RS58433B2

RS58433B2 - Nove formulacije (trimetoksifenilamino)pirimidinila

Info

Publication number: RS58433B2
Application number: RS20190146A
Authority: RS
Inventors: Farhan Abdul Karim Alhusban; Ian Paul Gabbott; Bindhumadhavan Gururajan; Dawn Sievwright; David Bradley Brook Simpson
Original assignee: Rigel Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2011-07-28
Filing date: 2012-07-26
Publication date: 2025-01-31
Also published as: SMT201900071T1; JP2014521630A; PT2736487T; CY1122596T1; AU2012288632A1; HRP20190186T4; UY34223A; ES2710423T3; KR20140058576A; US8771648B2; US20140271493A1; HK1198741A1; EA028432B1; CN103826610B; MX2014001065A; PL2736487T3; BR112014001999B1; EP2736487B2; TR201901792T4; MX339685B

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na farmaceutsku/formulacionu hemiju. Podrazumeva se da se ovaj pronalazak generalno odnosi na formulacije jedinjenja koja sadrže povećani procenat punjenja aktivnog sastojka. Ovde su obezbeđene formulacije (6-(5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoksifenilamino)pirimidin-4-ilamino)-2,2-dimetil-3-okso-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-4(3H)-il)metil fosfat dinatrijumove soli (Jedinjenje I) koja sadrže povećani procenat punjenja Jedinjenja I. Formulacije su korisne za lečenje raznih bolesti uključujući, ali ne ograničavajući se na, limfom, imunu (idiopatsku) purpura trombocitopeniju (ITP) i reumatoidni artritis (RA).

POZADINA PRONALASKA

[0002] U proizvodnji farmaceutskih formulacija, može biti poželjno da se lek primenjuje korišćenjem najmanjeg broja tableta. Prema tome, može biti poželjno da pacijent uzima potrebnu dozu leka u jednoj tableti, bolje nego u više od jedne tablete, ili u dve tablete, bolje nego u više od dve tablete. Shodno tome, može biti poželjno da farmaceutska formulacija sadrži povećani procenat punjenja aktivnog sastojka. Međutim, poznato je da povećanje procenta punjenja aktivnog sastojka može dovesti do farmaceutske formulacije koja pokazuje nezadovoljavajuće i/ili promenljivo rastvaranje ili formulaciju koja pokazuje nezadovoljavajuću i/ili promenljivu bioraspoloživost. Takve formulacije mogu biti nepogodne za upotrebu kod pacijenata.

[0003] Jedinjenje I (ispod) je obelodanjeno u međunarodnoj patentnoj prijavi WO2006/078846.

[0004] Jedinjenje I je pro-lek Jedinjenja II (ispod). Jedinjenje II je obelodanjeno u međunarodnoj patentnoj prijavi WO2005/016893.

[0005] Hidrolitički stabilne farmaceutske formulacije jedinjenja I koje uključuju sredstvo za izdvajanje vode i koje se pripremaju postupkom vlažne granulacije su obelodanjene u međunarodnoj patentnoj prijavi WO2009/061909.

[0006] Javaid i dr. (J. Pharm. Sci.61 (9) 1972 pp 1370-1373) proučavao je efekat različitih klasa sredstava za puferisanje na rastvaranje aspirina iz tabletnih formulacija.

[0007] WO 2009/029682 opisuje postupke povećanja nivoa trombocita kod pacijenta koji imaju ili su u riziku od imunološke trombocitopenije, uključujući zajedničko davanje inhibitora Syk kinaze i agonista trombopoietin receptora, i postupke za lečenje trombocitopenije koji obuhvata zajedničko davanje inhibitora Syk kinaze i agonista trombopoietin receptora pacijentima kome je to potrebno, kao i farmaceutske sastave za upotrebu u ovim postupcima.

[0008] Jedinjenje I se trenutno nalazi u kliničkim ispitivanjima za lečenje raznih bolesti kao što su limfom, ITP i RA. Doziranje se trenutno izvodi sa tabletama za oralnu primenu sa jačinom tablete od 50 mg. Ove tablete pokazuju zadovoljavajuće rastvaranje pri niskoj pH vrednosti. Međutim, ove tablete sadrže relativno nizak sadržaj punjenja (12.5% w/w) Jedinjenja I.

[0009] Tablete sa jačinom tablete od 100 mg sadrže povećani procenat punjenja Jedinjenja I. Međutim, ove tablete mogu pokazati nezadovoljavajuće i/ili promenljivo rastvaranje pri niskoj pH vrednosti. Pored toga, ove tablete mogu pokazivati nezadovoljavajuću i/ili promenljivu bioraspoloživost aktivnog sastojka.

[0010] Stoga je poželjno da se proizvedu nove farmaceutske formulacije Jedinjenja I koje prevazilaze barem delimično iznad navedene probleme.

OPIS PRONALASKA

[0011] Ovaj pronalazak je generalno usmeren na formulacije jedinjenja koja sadrže više od 15% w/w jedinjenja formule (I), posebno na formulacije koje sadrže povećani procenat punjenja aktivnog sastojka i pokazuju zadovoljavajuće rastvaranje pri niskoj pH vrednosti.

[0012] Jedinjenje formule (I) (poznato u daljem tekstu kao "Formula (I)") je prikazano ispod:

pri čemu svako X<+>predstavlja monovalentni katjon, na primer monovalentni metalni katjon, kao što je natrijum katjon (Na<+>), kalijum katjon (K<+>) ili litijum katjon (Li<+>); ili gde su X<+>i X<+>uzeti zajedno da bi predstavljali dvovalentni katjon X<2+>, na primer dvovalentni metalni katjon, kao što je magnezijum katjon (Mg<2+>), kalcijum katjon (Ca<2+>) ili barijum katjon (Ba<2+>);

i/ili njegov hidrat (kao što je heksahidrat).

[0013] Na primer, Formula (I) može biti u obliku Jedinjenja (I) iznad.

[0014] U drugom konkretnom primeru, Formula (I) može biti u heksahidratnom obliku Jedinjenja (I) (koje je kasnije poznato kao "Formula (II)"). Jedinjenje Formule (II) je prikazano ispod.

[0015] Stoga, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski sastav koji sadrži više od 15% w/w jedinjenja Formule (I) i/ili njegovog hidrata, i najmanje 5% w/w jednog ili više penušavih sredstava, koji dalje sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka. Obim pronalaska je definisan patentnim zahtevima.

[0016] U daljem aspektu, penušavo sredstvo je natrijum hidrogenkarbonat koji omogućava proizvodnju tableta sa povećanim procentom punjenja Formule (I) i/ili zadovoljavajućim rastvaranjem pri niskoj pH vrednosti.

[0017] U daljem aspektu, penušavo sredstvo je kalijum hidrogenkarbonat koji omogućava proizvodnju tableta sa povećanim procentom punjenja Formule (I) i/ili zadovoljavajućim rastvaranjem pri niskoj pH vrednosti.

[0018] U daljem aspektu, penušavo sredstvo je kalijum hidrogenkarbonat koji omogućava proizvodnju tableta sa povećanim procentom punjenja Formule (I) i/ili zadovoljavajućim rastvaranjem pri niskoj pH vrednosti.

[0019] U daljem aspektu, penušavo sredstvo je kalijum hidrogenkarbonat koji omogućava proizvodnju tableta sa povećanim procentom punjenja Formule (I) i/ili zadovoljavajućim rastvaranjem pri niskoj pH vrednosti.

[0020] U daljem aspektu, penušavo sredstvo je kalijum hidrogenkarbonat koji omogućava proizvodnju tableta sa povećanim procentom punjenja Formule (I) i/ili zadovoljavajućim rastvaranjem pri niskoj pH vrednosti.

[0021] U daljem aspektu, penušavo sredstvo je kalijum hidrogenkarbonat koji omogućava proizvodnju tableta sa povećanim procentom punjenja Formule (I) i/ili zadovoljavajućim rastvaranjem pri niskoj pH vrednosti.

