RS60240B2 - Postupci i kompozicije za lečenje depresije korišćenjem ciklobenzaprina - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na ciklobenzaprin za upotrebu u lečenju ili prevenciji depresije i na srodne farmaceutske kompozicije. Od posebnog interesa su farmaceutske kompozicije koje sadr že ciklobenzaprin, sam ili u kombinaciji sa antidepresivnim lekom.

STANJE TEHNIKE

[0002] Ciklobenzaprin, ili 3-(5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-N,N-dimetil-1-propanamin, prvi put je odobrila Uprava za hranu i lekove SAD 1977. godine za lečenje akutnih mišić nih grčeva lokalnog porekla. (Katz, W., et al., Ciclobenzaprine in the Treatment of Acute Muscle Spazm: Review of a Decade of Clinical Experience, Clinical Therapeutics 10:216-228 (1988)). Ciklobenzaprin je takođe proučavan u lečenju fibromialgije. U studiji na 120 pacijenata sa fibromialgijom, oni koji su primali ciklobenzaprin (10 do 40 mg) tokom perioda od 12 nedelja su značajno poboljšali kvalitet sna i umanjenje bola. Takođe je došlo do smanjenja ukupnog broja osetljivosti tačaka i zategnutosti mišić a.

[0003] Ciklobenzaprin (75 do 400 mg) je takođe korišć en za lečenje endogene depresije, kao što je navedeno u Winar et al. („Proheptatrien u depresiji (opsežna studija)“, Activitas Nervosa Superior, 1965, Vol. 7, br. 3, strana 290) i u Grof et al. („Preliminarno uporedno ispitivanje proheptatriena i imipramina u lečenju depresije (intenzivna i kontrolisana studija)“, Activitas Nervosa Superior, 1965, Vol. 7, br. 3, strane 288-289).

[0004] Dalje, istražena je korisnost veoma niske doze ciklobenzaprina kao agensa za poboljšanje kvaliteta sna, kao produbljivača sna ili za lečenje poremeć aja sna. Režim veoma niske doze smatran je posebno korisnim u lečenju poremeć aja sna uzrokovanih, pogoršanih ili povezanih sa sindromom fibromialgije, produženim umorom, hroničnim umorom, sindromom hroničnog umora, poremeć ajem sna, psihogenim poremeć ajem bola, sindromom hroničnog bola ( tip II), davanje leka, autoimuna bolest, stres ili anksioznost ili za lečenje bolesti izazvane ili pogoršane poremeć ajima sna, i simptomima takve bolesti i generalizovanim anksioznim poremeć ajem. Videti patente US 6,395,788 i 6,358,944.

[0005] Važno je razviti nove metode i farmaceutske kompozicije koje ublažavaju depresiju sa minimalnim neželjenim efektima.

SUŠTINA PRONALASKA

[0006] U jednom aspektu, pronalazak opisuje metod za lečenje depresije koja se sastoji od davanja farmaceutske kompozicije čoveku kome je potrebno takvo lečenje koji sadrži ciklobenzaprin u terapeutski efikasnoj količini i terapeutski efikasan nosač, pri čemu takav tretman ublažava ili eliminiše depresiju. Obično, ciklobenzaprin se primenjuje pre spavanja. Generalno, doza je manja od 5 mg dnevno. Antidepresivni lek se može primenjivati uzastopno ili istovremeno. U drugom aspektu, pronalazak opisuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu ciklobenzaprina u kombinaciji sa antidepresivnim lekom.

[0007] Ovaj pronalazak obezbeđuje ciklobenzaprin za upotrebu prema priloženim patentnim zahtevima.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0008] Otkrili smo da je lečenje ciklobenzaprinom povezano sa značajnim poboljšanjem podskale HAD depresije kod pacijenata sa fibromialgijom. Bolnička skala anksioznosti i depresije (HAD) je široko korišć ena skala samoocenjivanja pacijenata sa 14 pitanja (7 „anksioznosti“ i 7 „depresivnih“ pitanja) koja se kreć u od 0-42. Stoga verujemo da ć e niske doze ciklobenzaprina biti efikasne za lečenje depresije, uključujuć i veliki depresivni poreme ć aj. Dakle, jedan aspekt otkri ć a je metod za le čenje depresije, uključujuć i veliki depresivni poreme ć aj, koriš ć enjem veoma niske doze ciklobenzaprina.

