (SIRS), višestruko otkazivanje organa (MODS, MOF), inflamatorne bolesti bubrega, hronična inflamacija creva (IBC, Kronova bolest, ulcerozni kolitis), pankreatitis, peritonitis, cistitis, uretritis, prostatitis, epidimititis, ooforitis, salpingitia, vulvovaginitis, kao i za lečenje i/ili prevenciju fibrotičnih bolesti unutrašnjih organa, kao što su, na primer, pluća, srce, bubrezi, koštana srž i naročito jetra, kao i dermatološke fibroze i fibrotičnih bolesti oka. U svrhe predmetnog pronalaska, termin fibrotične bolesti obuhvata naročito bolesti kao što je fibroza jetre, ciroza jetre, fibroza pluća, endomiokardijalna fibroza, nefropatija, glomerulonefritis, intersticijalna fibroza bubrega, fibrotično oštećenje usled dijabetesa, fibroza koštane srži, peritonealna fibroza i slične fibrotične bolesti, skleroderma, morfea, keloidi, hipertrofični ožiljci, nevusi, dijabetička retinopatija, proliferativna vitreoretinopatija i bolesti vezivnih tkiva (npr. sarkoidoza). Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu da se koriste za pospešivanje zarastanja rana, za suzbijanje postoperativnih ožiljaka, na primer nakon operacije glaukoma, i u kozmetičke svrhe kod kože koja stari ili je keratinizovana.
[0079] Pored toga, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste za lečenje i/ili prevenciju arterioskleroze, poremećaja metabolizma lipida i dislipidemije (hipolipoproteinemija, hipertrigliceridemija, hiperlipidemija, kombinovane hiperlipidemije, hiperholesterolemija, abetalipoproteinemija, sitosterolemija), ksantomatoze, tangerske bolesti, debljine (adipoza), gojaznosti, metaboličkih bolesti (metabolički sindrom, hiperglikemija, insulin zavisni dijabetes, insulin nezavisni dijabetes, gestacioni dijabetes, hiperinsulinemija, insulinska rezistencija, intolerancija na glukozu i kasnije posledice dijabetesa kao što je retinopatija, nefropatija i neuropatija), anemija, kao što su hemolitičke anemije, naročito hemoglobinopatije kao što je anemija srpastih ćelija i talasemija, megaloblastna anemija, anemije usled nedostatka gvožđa, anemije usled akutnog gubitka krvi, displastične anemije i aplastične anemije, bolesti gastrointestinalnog trakta i abdomena (glositis, gingivitis, paradentoza, ezofagitis, eozinofilni gastroenteritis, mastocitoza, Kronova bolest, kolitis, proktitis, svrab anusa, dijareja, celijačna bolest, hepatitis, fibroza jetre, ciroza jetre, pankreatitis i holecistitis), bolesti centralnog nervnog sistema (moždani udar, epilepsija, depresija), autoimunih bolesti, tiroidne bolesti (hipertireoza), bolesti kože (psorijaza, akne, ekcem, neurodermatitis, različiti oblici dermatitisa, keratitis, buloza, vaskulitis, celulitis, panikulitis, eritemski lupus, eritem, limfom, kancer kože, Svitov sindrom, Veber-Kristijanov sindrom, ožiljačno tkivo, nastanak bradavica, promrzline), inflamatornih bolesti oka (sarkoidoza, blefaritis, konjunktivitis, iritis, uveitis, horoiditis, oftalmitis), virusnih bolesti (koje uzrokuju influenca, adenovirusi i koronavirusi, kao što su, npr. HPV, HCMV, HIV, SARS), bolesti kostiju, zglobova i skeletnih mišića, inflamatornih arterijskih promena (različiti oblici arteritisa, npr. endarteritis, mezarteritis, periarteritis, panarteritis, arteritis rheumatica, arteritis deformans, arteritis temporalis, arteritis cranialis, arteritis gigantocellularis i arteritis granulomatosa, kao i Hortonov sindrom, Čarg-Štrausov sindrom i Takajašu arteritis), Makl-Velovog sindroma, Kikučijeve bolesti, polihondritisa, skleroderme i drugih bolesti sa inflamatornom ili imunskom komponentom, kao što su, na primer, katarakta, kaheksija, osteoporoza, giht, inkontinencija, lepra, Sezarijev sindrom i paraneoplastični sindrom, kod reakcija odbacivanja nakon transplantacije organa i za zalečenje rana i angiogenezu, naročito kod hroničnih rana.
4
[0080] Zbog svog profila karakteristika, jedinjenja prema pronalasku su posebno pogodna za lečenje i/ili prevenciju poremećaja disanja, posebno poremećaja disanja u vezi sa spavanjem, kao što je opstruktivna i centralna apneja u snu i hrkanje, kao što je primarno i opstruktivno hrkanje, za lečenje i/ili prevenciju poremećaje srčanog ritma i aritmije, kao i za lečenje i/ili prevenciju neurodegenerativnih, neuroinflamatornih i neuroimunoloških bolesti.
[0081] Prethodno navedene, dobro okarakterisane ljudske bolesti mogu sa uporedivom etiologijom da postoje kod drugih sisara, i da se leče jedinjenjima iz predmetnog pronalaska.
[0082] U smislu predmetnog pronalaska, termin „lečenje“ ili „lečiti“ obuhvata sprečavanje, usporavanje, zaustavljanje, ublažavanje, slabljenje, ograničavanje, smanjivanje, potiskivanje, suzbijanje ili lečenje bolesti, tegobe, oboljenja, povrede ili zdravstvenog poremećaja, razvoja, toka ili napredovanja takvog stanja i/ili simptoma takvog stanja. Termin „terapija“ ovde se smatra sinonimom termina „lečenje“.
[0083] Termini „prevencija“, „profilaksa“ ili „sprečavanje“, u smislu predmetnog pronalaska, koriste se kao sinonimi, i označavaju izbegavanje ili smanjenje rizika da se dobije, iskusi ili ima bolest, tegoba, oboljenje, povreda ili zdravstveni poremećaj, rizika od razvoja, toka ili napredovanja takvog stanja i/ili simptoma takvog stanja.
[0084] Lečenje ili prevencija bolesti, tegobe, oboljenja, povrede ili zdravstvenog poremećaja može biti delimično ili potpuno.
[0085] Dalji predmet predmetnog pronalaska je primena jedinjenja prema pronalasku za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju bolesti, posebno gorenavedenih bolesti.
[0086] Dalji predmet predmetnog pronalaska je lek, koji sadrži najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku, za lečenje i/ili prevenciju bolesti, posebno gorenavedenih bolesti.
[0087] Dalji predmet predmetnog pronalaska su jedinjenja prema pronalasku za primenu u postupku za lečenje i/ili prevenciju bolesti, posebno gorenavedenih bolesti.
[0088] Dalji predmet predmetnog pronalaska su jedinjenja prema pronalasku za primenu u postupku za lečenje i/ili prevenciju bolesti, posebno gorenavedenih bolesti, uz primenu delotvorne količine najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku.
[0089] Jedinjenja prema pronalasku mogu da se primenjuju sama ili po potrebi u kombinaciji sa jednim ili više drugih farmakoloških delotvornih supstanci, sve dok ta kombinacija ne dovodi do neželjenih i neprihvatljivih neželjenih dejstava. Dalji predmet predmetnog pronalaska su dakle lekovi, koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku, i jednu ili više aktivnih supstanci, posebno za lečenje i/ili prevenciju bolesti gorenavedenih bolesti. Kao kombinovane aktivne supstance kao primer i poželjno navodimo sledeće:
• respiratorni stimulansi, kao što je, na primer i poželjno, teofilin, doksapram, nicetamid ili kofein;
• psihostimulansi, kao što je, na primer i poželjno, modafinil ili armodafinil;
• amfetamin i derivati amfetamina, kao što je, na primer i poželjno, amfetamin, metamfetamin ili metilfenidat;
• inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, kao što je, na primer i poželjno, fluoksetin, paroksetin, citalopram, escitalopram, sertralin, fluvoksamin ili trazodon;
• prekursori serotonina, kao što je, na primer i poželjno, L-triptofan;
• selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina-noradrenalina, kao što je, na primer i poželjno, venlafaksin ili duloksetin;
• noradrenergijski i spezifični serotonergijski antidepresivi, kao što je, na primer i poželjno, mirtazapin;
• selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja noradrenalina, kao što je, na primer i poželjno, reboksetin;
4
triciklični antidepresivi, kao što je, na primer i poželjno, amitriptilin, protriptilin, doksepin, trimipramin, imipramin, klomipramin ili desipramin;
alfa2-adrenergijski agonisti, kao što je, na primer i poželjno, klonidin;
GABA agonisti, kao što je, na primer i poželjno, baklofen;
alfa-simpatomimetici, kao što je, na primer i poželjno, ksilometazolin, oksimetazolin, fenilefrin, nafazolin, tetrizolin ili tramazolin;
glukokortikoid, kao što je, na primer i poželjno, flutikazon, budesonid, beklometazon, mometazon, tiksokortol ili triamcinolon;
agonisti receptora kanabinoida;
inhibitori karboanhidraze, kao što je, na primer i poželjno, acetazolamid, metazolamid ili diklofenamid;
antagonisti opioidnih i benzodiazepinskih receptora, kao što je, na primer i poželjno, flumazenil, nalokson ili naltrekson;
inhibitori holinesteraze, kao što je, na primer i poželjno, neostigmin, piridostigmin, fizostigmin, donepezil, galantamin ili rivastigmin;
antagonisti N-metil-D-aspartata i glutamata, kao što je, na primer i poželjno, amantadin, memantin ili sabeluzol;
agonisti receptora nikotina;
agonisti receptora leukotriena, kao što je, na primer i poželjno, montelukast ili tripelukast;
4
agonisti receptora dopamina, kao što je, na primer i poželjno, dromperidon, metoklopramid ili derivati benzamida, butirofenona ili fenotiazina;
sredstva za suzbijanje apetita, kao što je, na primer i poželjno, sibutramin, topiramat, fentermin, inhibitori lipaze ili agonisti receptora kanabinoida;
inhibitori protonske pumpe, kao što je, na primer i poželjno, pantoprazol, omeprazol, ezomeprazol, lansoprazol ili rabeprazol;
organski nitrati i donatori NO, kao što je, na primer, natrijum nitroprusid, nitroglicerin, izosorbid mononitrat, izosorbid dinitrat, molsidomin ili SIN-1, kao i inhalativni NO;
jedinjenja koja inhibiraju razgradnju cikličnog guanozin monofosfata (cGMP) i/ili cikličnog adenozin monofosfata (cAMP), kao što su, na primer, inhibitori fosfodiesteraze (PDE) 1, 2, 3, 4 i/ili 5, posebno PDE 5-inhibitori kao što je sildenafil, vardenafil, tadalafil, udenafil, dasantafil, avanafil, mirodenafil ili lodenafil;
aktivatori rastvorljive guanilat ciklaze (sGC) nezavisni od NO i hema, kao što su posebno jedinjenja opisana u WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 i WO 02/070510;
stimulatori rastvorljive guanilat ciklaze (sGC) nezavisni od NO ali zavisni od hema, kao što su posebno riociguat, vericiguat, kao i jedinjenja opisana u WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 i WO 2012/059549;
analozi prostaciklina i agonisti IP receptora, kao što je, na primer i poželjno, iloprost, beraprost, treprostinil, epoprostenol ili seleksipag;
agonisti receptora endotelina, kao što je, na primer i poželjno, bosentan, darusentan, ambrisentan ili sitaksentan;
4
jedinjenja koja inhibiraju humanu neutrofilnu elastazu (HNE), kao što je, na primer i poželjno, sivelestat ili DX-890 (reltran);
jedinjenja koja inhibiraju razgradnju i modifikaciju ekstracelularne matrice, na primer i poželjno, inhibitori matričnih metaloproteaza (MMP), posebno inhibitori stromelizina, kolagenaza, želatinaza i agrekanaza (ovde su to, pre svega, inhibitori MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 i MMP-13) kao i metaloelastaza (MMP-12);
jedinjenja koja blokiraju vezivanje serotonina za njegov receptor, na primer i poželjno, antagonisti receptora 5-HT2Bkao što je PRX-08066;
antagonisti faktora rasta, citokini i hemokini, na primer i poželjno, antagonisti TGF-β, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 i integrini;
jedinjenja koja inhibiraju Rho-kinaze, kao što je, na primer i poželjno, fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 ili BA-1049;
jedinjenja koja utiču na energetski metabolizam srca, kao što je, na primer i poželjno, etomoksir, dihloracetat, ranolazin ili trimetazidin;
jedinjenja koja inhibiraju kaskadu transdukcije signala, na primer i poželjno, iz grupe inhibitora kinaze, posebno iz grupe inhibitora tirozin kinaze i/ili serin/treonin kinaze, kao što je, na primer i poželjno, nintedanib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, cediranib, aksitinib, telatinib, imatinib, brivanib, pazopanib, vatalanib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, canertinib, lestaurtinib, pelitinib, semaksanib ili tandutinib;
antiopstruktivna sredstva, kao što su, na primer, ona koja se koriste za terapiju kod hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) ili bronhijalne astme, na primer i poželjno, iz grupe inhalativno ili sistemski primenjenih agonista beta-adrenergijskih receptora (beta-mimetici) i inhalativno primenjenih antimuskarinskih supstanci;
4
• antiinflamatorna, imunomodulišuća, imunosupresivna i/ili citotoksična sredstva, na primer i poželjno, iz grupe kortikosteroida koji se primenjuju sistemski ili inhalativno, kao što su dimetilfumarat, Fingolimod, glatirameracetat, β-interferoni, natalizumab, teriflunomid, mitoksantron, imunglobulini, acetilcistein, montelukast, azatioprin, ciklofosfamid, hidroksikarbamid, azitromicin, pirfenidon ili etanercept;
• antifibrotična sredstva, kao što su, na primer i poželjno, antagonisti receptora lizofosfatidne kiseline 1 (LPA-1), CTGF-inhibitori, antagonisti IL-4, antagonisti IL-13, antagonisti TGF-β ili pirfenidon;
• antitrombotička sredstva, na primer i poželjno, iz grupe antiagregacionih agensa, antikoagulanasa i profibrinolitičkih supstanci;
• aktivne supstance koje snižavaju krvni pritisak, na primer i poželjno, iz grupe kalcijumovih antagonista, All-antagonista angiotenzina, ACE inhibitora, inhibitora vazopeptidaze, antagonista endotelina, inhibitora renina, blokatora alfa-receptora, blokatora beta-receptora, antagonista mineralokortikoidnih receptora, kao i diuretici; i/ili
• aktivne supstance koje menjaju metabolizam lipida, na primer i poželjno iz grupe agonista receptora tiroidnog hormona, inhibitori sinteze holesterola, na primer i poželjno inhibitori HMG-CoA-reduktaze ili sinteze skvalena, inhibitori ACAT, inhibitori CETP, inhibitori MTP, agonisti PPAR alfa, PPAR gama i/ili PPAR delta, agensi za sprečavanje apsorpcije holesterola, inhibitori lipaze, polimerni adsorbenti žučne kiseline, agensi za sprečavanje ponovne apsorpcije žučne kiseline i antagonisti lipoproteina(a).
[0090] U poželjnom otelotvorenju pronalaska, jedinjenja prema pronalasku se primenjuju u kombinaciji sa agonistom beta-adrenergijskog receptora, kao što je, na primer i poželjno, albuterol, izoproterenol, metaproterenol, terbutalin, fenoterol, formoterol, reproterol, salbutamol ili salmeterol.
4
[0091] U poželjnom otelotvorenju pronalaska, jedinjenja prema pronalasku se primenjuju u kombinaciji sa antimuskarinskom supstancom, kao što je, na primer i poželjno, ipratropijum bromid, tiotropijum bromid ili oksitropijum bromid.
[0092] U poželjnom otelotvorenju pronalaska, jedinjenja prema pronalasku se primenjuju u kombinaciji sa kortikosteroidom, kao što je, na primer i poželjno, prednizon, prednizolon, metilprednizolon, triamcinolon, deksametazon, betametazon, beklometazon, flunizolid, budesonid ili flutikazon.
[0093] Pod antitrombotičnim agensima poželjno se podrazumevaju jedinjenja iz grupe agensa za sprečavanje agregacije trombocita, antikoagulansi i profibrinolitičke supstance.
[0094] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa agensom za sprečavanje agregacije trombocita, kao što je, na primer i poželjno, aspirin, klopidogrel, tiklopidin ili dipiridamol.
[0095] U poželjnom otelotvorenju pronalaska, jedinjenja prema pronalasku se primenjuju u kombinaciji sa trombinskim inhibitorom, kao što je, na primer i poželjno, ksimelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin ili kleksan.