[0022] U drugom aspektu, postoji otkriven, ali nije predmet zahteva, farmaceutski sastav u obliku jedinične doze koja sadrži više od ili jednaka 60 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata (na primer 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg ili 200 mg), najmanje 5% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka, pod uslovom da sastav sadrži više od 15% w/w Formule (I). Da bi se izbegla sumnja, svaki od prethodnih celih brojeva predstavlja odvojen i nezavisan aspekt otkrića.

[0023] U drugom aspektu ovog otkrića, ali nije predmet zahteva, postoji jedinični oblik doziranja farmaceutskog sastava sadrži između oko 60 mg do oko 300 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0024] U drugom aspektu ovog otkrića, ali nije predmet zahteva, postoji jedinični oblik doziranja farmaceutskog sastava sadrži između oko 60 mg do oko 250 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0025] U još jednom aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, postoji jedinični oblik doziranja farmaceutskog sastava sadrži između oko 100 mg do oko 200 mg formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0026] U još jednom aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, postoji jedinični oblik doziranja farmaceutskog sastava sadrži između oko 125 mg do oko 190 mg formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0027] U specifičnom aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, postoji jedinični oblik doziranja farmaceutskog sastava sadrži 63 mg ± 3 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0028] U specifičnom aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, postoji jedinični oblik doziranja farmaceutskog sastava sadrži 126 mg ± 13 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0029] U specifičnom aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, postoji jedinični oblik doziranja farmaceutskog sastava sadrži 190 mg ± 19 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0030] U drugom aspektu pronalaska, farmaceutski sastav sadrži između više od 15% w/w do oko 60% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0031] U daljem aspektu, farmaceutski sastav sadrži između oko 20% w/w do oko 50% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0032] U još daljem aspektu, farmaceutski sastav sadrži između oko 25% w/w do oko 40% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0033] U drugom aspektu pronalaska, farmaceutski sastav sadrži više od ili jednako 15% w/w do 25% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0034] U specifičnom aspektu pronalaska, farmaceutski sastav sadrži 25% ±2.5% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0035] U daljem specifičnom aspektu pronalaska, farmaceutski sastav sadrži 38% ±3.8% Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0036] U još jednom aspektu ovog pronalaska, farmaceutski sastav sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 30% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0037] U još jednom aspektu ovog pronalaska, farmaceutski sastav sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 25% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0038] U daljem aspektu, farmaceutski sastav sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 20% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0039] U još daljem aspektu, farmaceutski sastav sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 15% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0040] U još daljem aspektu, farmaceutski sastav sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 10% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0041] Farmaceutski sastav sadrži više od 5% w/w jednog ili više penušavih sredstava, na primer između 5% do oko 50%, na primer između 5% do oko 40%, na primer između 5% do oko 30%, na primer između 5% do oko 25%, na primer između 5% do oko 20%, na primer između 5% do oko 15%, na primer između 5% do oko 10%. Da bi se izbegla sumnja, svaki od prethodnih primera predstavlja odvojen i nezavisan aspekt pronalaska.

[0042] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđen je farmaceutski sastav koji sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrat, najmanje 5% w/w i manje ili jednako 25% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0043] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđen je farmaceutski sastav koji sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrat, najmanje 5% w/w i manje ili jednako 20% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0044] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđen je farmaceutski sastav koji sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrat, najmanje 5% w/w i manje ili jednako 15% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0045] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđen je farmaceutski sastav koji sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrat, najmanje 5% w/w i manje ili jednako 10% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0046] U daljem aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, obezbeđen je jedinični oblik doziranja koji sadrži više od ili jednako 60 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata i manje ili jednako 110 mg jednog ili više penušavog sredstva; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka, pod uslovom da sastav sadrži više od 15% w/w Formule (I) i najmanje 5% w/w jednog ili više ih penušavih sredstava.

[0047] U daljem aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, obezbeđen je jedinični oblik doziranja koji sadrži više od ili jednako 60 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata i manje ili jednako 75 mg jednog ili više penušavog sredstva; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka, pod uslovom da sastav sadrži više od 15% w/w Formule (I) i najmanje 5% w/w jednog ili više ih penušavih sredstava.

[0048] U još daljem aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, obezbeđen je jedinični oblik doziranja koji sadrži više od ili jednako 125 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata i manje ili jednako 110 mg jednog ili više penušavog sredstva; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka, pod uslovom da sastav sadrži više od 15% w/w Formule (I) i najmanje 5% w/w jednog ili više ih penušavih sredstava.

[0049] U još daljem aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, obezbeđen je jedinični oblik doziranja koji sadrži više od ili jednako 125 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata i manje ili jednako 75 mg jednog ili više penušavog sredstva; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka, pod uslovom da sastav sadrži više od 15% w/w Formule (I) i najmanje 5% w/w jednog ili više ih penušavih sredstava.

[0050] U još daljem aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, obezbeđen je jedinični oblik doziranja koji sadrži više od ili jednako 190 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata i manje ili jednako 110 mg jednog ili više penušavog sredstva; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka, pod uslovom da sastav sadrži više od 15% w/w Formule (I) i najmanje 5% w/w jednog ili više ih penušavih sredstava.

[0051] U još daljem aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, obezbeđen je jedinični oblik doziranja koji sadrži više od ili jednako 190 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata i manje ili jednako 75 mg jednog ili više penušavog sredstva; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka, pod uslovom da sastav sadrži više od 15% w/w Formule (I) i najmanje 5% w/w jednog ili više ih penušavih sredstava.

[0052] U još daljem aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, obezbeđen je jedinični oblik doziranja koji sadrži više od ili jednako 225 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata i manje ili jednako 150 mg jednog ili više penušavog sredstva; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka, pod uslovom da sastav sadrži više od 15% w/w Formule (I) i najmanje 5% w/w jednog ili više ih penušavih sredstava.

[0053] U još daljem aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, obezbeđen je jedinični oblik doziranja koji sadrži više od ili jednako 225 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata i manje ili jednako 110 mg jednog ili više penušavog sredstva; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka, pod uslovom da sastav sadrži više od 15% w/w Formule (I) i najmanje 5% w/w jednog ili više ih penušavih sredstava.

[0054] U još daljem otelotvorenju pronalaska, farmaceutski sastav doziranja ne sadrži sastojak za acidifikaciju (na primer, ne sadrži limunsku kiselinu). Da bi se izbegla sumnja, termin "sastojak za acidifikaciju" ne uključuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu slobodnu kiselinu ili njegov hidrat.

[0055] U daljem aspektu pronalaska, izborni sastojci koji se mogu dodati u farmaceutski sastav uključuju jedno ili više od sledećih:

a) punioce koji se, kada se koriste, kreću između, na primer, oko 35 do oko 75 masenih procenata (npr. oko 50 do oko 70 masenih procenata) suve formulacije;

b) vezujuća sredstva koja, kada se koriste, kreću se između, na primer, od oko 2 do oko 8 masenih procenata suve formulacije;

c) maziva koja se, kada se koriste, kreću u rasponu od oko 0.25 do 2.0 masenih procenata suve formulacije;

d) dezintegranti koji se, kada se koriste, kreću u rasponu od oko 0.5 do 10.0 masenih procenata (npr. oko 5 masenih procenata) suve formulacije; i

e) sredstva za izdvajanje vode, koja se, kada se koriste, kreću u rasponu od oko 2 masenih procenta do 40 masenih procenata suve formulacije.

[0056] U daljem aspektu ovog pronalaska, farmaceutski sastav dalje sadrži jedan ili više dodatnih sastojaka nezavisno izabranih iz grupe koju čine, na primer

a) punioci kao što su manitol (npr. Perlitol 50c, Peralitol 120c ili Pearlitol 160c) ili mikrokristalne celuloze (npr. MCC Avicel PH 102, Emcocel 90M, itd.);

b) vezujuća sredstva kao što su Plasdone K29/32, Povidon, mikrokristalne celuloze ili Kollidon K30;

c) maziva kao što je magnezijum stearat;

d) dezintegranti kao što je natrijum škrob glikolat, na primer ExploTab ili Glycolys LV; e) sredstva za izdvajanje vode kao što je skrob (npr. natrijum skrob glikolat), magnezijum sulfat, kalcijum hlorid, silicijum dioksid, kaolin, mikrokristalna celuloza itd.