[0009] Kako se ovde koristi, "terapeutski efikasna količina" ciklobenzaprina za potrebe ovog otkrić a odnosi se na količinu jedinjenja koja sprečava ili ublažava ili eliminiše depresiju. Lekar može lako da odredi kada su simptomi sprečeni, ublaženi ili eliminisani, na primer kroz kliničko posmatranje subjekta, ili kroz prijavljivanje simptoma od strane subjekta tokom lečenja. Stručnjak u ovoj oblasti može lako da odredi efikasnu količinu ciklobenzaprina koji treba da se primeni, uzimajuć i u obzir faktore kao što su veličina, težina, starost i pol subjekta, stepen penetracije bolesti ili perzistentnost i ozbiljnosti simptoma i na čin primene. Generalno, terapeutski efikasna količina ciklobenzaprina koja se daje subjektu je između 0,1 mg do oko 50 mg/dan, između 0,5 do oko 10 mg/dan, između 1 mg i 5 mg/dan, ili između 1 i 4 mg/dan. Takođe se razmatraju ve ć e ili manje doze.

[0010] U jednom slučaju, ciklobenzaprin se primenjuje u veoma niskoj dozi da bi se minimizirali efekti primeć eni pri ve ć im dozama. Niske doze uključuju doze manje od 5 mg/dan ili manje od 2,5 mg/dan. Takođe se razmatraju čak i manje doze. Količina ciklobenzaprina koja se primenjuje prema pronalasku je manja od 5 mg/dan. Generalno, terapija ciklobenzaprinom se može sprovoditi na neodređeno vreme da bi se ublažili simptomi od značaja, a učestalost doziranja se može promeniti kako bi se uzimala po potrebi. Period lečenja treba da se sprovodi onoliko dugo koliko je potrebno da se ublaže simptomi depresije, a ciklobenzaprin se primenjuje noć u iu odgovaraju ć oj dozi. Na primer, doze mogu biti 1 mg/dan, 2 mg/dan, 3 mg/dan ili 4 mg/dan.

[0011] U jednom aspektu, ciklobenzaprin se primenjuje u kombinaciji sa lekom koji ubla žava simptome depresije. Lekovi se mogu davati uzastopno ili istovremeno sa ciklobenzaprinom. Lekovi uklju čuju antagonist alfa-1-adrenergičkog receptora, beta-adrenergički antagonist, antikonvulzan, selektivni inhibitor ponovnog uzimanja serotonina ili inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina-noradrenalina. Primeri selektivnog inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina-noradrenalina uključuju, ali nisu ograničeni na, bupropion (u dozi između oko 105 mg i 450 mg/dan), citalopram (u dozi između oko 10 mg i 40 mg/dan), desvenlafaksin (u dozi između oko 50 mg i 400 mg/dan), duloksetin (u dozi između oko 40 mg i 120 mg/dan), escitalopram (u dozi između oko 10 mg i 20 mg dnevno), fluoksetin (u dozi između oko 20 mg i 80 mg dnevno), fluvoksamin (u dozi između oko 100 mg i 300 mg dnevno), milnacipran (u dozi između oko 30 mg i 200 mg dnevno), paroksetin (u dozi između oko 20 mg i 50 mg/dan), sertralin (u dozi između oko 50 mg i 200 mg/dan), tradodon (u dozi između oko 150 mg i 600 mg/dan ), i venlafaksina (u dozi između oko 75 mg i 225 mg/dan), primeri antikonvulziva uključuju, ali nisu ograničeni na karbamazepin (u dozi između oko 400 mg i 1200 mg/dan), gabapentin ( za nijansu doza između oko 900-1800 mg/dan), lamotrigin (u dozi između oko 100 mg i 400 mg/dan), okskarbazepin (u dozi između oko 1200 mg i 2400 mg/dan), pregabalin (u dozi između oko 150 mg i 600 mg/dan), tiagabin (u dozi između oko 32 mg i 56 mg/dan), topiramat (u dozi između oko 200 mg i 400 mg/dan) i valproat (u dozi između oko 1200 mg/dan). mg i 1500 mg). Primeri antagonista alfa-1-adrenergičkih receptora uključuju, ali nisu ograničeni na, prazosin koji se primenjuje u dozi između oko 0,5 mg do 15 mg/dan.