[0096] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa antagonistom GPIIb/IIIa, kao što je, na primer i poželjno, tirofiban ili abciksimab.
[0097] U poželjnom otelotvorenju pronalaska, jedinjenja prema pronalasku se primenjuju u kombinaciji sa inhibitorom faktora Xa, kao što je, na primer i poželjno, rivaroksaban, apiksaban, fideksaban, razaksaban, fondaparinuks, idraparinuks, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ili SSR-128428.
[0098] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa heparinom ili heparinskim derivatom male molekulske mase (LMW).
[0099] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa antagonistima vitamina K, kao što je, na primer i poželjno, kumarin.
[0100] Pod aktivnim supstancama koje snižavaju krvni pritisak poželjno se podrazumevaju jedinjenja iz grupe kalcijumovih antagonista, All-antagonista angiotenzina, ACE inhibitora, antagonista endotelina, inhibitora renina, blokatora alfa-receptora, blokatora beta-receptora, antagonista mineralokortikoidnih receptora, kao i diuretici.
[0101] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa antagonistima kalcijuma, kao što je, na primer i poželjno, nifedipin, amlodipin, verapamil ili diltiazem.
[0102] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa blokatorom alfa-1 receptora, kao što je, na primer i poželjno, prazosin.
[0103] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa blokatorom beta receptora, kao što je, na primer i poželjno, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oksprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, karazalol, sotalol, metoprolol, betaksolol, celiprolol, bisoprolol, karteolol, esmolol, labetalol, karvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ili bucindolol.
[0104] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa AII antagonistima angiotenzina, kao što je, na primer i poželjno, losartan, kandesartan, valsartan, telmisartan ili embusartan.
[0105] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa ACE inhibitorom, kao što je, na primer i poželjno, enalapril, kaptopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, hinopril, perindopril ili trandopril.
1
[0106] U poželjnom otelotvorenju pronalaska, jedinjenja prema pronalasku se primenjuju u kombinaciji sa antagonistom endotelina, kao što je, na primer i poželjno, bosentan, darusentan, ambrisentan ili sitaksentan.
[0107] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa inhibitorom renina, kao što je, na primer i poželjno, aliskiren, SPP-600 ili SPP-800.
[0108] U poželjnom otelotvorenju pronalaska, jedinjenja prema pronalasku se primenjuju u kombinaciji sa antagonistom mineralokortikoidnih receptora, kao što je, na primer i poželjno, spironolakton, eplerenon ili finerenon.
[0109] U poželjnom otelotvorenju pronalaska, jedinjenja prema pronalasku se primenjuju u kombinaciji sa diuretikom, kao što je, na primer i poželjno, furosemid, bumetanid, torsemid, bendroflumetiazid, hlortiazid, hidrohlortiazid, hidroflumetiazid, metiklotiazid, politiazid, trihlormetiazid, hlortalidon, indapamid, metolazon, hinetazon, acetazolamid, dihlorfenamid, metazolamid, glicerin, izosorbid, manitol, amilorid ili triamteren.
[0110] Pod sredstvima koja menjaju metabolizam lipida poželjno se podrazumevaju jedinjenja iz grupe inhibitora CETP, agonisti receptora tiroidnog hormona, inhibitori sinteze holesterola, kao što su inhibitori HMG-CoA-reduktaze ili sinteze skvalena, inhibitori ACAT, inhibitori MTP, agonisti PPAR alfa, PPAR gama i/ili PPAR delta, agensi za sprečavanje apsorpcije holesterola, polimerni adsorbenti žučne kiseline, agensi za sprečavanje ponovne apsorpcije žučne kiseline, inhibitori lipaze i antagonisti lipoproteina(a).
[0111] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa inhibitorom CETP, kao što je, na primer i poželjno, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 ili CETP vakcina (Avant).
[0112] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa agonistima receptora tiroidnog hormona, kao što je, na primer i poželjno, D-tiroksin, 3,5,3'-trijodotironin (T3), CGS 23425 ili aksitirom (CGS 26214).
2
[0113] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa inhibitorom HMG-CoA-reduktaze iz klase statina, kao što je, na primer i poželjno, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin ili pitavastatin.
[0114] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa inhibitorom sinteze skvalena, kao što je, na primer i poželjno, BMS-188494 ili TAK-475.
[0115] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa inhibitorom ACAT, kao što je, na primer i poželjno, avasimib, melinamid, paktimib, eflucimib ili SMP-797.
[0116] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa inhibitorom MTP, kao što je, na primer i poželjno, implitapid, BMS-201038, R-103757 ili JTT-130.
[0117] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa agonistima PPAR gama, kao što je, na primer i poželjno, pioglitazon ili rosiglitazon.
[0118] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa agonistima PPAR delta, kao što je, na primer i poželjno, GW 501516 ili BAY 68--5042.
[0119] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa agensom za sprečavanje apsorpcije holesterola, kao što je, na primer i poželjno, ezetimib, tikvesid ili pamakvesid.
[0120] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa inhibitorom lipaze, kao što je, na primer i poželjno, orlistat.
[0121] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa polimernim adsorbentom žučne kiseline, kao što je, na primer i poželjno, holestiramin, kolestipol, kolesolvam, holestaGel ili kolestimid.
[0122] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa agensom za sprečavanje ponovne apsorpcije žučne kiseline, kao što su, na primer i poželjno, inhibitori ASBT (= IBAT), npr. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ili SC-635.
[0123] U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska primenjuju se jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa antagonistom lipoproteina(a), kao što je, na primer i poželjno, gemkaben kalcijum (CI-1027) ili nikotinska kiselina.
[0124] Posebno poželjne su kombinacije jedinjenja prema pronalasku sa jednim ili više dodatnih aktivnih supstanci odabranim iz grupe koju čine respiratorni stimulansi, psihostimulansi, inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, noradrenergijski, serotonergijski i triciklični antidepresivi, sGC stimulatori, antagonisti mineralokortikoidnih receptora, antiinflamatorna sredstva, imunomodulatori, imunosupresivi i citotoksična sredstva.
[0125] Jedinjenja prema pronalasku po potrebi takođe mogu da se koriste zajedno sa upotrebom jednog ili više medicinsko-tehničkih uređaja ili pomagala, ako to ne izaziva neželjena i neprihvatljiva sporedna dejstva. Medicinski uređaji i pomagala koji se mogu uzeti u obzir za takvu kombinovanu primenu su, na primer i poželjno:
• Uređaji za respiratornu ventilaciju pozitivnim pritiskom, kao što je, na primer i poželjno, CPAP (continuous positive airway pressure) uređaji, BiPAP (bilevel positive airway pressure) uređaji i IPPV (intermittent positive pressure ventilation) uređaji;
• neurostimulatori Nervus hypoglossus;
• intraoralna pomoćna sredstva, kao što su, na primer i poželjno, zubne proteze;
• nazalni jednosmerni ventili;
4
• nazalni stentovi.
[0126] Dalji predmet predmetnog pronalaska su lekovi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku, obično zajedno sa jednom ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski pogodnih pomoćnih supstanci, kao i njihova primena za gorenavedene svrhe.
[0127] Jedinjenja prema pronalasku mogu da deluju sistemski ili lokalno. U tu svrhu mogu da se primene na odgovarajući način, npr. oralno, parenteralno, pulmonalno, intrapulmonalno (inhalativno), nazalno, intranazalno, faringealno, lingvalno, sublingvalno, bukalno, rektalno, dermalno, transdermalno, konjunktivno, oftalmološki, ili kao implantat odnosno stent.
[0128] Za te načine primene, jedinjenja prema pronalasku mogu da se upotrebe u pogodnim oblicima za aplikaciju.
[0129] Za oralnu primenu, pogodni su oblici za aplikaciju koji funkcionišu prema stanju tehnike i koji brzo oslobađaju jedinjenja prema pronalasku i/ili u modifikovanom obliku za aplikaciju, koji sadrže jedinjenja prema pronalasku u kristalnom i/ili amorfnom i/ili rastvorenom obliku, kao što su, na primer, tablete (neobložene ili obložene tablete, na primer sa oblogom otpornom na želudačne sokove ili sa odloženim oslobađanjem ili nerastvornom, koji kontrolišu otpuštanje jedinjenja prema pronalasku), tablete koje se brzo raspadaju u usnoj duplji ili film/pločice, film/liofilizati, kapsule (na primer, tvrde ili meke želatinske kapsule), dražeje, granulati, peleti, prašak, emulzije, suspenzije, aerosoli ili rastvori.
[0130] Parenteralna primena može da se odigra uz zaobilaženje koraka resorpcije (npr. intravenski, intraarterijski, intrakardijalno, intraspinalno ili intralumbalno) ili uz uključivanje resorpcije (npr. inhalacijom, intramuskularno, supkutano, intrakutano, perkutano ili intraperitonealno). Za parenteralnu primenu, pogodni oblici za aplikaciju su, između ostalog, injekcioni i infuzioni preparati u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, liofilizata ili sterilnih praškova.
[0131] Za druge načine primene pogodni su, npr. inhalacioni oblici leka (uključujući inhalatore praha, nebulizatore, dozirne aerosole), kapi, rastvori ili sprejevi za nos, sprejevi za grlo, tablete, filmovi/oblande ili kapsule koje se primenjuju lingvalno, sublingvalno ili bukalno, supozitorije, kapi, masti ili kupke za oči, očni inserti, kapi, sprejevi, praškovi, sredstva za ispiranje ili tamponi za uši, vaginalne kapsule, vodene suspenzije (losioni, smeše za mućkanje), lipofilne suspenzije, emulzije, mikroemulzije, masti, kreme, transdermalni terapeutski sistemi (npr. što su, na primer, flasteri), mleka, paste, pene, puderi za posipanje, implantati ili stentovi.
[0132] Poželjna je oralna, intravenska, intranazalna i faringealna primena.
[0133] Prema jednom otelotvorenju, primena se vrši intranazalno. Prema jednom otelotvorenju, intranazalna primena se vrši putem kapi za nos ili spreja za nos. Prema jednom otelotvorenju, intranazalna primena se vrši putem spreja za nos.
[0134] Jedinjenja prema pronalasku mogu da se prevedu u te oblike za aplikaciju. To može da se uradi na poznat način, mešanjem sa inertnim, netoksičnim, farmaceutski pogodnim pomoćnim supstancama. U te pomoćne supstance ubrajaju se, između ostalog
• punioci i nosači (na primer, celuloza, mikrokristalna celuloza kao npr. Avicel<®>, laktoza, manitol, skrobovi, kalcijum fosfat, kao npr. Di-Cafos<®>);
• osnove za masti (na primer, vazelini, parafini, trigliceridi, voskovi, lanolin, lanolinski alkoholi, lanolin, hidrofilne masti, polietilen glikoli);
• osnove za supozitorije (na primer, polietilen glikoli, kakao puter, čvrsta mast);
• rastvarači (npr. voda, etanol, izopropanol, glicerol, propilen glikol, trigliceridi srednjeg niza, masna ulja, tečni polietilen glikoli, parafini);
• tenzidi, emulgatori, sredstva za dispergovanje ili umrežavanje (na primer, natrijum dodecil sulfat, lecitin, fosfolipidi, masni alkoholi kao npr. Lanette<®>, sorbitanski estri masnih kiselina kao npr. Span<®>, polioksietilen-sorbitanski estri masnih kiselina kao npr. Tween<®>, polioksietilen-gliceridi masnih kiselina kao npr. Cremophor<®>, polioksietilenestri masnih kiselina, polioksietilen-etri masnih alkohola, glicerolski estri masne kiseline, poloksameri kao npr. Pluronic<®>);
puferske supstance kao što su kiseline i baze (na primer, fosfati, karbonati, limunska kiselina, sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina, natrijum hidroksid, amonijum karbonat, tris(hidroksimetil)aminometan, trietanolamin);
izotonična sredstva (na primer, glukoza, natrijum hlorid);
adsorpciona sredstva (na primer, visoko dispergovani silicijum dioksidi);
sredstva za povećanje viskoziteta, sredstva za želiranje, sredstva za zgušnjavanje odnosno vezivanje (na primer, polivinilpirolidon, metilceluloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza, skrobovi, karbomeri, poliakrilne kiseline kao npr. Carbopol<®>, alginati, želatini);
dezintegransi (na primer, modifikovani skrobovi, natrijum karboksimetil celuloza, natrijum skrob glikolat, kao npr. Explotab<®>, umreženi polivinilpirolidon, kroskarmeloza natrijum kao npr. AcDiSol<®>);
sredstva za regulisanje protočnosti, podmazivanje, klizanje i oslobađanje iz kalupa (na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina, talk, visoko dispergovani silicijum dioksidi kao npr. Aerosil<®>);
sredstva za oblaganje (na primer, šećer, šelak) kao i sredstva za formiranje filma za brzo ili modifikovano rastvorne filmove ili difuzione membrane (na primer, polivinilpirolidoni kao npr. Kollidon<®>, polivinil alkohol, etil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metil celuloza, hidroksipropil metil celuloza ftalat, celuloza acetat, celuloza acetat ftalat, poliakrilati, polimetakrilati kao npr. Eudragit<®>);
materijali za kapsuliranje (npr. želatini, hidroksipropilmetilceluloza);
prirodni polimeri (na primer, albumini);
• sintetički polimeri (na primer, polilaktidi, poliglikolidi, poliakrilati, polimetakrilati kao npr. Eudragit<®>, polivinilpirolidoni kao npr. Kollidon<®>, polivinil alkoholi, polivinil acetati, polietilen oksidi, polietilen glikoli i njihovi kopolimeri i blok kopolimeri);
• plastifikatori (na primer, polietilen glikoli, propilen glikol, glicerol, triacetin, triacetil citrat, dibutil ftalat);
• sredstvo za pojačivanje penetracije;
• stabilizatori (npr. antioksidansi, kao na primer askorbinska kiselina, natrijum askorbat, askorbil palmitat, butil hidroksianizol, butil hidroksitoluol, propil galat);
• konzervansi (na primer, parabeni, sorbinska kiselina, natrijum benzoat, tiomersal, benzalkonijum hlorid, hlorheksidin acetat);
• boje (npr. neorganski pigmenti, kao na primer oksidi gvožđa, titanijum dioksid);
• arome, zaslađivači, korigensi ukusa i/ili mirisa.
[0135] Generalno, pokazalo se da je pogodno da se kod parenteralne primene unesu količine aktivne supstance od oko 0,001 do 1 mg/kg, poželjno oko 0,01 do 0,5 mg/kg telesne težine radi postizanja delotvornih rezultata. Kod oralne primene, doza iznosi oko 0,01 do 100 mg/kg, poželjno oko 0,01 do 20 mg/kg, i sasvim posebno poželjno 0,1 do 10 mg/kg telesne težine. Kod intrapulmonalne primene, količina aktivne supstance generalno iznosi od oko 0,1 do 50 mg po inhalaciji.
[0136] Prema jednom otelotvorenju, doza kod intranazalne primene iznosi oko 0,1 µg do 500 µg po danu. Prema jednom dodatnom otelotvorenju, doza kod intranazalne primene iznosi oko 1 µg do 250 µg po danu. Prema jednom dodatnom otelotvorenju, doza kod intranazalne primene iznosi od oko 1 µg do 120 µg po danu. Prema jednom dodatnom otelotvorenju, doza od oko 0,1 µg do 500 µg po danu, ili od oko 1 µg do 250 µg po danu, ili od oko 1 µg do 120 µg po danu primenjuje se jednom dnevno pre spavanja. Prema jednom otelotvorenju, doza od oko 0,1 µg do 500 µg po danu, ili od oko 1 µg do 250 µg po danu, ili od oko 1 µg do 120 µg po danu primenjuje se jednom dnevno po pola u svaku nozdrvu. Prema jednom otelotvorenju, doza od oko 0,1 µg do 500 µg po danu, ili od oko 1 µg do 250 µg po danu, ili od oko 1 µg do 120 µg po danu primenjuje se jednom dnevno pre spavanja po pola u svaku nozdrvu.
[0137] Uprkos tome, može po potrebi biti korisno da se odstupi od navedenih količina aktivne supstance, u zavisnosti od telesne težine, načina primene, individualnog ponašanja prema aktivnoj supstanci, načina pripreme i termina, odnosno intervala u kome se vrši primena. Tako u nekim slučajevima može biti dovoljna manja količina od gornjih najmanjih količina, dok se u drugim slučajevima mora preći navedena gornja granica. Ako se primenjuju veće količine, može biti dobro da se one podele u više pojedinačnih doza tokom dana.
[0138] Sledeći primeri otelotvorenja objašnjavaju pronalazak. Pronalazak nije ograničen na primere.
A. Primeri
Skraćenice i akronimi:
[0139]
aps.
apsolutno
Ac
acetil
aq.
vodeni, vodeni rastvor
Boc
terc-butoksikarbonil
br.