[0057] U drugom aspektu pronalaska, obezbeđena je tableta koja sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njen hidrat i najmanje 5% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0058] U drugom aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, obezbeđena je tableta koja sadrži više od ili jednaka 60 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata (na primer 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg ili 200 mg) i najmanje 5% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka, pod uslovom da sastav sadrži više od 15% w/w

1

Formule (I). Da bi se izbegla sumnja, svaki od prethodnih celih brojeva predstavlja odvojen i nezavisan aspekt pronalaska.

[0059] U drugom aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, tableta sadrži između oko 60 mg do oko 300 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0060] U drugom aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, tableta sadrži između oko 60 mg do oko 250 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0061] U još jednom aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, tableta sadrži između oko 100 mg do oko 200 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0062] U još jednom aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, tableta sadrži između oko 125 mg do oko 190 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0063] U specifičnom aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, tableta sadrži 63 mg ± 3 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0064] U specifičnom aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, tableta sadrži 126 mg ± 13 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0065] U daljem aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, tableta sadrži 190 mg ± 19 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0066] U drugom aspektu pronalaska, tableta sadrži između 15% w/w do oko 60% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0067] U daljem aspektu, tableta sadrži između oko 20% w/w do oko 50% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0068] U još daljem aspektu, tableta sadrži između oko 25% w/w do oko 40% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0069] U drugom aspektu pronalaska, tableta sadrži više od ili jednako 25% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0070] U specifičnom aspektu pronalaska, tableta sadrži 25% ±2.5% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0071] U daljem aspektu pronalaska, tableta sadrži 38% ±3.8% Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0072] U još jednom aspektu ovog pronalaska, tableta sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 30% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0073] U daljem aspektu, tableta sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 20% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0074] U još daljem aspektu, tableta sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 15% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0075] U još daljem aspektu, tableta sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 10% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0076] U daljem aspektu ovog pronalaska, tableta sadrži manje od ili jednako 75 mg jednog ili više penušavih sredstava, pod uslovom da tableta sadrži najmanje 5% w/w jednog ili više penušavih sredstava.

[0077] Tableta sadrži više od ili jednaka 5% w/w jednog ili više penušavih sredstava, na primer između 5% do oko 50%, na primer između 5% do oko 40%, na primer između 5% do oko 30%, na primer između 5% do oko 25%, na primer između 5% do oko 20%, na primer između 5% do oko 15%, na primer između 5% do oko 10%. Da bi se izbegla sumnja, svaki od prethodnih primera predstavlja odvojen i nezavisan aspekt pronalaska.

[0078] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je tableta koja sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata, najmanje 5% w/w i manje ili jednako 25% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0079] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je tableta koja sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata, najmanje 5% w/w i manje ili jednako 20% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0080] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je tableta koja sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata, najmanje 5% w/w i manje ili jednako 15% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0081] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je tableta koja sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata, najmanje 5% w/w i manje ili jednako 10% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0082] U daljem aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, obezbeđena je tableta koja sadrži više od ili jednako 60 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata i manje ili jednako 110 mg jednog ili više penušavog sredstva; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka, pod uslovom da sastav sadrži više od 15% w/w Formule (I) i najmanje 5% w/w jednog ili više ih penušavih sredstava.

[0083] U daljem aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, obezbeđena je tableta koja sadrži više od ili jednako 60 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata i manje ili jednako 75 mg jednog ili više penušavog sredstva; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka, pod uslovom da sastav sadrži više od 15% w/w Formule (I) i najmanje 5% w/w jednog ili više ih penušavih sredstava.

[0084] U još daljem aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, obezbeđena je tableta koja sadrži više od ili jednako 125 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata i manje ili jednako 110 mg jednog ili više penušavog sredstva; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka, pod uslovom da sastav sadrži više od 15% w/w Formule (I) i najmanje 5% w/w jednog ili više ih penušavih sredstava.

[0085] U još daljem aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, obezbeđena je tableta koja sadrži više od ili jednako 125 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata i manje ili jednako 75 mg jednog ili više penušavog sredstva; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih

1

sastojaka, pod uslovom da sastav sadrži više od 15% w/w Formule (I) i najmanje 5% w/w jednog ili više ih penušavih sredstava.

[0086] U još daljem aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, obezbeđena je tableta koja sadrži više od ili jednako 190 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata i manje ili jednako 110 mg jednog ili više penušavog sredstva; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka, pod uslovom da sastav sadrži više od 15% w/w Formule (I) i najmanje 5% w/w jednog ili više ih penušavih sredstava.

[0087] U još daljem aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, obezbeđena je tableta koja sadrži više od ili jednako 190 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata i manje ili jednako 75 mg jednog ili više penušavog sredstva; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka, pod uslovom da sastav sadrži više od 15% w/w Formule (I) i najmanje 5% w/w jednog ili više ih penušavih sredstava.

[0088] U još daljem aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, obezbeđena je tableta koja sadrži više od ili jednako 225 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata i manje ili jednako 150 mg jednog ili više penušavog sredstva; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka, pod uslovom da sastav sadrži više od 15% w/w Formule (I) i najmanje 5% w/w jednog ili više ih penušavih sredstava.

[0089] U još daljem aspektu otkrića, ali nije predmet zahteva, obezbeđena je tableta koja sadrži više od ili jednako 225 mg Formule (I) i/ili njenog hidrata i manje ili jednako 110 mg jednog ili više penušavog sredstva; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka, pod uslovom da sastav sadrži više od 15% w/w Formule (I) i najmanje 5% w/w jednog ili više ih penušavih sredstava.

[0090] U još daljem otelotvorenju pronalaska, tableta ne sadrži sastojak za kišeljenje (na primer, ne sadrži limunsku kiselinu). Da bi se izbegla sumnja, termin "sastojak za kišeljenje" ne uključuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu slobodnu kiselinu ili njegov hidrat.

[0091] Farmaceutski sastavi ovog pronalaska mogu se primenjivati na standardni način za bolest koja se želi lečiti, na primer oralnim davanjem.

[0092] Ovi oblici doze će obično uključivati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa koji mogu biti izabrani, na primer, između adjuvansa, nosača, veziva, lubrikanata, razblaživača, stabilizatora, pufera, emulgatora, agensa za regulaciju viskoznosti, surfaktanata, konzervansa, aroma ili boja. Podrazumeva se da pojedinačni ekscipijens može biti multifunkcionalan. Primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa su opisani u Handbook of Pharmaceutical Excipients (Fifth Edition, 2005, uređeno od strane Ray C. Rowe, Paul J. Sheskey and Sian C. Owen, objavljeni od strane American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press). Aktivni sastojci iz ovog pronalaska se mogu davati oralnim ili parenteralnim (npr. intravenski, subkutano, intramuskularno ili intraartikularno) davanjem koristeći konvencionalne sistemske oblike doziranja, kao što su tablete, kapsule, pilule, praškovi, vodeni ili uljani rastvori ili suspenzije, emulzije i sterilne injektibilne vodene ili uljane rastvore ili suspenzije. Aktivni sastojci mogu takođe biti uneti u pluća i/ili disajne puteve oralnim davanjem u obliku rastvora, suspenzije, aerosola ili formulacije suvog praha. Kao što će stručnjaci razumeti, najprikladniji način davanja aktivnih sastojaka zavisi od više faktora.

[0093] Podrazumeva se da će terapeutska doza svakog aktivnog sastojka davanog u skladu sa ovim pronalaskom varirati u zavisnosti od korišćenog aktivnog sastojka, načina na koji će se aktivni sastojak davati, i stanja ili poremećaja koji treba lečiti.

[0094] Puferi, farmaceutski prihvatljivi ko-rastvarači kao što su polietilen glikol, polipropilen glikol, glicerol ili etanol ili agensi za kompleksiranje kao što je hidroksi-propil βciklodekstrin mogu se koristiti za pomoć formulaciji.