[0012] Generalno, količina ciklobenzaprina u farmaceutskoj kompoziciji je između 0,1 mg do oko 50 mg, između 0,5 do oko 30 mg, ili između 1 mg i 20 mg. Takođe se razmatraju već e ili manje doze. U jednom konkretnom slučaju, količina ciklobenzaprina je veoma niska da bi se minimizirali neželjeni efekti primeć eni sa ve ć im količinama. Veoma male količine su manje od 10 mg ili manje od 5 mg ili manje od 2,5 mg. Razmišljaju se i o čak nižim iznosima. U drugom aspektu pronalaska, ciklobenzaprin se kombinuje sa lekom koji može dalje da ublaži simptome depresije. Lekovi uključuju antagonist alfa-1-adrenergičkog receptora, beta-adrenergički antagonist, antikonvulzan, selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina-noradrenalina. Primeri antikonvulzanata uključuju, ali nisu ograničeni na karbamazepin (400 mg do 1200 mg), gabapentin (900 mg do 1800 mg), lamotrigin (100 mg do 400 mg), okskarbazepin (1200 mg do 2400 mg), pregabalin (150 mg do 600 mg), tiagabin (32 mg do 56 mg), topiramat (200 mg do 400 mg) i valproat (1200 mg do 1500 mg). Primer antagonista alfa-1-adrenergičkog receptora uključuje, ali nije ograničen na, prazosin u količini od 0,5 mg do 15 mg. Primer selektivnog inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina je escitalopram (u koli čini od 10 mg i 20 mg).

[0013] Bilo koji pogodan način davanja može se upotrebiti da se pacijentu obezbedi efikasna doza ciklobenzaprina. Na primer, bukalni, oralni, rektalni, parenteralni, transdermalni, subkutani, sublingvalni, intranazalni, intramuskularni, intratekalni i slično mogu se primeniti prema potrebi. Termin parenteralno, kako se ovde koristi, uključuje subkutane, intrakutane, intravenske, intramuskularne, intraartikularne, intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intralezijske i intrakranijalne tehnike injektiranja ili infuzije. Dozni oblici uključuju tablete, kao što su tablete sa zarezom, obložene tablete ili tablete za oralno rastvaranje; tanki filmovi, kapsule (npr. tvrde želatinske kapsule), pastile, dražeje, disperzije, suspenzije, rastvore, flastere i slično, uključujuć i formulacije sa produženim oslobađanjem dobro poznate u tehnici. U jednom poželjnom izvođenju, dozni oblik je tableta za oralno rastvaranje ili tanak film.

[0014] Pod "farmaceutski prihvatljivim nosačem" se podrazumeva bilo koji razblaživač ili ekscipijens koji je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije, i koji nije štetan za primaoca. Farmaceutski prihvatljivi nosač se može izabrati na osnovu željenog puta primene, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom. Farmaceutske kompozicije za parenteralnu primenu mogu biti u obliku vodenog ili nevodenog rastvora, disperzije, suspenzije ili emulzije. U pripremi farmaceutskih kompozicija za parenteralnu primenu, ciklobenzaprin se može mešati sa odgovarajuć im farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što je voda, ulje (posebno biljno ulje), etanol, fiziološki rastvori (npr. normalni slani rastvor), vodeni rastvor dekstroze (glukoze) i srodni rastvori šeć era, glicerol ili glikoli kao što su propilen glikol ili polietilen glikol. Farmaceutske kompozicije za parenteralnu primenu poželjno sadrže so ciklobenzaprina rastvorljive u vodi. U farmaceutske kompozicije za parenteralnu primenu mogu se dodati i stabilizatori, antioksidanti i konzervansi. Pogodna antioksidaciona sredstva uključuju sulfit, askorbinsku kiselinu, limunsku kiselinu i njene soli i natrijum EDTA. Pogodni konzervansi uključuju benzalkonijum hlorid, metil- ili propil-paraben i hlorbutanol.