širina (kod NMR signala) pr.
Primer
Bu
butil
c
koncentracija
ca.
oko, približno
kat.
katalitički
CI
hemijska jonizacija (kod MS-a) d
dublet (kod NMR)
dan(i)
DCI
direktna hemijska jonizacija (kod MS) dd
dublet dubleta (kod NMR-a)
DMF
N,N-dimetilformamid
DMSO
dimetilsulfoksid
dq
dublet kvarteta (kod NMR-a)
dt
dublet tripleta (kod NMR-a)
teor.
teorijski (kod hemijskog prinosa)
EI
1 elektronska udarna jonizacija (kod MS-a)
eq.
ekvivalent(i)
ESI
elektrosprej jonizacija (kod MS-a)
Et
etil
h
sat(i)
HATU
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HOBt
1-hidroksi-1H-benzotriazol-hidrat
HPLC
tečna hromatografija pod visokim pritiskom
iPr
izopropil
2
konc.
koncentrovan (za rastvore)
LC
tečna hromatografija
LC-MS
masena spektrometrija kuplovana sa tečnom hromatografijom Lit.
Literatura (mesto)
m
multiplet (kod NMR-a)
Me
metil
min
minut(i)
MS
masena spektrometrija
NMR
nuklearna magnetna rezonantna spektrometrija Ph
fenil
Pr
propil
q
kvartet (kod NMR-a)
kvant.
kvantitativno (kod hemijskog prinosa)
RP
reversna faza (obrnuta faza, kod HPLC-a) RT
sobna temperatura
Rt
retenciono vreme (kod HPLC-a, LC-MS) s
singlet (kod NMR-a)
4 SFC
superkritična tečna hromatografija t
triplet (kod NMR-a)
tBu
terc-butil
TFA
trifluorsirćetna kiselina
THF
tetrahidrofuran
UV
ultravioletna spektrometrija
v/v
zapreminski udeo (rastvora) zaj.
zajedno
LC-MS i HPLC metode:
Metoda 1 (LC-MS):
[0140] Instrument: Waters Acquity SQD UPLC sistem; kolona: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 µ 50 mm x 1 mm; eluent A: 1 l vode 0,25 ml 99% mravlje kiseline, eluent B: 1 l acetonitrila 0,25 ml 99% mravlje kiseline, gradijent: 0,0 min 90% A →1,2 min 5% A → 2,0 min 5% A; temperatura: 50°C; protok: 0,40 ml/min; UV detekcija: 208-400 nm.
Metoda 2 (LC-MS):
[0141] MS instrument: Thermo Scientific FT-MS; tip UHPLC uređaja: Thermo Scientific UltiMate 3000; kolona: Waters HSS T3 C181,8 µm 75 mm x 2,1 mm; eluent A: 1 l vode 0,01% mravlje kiseline; eluent B: 1 l acetonitrila 0,01% mravlje kiseline; gradijent: 0,0 min 10% B → 2,5 min 95% B → 3,5 min 95% B; temperatura: 50°C; protok: 0,90 ml/min; UV detekcija: 210 nm/ optimum Integration Path 210-300 nm.
Metoda 3 (LC-MS):
[0142] MS instrument: Waters Micromass QM; HPLC instrument: Agilent serija 1100; kolona: Agilent ZORBAX Extend-C18 3,5 µm, 50 mm x 3,0 mm; eluent A: 1 l vode 0,01 mol amonijum karbonata, eluent B: 1 l acetonitrila; gradijent: 0,0 min 98% A → 0,2 min 98% A → 3,0 min 5% A→ 4,5 min 5% A; temperatura: 40°C; protok: 1,75 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Metoda 4 (LC-MS):
[0143] MS instrument: Waters Micromass Quattro Micro; HPLC instrument: Waters UPLC Acquity; kolona: Waters BEH C181,7 µm, 50 mm x 2,1 mm; eluent A: 1 l vode 0,01 mol amonijum formijata, eluent B: 1 l acetonitrila; gradijent: 0,0 min 95% A ----> 0,1 min 95% A ----> 2,0 min 15% A ----> 2,5 min 15% A ----> 2,51 min 10% A ----> 3,0 min 10% A; temperatura: 40°C; protok: 0,5 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Metoda 5 (LC-MS):
[0144] Instrument: Agilent MS Quad 6150 sa HPLC Agilent 1290; kolona: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 µ 50 mm x 2,1 mm; eluent A: 1 l vode 0,25 ml 99% mravlje kiseline, eluent B: 1 l acetonitrila 0,25 ml 99% mravlje kiseline, gradijent: 0,0 min 90% A → 0,3 min 90% A → 1,7 min 5% A ----> 3,0 min 5% A; protok: 1,20 ml/min; temperatura: 50 °C; UV detekcija: 205-305 nm.
Metoda 6 (LC-MS):
[0145] MS instrument: Waters Single Quad MS sistem; HPLC instrument: Waters UPLC Acquity; kolona: Waters BEH C181,7 µm, 50 mm x 2,1 mm; eluent A: 11 vode 1,0 ml 25% amonijaka, eluent B: 1 l acetonitrila; gradijent: 0,0 min 92% A → 0,1 min 92% A → 1,8 min 5% A→ 3,5 min 5% A temperatura: 50°C; protok: 0,45 ml/min; UV detekcija: 210 nm (208-400 nm).
Metoda 7 (LC-MS):
[0146] MS instrument: Waters SQD; HPLC instrument: Waters UPLC; kolona: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2,1 mm, 1,8 µm; eluent A: voda 0,025% mravlje kiseline, eluent B: acetonitril 0,025% mravlje kiseline; gradijent: 0,0 min 98% A ----> 0,9 min 25% A ----> 1,0 min 5% A ----> 1,4 min 5% A ----> 1,41 min 98% A ----> 1,5 min 98% A; temperatura: 40°C; protok: 0,60 ml/min; UV detekcija: DAD, 210 nm.
Metoda 8 ( preparativna HPLC):
[0147] Instrument: Abimed Gilson 305; kolona: Reprosil C1810 µm, 250 mm x 30 mm; eluent A: voda, eluent B: acetonitril; gradijent: 0-3 min 10% B, 3-27 min 10% B ----> 95% B, 27-34,5 min 95% B, 34,5-35,5 min 95% B ----> 10% B, 35,5-36,5 min 10% B; protok: 50 ml/min; sobna temperatura; UV detekcija: 210 nm.
Metoda 9 ( preparativna HPLC):
[0148] Instrument: Waters Prep LC/MS sistem; kolona: XBridge C185 µm, 100 mm x 30 mm; eluent A: voda, eluent B: acetonitril; gradijentni profil: 0-2 min 10% B, 2-2,2 min na 30% B, 2,2-7 min na 70% B, 7-7,5 min na 92% B, 7,5-9 min 92% B; protok: 65 ml/min 5 ml 2% amonijak u vodi; sobna temperatura; UV detekcija: 200-400 nm; injektovanje na kolonu (kompletno injektovanje).
Dodatni podaci:
[0149] Podaci navedeni u procentima u sledećim primerima i opisima ispitivanja, ako nije drugačije naznačeno, predstavljaju masene procente; udeli su maseni udeli. Odnos rastvarača, odnos razblaživača i koncentracija rastvora tečnost-tečnost odnose se na zapreminu.
[0150] Podaci o čistoći obično se odnose na odgovarajuću integraciju pika na LC-MS-hromatogramu, ali mogu dodatno biti okarakterisani pomoću<1>H-NMR-spektra. Kada nije data čistoća, obično se radi o čistoći >95% prema automatskoj integraciji pika na LC-MS-hromatogramu, ili čistoća nije izričito navedena.
[0151] Podaci o teorijskim % obično su korigovani, pod uslovom da je navedena čistoća <100%. Kod šarži koje sadrže rastvarač ili nečistoće, prinos formalno može biti „>100%“; u tim slučajevima prinos nije korigovan u pogledu rastvarača, odnosno čistoće.
[0152] U slučajevima kada su reakcioni proizvodi dobijeni putem ekstrakcije mešanjem, umešavanja ili prekristalizacije, često je moguće da se iz odgovarajućeg matičnog luga izoluju dodatne količine proizvoda. Međutim, opis ove hromatografije u nastavku je izostavljen, osim ako veliki deo ukupnog prinosa nije izolovan samo u ovom koraku.
[0153] Tačka topljenja i interval topljenja, ako su dati, nisu korigovani.
[0154] Sledeći opisi sprezanja<1>H-NMR signala delimično su direktno preuzeti iz sugestija programa ACD SpecManager (ACD/Labs Release 12.00, Product version 12.5), i nisu nužno strogo ispitani. Predlozi koje daje SpecManager su delimično ručno prilagođeni. Ručno prilagođeni, odnosno dodeljeni opisi po pravilu su na bazi vizuelnog izgleda dotičnog signala, i ne moraju odgovarati striktnoj, fizički korektnoj interpretaciji. Obično se podaci o hemijskom pomeranju odnose na centar dotičnog signala. Za široke multiplete dat je interval. Signali koje pokriva rastvarač ili voda dodeljeni su uslovno ili nisu navedeni.
[0155] Podaci<1>H-NMR spektra odabranih intermedijera sinteze i primeri otelotvorenja dati su i u obliku liste<1>H-NMR pikova. Za svaki pik signala ovde je prvo navedena δ vrednost u ppm, a onda intenzitet signala u okrugloj zagradi. δ vrednost / intenzitet signala / parovi brojeva različitih pikova signala navedeni su razdvojeni zarezom; lista pikova za jedinjenje tako ima oblik: δ1(intenzitet1), δ2(intenzitet2), ... , δi(intenziteti), ... , δn(intenzitetn).
[0156] Intenzitet oštrijih signala je u korelaciji sa visinom signala (u cm) u štampanom primeru NMR spektra, i u odnosu na druge signale prikazuje stvarni odnos intenziteta signala. Kod širokih signala može biti navedeno više pikova ili centar signala kao i njegov relativni intenzitet u odnosu na najintenzivniji signal u spektru. Liste<1>H-NMR pikova slične su klasičnim štampanim<1>H-NMR spektrima, i tako sadrže sve pikove koji bi bili prikazani kod klasične interpretacije NMR spektra. Pored toga, oni kao klasični<1>H-NMR štampani spektri rastvarača, signali stereoizomera odgovarajućih ciljnih jedinjenja, mogu da imaju pikove nečistoća,<13>C satelitske pikove i/ili rotacione bočne trake. Pikovi stereoizomera ciljnih jedinjenja i/ili pikovi nečistoća obično u proseku imaju slabiji intenzitet od pikova ciljnih jedinjenja (na primer, pri čistoći >90%). Takvi stereoizomeri i/ili nečistoće mogu biti tipični za odgovarajući proizvodni postupak. Vaši pikovi tako mogu pomoći da se prikaže reprodukcija proizvodnog postupka na osnovu „otiska prsta sporednih proizvoda“. Stručnjak koji izračunava pikove ciljnog jedinjenja pomoću poznatog postupka (MestreC, ACD simulacija, ili uz primenu empirijski određenih očekivanih vrednosti), po potrebi može da izoluje pikove ciljnog jedinjenja, pri čemu se po potrebi koristi dodatni filter za intenzitet. To izolovanje je slično odabiru odgovarajućeg pika („Peak-Picking“) kod klasične<1>H-NMR interpretacije.
[0157] Detaljni opis prikaza NMR podataka u obliku liste pikova može se preuzeti iz publikacije „Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications“ (v. http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures, Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 1. avgust 2014.). U rutinskom odabiru pika, koji je opisan u navedenom Research Disclosure, parametar „MinimumHeight“ može biti podešen od 1% do 4%. U zavisnosti od vrste hemijske strukture i/ili od koncentracije jedinjenja koje se meri, takođe može biti korisno da se parametar „MinimumHeight“ podesi na vrednost <1%.
[0158] Svi reaktanti ili reagensi čija proizvodnja u nastavku nije izričito opisana nabavljeni su iz generalno dostupnih komercijalnih izvora. Za sve ostale reaktante ili reagense, čija proizvodnja u nastavku nije opisana a nisu mogli komercijalno da se nabave ili da se nabave iz generalno dostupnih izvora, data je referenca na objavljenu literaturu koja opisuje njihovu proizvodnju.
Polazna jedinjenja i intermedijeri:
Primer 1A
2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin
[0159]
[0160] Rastvor 2-brom-1-(4-hlorfenil)etanona (20,0 g, 85,7 mmol) i pirimidin-2-amina (8,96 g, 94,2 mmol) u 200 ml etanola pomešan je sa natrijum hidrogenkarbonatom (10,8 g, 128 mmol) i mešan 5 sati na 80 °C. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 0 °C (ledeno kupatilo). Dobijeni talog je filtriran i dva puta ispran smešom etanol/voda (1:1). Čvrsta supstanca je zatim preko noći osušena u vakuumu na 40 °C. Dobijeno je 15,9 mg (čistoća 69,23%, 80,8% od teor.) ciljnog proizvoda.
[0161] LC-MS (metoda 2): Rt= 1,25 min; m/z = 230 (M+H)<+>.
[0162]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.07 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.97 (dd, 1H).
Primer 2A
2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin
[0163]
[0164] Rastvor 2-brom-1-(4-izopropilfenil)etanona (1,0 g, 4,15 mmol) i pirimidin-2-amina (0,43 g, 4,6 mmol) u 50 ml etanola pomešan je sa natrijum hidrogenkarbonatom (0,52 g, 6,22 mmol) i mešan 5 sati na 80 °C. Zatim je reakciona smeša uparena do suva. Ostatak je mešan sa dietil etrom i preostala čvrsta supstanca je odvojena filtracijom i osušena u vakuumu preko noći na 40 °C. Dobijeno je 1,15 g sirovog ciljnog proizvoda, koji je bez daljeg prečišćavanja korišćen u narednoj reakciji.
[0165] LC-MS (metoda 2): Rt= 1,48 min; m/z = 238 (M+H)<+>.
[0166]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.24 (d, 6H), 2.87-3.00 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.95 (dd, 1H).
[0167] Analogno primerima 1A i 2A sledeća jedinjenja su proizvedena iz navedenih edukta:
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
3A 2-(4-bromfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]
Primer 4A
2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-karbaldehid
[0168]
1
[0169] Prvobitno je dodato 300 ml DMF i ohlađeno na 0 °C. Zatim je polako ukapan fosforoksihlorid (16 ml, 173 mmol). Rastvor je nakon toga polako zagrejan na sobnu temperaturu i na toj temperaturi je mešan još jedan sat. Zatim je u porcijama dodat 2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin (15,9 g, 69,2 mmol). Po završetku dodavanja, reakciona smeša je zagrejana na 80 °C i mešana još 1 sat na toj temperaturi. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 0 °C (ledeno kupatilo). Dobijena čvrsta supstanca je odvojena pomoću vakuuma, više puta isprana vodom i preko noći osušena u sušnici pod visokim vakuumom na 40 °C. Dobijeno je 13,75 mg (čistoća 53,36%, 77% od teor.) ciljnog proizvoda.
[0170] LC-MS (metoda 2): Rt= 1,44 min; m/z = 258 (M+H)<+>.
[0171]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.46 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.91 (dd, 1H), 9.83 (dd, 1H), 10.07 (s, 1H).
Primer 5A
2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-karbaldehyd
[0172]
[0173] Prvobitno je dodato 50 ml DMF i ohlađeno na 0 °C. Zatim je polako ukapan fosforoksihlorid (2,86 ml, 30,66 mmol). Rastvor je nakon toga polako zagrejan na sobnu temperaturu i na toj temperaturi je mešan još jedan sat. Zatim je u porcijama dodat 2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin (2,91 g, 12,26 mmol). Po završetku dodavanja,
2
reakciona smeša je zagrejana na 80 °C i mešana još 1 sat na toj temperaturi. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 0 °C (ledeno kupatilo). Dobijena čvrsta supstanca je odvojena pomoću vakuuma i osušena pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je zatim prečišćen pomoću dvokratne hromatografije na koloni (Biotage Isolera, kolona Biotage SNAP-KP-NH, mobilna faza gradijent cikloheksan/etilestar sirćetne kiseline). Dobijeno je 3 mg (čistoća 11,3%, 92% od teor.) ciljnog jedinjenja.
[0174] LC-MS (metoda 2): Rt= 1,75 min; m/z = 266 (M+H)<+>.
[0175]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 (d, 6H), 2.92-3.07 (m, 1H), 7.39-7.52 (m, 3H), 7.90 (d, 2H), 8.89 (dd, 1H), 9.83 (dd, 1H), 10.08 (s, 1H).