[0095] U daljem aspektu pronalaska, izborni sastojci koji se mogu dodati u farmaceutski sastav uključuju jedno ili više od sledećih:

a) punioce koji se, kada se koriste, kreću između, na primer, oko 35 do oko 75 masenih procenata (npr. oko 50 do oko 70 masenih procenata) suve formulacije; b) vezujuća sredstva koja, kada se koriste, kreću se između, na primer, od oko 2 do oko 8 masenih procenata suve formulacije;

1

a) sredstva za izdvajanje vode, koja se, kada se koriste, kreću u rasponu od oko 2 masenih procenta do 40 masenih procenata suve formulacije.

[0096] U daljem aspektu ovog pronalaska, tableta dalje sadrži jedan ili više dodatnih sastojaka nezavisno izabranih iz grupe koju čine, na primer

c) maziva kao što je magnezijum stearat;

d) dezintegranti kao što je natrijum škrob glikolat, na primer ExploTab ili Glycolys LV;

a) sredstva za izdvajanje vode kao što je skrob (npr. natrijum skrob glikolat), kalcijum hlorid, silicijum dioksid, kaolin, mikrokristalna celuloza itd.

[0097] U daljem aspektu ovog pronalaska, farmaceutski sastavi sadrži jedinjenje Formule (I) i/ili njen hidrat, jedno ili više penušavih sredstava i punioc (kao što je manitol). U daljem aspektu ovog pronalaska, farmaceutski sastavi sadrži jedinjenje Formule (I) i/ili njen hidrat, jedno ili više penušavih sredstava, punioc (kao što je manitol) i vezujuće sredstvo (kao što je Povidon). U daljem aspektu ovog pronalaska, farmaceutski sastavi sadrži jedinjenje Formule (I) i/ili njen hidrat, jedno ili više penušavih sredstava, punioc (kao što je manitol) i vezujuće sredstvo (kao što je Povidon) i dezintegrant (kao što je natrijum skrobni glikolat). U drugom aspektu, farmaceutski sastav sadrži jedinjenje Formule (II), jedno ili više penušavih sredstava, punioc (kao što je manitol), vezujuće sredstvo (kao što je Povidon), dezintegrant (kao što je natrijum skrob glikolat ) i mazivo (kao što je magnezijum stearat).

[0098] U još jednom aspektu ovog pronalaska, farmaceutski sastav sadrži sledeće masene komponente:

1

[0099] U još jednom aspektu ovog pronalaska, farmaceutski sastav sadrži sledeće masene komponente (% w/w):

[0100] U još jednom aspektu, pronalazak obuhvata tabletu formiranu kompresovanjem Sastava 1 i/ili Sastava 2 u obliku tableta. U još jednom aspektu, pronalazak obuhvata tabletu formiranu kompresovanjem Sastava 3 u obliku tableta.

[0101] Ovde je takođe opisan postupak za dobijanje farmaceutskog sastava, kao što je ovde definisano, koji proces obuhvata dovođenje u vezu Formule (I) i/ili njenog hidrata sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačima ili nosačem.

[0102] Ovde je takođe opisan postupak za dobijanje farmaceutskog sastava koji obuhvata mešanje Formule (I) i/ili njenog hidrata sa jednim ili više penušavih sredstava, po izboru u prisustvu jednog ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka (Korak A). Korak A može biti izveden u prisustvu jednog ili više punioca (kao što je manitol) i opciono u prisustvu jednog ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka. Korak A može biti izveden u prisustvu jednog ili više punioca (kao što je manitol) i opciono u prisustvu jednog ili više vezujućih sredstava i/ili jednog ili više dezintegranta.

[0103] Takođe je ovde opisan dalji postupak za dobijanje farmaceutskog sastava, kao što je definisano iznad, koji obuhvata dodavanje prečišćene vode i/ili rastvora veziva u praškastu

1

smešu iz Koraka A iznad i mešanje da se formiraju uvećane granule i opciono prolazi kroz filtersko sito kako bi se razbili veliki aglomerati (korak B). Između oko 10% i 45% mase prečišćene vode može se dodati u smešu praha.

[0104] Ovde je takođe opisan dalji postupak za dobijanje farmaceutskog sastava koji obuhvata sušenje uvećanih granula proizvedenih u koraku B iznad sve dok se ne postigne LOD manji od 10% (npr. manji od 5%), da bi se dobile suve granule (korak C).

[0105] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak za dobijanje farmaceutskog sastava gde se taj proces (proces vlažne granulacije) sastoji iz:

a) mešanja Formule (I) i/ili njenog hidrata sa jednim ili više penušavih sredstava, jednog ili više punioca (kao što je manitol) i opciono u prisustvu jednog ili više vezujućih sredstava i/ili jednog ili više dezintegranata i/ili jednog ili više drugih ekscipijenasa; b) dodavanja između oko 10% i 45% mase prečišćene vode i/ili rastvora veziva u praškastu smešu a) gore i mešanje da se formiraju uvećane granule i opciono prolazi kroz filtersko sito za razbijanje velikih aglomerata; i

c) sušenja uvećanih granula proizvedenih u koraku b) iznad dok se ne postigne LOD manji od 10% (npr. manji od 5%), da bi se dobile suve granule.

[0106] Osušene granule pripremljene iznad opisanim postupcima su tipično između oko 25 µm do oko 2000 µm u prečniku.

[0107] U drugom aspektu postupka, ovaj pronalazak dalje obuhvata mlevenje sušenih granula. U jednom aspektu, osušene granule se melju tako da oko 90 masenih procenta ima veličinu čestica između oko 25 µm do oko 2000 µm u prečniku.

[0108] U još jednom aspektu, osušene, samlevene granule su pomešane sa mazivom sve dok nisu homogene, a zatim je dobijen farmaceutski sastav za tabletiranje. Pogodna maziva uključuju stearinsku kiselinu (npr. magnezijum stearat), koloidni silicijum dioksid i talk.

[0109] U alternativnom aspektu pronalaska, mazivo (kao što je magnezijum stearat) može da se doda suvim granulama pre mlevenja, a zatim se dobijen farmaceutski sastav melje i zatim tabletira.

1

[0110] U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje formulaciju vlažne granulacije koja sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata i najmanje 5% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i dodatno sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0111] U drugom aspektu pronalaska, formulacija vlažne granulacije sadrži između 15% w/w do oko 60% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0112] U daljem aspektu, formulacija vlažne granulacije sadrži između oko 20% w/w do oko 50% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0113] U daljem aspektu, formulacija vlažne granulacije sadrži između oko 25% w/w do oko 40% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0114] U drugom aspektu pronalaska, formulacija vlažne granulacije sadrži više od ili jednako 25% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0115] U specifičnom aspektu pronalaska, formulacija vlažne granulacije sadrži 25% ± 2.5% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0116] U specifičnom aspektu pronalaska, formulacija vlažne granulacije sadrži 38% ± 3.8% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0117] U još jednom aspektu ovog pronalaska, formulacija vlažne granulacije sadrži najmanje 5% w/w i 30% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0118] U daljem aspektu, formulacija vlažne granulacije sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 25% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0119] U daljem aspektu, formulacija vlažne granulacije sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 20% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0120] U još daljem aspektu, formulacija vlažne granulacije sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 15% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

1

[0121] U još daljem aspektu, formulacija vlažne granulacije sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 10% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0122] U daljem aspektu, formulacija vlažne granulacije sadrži više od ili jednaka 5% w/w jednog ili više penušavih sredstava, na primer između 5% do oko 50%, na primer između 5% do oko 40%, na primer između 5% do oko 30%, na primer između 5% do oko 25%, na primer između 5% do oko 20%, na primer između 5% do oko 15%, na primer između 5% do oko 10%. Da bi se izbegla sumnja, svaki od prethodnih primera predstavlja odvojen i nezavisan aspekt pronalaska.

[0123] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je formulacija vlažne granulacije koja sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata, najmanje 5% w/w i manje ili jednako 25% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0124] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je formulacija vlažne granulacije koja sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata, najmanje 5% w/w i manje ili jednako 20% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0125] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je formulacija vlažne granulacije koja sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata, najmanje 5% w/w i manje ili jednako 15% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0126] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je formulacija vlažne granulacije koja sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata, najmanje 5% w/w i manje ili jednako 10% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0127] U drugom aspektu pronalaska, formulacija vlažne granulacije sadrži Formulu (I) i/ili njen hidrat, vodu, jedan ili više penušavih sredstava, punioc(punioce), vezujući agens(e) i dezintegrant(e).