[0015] U pripremanju farmaceutskih kompozicija za oralnu primenu, ciklobenzaprin se mo že kombinovati sa jednim ili više čvrstih ili tečnih neaktivnih sastojaka da bi se formirale tablete, kapsule, pilule, praškovi, granule ili drugi pogodni oralni dozni oblici. Na primer, ciklobenzaprin se mo že kombinovati sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što je rastvarač, punilo, vezivo, humektant, sredstvo za dezintegraciju, usporivač rastvora, akcelerator apsorpcije, apsorbent sredstva za vlaženje ili sredstvo za podmazivanje. U jednom aspektu, ciklobenzaprin je kombinovan sa karboksimetilcelulozom kalcijumom, magnezijumom stearatom, manitolom ili skrobom, i formira se u tablete konvencionalnim metodama tabletiranja. Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane tako da obezbede bukalnu apsorpciju uključujuć i formulacije tankog filma i tablete za oralno rastvaranje da bi se obezbedila br ža apsorpcija od oralnog/GI puta i da se zaobiđe metabolizam ciklobenzaprina kod prvog prolaza kroz jetru pomoć u citohroma P-450 3A4 kao supstrat CYP3A. Poželjno, farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem je sposobna da brzo otpusti ciklobenzaprin u subjekt, tako da odr žava suštinski konstantnu ili željenu farmakološku aktivnost u datom vremenskom periodu, smanjuje ili uklanja efekat hrane na apsorpciju, i da obezbedi eliminaciju leka i metabolita iz tela sa smanjenom fazom terminalne eliminacije.

[0016] Farmaceutske kompozicije takođe mogu biti formulisane tako da obezbede kontrolisano oslobađanje ciklobenzaprina nakon davanja kompozicije subjektu. Poželjno, farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem je sposobna da otpusti ciklobenzaprin u subjekt željenom brzinom, tako da održava suštinski konstantnu ili željenu farmakološku aktivnost u datom vremenskom periodu. Kako se ovde koristi, "komponenta sa kontrolisanim oslobađanjem" je jedinjenje kao što je lipid ili mešavina lipida, lipozoma i/ili mikrosfere koje indukuje kontrolisano oslobađanje ciklobenzaprina u subjekta nakon izlaganja određenom fiziološkom jedinjenju ili stanje. Na primer, komponenta sa kontrolisanim oslobađanjem može biti biorazgradiva, aktivirana izlaganjem određenom pH ili temperaturi, izlaganjem vodenoj sredini ili izlaganjem enzimima.

[0017] Formulisanje farmaceutskih kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem je u okviru stanja tehnike u ovoj oblasti. Formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem pogodne za upotrebu u ovom pronalasku su opisane u, na primer, U.S. 5,674,533 (tečni dozni oblici), U.S. br. 5,591,767 (transdermalni flaster sa rezervoarom za tečnost), U.S. 5,120,548 (uređaj koji sadrži polimere koji bubre), U.S. br. 5,073,543 (gangliozid-liposomski nosač), U.S. 5,639,476 (stabilna čvrsta formulacija obložena hidrofobnim akrilnim polimerom).

[0018] Biorazgradive mikročestice se takođe mogu koristiti za formulisanje farmaceutskih kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem pogodnih za upotrebu u ovom pronalasku, na primer kako je opisano u U.S. br.

5,354,566 i 5,733,566.