[0176] Analogno primerima 4A i 5A, sledeća jedinjenja su proizvedena iz navedenog edukta:
Primer 7A
7-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-dihidrohlorid
[0177]
[0178] U terc-butil-7-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3-oksa-7,9-diazabiciklo-[3.3.1]nonan-9-karboksilat (1,52 g, 3,23 mmol) uz mešanje je dodato 12 ml 4 M rastvora hlorovodonika u dioksanu. Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je dobijena čvrsta supstanca odvojena pod vakuumom, više puta isprana dietil etrom i osušena pod visokim vakuumom na 40 °C. Dobijeno je 1,76 g ciljnog jedinjenja.
[0179] LC-MS (metoda 2): Rt= 0,71 min; m/z = 370 (M+H)<+>.
Primer 8A
7-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-dihidrohlorid
[0180]
[0181] U terc-butil-7-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3-oksa-7,9-diazabiciklo-[3.3.1]nonan-9-karboksilat (420 mg, 0,88 mmol) uz mešanje je dodato 2,2 ml 4 M rastvora hlorovodonika u dioksanu. Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je dobijena čvrsta supstanca odvojena pod vakuumom, više puta isprana dietil etrom i osušena pod visokim vakuumom na 40 °C. Dobijeno je 430 mg ciljnog jedinjenja.
4
[0182] LC-MS (metoda 2): Rt= 0,87 min; m/z = 378 (M+H)<+>.
Primer 9A
2-(4-hlorfenil)-3-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidindihidrohlorid
[0183]
[0184] U terc-butil-3-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (2,72 g, 6,00 mmol) uz mešanje je dodato 15 ml 4 M rastvora hlorovodonika u dioksanu. Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je dobijena čvrsta supstanca odvojena pod vakuumom, više puta isprana dietil etrom i osušena pod visokim vakuumom na 40 °C. Dobijeno je 3,5 g ciljnog jedinjenja.
[0185] LC-MS (metoda 6): Rt= 1,36 min; m/z = 354 (M+H)<+>.
Primer 10A
3-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-ilmetil)-2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidindihidrohlorid
[0186]
[0187] U terc-butil-3-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (493 mg, 1,03 mmol) uz mešanje je dodato 2,57 ml 4 M rastvora hlorovodonika u dioksanu. Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je reakcioni rastvor uparen do suva i dobijeni ostatak je osušen pod visokim vakuumom na 40 °C. Dobijeno je 393 mg ciljnog jedinjenja.
[0188] LC-MS (metoda 2): Rt= 0,93 min; m/z = 362 (M+H)<+>.
Primer 11A
2-(4-hlorfenil)-3-(2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidindihidrohlorid (enantiomer 1)
[0189]
[0190] U terc-butil-5-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat (enantiomer 1; 1,29 g, 2,84 mmol) uz mešanje je dodato 7,1 ml 4 M rastvora hlorovodonika u dioksanu. Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je dobijena čvrsta supstanca odvojena pod vakuumom, više puta isprana dietil etrom i osušena pod visokim vakuumom na 40 °C. Dobijeno je 1,4 g ciljnog jedinjenja.
[0191] LC-MS (metoda 2): Rt= 0,79 min; m/z = 354 (M+H)<+>.
Primer 12A
2-(4-hlorfenil)-3-(2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidindihidrohlorid (enantiomer 2)
[0193] U terc-butil-5-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat (enantiomer 2; 710 mg, 1,56 mmol) uz mešanje je dodato 3,9 ml 4 M rastvora hlorovodonika u dioksanu. Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je dobijena čvrsta supstanca odvojena pod vakuumom, više puta isprana dietil etrom i osušena pod visokim vakuumom na 40 °C. Dobijeno je 740 mg ciljnog jedinjenja.
[0194] LC-MS (metoda 1): Rt= 0,49 min; m/z = 354 (M+H)<+>.
Primer 13A
3-(2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilmetil)-2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidindihidrohlorid (enantiomer 1)
[0195]
[0196] U terc-butil-5-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-2,5-diazabiciklo-[2.2.2]oktan-2-karboksilat (enantiomer 1; 774 mg, 1,88 mmol) uz mešanje je dodato 4,2 ml 4 M rastvora hlorovodonika u dioksanu. Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je dobijena čvrsta supstanca odvojena pod vakuumom, više puta isprana dietil etrom i osušena pod visokim vakuumom na 40 °C. Dobijeno je 850 mg ciljnog jedinjenja.
[0197] LC-MS (metoda 1): Rt= 0,54 min; m/z = 362 (M+H)<+>.
Primer 14A
3-(2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilmetil)-2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidindihidrohlorid (enantiomer 2)
[0198]
[0199] U terc-butil-5-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat (enantiomer 2; 734 mg, 1,59 mmol) uz mešanje je dodato 4,0 ml 4 M rastvora hlorovodonika u dioksanu. Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je dobijena čvrsta supstanca odvojena pod vakuumom, više puta isprana dietil etrom i osušena pod visokim vakuumom na 40 °C. Dobijeno je 761 mg ciljnog jedinjenja.
[0200] LC-MS (metoda 1): Rt= 0,55 min; m/z = 362 (M+H)<+>.
Primer 15A
1-[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]etanol (racemat)
[0201]
[0202] 2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-karbaldehid (500 mg, 1,94 mmol) suspendovan je u 5 ml THF. Zatim je uz hlađenje ledom dodat metilmagnezijum bromid u dietiletru (3,0 M, 710 µl, 2,1 mmol) i tokom 1 h mešan na sobnoj temperaturi. Nakon toga je dodato još 4 ml THF i još jednom je dodat metilmagnezijum bromid u dietiletru (3,0 M, 237 µl, 0,7 mmol). Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat vodeni rastvor amonijum hlorida i dodati su voda i etil estar sirćetne kiseline. Dobijena organska faza je razdvojena, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad magnezijum sulfata, filtrirana, i pod vakuumom na rotacionom uparivaču koncentrovana do suva. Ostatak je mešan u dietil etru. Preostala čvrsta supstanca je odvojena pomoću vakuuma i preko noći osušena u sušnici pod visokim vakuumom na 40 °C. Dobijeno je 370 mg (1,35 mmol, 70% od teor.) ciljnog proizvoda.
[0203] LC-MS (metoda 2): Rt= 1,22 min; m/z = 274 (M+H)<+>.
Primer 16A
2-(4-hlorfenil)-3-[1-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il)etil]imidazo[1,2-a]pirimidindihidrohlorid (racemat)
[0204]
[0205] U terc-butil-3-{1-[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]etil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (racemat; 39,8 mg, 0,09 mmol) uz mešanje je dodato 0,21 ml 4 M rastvora hlorovodonika u dioksanu i 0,2 ml dioksana. Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je reakcioni rastvor uparen do suva i dobijeni ostatak je osušen pod visokim vakuumom na 40 °C. Dobijeno je 41 mg ciljnog jedinjenja.
[0206] LC-MS (metoda 2): Rt= 0,86 min; m/z = 256/258 (M+H)<+>.
[0207] Analogno primerima 7A-14A sledeća jedinjenja su proizvedena iz odgovarajućeg navedenog edukta:
Primer Naziv/struktura/edukt Analitički
Primer 19A
2-(4-ciklopropilfenil)-3-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidindihidrohlorid
[0208]
[0209] Terc-butil-3-{[2-(4-ciklopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (720 mg, 1,57 mmol) rastvoren je u 3 ml dioksana i uz mešanje je dodato 3,92 ml 4 M rastvora hlorovodonika u dioksanu. Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je reakcioni rastvor uparen do suva i dobijeni ostatak je osušen pod visokim vakuumom na 40 °C. Dobijeno je 808 mg ciljnog jedinjenja.
[0210] LC-MS (metoda 1): Rt= 0,48 min; m/z = 360 (M+H)<+>.
1
Primeri otelotvorenja.
Primer 1
Terc-butil-7-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilat
[0211]
[0212] Pod argonom na sobnoj temperaturi, 2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-karbaldehid (1,50 g, 5,82 mmol) rastvoren je u 25 ml THF-a i dodati su terc-butil-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilat (1,59 g, 6,99 mmol) i sirćetna kiselina (670 µl, 12 mmol). Zatim je u porcijama dodat natrijum triacetoksi borhidrid (1,85 g, 8,73 mmol) i reakcioni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je polako i pažljivo ukapana voda (oprez: razvija se gas) i zatim je dodat etil estar sirćetne kiseline. Dobijena organska faza je razdvojena i vodena faza je dva puta ekstrahovana etil estrom sirćetne kiseline. Spojene organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane, i pod vakuumom na rotacionom uparivaču koncentrovane do suva. Dobijeni ostatak je kristalisao iz dietil etra. Nastali kristali su odvojeni pomoću vakuuma i preko noći osušeni u sušnici pod visokim vakuumom na 40 °C. Dobijeno je 1,52 mg (čistoća 3,23%, 56% od teor.) ciljnog jedinjenja.
[0213] LC-MS (metoda 2): Rt= 1,65 min; m/z = 470/472 (M+H)<+>.
[0214]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.40 (s, 9H), 2.42 (br. d, 2H), 2.87 (br. d, 2H), 3.57 (br. d, 2H), 3.72 (br. dd, 2H), 3.84 (br. d, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.58 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).
2
Primer 2
Terc-butil--7-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilat
[0215]
[0216] Pod argonom na sobnoj temperaturi, 2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-karbaldehid (500 mg, 1,89 mmol) rastvoren je u 10 ml THF-a i dodati su terc-butil-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilat (516 mg, 2,26 mmol) i sirćetna kiselina (220 µl, 3,77 mmol). Zatim je u porcijama dodat natrijum triacetoksi borhidrid (599 mg, 2,83 mmol) i reakcioni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je polako i pažljivo ukapana voda (oprez: razvija se gas) i zatim je dodat etil estar sirćetne kiseline. Dobijena organska faza je razdvojena i vodena faza je dva puta ekstrahovana etil estrom sirćetne kiseline. Spojene organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane, i pod vakuumom na rotacionom uparivaču koncentrovane do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (Biotage Isolera, kolona Biotage SNAP-KP-NH, mobilna faza gradijent cikloheksan/etilestar sirćetne kiseline). Dobijeno je 431 mg (0,9 mmol, 48% od teor.) ciljnog jedinjenja.
[0217] LC-MS (metoda 2): Rt= 1,79 min; m/z = 478 (M+H)<+>.
[0218]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.40 (s, 9H), 2.39 (br. d, 2H), 2.87 (br. d, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.57 (br. d, 2H), 3.72 (br. dd, 2H), 3.84 (br. d, 2H), 3.95 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.55 (dd, 1H), 9.27 (dd, 1H).
Primer 3
Terc-butil-5-{[2-(4-hlorfenil)imidazo-[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat (racemat)
[0219]
[0220] Pod argonom na sobnoj temperaturi, 2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-karbaldehid (4,00 g, 15,5 mmol) rastvoren je u 100 ml THF-a i dodati su terc-butil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat (3,95 g, 18,6 mmol) i sirćetna kiselina (1,8 ml, 31 mmol). Zatim je u porcijama dodat natrijum triacetoksi borhidrid (4.93 g, 23.3 mmol) i reakcioni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat dodatni terc-butil-2,5-diaza-biciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat (1,6 g, 7,76 mmol) i natrijum triacetoksiborhidrid (1,2 g, 5,8 mmol) i reakcioni rastvor je još jednom mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je polako i pažljivo ukapana voda (oprez: razvija se gas) i zatim je dodat etil estar sirćetne kiseline. Dobijena organska faza je razdvojena i vodena faza je dva puta ekstrahovana etil estrom sirćetne kiseline. Spojene organske faze su osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane, i pod vakuumom na rotacionom uparivaču koncentrovane do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (Biotage Isolera, kolona Biotage SNAP-KP-NH, mobilna faza gradijent cikloheksan/etilestar sirćetne kiseline). Dobijeno je 3,17 mg (čistoća 6,7%, 43% od teor.) ciljnog jedinjenja.
[0221] LC-MS (metoda 2): Rt= 1,55 min; m/z = 454/456 (M+H)<+>.
Primer 4 i primer 5
Terc-butil-5-{[2-(4-hlorfenil)imidazo-[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat (enantiomer 1 i 2)
4
[0223] 3,17 g (6,70 mmol) racemskog terc-butil-5-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilata (primer 3) putem preparativne SFC-HPLC na hiralnoj fazi razdvojeno je na enantiomere [kolona: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 µm, 250 mm x 30 mm; eluciono sredstvo: ugljen dioksid/etanol 85:15 (v/v); protok: 150 ml/min; pritisak: 135 bar; UV detekcija: 210 nm; temperatura: 38°C]:
Primer 4 (enantiomer 1):
[0224]
Prinos: 1,29 g
Rt= 4,15 min; hemijska čistoća >99%; >99% ee
[kolona: Daicel Chiralpak OJ-H, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; eluciono sredstvo: ugljen dioksid/etanol 85:15 (v/v); protok: 3 ml/min; pritisak: 130 bar; temperatura: 40 °C; UV detekcija: 210 nm].
[0225] LC-MS (metoda 2): Rt= 1,55 min; m/z = 454/456 (M+H)<+>.
[0226]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (d, 9H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, 1H), 2.63-2.80 (m, 3H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.80 (br. d, 1H), 4.18-4.29 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.84-7.93 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.02 (br. d, 1H).
Primer 5 (enantiomer 2):
[0227]
Prinos: 720 mg
Rt= 6,6 min; hemijska čistoća >99%; >99% ee
[kolona: Daicel Chiralpak OJ-H, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; eluciono sredstvo: ugljen dioksid/etanol 85:15 (v/v); protok: 3 ml/min; pritisak: 130 bar; temperatura: 40 °C; UV detekcija: 210 nm].
[0228] LC-MS (metoda 2): Rt= 1,56 min; m/z = 454/456 (M+H)<+>.
[0229]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (d, 9H), 1.43-1.55 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 1H), 2.63-2.80 (m, 3H), 3.14 (br. dd, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.80 (br. d, 1H), 4.18-4.29 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.84-7.94 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.02 (br. d, 1H).
Primer 6
Terc-butil-3-{[2-(4-hlorfenil)imidazo-[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[0230]
[0231] Pod argonom na sobnoj temperaturi, 2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-karbaldehid (1,50 g, 5,82 mmol) rastvoren je u 25 ml THF-a i dodati su terc-butil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (1,48 g, 6,99 mmol) i sirćetna kiselina (670 µl, 12 mmol). Zatim je u porcijama dodat natrijum triacetoksi borhidrid (1,85 g, 8,73 mmol) i reakcioni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je polako i pažljivo ukapana voda (oprez: razvija se gas) i zatim je dodat etil estar sirćetne kiseline. Dobijena organska faza je razdvojena i vodena faza je dva puta ekstrahovana etil estrom sirćetne kiseline. Spojene organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane, i pod vakuumom na rotacionom uparivaču koncentrovane do suva. Dobijeni ostatak je kristalisao iz dietil etra. Nastali kristali su preneti u acetonitril, i preostali talog je odvojen pomoću vakuuma i preko noći osušen u sušnici pod visokim vakuumom na 40 °C. Dobijeno je 840 mg (1,85 mmol, 32% od teor.) ciljnog jedinjenja.
[0232] LC-MS (metoda 2): Rt= 2,06 min; m/z = 454/456 (M+H)<+>
[0233]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 (s, 9H), 1.64 (br. s, 4H), 2.26 (br. d, 2H), 2.42-2.60 (m, 2H, prekriven signalom DMSO), 3.96-4.05 (m, 4H), 7.14 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H).
Primer 7
Terc-butil-5-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo-[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat (racemat)
[0234]
[0235] Pod argonom na sobnoj temperaturi, 2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-karbaldehid (1,50 g, 5,65 mmol) rastvoren je u 20 ml THF-a i dodati su terc-butil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat (racemat, 1,44 g, 6,78 mmol) i sirćetna kiselina (650 µl, 11,31 mmol). Zatim je u porcijama dodat natrijum triacetoksi borhidrid (1.8 g, 8.48 mmol) i reakcioni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je polako i pažljivo ukapana voda (oprez: razvija se gas) i zatim je dodat etil estar sirćetne kiseline. Dobijena organska faza je razdvojena i vodena faza je dva puta ekstrahovana etil estrom sirćetne kiseline. Spojene organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane, i pod vakuumom na rotacionom uparivaču koncentrovane do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (Biotage Isolera, kolona Biotage SNAP-KP-NH, mobilna faza gradijent cikloheksan/etilestar sirćetne kiseline). Dobijeno je 1760 mg (3,81 mmol, 67% od teor.) ciljnog jedinjenja.
[0236] LC-MS (metoda 2): Rt= 1,71 min; m/z = 462 (M+H)<+>.