2

[0128] U još daljem otelotvorenju pronalaska, formulacija vlažne granulacije ne sadrži sastojak za acidifikaciju (na primer, ne sadrži limunsku kiselinu). Da bi se izbegla sumnja, termin "sastojak za acidifikaciju" ne uključuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu slobodnu kiselinu ili njegov hidrat.

[0129] U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje tabletu formiranu komprimovanjem formulacije vlažne granulacije.

[0130] Ovde je takođe opisan dalji postupak za dobijanje farmaceutskog sastava, kao što je iznad definisano, koji obuhvata propuštanje smeše iz Koraka A iznad kompaktora da bi se proizvele suve granule (Korak D).

[0131] Ovde je takođe opisan postupak za proizvodnju farmaceutskog sastava gde se taj postupak (postupak zbijanja valjkom) sastoji iz:

(a) mešanja Formule (I) i/ili njenog hidrata sa jednim ili više penušavih sredstava, jednog ili više punioca (kao što je manitol) i opciono u prisustvu jednog ili više vezujućih sredstava i/ili jednog ili više dezintegranata i/ili jednog ili više drugih ekscipijenasa;

(b) propuštanja smeše (a) dobijene iznad kompaktora da bi se proizvele suve granule.

[0132] Osušene granule pripremljene iznad opisanim postupcima su tipično između oko 25 µm do oko 2000 µm u prečniku.

[0133] U drugom aspektu postupka, ovaj pronalazak dalje obuhvata mlevenje sušenih granula. U jednom aspektu, osušene granule se melju tako da oko 90 masenih procenta ima veličinu čestica između oko 25 µm do oko 2000 µm u prečniku.

[0134] U drugom aspektu, mazivo se dodaje u smešu (a) dobijenu iznad pre prolaska kroz kompaktor. Pogodna maziva uključuju stearinsku kiselinu (npr. magnezijum stearat), koloidni silicijum dioksid i talk.

[0135] U još jednom aspektu, dobijeni farmaceutski sastav je tabletiran. U alternativnom aspektu pronalaska, mazivo (kao što je magnezijum stearat) može da se doda suvim granulama pre mlevenja, a zatim se dobijen farmaceutski sastav melje i zatim tabletira.

[0136] U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje formulaciju sabijenu valjkom koja sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata i najmanje 5% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i dodatno sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0137] U drugom aspektu pronalaska, formulacija sabijena valjkom sadrži između 15% w/w do oko 60% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0138] U daljem aspektu, formulacija sabijena valjkom sadrži između oko 20% w/w do oko 50% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0139] U daljem aspektu, formulacija sabijena valjkom sadrži između oko 25% w/w do oko 40% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0140] U drugom aspektu pronalaska, formulacija sabijena valjkom sadrži više od ili jednako 25% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0141] U specifičnom aspektu pronalaska, formulacija sabijena valjkom sadrži 25% ± 2.5% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0142] U specifičnom aspektu pronalaska, formulacija sabijena valjkom sadrži 38% ± 3.8% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0143] U još jednom aspektu ovog pronalaska, formulacija sabijena valjkom sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 30% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0144] U daljem aspektu, formulacija sabijena valjkom sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 20% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0145] U daljem aspektu, formulacija sabijena valjkom sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 15% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0146] U daljem aspektu, formulacija sabijena valjkom sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 10% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0147] Formulacija sabijena valjkom sadrži više od ili jednaka 5% w/w jednog ili više penušavih sredstava, na primer između 5% do oko 50%, na primer između 5% do oko 40%, na primer između 5% do oko 30%, na primer između 5% do oko 25%, na primer između 5% do oko 20%, na primer između 5% do oko 15%, na primer između 5% do oko 10%. Da bi se izbegla sumnja, svaki od prethodnih primera predstavlja odvojen i nezavisan aspekt pronalaska.

[0148] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je formulacija sabijena valjkom koja sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata, najmanje 5% w/w i manje ili jednako 25% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0149] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je formulacija sabijena valjkom koja sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata, najmanje 5% w/w i manje ili jednako 20% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0150] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je formulacija sabijena valjkom koja sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata, najmanje 5% w/w i manje ili jednako 15% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0151] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je formulacija sabijena valjkom koja sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata, najmanje 5% w/w i manje ili jednako 10% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0152] U drugom aspektu pronalaska formulacija sabijena valjkom sadrži Formulu (I) i/ili njen hidrat, jedan ili više penušavih sredstava, punioca, vezujućih agenasa, lubrikanata i dezintegranata.

[0153] U još daljem otelotvorenju pronalaska, formulacija sabijena valjkom ne sadrži sastojak za acidifikaciju (na primer, ne sadrži limunsku kiselinu). Da bi se izbegla sumnja, termin "sastojak za acidifikaciju" ne uključuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu slobodnu kiselinu ili njegov hidrat.

[0154] U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje tabletu formiranu iz formulacije sabijene valjkom.

2

[0155] Ovde je takođe opisan postupak za proizvodnju farmaceutskog sastava gde se taj postupak (postupak neposrednog kompresovanja) sastoji iz:

(a) mešanja Formule (I) i/ili njenog hidrata sa jednim ili više penušavih sredstava, jednog ili više punioca (kao što je manitol) i opciono u prisustvu jednog ili više vezujućih sredstava i/ili jednog ili više dezintegranata i/ili jednog ili više maziva i/ili jednog ili više drugih ekscipijenasa;

(b) sabijanja smeše (a) dobijene iznad.

[0156] U drugom aspektu pronalaska neposredno kompresovana formulacija sadrži Formulu (I) i/ili njen hidrat, jedan ili više penušavih sredstava, punioca, vezujućih agenasa, lubrikanata i dezintegranata.

[0157] U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje tabletu koja se formira neposrednim kompresovanjem smeše (a) dobijene iznad.

[0158] U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje neposredno kompresovanu formulaciju koja sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata i najmanje 5% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i dodatno sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0159] U drugom aspektu pronalaska, formulacija neposredno kompresovana sadrži između 15% w/w do oko 60% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0160] U daljem aspektu, formulacija neposredno kompresovana sadrži između oko 20% w/w do oko 50% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0161] U daljem aspektu, formulacija neposredno kompresovana sadrži između oko 25% w/w do oko 40% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0162] U drugom aspektu pronalaska, formulacija neposredno kompresovana sadrži više od ili jednako 25% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0163] U specifičnom aspektu pronalaska, formulacija neposredno kompresovana sadrži 25% ± 2.5% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0164] U specifičnom aspektu pronalaska, formulacija neposredno kompresovana sadrži 38% ± 3.8% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0165] U još jednom aspektu ovog pronalaska, formulacija neposredno kompresovana sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 30% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0166] U daljem aspektu, formulacija neposredno kompresovana sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 20% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0167] U daljem aspektu, formulacija neposredno kompresovana sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 15% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0168] U daljem aspektu, formulacija neposredno kompresovana sadrži najmanje 5% w/w i manje od ili jednako 10% w/w jednog ili više penušavog sredstva.

[0169] U daljem aspektu, neposredno kompresovana formulacija sadrži više od ili jednaka 5% w/w jednog ili više penušavih sredstava, na primer između 5% do oko 50%, na primer između 5% do oko 40%, na primer između 5% do oko 30%, na primer između 5% do oko 25%, na primer između 5% do oko 20%, na primer između 5% do oko 15%, na primer između 5% do oko 10%. Da bi se izbegla sumnja, svaki od prethodnih primera predstavlja odvojen i nezavisan aspekt pronalaska.

[0170] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je formulacija neposredno kompresovana koja sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata, najmanje 5% w/w i manje ili jednako 25% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0171] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je formulacija neposredno kompresovana koja sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata, najmanje 5% w/w i manje ili jednako 20% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

2

[0172] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je formulacija neposredno kompresovana koja sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata, najmanje 5% w/w i manje ili jednako 15% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0173] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je formulacija neposredno kompresovana koja sadrži više od 15% w/w Formule (I) i/ili njenog hidrata, najmanje 5% w/w i manje ili jednako 10% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.