[0019] U jednom aspektu, farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem sadrže ciklobenzaprin i komponentu sa kontrolisanim oslobađanjem. Kako se ovde koristi, "komponenta sa kontrolisanim oslobađanjem" je jedinjenje kao što je polimer, polimerni matriks, gel, permeabilna membrana, lipozom i/ili mikrosfera koje indukuje kontrolisano oslobađanje ciklobenzaprina u subjekta nakon izlaganja određenom fiziološkom jedinjenju ili stanju. Na primer, komponenta sa kontrolisanim oslobađanjem može biti biorazgradiva, aktivirana izlaganjem određenom pH ili temperaturi, izlaganjem vodenoj sredini ili izlaganjem enzimima. Primer kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem koja se aktivira izlaganjem određenoj temperaturi je so-gel. U ovoj realizaciji, ciklobenzaprin je ugrađen u so-gel matricu koja je čvrsta supstanca na sobnoj temperaturi. Ova so-gel matrica se implantira u subjekt koji ima telesnu temperaturu dovoljno visoku da izazove formiranje gela so-gel matrice, čime se aktivni sastojak oslobađa u subjekt.

[0020] U jednom aspektu, farmaceutske kompozicije mogu da sadrže ciklobenzaprin i komponente koje formiraju micele. Micele koje sadrže ciklobenzaprin u želucu i proksimalnom tankom crevu olakšavaju apsorpciju. Primer micelne komponente koja se aktivira izlaganjem određenoj temperaturi nalazi se u US patentima br. 6,761,903; 6,720,001; 6,383,471; 6,309,663; 6,267,985; i 6,248,363. U ovoj realizaciji, ciklobenzaprin je ugrađen u meku gel kapsulu. Takve komponente mogu da oponašaju poveć anje apsorpcije koje se naziva „efekat hrane“, a takve formulacije mogu da obezbede predvidljiviju apsorpciju eliminišuć i „efekat hrane“ iz izvora ishrane.

[0021] Kompozicija se može primeniti nazalnim aerosolom ili inhalacijom. Takve kompozicije se pripremaju u skladu sa tehnikama dobro poznatim u oblasti a farmaceutske formulacije se mogu pripremiti i kao rastvori u fiziološkom rastvoru, koristeć i benzil alkohol ili druge odgovaraju ć e konzervanse, promotere apsorpcije za poveć anje biodostupnosti, fluorougljenike i/ili druga sredstva za rastvaranje ili dispergovanje poznata u stanju tehnike.

[0022] Veličina profilaktičke ili terapeutske doze aktivnog sastojka (tj. ciklobenzaprina ili njegovog metabolita) u prevenciji ili lečenju ljudi ć e varirati u zavisnosti od vrste bolesti, težine bolesti pacijenta i načina primene. Doza i učestalost doze ć e takođe varirati u zavisnosti od starosti, težine i odgovora pojedinca pacijenta. Međutim, doza neć e biti jednaka ili ve ć a od 5 mg dnevno. U poželjnom izvođenju, jedna doza se daje u vreme spavanja ili do nekoliko sati pre spavanja da bi se olak šalo postizanje dubokog, osvežavajuć eg sna. Vreme za spavanje može biti bilo koji sat u danu u kojem je osoba uključena u najduži period sna.

[0023] Bilo koja od napred opisanih metoda lečenja može se kombinovati sa psihoterapijskom intervencijom da bi se poboljšao ishod lečenja. Od posebnog interesa je psihoterapeutska intervencija usmerena na poboljšanje u smislu smanjenja depresije.