Primer 8 i primer 9
Terc-butil-5-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo-[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat (enantiomer 1 i 2)
[0237]
[0238] 1,66 g (3,59 mmol) racemskog terc-butil-5-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilata (primer 7) putem preparativne SFC-HPLC na hiralnoj fazi razdvojeno je na enantiomere [kolona: Daicel Chiralpak OX-H (SFC), 5 µm, 250 mm x 30 mm; eluciono sredstvo: ugljen dioksid/metanol 62:38 (v/v); protok: 80 g/min; pritisak: 120 bar; UV detekcija: 210 nm; temperatura: 38°C]: Primer 8 (enantiomer 1):
[0239]
Prinos: 774 mg
Rt= 4,91 min; hemijska čistoća >99%; >99% ee
[kolona: Daicel Chiralpak OX-3 (SFC), 3 µm, 100 mm x 4,6 mm; eluciono sredstvo: ugljen dioksid/etanol 70:30 (v/v); protok: 3 ml/min; pritisak: 130 bar; temperatura: 40 °C; UV detekcija: 210 nm].
[0240] LC-MS (metoda 1): Rt= 0,85 min; m/z = 462 (M+H)<+>.
[0241] [α]D<20>= 16,21° (c = 0,270, metanol).
[0242]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.36 (2s, 9H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.66 (br. s, 2H), 1.79-1.95 (m, 1H), 2.65-2.83 (m, 3H), 2.89-3.03 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.53 (br. d, 1H), 3.81 (br. d, 1H), 4.24 (s, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.78 (dd, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.99 (br. d, 1H).
Primer 9 (enantiomer 2):
[0243]
Prinos: 734 mg
Rt= 6,88 min; hemijska čistoća >99%; >99% ee
[kolona: Daicel Chiralpak OX-3 (SFC), 3 µm, 100 mm x 4,6 mm; eluciono sredstvo: ugljen dioksid/etanol 70:30 (v/v); protok: 3 ml/min; pritisak: 130 bar; temperatura: 40 °C; UV detekcija: 210 nm].
[0244] LC-MS (metoda 1): Rt= 0,85 min; m/z = 462 (M+H)<+>.
[0245] [α]D<20>= -15,67° (c = 0,270, metanol).
[0246]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.36 (2s, 9H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.66 (br. s, 2H), 1.79-1.94 (m, 1H), 2.64-2.83 (m, 3H), 2.95 (dt, 1H), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.53 (br. d, 1H), 3.81 (br. d, 1H), 4.24 (s, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.78 (dd, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.99 (br. d, 1H).
Primer 10
Terc-butil-3-{1-[2-(4-hlorfenil)imidazo-[1,2-a]pirimidin-3-il]etil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (racemat)
[0247]
[0248] 1-[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]etanol (473 mg, 1,73 mmol) i trifenilfosfin (906 mg, 3,46 mmol) ubačeni su u 10 ml dihlormetana i uz hlađenje (ledeno kupatilo) u porcijama je dodat ugljen tetrabromid (1,15 g, 3,46 mmol). Zatim je dodat trietilamin (480 µl, 3,5 mmol) i smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim uparena i ostatak je rastvoren u 10 ml acetonitrila, dodat je terc-butil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (734 mg, 3,46 mmol), i reakciona smeša je mešana preko noći na 40°C. Smeša je zatim ponovo koncentrovana do suva. 400 mg tako dobijenog ostatka zatim je direktno putem preparativne HPLC (metoda 8) razdvojeno na komponente. Preostala količina ostatka je naneta na silikagel i prečišćena putem hromatografije na koloni (Biotage Isolera, kolona Biotage SNAP-KP-NH, mobilna faza gradijent cikloheksan/etilestar sirćetne kiseline). Tako prečišćeni proizvod je dodatno prečišćen putem preparativne HPLC (metoda 8). Na ovaj način je dobijeno 50 mg (0,11 mmol, 6% od teor.) naslovnog jedinjenja.
[0249] LC-MS (metoda 2): Rε = 2,14 min; MS (ESIpos): m/z = 468/470 [M+H]<+>.
[0250] Analogno primerima 1-3 i 6-7 sledeća jedinjenja su proizvedena iz navedenih edukta:
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci 11 terc-butil-5-{[2-(4-bromfenil)imidazo-[1,2-a]pirimidin-<1>H-NMR (400 MHz,
1
Primer 13
(7-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]non-9-il)(6-metoksipiridin-2-il)metanon
[0251]
2
[0252] 6-Metoksipiridin-2-karboksilna kiselina (35,1 mg, 230 µmol) rastvorena je u 1,5 ml DMF-a, dodat je 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum-heksafluorfosfat (HATU) (119 mg, 313 µmol) i mešano je 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 7-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonandihidrohlorid (100 mg) i N,N-diizopropiletilamin (180 µl, 1,0 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša direktno putem preparativne HPLC (metoda 8) razdvojena na komponente. Dobijeno je 74 mg (0,15 mmol, 70% od teor.) naslovnog jedinjenja.
[0253] LC-MS (metoda 2): Rt= 1,48 min; m/z = 505/507 (M+H)<+>.
[0254]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.46-2.66 (m, 2H, delimično prekriven signalom DMSO), 2.91 (br. d, 1H), 3.05 (br. d, 1H), 3.66-3.83 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.93-4.03 (m, 2H), 4.20 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.83 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.58 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).
Primer 14
(3-hlor-6-metoksipiridin-2-il)(7-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]non-9-il)metanon
[0255]
[0256] 3-hlor-6-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina (43,1 mg, 230 µmol) rastvorena je u 1,5 ml DMF-a, dodat je 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijumheksafluorfosfat (HATU) (119 mg, 313 µmol) i mešano je 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 7-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-dihidrohlorid (100 mg) i N,N-diizopropiletilamin (180 µl, 1,0 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša direktno putem preparativne HPLC (metoda 8) razdvojena na komponente. Dobijeno je 78 mg (0,15 mmol, 70% od teor.) naslovnog jedinjenja.
[0257] LC-MS (metoda 1): Rt= 0,86 min; m/z = 539/541 (M+H)<+>.
Primer 15
(7-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]non-9-il)(3-fluor-6-metoksipiridin-2-il)metanon
[0258]
4
[0259] 3-fluor-6-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina (39,3 mg, 230 µmol) rastvorena je u 1,5 ml DMF-a, dodat je 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijumheksafluorfosfat (HATU) (119 mg, 313 µmol) i mešano je 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 7-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-dihidrohlorid (100 mg) i N,N-diizopropiletilamin (180 µl, 1,0 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša direktno putem preparativne HPLC (metoda 8) razdvojena na komponente. Dobijeno je 82 mg (0,16 mmol, 76% od teor.) naslovnog jedinjenja.
[0260] LC-MS (metoda 1): Rt= 0,82 min; m/z = 523/525 (M+H)<+>.
[0261]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.45-2.60 (m, 2H, prekriven signalom DMSO), 2.90 (br. d, 1H), 3.05 (br. d, 1H), 3.58-3.70 (m, 3H), 3.72-3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.98 (s, 2H), 4.45 (br. s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.58 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).
Primer 16
(7-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]non-9-il)[6-(metilsulfanil)piridin-2-il]metanon
[0262]
[0263] 6-(metilsulfanil)piridin-2-karboksilna kiselina (38,8 mg, 230 µmol) rastvorena je u 1,5 ml DMF-a, dodat je 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijumheksafluorfosfat (HATU) (119 mg, 313 µmol) i mešano je 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 7-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-dihidrohlorid (100 mg) i N,N-diizopropiletilamin (180 µl, 1,0 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša direktno putem preparativne HPLC (metoda 8) razdvojena na komponente. Dobijeno je 84 mg (0,16 mmol, 77% od teor.) naslovnog jedinjenja.
[0264] LC-MS (metoda 1): Rt= 0,85 min; m/z = 521/523 (M+H)<+>.
[0265]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.46 (s, 3H), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.91 (br. d, 1H), 3.06 (br. d, 1H), 3.65-3.81 (m, 3H), 3.86-4.03 (m, 3H), 4.15 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.40 (dd, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.58 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).
Primer 17
(7-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]non-9-il)(ciklopentil)metanon
[0266]
[0267] Ciklopentan karboksilna kiselina (18 µl, 230 µmol) rastvorena je u 1,5 ml DMF-a, dodat je 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum-heksafluorfosfat (HATU) (119 mg, 313 µmol) i mešano je 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 7-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonandihidrohlorid (100 mg) i N,N-diizopropiletilamin (180 µl, 1,0 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša direktno putem preparativne HPLC (metoda 8) razdvojena na komponente. Dobijeno je 72 mg (0,15 mmol, 74% od teor.) naslovnog jedinjenja.
[0268] LC-MS (metoda 1): Rt= 0,81 min; m/z = 466/468 (M+H)<+>.
[0269]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.43-1.81 (m, 8H), 2.31-2.61 (m, 2H, delimično prekriven signalom DMSO), 2.86-2.97 (m, 3H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.77 (dd, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.04 (br. s, 1H), 4.32 (br. s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.27 (dd, 1H).
Primer 18
(3-fluor-6-metoksipiridin-2-il)(7-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]non-9-il)metanon
[0270]
[0271] 3-fluor-6-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina (39 mg, 0,23 mmol) rastvorena je u 1,5 ml DMF-a, dodat je 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijumheksafluorfosfat (HATU) (117 mg, 0,31 mmol) i mešano je 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 7-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-dihidrohlorid (100 mg) i N,N-diizopropiletilamin (180 µl, 1,0 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša direktno putem preparativne HPLC (metoda 8) razdvojena na komponente. Dobijeno je 83 mg (0,16 mmol, 76% od teor.) naslovnog jedinjenja.
[0272] LC-MS (metoda 1): Rt= 0,84 min; m/z = 531 (M+H)<+>.
[0273]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 2.46-2.58 (m, 2H, prekriven signalom DMSO), 2.86-3.01 (m, 2H), 3.06 (br. d, 1H), 3.57-3.70 (m, 3H), 3.75 (br. d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 4.46 (br. s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.74-7.84 (m, 3H), 8.55 (dd, 1H), 9.26 (dd, 1H).
Primer 19
[6-(difluormetoksi)piridin-2-il](7-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]non-9-il)metanon
[0274]
[0275] 6-(difluormetoksi)piridin-2-karboksilna kiselina (43 mg, 0,23 mmol) rastvorena je u 1,5 ml DMF-a, dodat je 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijumheksafluorfosfat (HATU) (117 mg, 0,31 mmol) i mešano je 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 7-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-dihidrohlorid (100 mg) i N,N-diizopropiletilamin (180 µl, 1,0 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša direktno putem preparativne HPLC (metoda 8) razdvojena na komponente. Dobijeno je 72 mg (0,13 mmol, 61% od teor.) naslovnog jedinjenja.
[0276] LC-MS (metoda 1): Rt= 0,89 min; m/z = 549 (M+H)<+>.
[0277]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 2.45-2.64 (m, 3H, delimično prekriven signalom DMSO), 2.86-2.99 (m, 2H), 3.05 (br. d, 1H), 3.65-3.79 (m, 3H), 3.89 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 4.09 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.81 (d, 2H), 8.06 (t, 1H), 8.55 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).
Primer 20
(3-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-(6-metoksipiridin-2-il)metanon
[0278]
[0279] 6-Metoksipiridin-2-karboksilna kiselina (36,4 mg, 237 µmol) rastvorena je u 1,5 ml DMF-a, dodat je 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum-heksafluorfosfat (HATU) (119 mg, 313 µmol) i mešano je 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 2-(4-hlorfenil)-3-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-dihidrohlorid (100 mg) i N,N-diizopropiletilamin (190 µl, 1,1 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša direktno putem preparativne HPLC (metoda 8) razdvojena na komponente. Dobijeno je 79 mg (0,16 mmol, 74% od teor.) naslovnog jedinjenja.
[0280] LC-MS (metoda 1): Rt= 1,76 min; m/z = 489/491 (M+H)<+>.
[0281]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.63-1.84 (m, 4H), 2.45 (br. d, 1H), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.00-4.12 (m, 2H), 4.67 (br. d, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H).
Primer 21
(3-hlor-6-metoksipiridin-2-il)(3-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il)metanon
[0282]
[0283] 3-hlor-6-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina (44,5 mg, 237 µmol) rastvorena je u 1,5 ml DMF-a, dodat je 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijumheksafluorfosfat (HATU) (119 mg, 313 µmol) i mešano je 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 2-(4-hlorfenil)-3-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidindihidrohlorid (100 mg) i N,N-diizopropiletilamin (190 µl, 1,1 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša direktno putem preparativne HPLC (metoda 8) razdvojena na komponente. Dobijeno je 56 mg (0,11 mmol, 49% od teor.) naslovnog jedinjenja.
[0284] LC-MS (metoda 2): Rt= 1,81 min; m/z = 523/524/525 (M+H)<+>.
[0285]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.62-1.82 (m, 4H), 2.34-2.46 (m, 2H), 2.47-2.59 (m, 1H, prekriven signalom DMSO), 2.69-2.78 (m, 1H), 3.62 (br. s, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.59 (br. s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H).
Primer 22
(3-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-(3-fluor-6-metoksipiridin-2-il)metanon
1
[0287] 3-fluor-6-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina (40,6 mg, 237 µmol) rastvorena je u 1,5 ml DMF-a, dodat je 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijumheksafluorfosfat (HATU) (123 mg, 324 µmol) i mešano je 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 2-(4-hlorfenil)-3-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidindihidrohlorid (100 mg) i N,N-diizopropiletilamin (190 µl, 1,1 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša direktno putem preparativne HPLC (metoda 8) razdvojena na komponente. Dobijeno je 93 mg (0,18 mmol, 85% od teor.) naslovnog jedinjenja.
[0288] LC-MS (metoda 2): Rt= 1,73 min; m/z = 507/509 (M+H)<+>.
[0289]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.62-1.83 (m, 4H), 2.44 (br. t, 2H), 2.48-2.58 (m, 1H, delimično prekriven signalom DMSO), 2.75 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (br. s, 1H), 4.01-4.12 (m, 2H), 4.61 (br. s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H).
Primer 23
(3-hlor-6-metoksipiridin-2-il)(5-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)metanon (enantiomer 1)
[0290]
1 1
[0291] 3-hlor-6-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina (44,5 mg, 237 µmol) rastvorena je u 1,5 ml DMF-a, dodat je 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijumheksafluorfosfat (HATU) (123 mg, 324 µmol) i mešano je 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 2-(4-hlorfenil)-3-(2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidindihidrohlorid (enantiomer 1; 100 mg) i N,N-diizopropiletilamin (190 µl, 1,1 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša direktno putem preparativne HPLC (metoda 8) razdvojena na komponente. Dobijeno je 87 mg (0,16 mmol, 74% od teor.) naslovnog jedinjenja.
[0292] LC-MS (metoda 2): Rt= 1,62 min; m/z = 523/524/525 (M+H)<+>.
[0293]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.52-2.00 (m, 4H), 2.57-3.24 (m, 3.75H), 3.35-3.46 (m, 1.25H), 3.70-3.86 (m, 3.75H), 4.20-4.40 (m, 2.25H), 6.84-6.96 (m, 1H), 7.08-7.19 (m, 1H), 7.49-7.61 (m, 2H), 7.79-7.93 (m, 3H), 8.56-8.64 (m, 1H), 8.98-9.07 (m, 1H).
Primer 24
(5-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)-(3-fluor-6-metoksipiridin-2-il)metanon (enantiomer 2)
[0294]
1 2
[0295] 3-fluor-6-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina (40,6 mg, 237 µmol) rastvorena je u 1,5 ml DMF-a, dodat je 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijumheksafluorfosfat (HATU) (123 mg, 324 µmol) i mešano je 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 2-(4-hlorfenil)-3-(2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidindihidrohlorid (enantiomer 2; 100 mg) i N,N-diizopropiletilamin (190 µl, 1,1 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša direktno putem preparativne HPLC (metoda 8) razdvojena na komponente. Dobijeno je 84 mg (0,17 mmol, 77% od teor.) naslovnog jedinjenja.
[0296] LC-MS (metoda 6): Rε = 1,52 min; MS (ESIpos): m/z = 507/509 [M+H]<+>.
[0297]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.50-2.00 (m, 4H), 2.62-2.87 (m, 2.25H), 2.92 (br. s, 0.75H), 3.15 (br. d, 0.25H), 3.38-3.50 (m, 1.5H), 3.56 (br. d, 0.25H), 3.70-3.83 (m, 3.75H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.38 (br. s, 0.25H), 6.89-6.99 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.70-7.83 (m, 1H), 7.84-7.95 (m, 2H), 8.56-8.63 (m, 1H), 8.99-9.09 (m, 1H).