[0174] U još daljem otelotvorenju pronalaska, neposredno kompresovana formulacija ne sadrži sastojak za acidifikaciju (na primer, ne sadrži limunsku kiselinu). Da bi se izbegla sumnja, termin "sastojak za acidifikaciju" ne uključuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu slobodnu kiselinu ili njegov hidrat.

[0175] Farmaceutski sastav i/ili tableta i/ili formulacija vlažne granulacije i/ili formulacija za kompaktiranje valjkom i/ili neposredno kompresovana formulacija mogu dodatno i opciono uključiti boju, sve dok je odobreno i potvrđeno od strane FDA. Na primer, primeri boja uključuju alura crvenu, kiselinu fušin D, naftalon crvenu B, narandžastu 8 za hranu, eozin I, floksin B, eritrozin, prirodni crveni 4, karmin, crveni oksid gvožđa, žuti oksid gvožđa, crni oksid gvožđa, titanijum dioksid i slično.

[0176] Sredstva za zaslađivanje mogu takođe da se dodaju farmaceutskom sastavu i/ili tableti i/ili formulaciji vlažne granulacije i/ili formulaciji koja je sabijena valjkom i/ili neposrednoj kompresovanoj formulaciji ili do spoljašnjeg jezgra tablete da se stvori ili doda slatkoća. Saharidni punioci i veziva, npr. manitol, laktoza, i slično, mogu dodati ovom efektu. Na primer, ciklamati, saharin, aspartam, acesulf K (Mukherjee (1997) Food Chem. Toxicol. 35:1177-1179), ili slično (Rolls (1991) Am. J. Clin. Nutr.53:872-878), može se upotrebiti. Zaslađivači koji nisu šećeri imaju prednost u smanjenju ukupne zapremine farmaceutskog sastava i/ili tablete (jezgra tablete i/ili omotača) i/ili formulacije vlažne granulacije i/ili formulacije sabijene valjkom i/ili neposredno kompresovane formulacije i ne utiču na fizičke osobine tablete.

2

[0177] Stručnjak će razumeti da uključivanje jednog ili više penušavih sredstava u farmaceutski sastav može zahtevati upotrebu odgovarajućeg pakovanja. U daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je ambalaža pogodna za farmaceutski sastav gde farmaceutski sastav sadrži jedno ili više penušavih sredstava. Primeri takvog pakovanja uključuju pakovanja koja obezbeđuju zaštitu od vlage. Primeri takvog pakovanja uključuju na primer PVC pakovanje, PVC/PVDC pakovanje, PVC/CTFE pakovanje, OPA/aluminijum/PVC pakovanje, aluminijumsko pakovanje ili aluminijumsko blister pakovanje. Dalji primeri takvog pakovanja uključuju boce sa ili bez desikanta.

[0178] Jedinjenja pronalaska se mogu koristiti za lečenje ili prevenciju autoimunih bolesti i/ili simptoma takvih bolesti i očekuje se da budu korisna kao terapeutsko i profilaktičko sredstvo za bolesti povezane sa abnormalnim imunim odgovorom (npr. autoimune bolesti i alergijske bolesti) i raznim infekcijama i kancerima koji su potrebni za aktiviranje imunog odgovora. Na primer, jedinjenja prema pronalasku mogu se davati sisaru, uključujući čoveka, za lečenje sledećih neograničavajućih primera autoimunih stanja ili bolesti kao što su: reumatoidni artritis, sindrom nadraženog creva, sistemski eritematozni lupus, multipla skleroza, Hashimotov tireoiditis, Gravesova bolest, Adisonova bolest, dijabetes melitus, idiopatska trombocitopenična purpura, eozinofilni fasciitis, hiper-IgE sindrom, antifosfolipidni sindrom i Sazari sindrom. Jedinjenja pronalaska mogu se primenjivati kod sisara, uključujući čoveka, za lečenje sledećih neograničavajućih primera karcinoma: lečenje uobičajenih karcinoma uključujući prostatu, dojku, pluća, jajnika, pankreasa, creva i debelog creva, stomaka, kože i tumori mozga i maligniteti koji pogađaju koštanu srž (uključujući leukemije) i limfoproliferativne sisteme, kao što su Hodgkinov i ne-Hodgkinov limfom; uključujući prevenciju i lečenje metastatskih bolesti i recidiva tumora i paraneoplastičnih sindroma.

[0179] Ovde je takođe opisan postupak za lečenje stanja autoimunog oboljenja kod sisara, kao što je čovek, koji pati od, ili je pod rizikom od navedenog bolesnog stanja, koji se sastoji od davanja sisaru kome je potreban takav tretman terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I) i/ili njenog hidrata.

2

[0180] Ovde je takođe opisano jedinjenje Formule (I) i/ili njen hidrat, za upotrebu u terapiji.

[0181] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja Formule (I) i/ili njenog hidrata u proizvodnji lekova za upotrebu u terapiji.

[0182] Ovde je takođe opisan postupak za lečenje reumatoidnog artritisa kod sisara, kao što je čovek, koji pati od, ili je pod rizikom od navedenog bolesnog stanja, koji se sastoji od davanja sisaru kome je potreban takav tretman terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0183] Ovde je takođe opisano jedinjenje Formule (I) i/ili njen hidrat, za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa.

[0184] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja Formule (I) i/ili njenog hidrata u proizvodnji lekova za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa.

[0185] Ovde je takođe opisan postupak za lečenje sistemskog lupus eritematozusa kod sisara, kao što je čovek, koji pati od, ili je pod rizikom od navedenog bolesnog stanja, koji se sastoji od davanja sisaru kome je potreban takav tretman terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0186] Ovde je takođe opisano jedinjenje Formule (I) i/ili njen hidrat, za upotrebu u lečenju sistemskog lupus eritematozusa.

[0187] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja Formule (I) i/ili njenog hidrata u proizvodnji lekova za upotrebu u lečenju sistemskog lupus eritematozusa.

[0188] Ovde je takođe opisan postupak za lečenje kancera kod sisara, kao što je čovek, koji pati od, ili je pod rizikom od navedenog bolesnog stanja, koji se sastoji od davanja sisaru kome je potreban takav tretman terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I) i/ili njenog hidrata.

[0189] Ovde je takođe opisano jedinjenje Formule (I) i/ili njen hidrat, za upotrebu u lečenju kancera.

2

[0190] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja Formule (I) i/ili njenog hidrata u proizvodnji lekova za upotrebu u lečenju kancera.

Definicije

[0191] Kako je ovde korišćen, termin "penušava sredstva" se odnosi na bilo koji farmaceutski prihvatljiv materijal koji razvija gas kada se stavi u vodenu sredinu, na primer evoluciju ugljen dioksida prilikom acidifikovanja. Primer penušavih sredstava je karbonat, na primer, karbonat metala (kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat, magnezijum karbonat, kalcijum karbonat ili aluminijum karbonat) ili organski karbonat (kao što je dinatrijum glicin karbonat, dimetil karbonat ili etilen karbonat) Sledeći primer penušavog sredstva je bikarbonat, na primer metalni bikarbonat (kao što je natrijum hidrogen karbonat ili kalijum hidrogen karbonat). Da bi se izbegla sumnja, svaki od iznad pomenutih penušavih sredstava predstavlja odvojen i nezavisan aspekt pronalaska.

[0192] U jednom posebnom aspektu ovog pronalaska, penušavo sredstvo je izabrano između karbonata ili bikarbonata. U drugom posebnom aspektu ovog pronalaska, penušavo sredstvo je izabrano između metalnog karbonata ili metalnog bikarbonata. U drugom posebnom aspektu ovog pronalaska, penušavo sredstvo je izabrano između natrijum hidrogen karbonata, kalijum hidrogen karbonata, magnezijum karbonata ili natrijum karbonata. U daljem posebnom aspektu pronalaska, penušavo sredstvo je natrijum hidrogen karbonat.