[0024] Farmakogenomski test za merenje citohroma CYP3A4, CYP1A2, CYP3A i CYP2G6 može se koristiti za predviđanje metabolizma ciklobenzaprina kod određenih pacijenata u personalizovanoj medicini. Dakle, otkrić e opisuje metod za odabir efikasne doze ciklobenzaprina koja ć e se primeniti na čoveka kome je potreban takav tretman da bi se korigovale varijacije u metabolizmu ciklobenzaprina. Metod obuhvata dobijanje genetskog uzorka od navedenog čoveka i identifikaciju genotipa CYP1A2, CYP3A4, CYP3A ili CYP2G6 navedenog čoveka, na primer korišć enjem genskog čipa ili PCR tehnike, da bi se identifikovali aleli jednog ili više gena. Različiti aleli metabolišu ciklobenzaprin različitim brzinama. Za pojedince koji imaju alel citokroma koji je identifikovan da brzo metabolizuje ciklobenzaprin, primenjuje se već a doza ciklobezaprina. Za osobe kod kojih je identifikovan alel da sporo metaboli še ciklobenzaprin, primenjuje se niža doza ciklobenzaprina. Genetski test se može prodati kao komplet sa proizvodom lekarima/službama za laboratorijsko testiranje.

[0025] Da bi se ovaj pronalazak mogao potpunije razumeti, navedeni su sledeć i primeri. Ovi primeri slu že samo za ilustraciju i ne treba ih tumačiti kao ograničavanje obima pronalaska na bilo koji način. Praksa pronalaska je ilustrovana sledeć im neograničavaju ć im primerima.

PRIMERI

PRIMER 1 Formulacija tableta

Tipična oralna formulacija za obložene tablete se sastoji od sledeć eg:

[0026] Količina formule po tableti (mg.) ciklobenzaprin 1,0, laktoza 74,0, kukuruzni skrob 35,0, voda (na hiljadu tableta) 30,0 ml, magnezijum stearat 1,0, kukuruzni skrob 25,0 aktivni sastojak (ciklobenza) mešavina sa laktobenzom dok se ne formira jednolična mešavina. Manja količina kukuruznog skroba se pomeša sa odgovarajuć om količinom vode da bi se dobila pasta od kukuruznog skroba. Ovo se zatim meša sa uniformnom mešavinom dok se ne formira jednolična vlažna masa. Preostali kukuruzni skrob se dodaje u dobijenu vlažnu masu i meša dok se ne dobiju ujednačene granule. Granule se zatim prosejaju kroz odgovarajuć u mašinu za mlevenje, koriste ć i sito od 1/4 inča od nerđaju ć eg čelika. Samlevene granule se zatim suše u odgovarajuć oj sušilici dok se ne postigne željeni nivo vlažnosti sadržaj. Osušene granule se zatim melju kroz odgovarajuć u mašinu za mlevenje koriste ć i sito od nerđaju ć eg čelika 1/4 mreže. Magnezijum stearat se zatim meša i dobijena smeša se kompresuje u tablete željenog oblika, debljine, tvrdoć e i dezintegracije.

[0027] Tablete su obložene standardnim vodenim ili nevodenim tehnikama. Na primer, 2,5 mg hidroksipropimetilceluloze može da se rastvori u 25 mg dejonizovane vode. U ovaj rastvor se meša vodena (10 mg) suspenzija od 1,88 mg talka, 0,5 mg titanijum dioksida, 0,1 mg žutog gvožđe oksida i 0,02 mg crvenog gvožđe oksida. Suspenzija za oblaganje se raspršuje na tablete i obložene tablete se suše preko noć i na 45 stepeni. C.

PRIMER 2 Razvoj optimizovane formulacije gelkapa VLD Ciklo za depresiju.

[0028] Razvijamo novi gelcap (KRL103) koji koristi specifičnu mešavinu lipida da formira micele koje sadrže ciklobenzaprin za koji se očekuje dać e ubrzati apsorpciju u GI, pove ć ati efikasnost apsorpcije (u stomaku i proksimalno tankom crevu); smanjiti ili eliminisati efekat hrane ( što iznosi 20 % za Amrix formulaciju ciklobenzaprina) i ubrzati eliminaciju (po što niža GI apsorpcija može da produži fazu terminalne eliminacije u postojeć im formulacijama). Očekuje se da ć e formulacija gelcapa rezultirati poveć anom preciznoš ć u doziranja; smanjiti potencijal za jutarnji „mamurluk“; i potencijalno br že izazivati san.