Primer 25
(5-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)-(6-metoksi-3-metilpiridin-2-il)metanon (enantiomer 1)
[0298]
1
[0299] 6-metoksi-3-metilpiridin-2-karboksilna kiselina (39,7 mg, 237 µmol) rastvorena je u 1,5 ml DMF-a, dodat je 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijumheksafluorfosfat (HATU) (123 mg, 324 µmol) i mešano je 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 2-(4-hlorfenil)-3-(2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidindihidrohlorid (enantiomer 1; 100 mg) i N,N-diizopropiletilamin (190 µl, 1,1 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša direktno putem preparativne HPLC (metoda 8) razdvojena na komponente. Dobijeno je 25 mg (0,05 mmol, 23% od teor.) naslovnog jedinjenja.
[0300] LC-MS (metoda 2): Rε = 1,55 min; MS (ESIpos): m/z = 503/505 [M+H]<+>.
[0301]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.49-1.97 (m, 4H), 2.02-2.12 (m, 3H), 2.58-2.84 (m, 2.25H), 2.91-3.02 (m, 1H), 3.23 (br. s, 0.75H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.65-3.83 (m, 3.75H), 4.19-4.42 (m, 2.25H), 6.71-6.81 (m, 1H), 7.06-7.17 (m, 1H), 7.49-7.65 (m, 3H), 7.82-7.94 (m, 2H), 8.56-8.63 (m, 1H), 8.97-9.08 (m, 1H).
Primer 26
(3-hlor-6-metoksipiridin-2-il)(5-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)metanon (enantiomer 2)
[0302]
1 4
[0303] 3-hlor-6-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina (43 mg, 0,21 mmol) rastvorena je u 1,5 ml DMF-a, dodat je 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijumheksafluorfosfat (HATU) (121 mg, 0,32 mmol) i mešano je 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 3-(2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilmetil)-2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-dihidrohlorid (enantiomer 2; 100 mg) i N,N-diizopropiletilamin (190 µl, 1,1 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša direktno putem preparativne HPLC (metoda 8) razdvojena na komponente. Dobijeno je 82 mg (0,15 mmol, sadržaj 96%, 70% od teor.) naslovnog jedinjenja.
[0304] LC-MS (metoda 2): Rt= 1,73 min; m/z = 531/533 (M+H)<+>.
[0305]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20-1.31 (m, 6H), 1.53-2.01 (m, 4H), 2.62 (br. d, 0.75H), 2.69-2.85 (m, 1.5H), 2.89-3.03 (m, 2H), 3.21 (br. s, 0.75H), 3.43 (br. d, 1H), 3.70-3.85 (m, 3.75H), 4.21-4.35 (m, 2H), 4.39 (br. s, 0.25H), 6.85-6.96 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 7.70-7.87 (m, 2.75H), 7.90 (d, 0.25H), 8.56 (dd, 1H), 8.95-9.04 (m, 1H).
Primer 27
(5-ciklopropil-1,3-oksazol-4-il)(5-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)metanon (enantiomer 2)
[0306]
1
[0307] 5-ciklopropil-1,3-oksazol-4-karboksilna kiselina (32 mg, 0,21 mmol) rastvorena je u 1,35 ml DMF-a, dodat je 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijumheksafluorfosfat (HATU) (109 mg, 0,29 mmol) i mešano je 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 3-(2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilmetil)-2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-dihidrohlorid (enantiomer 2; 90 mg) i N,N-diizopropiletilamin (170 µl, 0,96 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša direktno putem preparativne HPLC (metoda 8) razdvojena na komponente. Dobijeno je 67 mg (0,14 mmol, 71% od teor.) naslovnog jedinjenja.
[0308] LC-MS (metoda 2): Rt= 1,51 min; m/z = 497 (M+H)<+>.
[0309]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.83-0.95 (m, 2H), 0.96-1.08 (m, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.67-1.99 (m, 3H), 2.44-2.57 (m, 0.7H, delimično prekriven signalom DMSO), 2.57-2.66 (m, 0.3H), 2.73-3.01 (m, 4H), 3.37 (dd, 0.7H), 3.64-3.76 (m, 1H), 4.03 (br. d, 0.3H), 4.23-4.33 (m, 2H), 4.37 (br. s, 0.3H), 4.59 (br. s, 0.7H), 7.06-7.14 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.75-7.83 (m, 2H), 8.12-8.20 (m, 1H), 8.53-8.59 (m, 1H), 8.98-9.06 (m, 1H).
Primer 28
(3-fluor-6-metoksipiridin-2-il)(3-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il)metanon
[0310]
1
[0311] 3-fluor-6-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina (39,2 mg, 0,21 mmol) rastvorena je u 1,5 ml DMF-a, dodat je 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijumheksafluorfosfat (HATU) (119 mg, 0,31 mmol) i mešano je 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 3-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-ilmetil)-2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-dihidrohlorid (98 mg) i N,N-diizopropiletilamin (180 µl, 1,04 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša direktno putem preparativne HPLC (metoda 8) razdvojena na komponente. Dobijeno je 65 mg (0,13 mmol, 61% od teor.) naslovnog jedinjenja.
[0312] LC-MS (metoda 5): Rε = 1,22 min; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]<+>.
[0313]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 1.63-1.86 (m, 4H), 2.44 (br. t, 2H), 2.48-2.60 (m, 1H, delimično prekriven signalom DMSO), 2.76 (dd, 1H), 2.96 (quin, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (br. s, 1H), 4.00-4.11 (m, 2H), 4.61 (br. s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 8.57 (dd, 1H), 9.02 (dd, 1H).
Primer 29
(3-hlor-6-metoksipiridin-2-il)(3-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il)metanon
[0314]
1
[0315] 3-hlor-6-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina (43 mg, 0,23 mmol) rastvorena je u 1,5 ml DMF-a, dodat je 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijumheksafluorfosfat (HATU) (118 mg, 0,31 mmol) i mešano je 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 3-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-ilmetil)-2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-dihidrohlorid (98 mg) i N,N-diizopropiletilamin (180 µl, 1,04 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša direktno putem preparativne HPLC (metoda 8) razdvojena na komponente. Dobijeno je 67 mg (0,13 mmol, 60% od teor.) naslovnog jedinjenja.
[0316] LC-MS (metoda 5): Rε = 1,27 min; MS (ESIpos): m/z = 531/533 [M+H]<+>.
[0317]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 1.63-1.84 (m, 4H), 2.41 (br. t, 2H), 2.46-2.57 (m, 1H, prekriven signalom DMSO), 2.75 (br. d, 1H), 2.96 (quin, 1H), 3.63 (br. s, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.00-4.11 (m, 2H), 4.60 (br. s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 9.01 (dd, 1H).
[0318] Analogno primerima 13-29, sledeća jedinjenja su proizvedena iz navedenih edukta: Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
30 (7-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-<1>H-NMR (400 MHz,
1
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
1
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
11
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
11
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
11
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
11
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
11
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
11
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
11
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
12
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
12
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
12
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
12
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
12
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
12
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
12
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
1
11
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
1 2
1
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
1 4
1
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
1
1
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
1
1
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
14
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički podaci
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički odaci
Primer 85
3-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-N-(2,4-difluorfenil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid
[0319]
[0320] 15,5 mg (0,10 mmol) 2,4-difluorfenilizocijanata stavljeno je u bunarčić Multititer ploče sa 96 bunarčića i ohlađeno na 0 °C. Posebno je 46,3 mg 2-(4-hlorfenil)-3-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-dihidrohlorida rastvoreno u 0,8 ml 1,2-dihloretana, dodato je 0,052 ml (0,3 mmol) N,N-diizopropiletilamina i ohlađeno na 8 °C. Oba rastvora su objedinjena na Multititer ploči, dodata su molekulska sita od 4Å i zatim je ploča tresena 1 h na 0 °C. Zatim je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i dalje je tresena preko noći na RT. Onda je rastvarač potpuno uklonjen pomoću centrifugalne sušnice. Ostatak je rastvoren u 0,6 ml DMF, filtriran, i filtrat je putem preparativne LC-MS razdvojen na komponente po jednoj od sledećih metoda:
MS instrument: Waters, HPLC instrument: Waters; kolona: Phenomenex Luna 5 µ C18(2) 100 A, AXIA Tech., 50 mm x 21,2 mm; eluent A: voda, eluent B: acetonitril, sa gradijentom eluenta; protok: 38,5 ml/min 1,5 ml/min 10% aq. mravlje kiseline; UV detekcija: DAD, 210-400 nm odnosno
MS instrument: Waters, HPLC instrument: Waters; kolona: Phenomenex Luna 5 µ C18(2) 100 A, AXIA Tech., 50 mm x 21,2 mm; eluent A: voda, eluent B: metanol, sa gradijentom eluenta; protok: 38,5 ml/min 1,5 ml/min 10% amonijak u vodi; UV detekcija: DAD, 210-400 nm.
[0321] Dobijeno je 17,9 mg (35% od teor., čistoća 100%) naslovnog jedinjenja.
[0322] LC-MS (metoda 7, ESIpos): Rt= 1,14 min; m/z = 509 (M+H)<+>.
[0323] Na način analogan primeru 85, paralelnom sintezom su dobijena sledeća jedinjenja polazeći od 2-(4-hlorfenil)-3-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidindihidrohlorida i odgovarajućeg izocijanata, karbamoil hlorida odnosno hloroformata:
Primer Naziv / struktura (prinos, čistoća) LC-MS
14
14
14
14
14
Primer Naziv / struktura (prinos, čistoća) LC-MS
14
1
11
12
Primer Naziv / struktura (prinos, čistoća) LC-MS
1
Primer Naziv / struktura (prinos, čistoća) LC-MS
1 4
1
1
1
Primer Naziv / struktura (prinos, čistoća) LC-MS
1
Primer Naziv / struktura (prinos, čistoća) LC-MS
1
Primer Naziv / struktura (prinos, čistoća) LC-MS
1
Primer Naziv / struktura (prinos, čistoća) LC-MS
1 1
Primer Naziv / struktura (prinos, čistoća) LC-MS
1 2
1
Primer 130
Terc-butil-3-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[0324]
[0325] Pod argonom na sobnoj temperaturi, 2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-karbaldehid (700 mg, 2,64 mmol) rastvoren je u 14 ml THF-a i dodat je terc-butil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (672 mg, 3,17 mmol). Zatim je u porcijama dodat natrijum triacetoksi borhidrid (839 mg, 3,96 mmol) i reakcioni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je polako i pažljivo ukapana voda (oprez: razvija se gas) i zatim je dodat etil estar sirćetne kiseline. Dobijena organska faza je razdvojena i vodena faza je dva puta ekstrahovana etil estrom sirćetne kiseline. Spojene organske faze su isprane zasićenim
1 4
vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane, i pod vakuumom na rotacionom uparivaču koncentrovane do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (Biotage Isolera, kolona Biotage SNAP-KP-NH, mobilna faza gradijent cikloheksan/etilestar sirćetne kiseline). Dobijeno je 896 mg (1,94 mmol, 74% od teor.) ciljnog jedinjenja.
[0326] LC-MS (metoda 2): Rt= 2,14 min; m/z = 462 (M+H)<+>.
[0327]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.65 (br. s, 4H), 2.26 (br. d, 2H), 2.47-2.60 (m, 2H, delimično prekriven signalom DMSO), 2.95 (quin, 1H), 3.98 (s, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.99 (dd, 1H).
Primer 131
(5-ciklopropil-1,3-oksazol-4-il)(3-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il)metanon
[0328]
[0329] 5-ciklopropil-1,3-oksazol-4-karboksilna kiselina (39 mg, 0,26 mmol) rastvorena je u 1,5 ml DMF-a, dodat je 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijumheksafluorfosfat (HATU) (121 mg, 0,32 mmol) i mešano je 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 3-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-ilmetil)-2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-dihidrohlorid (100 mg) i N,N-diizopropiletilamin (190 µl, 1,06 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša direktno putem
1
preparativne HPLC (metoda 9) razdvojena na komponente. Dobijeno je 65 mg (0,13 mmol, 61% od teor.) naslovnog jedinjenja.
[0330] LC-MS (metoda 2): Rt= 1,81 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]<+>.
[0331]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.01-1.13 (m, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.63-1.85 (m, 4H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.60-2.74 (m, 3H), 2.88-3.01 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.53-4.64 (m, 1H), 5.12 (br. s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H).
Primer 132
Terc-butil-3-{[2-(4-ciklopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[0332]
[0333] Pod argonom na sobnoj temperaturi, 1090 mg (2,19 mmol) terc-butil-3-{[2-(4-bromfenil)imidazo-[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata dodato je u 15 ml toluola i 3 ml vode u sud od 30 ml za mikrotalasnu pećnicu i zatim su dodati ciklopropilborna kiselina (376 mg, 4,37 mmol), kalijum fosfat (1625 mg, 7,65 mmol), paladijum(II)acetat (49 mg, 0,22 mmol) i tricikloheksilfosfin (123 mg, 0,44 mmol). Sud za mikrotalasnu pećnicu je zatim zatvoren, i smeša je zagrevana na 120 °C i mešana preko noći na toj temperaturi. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je filtrirana preko diatomejske zemlje i ostatak je u porcijama ispran etil estrom sirćetne kiseline. U dobijeni filtrat dodata je još jedna količina etil estra sirćetne kiseline i vode, i faze su razdvojene. Organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum
1
sulfata i koncentrovane do suva. Ostatak je nakon toga mešan u dietil etru. Nakon filtracije, dobijena čvrsta supstanca je osušena preko noći pod visokim vakuumom. Dobijeno je 667 mg (1,36 mmol, 62% od teor.) ciljnog jedinjenja.
[0334] LC-MS (metoda 2): Rt= 2,00 min; m/z = 460 (M+H)<+>.
[0335]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.69-0.77 (m, 2H), 0.95-1.03 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.65 (br. s, 4H), 1.93-2.03 (m, 1H), 2.24 (br. d, 2H), 2.45-2.61 (m, 2H, delimično prekriven signalom DMSO), 3.97 (s, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.55 (dd, 1H), 8.99 (dd, 1H).
[0336] Analogno primerima 13-29, sledeća jedinjenja su proizvedena iz navedenih edukta:
1
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički
1
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički
1
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički
1
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički
1 1
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički
1 2
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički
1
Primer Naziv/struktura/edukti Analitički
B. Ocenjivanje farmakološke delotvornosti
[0337] Farmakološka aktivnost jedinjenja prema pronalasku može da se odredi putem in vitroi in vivo ispitivanja, kao što je poznato stručnjacima. Sledeći primeri primene opisuju biološko dejstvo jedinjenja prema pronalasku, bez ograničenja pronalaska na ove primere.
B-1. In vitro-elektrofiziološka analiza humanih TASK-1- i TASK-3 kanala putem tehnike naponske stezaljke sa dve elektrode u oocitima Xenopus laevis
1 4
[0338] Oociti Xenopus laevis su odabrani kao što je opisano na drugom mestu [Decher et al., FEBS Lett.492, 84-89 (2001)]. U narednom periodu, oociti su injektovani sa 0,5-5 ng rastvora cRNK koji kodira TASK-1 ili TASK-3. Za elektrofiziološku analizu proteina kanala eksprimiranih u oocitima korišćena je tehnika naponske stezaljke sa dve elektrode [Stćhmer, Methods Enzymol. 207, 319-339 (1992)]. Merenja su izvršena kao što je opisano [Stćhmer, Methods Enzymol. 492, 84-89 (2001)] na sobnoj temperaturi (21-22 °C) sa Turbo-TEC-10CD pojačavačem (NPI), snimljena na 2 kHz i filtrirana pomoću 0,4 kHz. Nanošenje supstance je izvršeno u gravitacionom perfuzionom sistemu. Oocit se pri tome nalazi u mernoj komori i izložen je struji rastvarača od 10 ml/min. Nivo u mernoj komori se kontroliše i reguliše izvlačenjem rastvarača pomoću peristaltičke pumpe.
[0339] U narednoj Tabeli 1 prikazana je polovina maksimalne inhibicije humanih TASK-1- i TASK-3 kanala (ICso-vrednost) određena u ovom testu preko reprezentativnih otelotvorenja pronalaska:
Tabela 1
Pri TASK-1 IC TASK-3 I
19 239.4 ± 2.7 774.2 ± 67
21 19.2 ± 4.3 32.9 ± 6.0
26 31.2 ± 5.8 140.0 ± 34
27 17.9 ± 2.2 367.1 ± 67
28 20.5 ± 2.7 6.6 ± 0.8
29 21.0 ± 4.1 42.7 ± 8.4
41 44.4 ± 4.4 71.8 ± 15.
51 21.7 ± 4.6 35.9 ± 8.2
[0340] Iz podataka u Tabeli 1, vidi se da je izvršena inhibicija kako TASK-1 kao i TASK-3. Rezultati u Tabeli 1 tako pokazuju mehanizam dejstva jedinjenja prema pronalasku kao dvojnih TASK-1/3 inhibitora.