[0193] Radi izbegavanja sumnje, pozivanje na % v/v ili na masu (u mg) "jednog ili više penušavih sredstava" u bilo kom aspektu pronalaska odnosi se na kombinovani ukupni % v/v ili kombinovanu ukupnu masu (u mg) svih penušavih sredstava. Na primer, farmaceutski sastav koji sadrži 10% v/v natrijum hidrogen karbonata i 10% v/v magnezijum karbonata bi sadržala 20% v/v "jednog ili više penušavih sredstava".

[0194] Kako se ovde koristi, termin "vezujuće sredstvo" se odnosi na farmaceutski prihvatljivo jedinjenje ili sastav koji se dodaje formulaciji da drži aktivni farmaceutski sastojak i neaktivne sastojke zajedno u kohezivnoj mešavini. Suva veziva koja se koriste za direktno zbijanje moraju pokazati kohezivne i adhezivne sile tako da kada se zbijaju čestice aglomeriraju. Sredstva za vezivanje koja se koriste za vlažnu granulaciju su hidrofilna i rastvorljiva u vodi i obično se rastvore u vodi da bi se formirala vlažna masa koja se zatim

2

granuliše. Primeri pogodnih vezujućih sredstava uključuju, ali nisu ograničeni na, Povidon, Plasdon K29/32, Plasdon S-630, hidropropil celulozu, metilcelulozu, polivinilpirolidon, aluminijum stearat, hidroksipropilmetilcelulozu i slično. Moguće je da takva vezujuća sredstva dodatno deluju kao sredstva za izdvajanje vode (npr. Povidon).

[0195] Kako se ovde koristi, izraz "punilac" se odnosi na bilo koji farmaceutski prihvatljiv materijal ili sastav koji se dodaje formulaciji da bi se dodala masa. Pogodni punioci uključuju, ali nisu ograničeni na, manitol, laktozu, mikrokristalnu celulozu, silicijumsku mikrokristalnu celulozu i dikalcijum fosfat.

[0196] Kako se ovde koristi, termin "mazivo" se odnosi na bilo koje farmaceutski prihvatljivo sredstvo koje smanjuje površinsko trenje, podmazuje površinu granula, smanjuje sklonost stvaranju statičkog elektriciteta, i/ili smanjuje lomljivost granula. Prema tome, maziva mogu da služe kao sredstva protiv aglomeracije. Primeri pogodnih maziva su magnezijum stearat, stearinska kiselina, natrijum stearil fumarat, koloidni silicijum dioksid, talk, drugo hidrogenisano biljno ulje ili trigliceridi.

[0197] Kako se ovde koristi, termin "dezintegrant" se odnosi na materijale koji se dodaju sastavu da bi se pomoglo da se razdvoji (dezintegrira) i oslobađaju lekove. Primeri dezintegranata uključuju, ali nisu ograničeni na, ne-saharidne polimere rastvorljive u vodi, kao što je umreženi povidin. Drugi dezintegranti koji se takođe mogu koristiti uključuju, npr. natrijum kroskarmelozu, natrijum skrob glikolat, i slično, npr. videti Khattab (1992) J. Pharm. Pharmacol. 45:687-691.

[0198] Termin "sušenje" i "osušen" odnosi se na obradu koja smanjuje sadržaj vode u sastavu na željeni nivo.

[0199] Izrazi "komprimovanje", "kalupljenje" i "presovanje" odnose se na proces primene sile pritiska na formulaciju (prah ili granule), kao unutar matrice, da se formira tableta. Izrazi "komprimovana tableta" i "presovana tableta" označavaju bilo koju tabletu formiranu takvim postupkom.

[0200] Termin "tableta" se koristi u njegovom zajedničkom kontekstu i odnosi se na čvrstu kompoziciju napravljenu komprimovanjem i/ili formiranjem smeše sastava u obliku pogodnom za gutanje ili primenu na bilo koju telesnu šupljinu.

[0201] Kako se ovde koristi, "jačina tablete" je ekvivalentna masa oblika slobodne kiseline Jedinjenja I zasnovana na količini Formule (II) koja je prisutna u tableti. Prema tome, kao primer, jačina tablete od 50 mg će sadržati oko 63 mg Formule (II).

[0202] Kao što se ovde koristi, "procentualno opterećenje" se izračunava upućivanjem na količinu Formule (II).

[0203] Izraz "niska pH vrednost" odnosi se na izmerenu pH manju od 5, kao što je manju od 3, na primer između 0 i 3.

[0204] Izraz "zadovoljavajuće rastvaranje in vitro" odnosi se na procenat rastvaranja koji je veći ili jednak 70% u toku 30 minuta u 0.1N rastvoru hlorovodonične kiseline na 37°C ± 0.5°C mereno primenom opšte procedure u Sjedinjenim Američkim Državama (Uređaj 2).

Performanse rastvaranja postojeće tablete

[0205] Referentna Tabela 1 prikazuje sastav tablete Formule (II) sa jačinom tablete od 50 mg (tableta od 50 mg) koja je trenutno primenjena u tekućim kliničkim ispitivanjima zajedno sa ekvivalentnom tabletom Formule (II) sa jačinom tablete od 100 mg (tableta od 100 mg). Tablete su pripremljene u skladu sa WO2009/061909.

[0206] "Jačina tablete" je ekvivalentna masa oblika slobodne kiseline Jedinjenja I zasnovana na količini Formule (II) koja je prisutna u tableti. Prema tome, kao primer, jačina tablete od 50 mg će sadržati oko 63 mg Formule (II). Procenat punjenja Formule (II) u tableti od 50 mg je 12,5%, dok je procenat punjenja Formule (II) u tableti od 100 mg 25%.

Referentna tabela 1

1

[0207] Rastvor je određen u skladu sa opštom procedurom farmakopeje Sjedinjenih Američkih Država korišćenjem Uređaja 2 sa 900 mL 0.1 N rastvora hlorovodonične kiseline na 37°C ± 0.5°C i brzine mešanja od 75 rpm.

Na 5, 15, 30, 45 i 60 minuta, 10 mL rastvora za rastvaranje je povučeno i filtrirano kroz 0.45 µM PTFE filter. Koncentracija formule (II) u rastvoru određena je uv spektroskopijom (npr. Agilent 8453) na talasnoj dužini od 324 nm i dužini puta od 2 mm prema spoljašnjem standardnom rastvoru.

[0208] Tabela 2 prikazuje dobijeni rastvor tableta u 0,1N hlorovodoničnoj kiselini za 50 mg referentnu tabletu i za tri odvojene šarže tablete od 100 mg koja ima referentnu formulaciju prikazanu u Tabeli 1 nakon 30 minuta. Grafik koji prikazuje profil rastvaranja tokom vremena je prikazan na Slici 1.

Tabela 2

[0209] Tableta od 100 mg pokazuje nezadovoljavajuće i/ili promenljive performanse rastvaranja (varira između 16% i 65%). Ovo se može porediti sa tabletom od 50 mg koja pokazuje zadovoljavajuće rastvaranje.

[0210] Mi smo istražili brojne formulacije u kojima je procenat punjenja Formule (II) 25% ili više, u želji da se poveća srednja vrednost procenta rastvaranja tablete koja sadrži povećani procenat punjenja Formule (II). Manitol, mikrokristalna celuloza, silikatna mikrokristalna

2

celuloza, natrijum hlorid i dinatrijum hidrogen fosfat, i njihove pojedinačne kombinacije, nisu uspeli da obezbede procentualno rastvaranje u 0.1N hlorovodonične kiseline nakon 30 minuta veće od 50%. Pored toga, formulacije koje sadrže limunsku kiselinu, arginin, meglumin i Poliplasdon Krospovidon ili njihove kombinacije takođe nisu obezbedile zadovoljavajuće rastvaranje.

[0211] Stoga je bilo iznenađujuće da su formulacije koje sadrže penušavo sredstvo pokazale zadovoljavajuće rastvaranje, čak i kada su navedene formulacije sadržavale povećani procenat punjenja Formule (II) (npr.25% i/ili 37,5%, i do 50%).