PRIMER 3 Lečenje depresije

[0029] Od 37 pacijenata sa fibromialgijom (American College of Rheumatology (ACR), kriterijumi iz 1990.) u populaciji koja je pregledana, 36 je randomizovano, a 33 je zavr šilo ovu 8-nedeljnu, dvostruko slepu, placebom kontrolisanom dozom pri eskalirajuć oj studiji veoma niske doze ciklobenzaprina (VLD CBP) 1 - 4 mg pre spavanja. Procenjivane su promene u subjektivnim simptomima i objektivnim merama spavanja u lečenoj populaciji (n=36) uključujuć i: bol, osetljivost (dolorimetrija), umor, raspoloženje [skala anksioznosti i depresije u bolnici (HAD)] i EEG fiziologiju sna (na skriningu), polazna linija i nedelje 2, 4 i 8).

[0030] Bolnička skala anksioznosti i depresije (HAD). Bolnička skala anksioznosti i depresije (HAD) je široko korišć ena skala samoocenjivanja pacijenata sa 14 pitanja (7 „anksioznih“ i 7 „depresivnih“ pitanja) koja se kreć u od 0-42. Za subjekte koji su primili VLD CBP, HAD rezultat se promenio sa 13,7 na početku na 10,4 u 8. nedelji, što je bilo smanjenje (ili poboljšanje) od 3,3 (24,1 %, p=0,012). Nasuprot tome, placebo tretman nije rezultirao statistički značajnim promenama na HAD skali, koja je bila 15,7 na početku i 15,1 u 8. nedelji (-3,8 %, p =0,459). Poređenje promene u odnosu na početnu vrednost između VLD CBP i placebo grupe u 8. nedelji nije otkrilo značajan efekat VLD CBP tretmana na HAD skali.

[0031] Takođe je analiziran rezultat podskale HAD depresije. Za subjekte koji su primili VLD CBP, podskala depresije HAD se promenila sa 6,3 na početku na 4,9 u 8. nedelji, što je bilo smanjenje (ili poboljšanje) od 1,4 (22,2 %, p=0,017). Nasuprot tome, placebo tretman nije rezultirao statistički značajnim promenama u podskali depresije unutar grupe HAD, sa 6,7 na početku na 7,4 u 8. nedelji, što je poveć anje od 0,7 (10,4%, p =0,319). Poređenje promene u odnosu na početnu vrednost između VLD CBP i placebo grupe u 8. nedelji otkrilo je da je VLD CBP tretman je bio povezan sa značajnim poboljšanjem podrezultata HAD depresije (p= 0,023).

[0032] Ovaj pronalazak može biti otelotvoren u drugim specifičnim oblicima bez odstupanja od njegovog duha ili suštinskih atributa i, shodno tome, treba se obratiti na prilo žene patentne zahteve, a ne na prethodnu specifikaciju, kao indikaciju za obim pronalaska.

Claims (6)

Patentni zahtevi

1. Ciklobenzaprin za upotrebu u postupku lečenja depresije kod pacijenata sa fibromialgijom, navedeni postupak se sastoji od davanja navedenog ciklobenzaprina pacijentu sa fibromialgijom, pri čemu tretman sa ciklobenzaprinom ublažava ili eliminiše depresiju, i pri čemu je primenjena količina ciklobenzaprina manja od 5 mg/dan.

2. Ciklobenzaprin za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je primenjena količina ciklobenzaprina manja od 2,5 mg/dan.

3. Ciklobenzaprin za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu postupak dalje obuhvata uzastopnu ili istovremenu primenu sa antidepresivnim lekom.

4. Ciklobenzaprin za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je dozni oblik koji se koristi za primenu ciklobenzaprina tableta za oralno rastvaranje ili tanak film.

5. Ciklobenzaprin za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se ciklobenzaprin primenjuje u kombinaciji sa psihoterapijskom intervencijom.

6. Ciklobenzaprin za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se ciklobenzaprin primenjuje pre spavanja.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5