1
B-2. Inhibicija rekombinantnih TASK-1 i TASK-3 in vitro
[0341] Ispitivanja inhibicije rekombinantnih TASK-1 i TASK-3 kanala izvršena je na stabilno transficiranim CHO ćelijama. Jedinjenja prema pronalasku pri tome su testirana koristeći 40 mM kalijum hlorid u prisustvu boje prema jednoj od sledećih referenci detaljno opisanih metoda [Whiteaker et al., Validation of FLIPR membrane potential dye for high-throughput screening of potassium channel modulators, J. Biomol. Screen. 6 (5), 305-312 (2001); Molecular Devices FLIPR Application Note: Merenje membranskog potencijala koristeći test komplet sa FLIPR<®>membranom na sistemu sa fluorometrijskim čitačem snimljenih ploča (FLIPR<®>), http://www.moleculardevices.com/reagentssupplies/assay-kits/ion-channels/fliprmembrane-potential-assay-kits]. Aktivnost test supstanci određena je kao njihova sposobnost da inhibiraju polarizaciju u rekombinantnim ćelijama putem depolarizacije indukovane 40 mM kalijum hloridom. Koncentracija koja može da blokira polovinu te depolarizacije označava se sa IC50.
[0342] U sledećoj Tabeli 2 za pojedinačna otelotvorenja pronalaska prikazane su tako dobijene vrednosti ICso iz ovog testa (delimično kao srednja vrednosti nekoliko nezavisnih pojedinačnih određivanja):
Tabela 2
1
1
1
1
1
[0343] Iz podataka u Tabeli 2, vidi se da je izvršena inhibicija kako TASK-1 tako posebno i TASK-3. Rezultati u Tabeli 2 tako pokazuju mehanizam dejstva jedinjenja prema pronalasku kao dvojnih TASK-1/3 inhibitora.
B-3. Životinjski model opstruktivne apneje u snu na svinji
[0344] Dodatkom negativnog pritiska, kod anesteziranih svinja koje spontano dišu može da se aktivira kolaps pa time i zatvaranja gornjih respiratornih puteva [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013)].
1 1
[0345] Za model su korišćene nemačke seoske svinje. Svinje su anestezirane i traheotomizovane. U rostralni i kaudalni deo traheja ubačena je kanila. Rostralna kanila je pomoću T-dela s jedne strane povezana sa uređajem koji stvara negativni pritisak, a sa druge strane sa kaudalnom kanilom. Kaudalna kanila je pomoću T-dela povezana sa rostralnom kanilom kao i sa crevom koje omogućava spontano disanje premošćavanjem gornjih respiratornih puteva. Odgovarajućim otvaranjem i zatvaranjem creva tako je moguće da svinja može da prelazi sa normalnog disanja na nos na disanje preko kaudalne kanile, dok je gornji respiratorni put izolovan i povezan sa uređajem za proizvodnju negativnog pritiska. Aktivnost mišića Musculus genioglossus registruje se putem elektromiograma (EMG).
[0346] U određenim tačkama ispitana je kolapsibilnost respiratornog puta dok je svinja disala preko kaudalne kanile i na gornji respiratorni put je primenjen potpritisak od -50, -100 i -150 cm vodenog stuba (cmH2O). Usled toga kolabiraju gornji respiratorni putevi, što je pokazano prekidom vazdušne struje i padom pritiska u sistemu creva. Ovaj test je izveden pre davanja test supstance i u određenim razmacima nakon davanja test supstance. Odgovarajuća delotvorna test supstanca može da spreči ovaj kolaps respiratornih puteva u inspiratornoj fazi.
[0347] Nakon zamene nosnog disanja disanjem kroz kaudalnu kanilu, EMG aktivnost Musculus genioglossus kod anestezirane svinje nije merljiva. Kao dodatni test, zatim je određen negativni pritisak pri kome EMG aktivnost ponovo počinje. Ova granična vrednost se pomera ka pozitivnijim vrednostima ako je test supstanca aktivna. Ispitivanje je izvedeno pre davanja test supstance i u određenim terminima nakon davanja test supstance. Test supstanca može da se primenjuje intranazalno, intravenski, supkutano, intraperitonealno ili intragastralno.
C. Primeri otelotvorenja za farmaceutske kompozicije
[0348] Jedinjenja prema pronalasku mogu da se prevedu u farmaceutske preparate na sledeći način:
Tablete:
Kompozicija:
1 2
[0349] 100 mg jedinjenja prema pronalasku, 50 mg laktoze (monohidrat), 50 mg kukuruznog skroba (nativni), 10 mg polivinil pirolidona (PVP 25) (fabrika BASF, Ludwigshafen, Nemačka) i 2 mg magnezijum stearata.
[0350] Masa tablete 212 mg. Prečnik 8 mm, poluprečnik zakrivljenja 12 mm.
Proizvodnja:
[0351] Smeša jedinjenja prema pronalasku, laktoze i skroba granulisana je sa 5% rastvorom (m/m) PVP u vodi. Granulat je nakon sušenja 5 minuta mešan sa magnezijum stearatom. Ova smeša je presovana pomoću uobičajene prese za tablete (format tablete vidi iznad). Kao smernica za presovanje korišćena je sila pritiska od 15 kN.
Suspenzija za oralnu primenu:
Kompozicija:
[0352] 1000 mg jedinjenja prema pronalasku, 1000 mg etanola (96%), 400 mg Rhodigel<®>(ksantan guma firme FMC, Pennsylvania, SAD) i 99 g vode.
[0353] Pojedinačnoj dozi od 100 mg jedinjenja prema pronalasku odgovara 10 ml oralne suspenzije.
Proizvodnja:
[0354] Rhodigel je suspendovan u etanolu, jedinjenje prema pronalasku je dodato u suspenziju. Voda je dodata uz mešanje. Do završetka bubrenja rodigela mešanje je trajalo oko 6 h.
Rastvor za oralnu primenu:
Kompozicija:
[0355] 500 mg jedinjenja prema pronalasku, 2,5 g polisorbata i 97 g polietilen glikola 400. Pojedinačnoj dozi od 100 mg jedinjenja prema pronalasku odgovara 20 g oralnog rastvora.
1
Proizvodnja:
[0356] Jedinjenje prema pronalasku uz mešanje je suspendovano u smeši polietilen glikola i polisorbata. Postupak mešanja je nastavljen do kompletnog rastvaranja jedinjenja prema pronalasku.
I.v. rastvor;
[0357] Jedinjenje prema pronalasku rastvoreno je u koncentraciji manjoj od zasićenja u fiziološki podnošljivom rastvaraču (npr., izotonični rastvor natrijum hlorida, 5% rastvor glukoze i/ili 30% rastvor PEG 400). Rastvor je sterilno filtriran i napunjen u sterilnu ambalažu za injekcije bez pirogena.
Rastvor za nazalnu primenu:
[0358] Jedinjenje prema pronalasku rastvoreno je u koncentraciji manjoj od zasićenja u fiziološki podnošljivom rastvaraču (npr., prečišćena voda, fosfati pufer, citratni pufer). Rastvor može da sadrži dodatne pomoćne supstance za izotonizaciju, konzerviranje, podešavanje pH vrednosti, poboljšavanje rastvorljivosti i/ili stabilizaciju.
1 4
Claims (15)
- Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)u kojoj prsten Q je diaza heterobicikl formule, gde * označava vezu sa susednom CHR<2>grupom i ** označava vezu sa karbonilnom grupom, A je CH ili N, R<1>je halogen, cijano, (C1-C4)-alkil, ciklopropil ili ciklobutil, pri čemu (C1-C4)-alkil može biti supstituisan do tri puta fluorom, i ciklopropil i ciklobutil do dva puta mogu biti supstituisani fluorom, R<2>je vodonik ili metil, i R<3>predstavlja (C4-C6)-cikloalkil, gde CH2-grupa prstena može biti zamenjena sa -O-ili R<3>predstavlja fenil grupu formule (a), piridil grupu formule (b) ili (c) ili azol grupu formule (d), (e) ili (f), pri čemu *** označava vezu sa susednom karbonilnom grupom i R<4>označava vodonik, fluor, hlor, brom ili metil, R<5>označava vodonik, fluor, hlor, brom, cijano, (C1-C3)-alkil ili (C1-C3)-alkoksi, pri čemu (C1-C3)-alkil i (C1-C3)-alkoksi mogu do tri puta biti supstituisani fluorom, R<6>označava vodonik, fluor, hlor, brom ili metil, R<7>označava vodonik, (C1-C3)-alkoksi, ciklobutiloksi, oksetan-3-iloksi, tetrahidrofuran-3-iloksi, tetrahidro-2H-piran-4-iloksi, mono-(C1-C3)-alkilamino, di-(C1-C3)-alkilamino ili (C1-C3)-alkilsulfanil, pri čemu (C1-C3)-alkoksi grupa može do tri puta biti supstituisana fluorom, R<8>označava vodonik, fluor, hlor, brom, (C1-C3)-alkil ili (C1-C3)-alkoksi, R<9A>i R<9B>su isti ili različiti i nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, fluor, hlor, brom, (C1-C3)-alkil, ciklopropil ili (C1-C3)-alkoksi, pri čemu, (C1-C3)-alkil i (C1-C3)-alkoksi mogu do tri puta biti supstituisani fluorom, i Y označava O ili S, ili R<3>je grupa -OR<10>ili -NR<11>R<12>, gde R<10>označava (C1-C6)-alkil, (C4-C6)-cikloalkil ili [(C3-C6)-cikloalkil]metil, R<11>označava vodonik ili (C1-C3)-alkil i R<12>označava (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, fenil ili benzil, pri čemu, (C1-C6)-alkil može do tri puta biti supstituisan fluorom, i pri čemu fenil kao i fenil grupa u benzilu može do tri puta biti supstituisana istim ili različitim ostatkom odabranim iz niza fluor, hlor, metil, etil, trifluormetil, metoksi, etoksi, trifluormetoksi i (trifluormetil)sulfanil, ili R<11>i R<12>su uzajamno vezani i zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade pirolidinski, piperidinski, morfolinski ili tiomorfolinski prsten, kao i njihove soli, solvati i solvati soli.
- 2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, u kome prsten Q je diaza heterobicikl formule 1, gde * označava vezu sa susednom CHR<2>grupom i ** označava vezu sa karbonilnom grupom, A predstavlja -CH, R<1>je fluor, hlor, brom, metil, izopropil, terc-butil, ciklopropil ili ciklobutil, R<2>je vodonik, i R<3>je ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil ili R<3>predstavlja fenil grupu formule (a), piridil grupu formule (b) ili azol grupu formule (d), (e) ili (f), pri čemu *** označava vezu sa susednom karbonilnom grupom i R<4>označava vodonik, fluor ili hlor, R<5>označava fluor, hlor, cijano, (C1-C3)-alkil, (C1-C3)-alkoksi ili trifluormetoksi, R<6>označava vodonik, fluor, hlor, brom ili metil, R<7>označava (C1-C3)-alkoksi, ciklobutiloksi ili (C1-C3)-alkilsulfanil, pri čemu (C1-C3)-alkoksi može do tri puta biti supstituisan fluorom, R<9A>i R<9B>su isti ili različiti i nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, hlor, brom, (C1-C3)-alkil ili ciklopropil, pri čemu, (C1-C3)-alkil može do tri puta biti supstituisan fluorom, i Y označava O ili S, kao i njihove soli, solvati i solvati soli.
- 3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili 2, u kome prsten Q je diaza heterobicikl formule 1gde * označava vezu sa susednom CHR<2>grupom i ** označava vezu sa karbonilnom grupom, A predstavlja -CH, R<1>je hlor, brom, izopropil ili ciklopropil, R<2>je vodonik, i R<3>je ciklopentil ili cikloheksil ili R<3>predstavlja fenil grupu formule (a), piridil grupu formule (b) ili azol grupu formule (d), (e) ili (f), pri čemu *** označava vezu sa susednom karbonilnom grupom i R<4>označava vodonik, fluor ili hlor, R<5>označava fluor, hlor, metil, izopropil, metoksi ili etoksi, R<6>označava vodonik, fluor, hlor, brom ili metil, R<7>označava metoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, izopropoksi, ciklobutiloksi ili metilsulfanil, R<9A>i R<9B>su isti ili različiti i nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, metil, trifluormetil, etil, izopropil ili ciklopropil i Y označava O ili S, kao i njihove soli, solvati i solvati soli.
- 4. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, sa sistemskim imenom (5-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)(3-fluor-6-metoksipiridin-2-il)metanon (enantiomer 2) i strukturnom formulom 1
- 5. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, sa sistemskim imenom (3-fluor-6-metoksipiridin-2-il)(3-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il)metanon i strukturnom formulom
- 6. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, sa sistemskim imenom ((3-hlor-6-metoksipiridin-2-il)(3-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il)metanon i strukturnom formulom
- 7. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, sa sistemskim imenom (3-hlor-6-metoksipiridin-2-il)(5-{[2-(4-izopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)metanon (enantiomer 2) i strukturnom formulom 1
- 8. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, sa sistemskim imenom (3-hlor-6-metoksipiridin-2-il)(3-{[2-(4-hlorfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il)metanon i strukturnom formulom
- 9. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I), kao što je definisano u zahtevima 1 do 3, u kome ostatak R<2>predstavlja vodonik, naznačen time, što se jedinjenje formule (II)u kome A i R<1>imaju značenje kao što je definisano u zahtevima 1 do 3, u prisustvu pogodnog redukcionog sredstva bilo [A] sa jedinjenjem formule (III)u kojoj R<3>i prsten Q imaju značenje kao što je definisano u zahtevima 1 do 3, prevodi u jedinjenje formule (I-A) 1u kojoj A, R<1>, R<3>i prsten Q imaju gorenavedena značenja ili [B] sa zaštićenim diaza heterobiciklom formule (IV)u kojoj prsten Q ima značenje kao što je definisano u zahtevima 1 do 3, i PG predstavlja pogodnu amino zaštitnu grupu, kao što je, na primer, tercbutoksikarbonil, benziloksikarbonil ili (9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil, prvo reaguje sa jedinjenjem formule (V)u kojoj A, PG, R<1>i prsten Q imaju gorenavedena značenja, zatim se zaštitna grupa PG odvaja i dobijeno jedinjenje formule (VI)u kojoj A, R<1>i prsten Q imaju gorenavedena značenja, zatim u zavisnosti od specifičnog značenja ostatka R<3> [B-1] reaguje sa karboksilnom kiselinom formule (VII) 1 1u kojoj R<3A>predstavlja (C4-C6)-cikloalkil, gde CH2-grupa prstena može biti zamenjena sa -O-, ili fenil grupu formule (a), piridil grupu formule (b) ili (c) ili azol grupu formule (d), (e) ili (f), kao što je opisano u zahtevima 1 do 3, uz aktiviranje funkcionalne grupe karboksilne kiseline u (VII) ili sa odgovarajućim hloridom kiseline formule (VIII)u kojoj R<3A>ima gorenavedeno značenje, prevodi se u jedinjenje formule (I-B)u kojoj A, R<1>, R<3A>i prsten Q imaju gorenavedena značenja ili [B-2] reaguje sa hloroformatom odnosno karbamoil hloridom formule (IX)u kojoj R<3B>je grupa -OR<10>ili -NR<11A>R<12>, gde R<10>i R<12>imaju značenje dato u zahtevima 1 do 3 i R<11A>ima značenje dato u zahtevima 1 do 3 za R<11>, ali nije vodonik, prevodi se u jedinjenje formule (I-C)1 2 u kojoj A, R<1>, R<3B>i prsten Q imaju gorenavedena značenja ili [B-3] reaguje sa izocijanatom formule (X) R<12>-N=C=O (X), u kome R<12>ima značenje kao što je definisano u zahtevima 1 do 3, prevodi se u jedinjenje formule (I-D)u kojoj A, R<1>, R<12>i prsten Q imaju gorenavedena značenja, . i tako dobijena jedinjenja formule (I-A), (I-B), (I-C) odnosno (I-D) po potrebi se razdvajaju na enantiomere i/ili dijastereomere i/ili se po potrebi pomoću odgovarajućih (i) rastvarača i/ili (ii) kiselina prevode u svoje solvate, soli i/ili solvate soli.
- 10. Jedinjenje kao što je definisano u jednom od zahteva 1 do 8, za lečenje i/ili prevenciju bolesti.
- 11. Jedinjenje, kao što je definisano u jednom od zahteva 1 do 8, za upotrebu u postupku za lečenje i/ili prevenciju poremećaja disanja, poremećaja disanja u vezi sa spavanjem, opstruktivne apneje u snu, centralne apneje u snu, hrkanja, poremećaja srčanog ritma, aritmija, neurodegenerativnih bolesti, neuroinflamatornih bolesti i neuroimunoloških bolesti.
- 12. Upotreba jedinjenja, kao što je definisano u jednom od zahteva 1 do 8, za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju poremećaja disanja, poremećaja disanja u vezi sa spavanjem, opstruktivne apneje u snu, centralne apneje u snu, hrkanja, poremećaja srčanog ritma, aritmija, neurodegenerativnih bolesti, neuroinflamatornih bolesti i neuroimunoloških bolesti. 1
- 13. Lek koji sadrži jedinjenje, kao što je definisano u jednom od zahteva 1 do 8, u kombinaciji sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski prikladnih pomoćnih supstanci.
- 14. Lek koji sadrži jedinjenje, kao što je definisano u jednom od zahteva 1 do 8, u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih supstanci odabranim iz grupe koju čine respiratorni stimulansi, psihostimulansi, inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, noradrenergijski, serotonergijski i triciklični antidepresivi, sGC stimulatori, antagonisti mineralokortikoidnih receptora, antiinflamatorna sredstva, imunomodulatori, imunosupresivi i citotoksična sredstva.
- 15. Jedinjenje prema zahtevu 13 ili 14, za lečenje i/ili prevenciju poremećaja disanja, poremećaja disanja u vezi sa spavanjem, opstruktivne apneje u snu, centralne apneje u snu, hrkanja, poremećaja srčanog ritma, aritmija, neurodegenerativnih bolesti, neuroinflamatornih bolesti i neuroimunoloških bolesti. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1 4
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17176046 | 2017-06-14 | ||
| EP17193252 | 2017-09-26 | ||
| EP18728646.3A EP3638675B1 (de) | 2017-06-14 | 2018-06-07 | Diazabicyclisch substituierte imidazopyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von atemstörungen |
| PCT/EP2018/064977 WO2018228907A1 (de) | 2017-06-14 | 2018-06-07 | Diazabicyclisch substituierte imidazopyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von atemstörungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS65543B1 true RS65543B1 (sr) | 2024-06-28 |
Family
ID=62492660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20240581A RS65543B1 (sr) | 2017-06-14 | 2018-06-07 | Diazabiciklični supstituisani imidazopirimidini i njihova primena za lečenje poremećaja disanja |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US11098063B2 (sr) |
| EP (1) | EP3638675B1 (sr) |
| JP (2) | JP6896113B2 (sr) |
| KR (1) | KR102364134B1 (sr) |
| CN (4) | CN110719911B (sr) |
| AR (1) | AR112099A1 (sr) |
| AU (1) | AU2018283331B2 (sr) |
| BR (1) | BR112019026450A2 (sr) |
| CA (1) | CA3066942A1 (sr) |
| CL (1) | CL2019003650A1 (sr) |
| CO (1) | CO2019014047A2 (sr) |
| CR (1) | CR20190563A (sr) |
| CU (1) | CU24603B1 (sr) |
| DO (1) | DOP2019000308A (sr) |
| EA (1) | EA202090043A1 (sr) |
| EC (1) | ECSP19088492A (sr) |
| ES (1) | ES2985167T3 (sr) |
| GE (1) | GEP20227366B (sr) |
| HR (1) | HRP20240678T1 (sr) |
| HU (1) | HUE066512T2 (sr) |
| IL (1) | IL271117B (sr) |
| JO (1) | JOP20190284A1 (sr) |
| MA (1) | MA49368B1 (sr) |
| MX (2) | MX2019014983A (sr) |
| MY (1) | MY204293A (sr) |
| NI (1) | NI201900126A (sr) |
| NZ (1) | NZ758821A (sr) |
| PE (1) | PE20200016A1 (sr) |
| PH (1) | PH12019502828A1 (sr) |
| PL (1) | PL3638675T3 (sr) |
| RS (1) | RS65543B1 (sr) |
| SG (1) | SG11201911508XA (sr) |
| TW (1) | TWI801388B (sr) |
| UA (1) | UA125186C2 (sr) |
| UY (1) | UY37773A (sr) |
| WO (1) | WO2018228907A1 (sr) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2016365676A1 (en) | 2015-12-10 | 2018-06-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as blockers of TASK-1 and TASK-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders |
| WO2018227427A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof |
| JOP20190284A1 (ar) | 2017-06-14 | 2019-12-11 | Bayer Pharma AG | مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس |
| CA3139298A1 (en) | 2019-05-09 | 2020-11-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of an a2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonists with a task1/3 channel blocker for the treatment of sleep apnea |
| US20220218700A1 (en) * | 2019-05-09 | 2022-07-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of an ?2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonists with a task1/3 channel blocker for the treatment of sleep apnea |
| PE20221025A1 (es) | 2019-11-06 | 2022-06-16 | Bayer Ag | Inhibidores de los receptores a2c adrenergicos |
| WO2022008426A1 (en) | 2020-07-06 | 2022-01-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of an alpha2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonist with a task1/3 channel blocker for the treatment of sleep apnea |
| GB202101734D0 (en) * | 2021-02-08 | 2021-03-24 | Cerevance Inc | Novel Compounds |
| US20250057845A1 (en) | 2021-12-22 | 2025-02-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of a task1/3 channel blocker with a p2x3 receptor antagonist for the treatment of sleep apnea |
| CA3259605A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of a task1/3 channel blocker with a norepinephrine reuptake inhibitor for the treatment of sleep apnea |
| EP4452246A1 (en) | 2021-12-22 | 2024-10-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of a task1/3 channel blocker with a muscarinic receptor antagonist for the treatment of sleep apnea |
| US20250074899A1 (en) | 2022-01-07 | 2025-03-06 | Bayer Aktiengesellschaft | A2-adrenoceptor subtype c antagonists for the treatment of sleep apnea |
| CA3248349A1 (en) | 2022-01-07 | 2023-07-13 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,3-DIHYDROBENZO[B][1,4]DIOXINE-2-YLMETHYL)PIPERAZINE-1-YL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF SLEEP APNEA |
| AR133983A1 (es) | 2023-09-28 | 2025-11-19 | Bayer Ag | Carboxamidas heterocíclicas sustituidas y su uso |
| CN117959293B (zh) * | 2024-01-18 | 2025-05-13 | 香港大学深圳医院 | 非奈利酮在制备治疗和/或预防卵巢功能障碍疾病药物中的应用 |
Family Cites Families (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19834044A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
| DE19834047A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Substituierte Pyrazolderivate |
| DE19943639A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften |
| DE19943634A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-04-12 | Bayer Ag | Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
| DE19943635A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
| DE19943636A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
| MY125533A (en) | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
| WO2002002557A2 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Neurogen Corporation | 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine derivatives: a new class of gaba brain receptor ligands |
| GB0017256D0 (en) | 2000-07-13 | 2000-08-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| AR031176A1 (es) | 2000-11-22 | 2003-09-10 | Bayer Ag | Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina |
| SE0100568D0 (sv) | 2001-02-20 | 2001-02-20 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| DE10110750A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
| DE10110749A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte Aminodicarbonsäurederivate |
| DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
| DE10247269A1 (de) | 2002-10-10 | 2004-04-22 | Grünenthal GmbH | Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-methylamine |
| US7855194B2 (en) | 2006-03-27 | 2010-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives |
| NZ572231A (en) * | 2006-04-27 | 2010-12-24 | Sanofi Aventis Deutschland | Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel |
| JP2009543785A (ja) * | 2006-07-14 | 2009-12-10 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 架橋ジアゼパンオレキシン受容体アンタゴニスト |
| EP1974729A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-01 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Substituted imidazopyridine derivates as melanocortin- 4 receptor antagonists |
| WO2009143156A2 (en) | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Sepracor Inc. | IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS |
| US20130178475A1 (en) | 2010-03-17 | 2013-07-11 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC STIMULATORS |
| AU2011229423B2 (en) | 2010-03-18 | 2015-12-10 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Anti-infective compounds |
| DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| JP6114189B2 (ja) | 2010-07-09 | 2017-04-12 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ | 縮合ピリミジンおよびトリアジンならびに心血管障害の処置および／または予防のためのその使用 |
| DE102010040233A1 (de) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung |
| DE102010043379A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung |
| US9000186B2 (en) | 2011-02-01 | 2015-04-07 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Ring-fused heterocyclic derivative |
| US20140221354A1 (en) | 2011-03-31 | 2014-08-07 | Emblem Technology Transfer Gmbh | IMIDAZO [1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS FOR USE IN THERAPY |
| KR20140093610A (ko) | 2011-04-21 | 2014-07-28 | 재단법인 한국파스퇴르연구소 | 소염 화합물 |
| MX2014002968A (es) | 2011-09-12 | 2014-07-09 | Sanofi Sa | 4,5,6,7 - tetrahidro - 1h - pirazolo [4,3 -c] piridinas sustituidas con indanilo, su uso como medicamento, y preparaciones farmaceuticas que las comprenden. |
| EA025240B1 (ru) * | 2011-09-16 | 2016-12-30 | Санофи | ЗАМЕЩЕННЫЕ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРО-1H-ПИРАЗОЛО[4,3-c]ПИРИДИНЫ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ |
| EP2755973B1 (en) | 2011-09-16 | 2015-11-04 | Sanofi | Substituted 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines, their use as medicament, and pharmaceutical preparations comprising them |
| RU2650111C2 (ru) | 2012-02-03 | 2018-04-09 | Санофи | Конденсированные пирролдикарбоксамиды и их применение в качестве фармацевтических средств |
| SG11201509650YA (en) * | 2013-05-24 | 2015-12-30 | Iomet Pharma Ltd | Slc2a transporter inhibitors |
| EA037928B1 (ru) | 2014-03-26 | 2021-06-08 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Бициклические соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa) |
| WO2016085784A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methyl diazepane orexin receptor antagonists |
| US9994570B2 (en) * | 2014-11-26 | 2018-06-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bridged diazepane orexin receptor antagonists |
| TWI585785B (zh) * | 2014-11-26 | 2017-06-01 | Murata Manufacturing Co | Electronic parts manufacturing methods, electronic components and electronic devices |
| JP2018012645A (ja) | 2014-11-26 | 2018-01-25 | 持田製薬株式会社 | 新規ジアザビシクロ誘導体 |
| JP2018016544A (ja) | 2014-12-03 | 2018-02-01 | 持田製薬株式会社 | 新規ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体 |
| AU2016328535A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-11-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as ATX inhibitors |
| JP2018538296A (ja) * | 2015-12-10 | 2018-12-27 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | 置換ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体およびその使用 |
| AU2016365676A1 (en) * | 2015-12-10 | 2018-06-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as blockers of TASK-1 and TASK-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders |
| JOP20190005A1 (ar) | 2016-07-20 | 2019-01-20 | Bayer Ag | مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها |
| JOP20190148A1 (ar) | 2016-12-21 | 2019-06-18 | Bayer Pharma AG | أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية |
| JOP20190141A1 (ar) | 2016-12-21 | 2019-06-12 | Bayer Pharma AG | أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي |
| WO2018227427A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof |
| JOP20190284A1 (ar) | 2017-06-14 | 2019-12-11 | Bayer Pharma AG | مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس |
| SG11202105551YA (en) | 2018-11-27 | 2021-06-29 | Bayer Ag | Process for producing pharmaceutical dosage forms containing task-1 and task-3 channel inhibitors, and the use of same in breathing disorder therapy |
| US20220218700A1 (en) | 2019-05-09 | 2022-07-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of an ?2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonists with a task1/3 channel blocker for the treatment of sleep apnea |
| CA3139298A1 (en) | 2019-05-09 | 2020-11-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of an a2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonists with a task1/3 channel blocker for the treatment of sleep apnea |
-
2017
- 2017-06-16 JO JOP/2019/0284A patent/JOP20190284A1/ar unknown
-
2018
- 2018-06-07 SG SG11201911508XA patent/SG11201911508XA/en unknown
- 2018-06-07 MX MX2019014983A patent/MX2019014983A/es unknown
- 2018-06-07 BR BR112019026450-7A patent/BR112019026450A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-06-07 CN CN201880039548.3A patent/CN110719911B/zh active Active
- 2018-06-07 CN CN202211199746.0A patent/CN115554299A/zh active Pending
- 2018-06-07 CR CR20190563A patent/CR20190563A/es unknown
- 2018-06-07 GE GEAP201815256A patent/GEP20227366B/en unknown
- 2018-06-07 KR KR1020207000676A patent/KR102364134B1/ko active Active
- 2018-06-07 US US16/622,233 patent/US11098063B2/en active Active
- 2018-06-07 AU AU2018283331A patent/AU2018283331B2/en not_active Ceased
- 2018-06-07 HR HRP20240678TT patent/HRP20240678T1/hr unknown
- 2018-06-07 CA CA3066942A patent/CA3066942A1/en active Pending
- 2018-06-07 CU CU2019000101A patent/CU24603B1/es unknown
- 2018-06-07 NZ NZ758821A patent/NZ758821A/en unknown
- 2018-06-07 RS RS20240581A patent/RS65543B1/sr unknown
- 2018-06-07 EA EA202090043A patent/EA202090043A1/ru unknown
- 2018-06-07 PL PL18728646.3T patent/PL3638675T3/pl unknown
- 2018-06-07 EP EP18728646.3A patent/EP3638675B1/de active Active
- 2018-06-07 UA UAA202000222A patent/UA125186C2/uk unknown
- 2018-06-07 CN CN202211200547.7A patent/CN115554300B/zh active Active
- 2018-06-07 MA MA49368A patent/MA49368B1/fr unknown
- 2018-06-07 ES ES18728646T patent/ES2985167T3/es active Active
- 2018-06-07 MY MYPI2019007414A patent/MY204293A/en unknown
- 2018-06-07 CN CN202211200627.2A patent/CN115583959B/zh active Active
- 2018-06-07 PE PE2019002541A patent/PE20200016A1/es unknown
- 2018-06-07 HU HUE18728646A patent/HUE066512T2/hu unknown
- 2018-06-07 WO PCT/EP2018/064977 patent/WO2018228907A1/de not_active Ceased
- 2018-06-07 JP JP2019569416A patent/JP6896113B2/ja active Active
- 2018-06-12 TW TW107120117A patent/TWI801388B/zh active
- 2018-06-13 AR ARP180101619A patent/AR112099A1/es not_active Application Discontinuation
- 2018-06-14 UY UY0001037773A patent/UY37773A/es not_active Application Discontinuation
-
2019
- 2019-12-02 IL IL271117A patent/IL271117B/en unknown
- 2019-12-11 MX MX2022012716A patent/MX2022012716A/es unknown
- 2019-12-12 EC ECSENADI201988492A patent/ECSP19088492A/es unknown
- 2019-12-12 CL CL2019003650A patent/CL2019003650A1/es unknown
- 2019-12-12 CO CONC2019/0014047A patent/CO2019014047A2/es unknown
- 2019-12-12 NI NI201900126A patent/NI201900126A/es unknown
- 2019-12-13 PH PH12019502828A patent/PH12019502828A1/en unknown
- 2019-12-13 DO DO2019000308A patent/DOP2019000308A/es unknown
-
2021
- 2021-06-04 JP JP2021094338A patent/JP2021127346A/ja active Pending
- 2021-07-16 US US17/305,927 patent/US12180227B2/en active Active
-
2024
- 2024-11-21 US US18/955,853 patent/US20250154175A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12180227B2 (en) | Diazabicyclic substituted imidazopyrimidines and their use for the treatment of breathing disorders | |
| US10414765B2 (en) | Substituted perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and the use of same | |
| KR102444687B1 (ko) | 치환된 디아자헤테로비시클릭 화합물 및 그의 용도 | |
| EP3638676B1 (en) | Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof as task-1 and task-3 inhibitors | |
| HK40085266A (en) | Diazabicyclic substituted imidazopyrimidines and their use for the treatment of breathing disorders | |
| HK40085267A (en) | Diazabicyclic substituted imidazopyrimidines and their use for the treatment of breathing disorders | |
| HK40085266B (zh) | 二氮杂双环取代的咪唑并嘧啶及其用於治疗呼吸障碍的用途 | |
| HK40085269A (en) | Diazabicyclic substituted imidazopyrimidines and their use for the treatment of breathing disorders | |
| HK40015098B (en) | Diazabicyclic substituted imidazopyrimidines and their use for the treatment of breathing disorders | |
| EA040559B1 (ru) | Диазабициклические замещенные имидазопиримидины и их применение | |
| HK40015098A (en) | Diazabicyclic substituted imidazopyrimidines and their use for the treatment of breathing disorders | |
| HK1262849B (en) | Substituted diazahetero-bicyclic compounds and their use | |
| HK1262849A1 (en) | Substituted diazahetero-bicyclic compounds and their use |