[0212] Tabela 3 prikazuje izbor komponenti za šesnaest odvojenih eksperimenata da bi se ispitalo rastvaranje u tableti sa povećanim procentom punjenja Formule (II). Rezultati su prikazani na Slici 10. Tabela 4 prikazuje izbor komponenti za narednih osam eksperimenata i rezultati za njih su prikazani na Slici 3. Tabele 10 i 11 (u Primeru 6) pokazuju izbor komponenti za narednih dvanaest eksperimenata i rezultati za njih su prikazani na Slici 6. U svakom slučaju, svi eksperimenti koji nisu koristili penušavo sredstvo nisu uspeli da postignu procenat otapanja u 0.1N hlorovodonične kiseline nakon 30 minuta više od 50%. Međutim, eksperimenti koji su koristili penušavo sredstvo pokazali su zadovoljavajuće rastvaranje. Da bi se izbegla sumnja, referenca na vodu u Tabelama 3 i 4 odnosi se na količinu vode koja je dodata tokom obrade formulacije i pre bilo kog narednog koraka sušenja. Sastav bilo kojeg konačnog oblika tablete neće uključivati naznačeni nivo vode.

Tabela 3

Tabela 4

4

[0213] Iako ne želimo da budemo ograničeni teoretskim razmatranjima, dodavanje penušavog sredstva (kao što je natrijum hidrogen karbonat) izgleda da menja mehanizam dezintegracije iz mehanizma dezintegracije koji bubri, pri čemu visoka količina leka sprečava brzu hidrataciju/bubrenje i posledično dovodi do toga tableta koje se sporije razgrađuju koje se sporo rastvaraju, do mehanizma erozivnog rastvaranja. Konkretno, smatra se da inkorporacija penušavog sredstva (kao što je natrijum hidrogen karbonat) omogućava tableti da se brzo razloži (razbije) na male čestice koje se brzo rastvaraju.

Postupak za proizvodnju

[0214] Određeni postupak za proizvodnju prema ovom pronalasku za formulacije vlažne granulacije sadrži prethodno mešanje svih potrebnih komponenti formulacije osim vode i maziva. U jednom poželjnom aspektu, prethodno mešanje se izvodi u mikseru-granulatoru kao što je PMA25, a prethodno mešanje obuhvata mešanje komponenti zajedno na brzinama rotora u opsegu između oko 50 do oko 500 rpm tokom perioda od oko 2 do oko 20 minuta. U drugom poželjnom aspektu, serije su mešane 4 minuta na 440 obrtaja u minuti sa brzinom rezanja od 1500 rpm koristeći Diosna granulator P1/6.

[0215] Voda se zatim raspršuje na/u suvi sastav da bi se dobila formulacija vlažne granulacije koja je ovde opisana. Voda se dodaje, na primer, konstantnom brzinom u periodu od, na primer, od oko 0,05 kg/min do oko 1,0 kg/min sa bilo konstantnim mešanjem tokom dodavanja ili mešanja nakon dodavanja. U oba slučaja, mešanje se nastavlja sve dok sastav vlažne granulacije nije homogen. U alternativnom aspektu, voda se dodaje brzinom od 15 mL/min do ukupne zapremine od 8-12% (w/w).

[0216] Formulacija vlažne granulacije se zatim osuši uobičajenim tehnikama da se voda smanji do prethodno određenog nivoa. U jednom aspektu, sadržaj vode u osušenoj granuliranoj formulaciji je manji od oko 10% (na primer oko 5%) po masi. Sušenje se može vršiti na različitim temperaturama i u različitim vremenskim tačkama. Stručnjak može lako odrediti odgovarajuća vremena sušenja na osnovu početnog sadržaja vode, željenog konačnog sadržaja vode i korišćene temperature(a) sušenja.

[0217] Određeni postupak proizvodnje prema ovom pronalasku za formulacije sabijene valjkom obuhvataju prethodno mešanje svih potrebnih komponenti formulacije do homogenosti. U jednom poželjnom aspektu, prethodno mešanje se izvodi u blenderugranulatoru kao što je Copley Mobile Blender, a prethodno mešanje obuhvata mešanje komponenti zajedno pri brzinama u opsegu između oko 50 do oko 500 rpm tokom perioda od oko 2 do oko 20 minuta.

[0218] Homogena mešavina se zatim propušta kroz valjkasti kompaktor, kao što je Alexanderwerk WP120 da bi se proizvele suve granule.

[0219] Osušena granulirana formulacija proizvedena vlažnim granuliranjem i/ili postupkom kompaktiranja valjkom se melje korišćenjem konvencionalnih tehnika i mašina. U jednom aspektu, formulacija se melje kroz odgovarajuće mrežasto sito korišćenjem komercijalno dostupnog uređaja za mlevenje, kao što je npr. Quadro Comil.

[0220] Posle mlevenja, maziva (na primer magnezijum stearat) se dodaje u granulisanu formulaciju koja se zatim meša koristeći konvencionalne tehnike i mašine. Alternativno, mazivo (kao što je magnezijum stearat) može se dodati suvim granulama pre mlevenja.

[0221] Presovanje ili sabijanje osušene, granulisane, mlevene i mešane formulacije može se postići upotrebom bilo koje prese za tablete. Mnogi alternativni načini da se izvrši ovaj korak su dostupni, a pronalazak nije ograničen upotrebom bilo koje posebne opreme. U jednom aspektu, korak kompresije je izveden upotrebom Piccola Riva PV prese za tablete. U drugom aspektu, korak kompresije se izvodi upotrebom F3 Manesti prese za tablete.

[0222] Prečnik i oblik tablete zavise od kalupa i probijača izabranih za kompresiju mlevene i mešane formulacije. Tablete mogu biti u obliku diska, ovalne, duguljaste, okrugle, cilindrične, trouglaste i slično. Tablete mogu biti zasečene da bi se olakšalo lomljenje. Gornja ili donja površina može biti reljefna ili s utiskivanjem simbola ili slova.

[0223] Sila kompresije može biti izabrana na osnovu tipa/modela presa, željene tvrdoće rezultujućih tableta, kao i drugih atributa kao što su krhkost, dezintegracija ili karakteristike rastvaranja, itd.

[0224] Određeni postupak proizvodnje prema ovom pronalasku za formulacije neposrednom kompresijom obuhvataju prethodno mešanje svih potrebnih komponenti formulacije. U jednom poželjnom aspektu, sve tražene komponente formulacije, osim maziva, su pomešane u mikseru-granulatoru (kao što je PMA25 pri brzinama miksera u rasponu između oko 50 do oko 500 rpm tokom perioda od oko 2 do oko 20 minuta). ), i nakon toga dodaju se maziva i dobijena smeša se meša (koristeći na primer VAB mešalicu pri brzinama u rasponu od oko 50 do oko 500 rpm tokom perioda između oko 2 do oko 20 minuta). Dobijena smeša se zatim komprimuje u jezgru tablete koristeći konvencionalne tehnike.

OPIS SLIKA

[0225]

Slika 1 prikazuje dijagram rastvaranja u 0.1N hlorovodonične kiseline postojećih tableta jačine 50 mg i 100 mg u odnosu na vreme.

Slika 2 prikazuje dijagram rastvaranja u 0.1N hlorovodonične kiseline šesnaest alternativnih oblika tableta u odnosu na vreme.

Slika 3 prikazuje dijagram rastvaranja u 0.1N hlorovodonične kiseline od još osam alternativnih oblika tableta u odnosu na vreme.

Slika 4 prikazuje dijagram rastvaranja u 0.1N hlorovodonične kiseline osam oblika tableta dobijenih postupkom sabijanja valjkom u odnosu na vreme.

Slika 5 prikazuje dijagram rastvaranja u 0.1N hlorovodonične kiseline oblika tablete dobijene postupkom sabijanja valjkom u odnosu na vreme.

Slika 6 prikazuje dijagram rastvaranja u 0.1N hlorovodonične kiseline od još dvanaest alternativnih oblika tableta u odnosu na vreme.

Slika 7 prikazuje dijagram gubitka težine u odnosu na vreme pet formi tableta nakon stavljanja tableta u 0.1 N HCl (postupak 1).

Slika 8 prikazuje dijagram gubitka težine u odnosu na vreme pet formi tableta nakon stavljanja tableta u 0.1 N HCl (postupak 2).

Slika 9 prikazuje dijagram gubitka težine u odnosu na vreme pet formi tableta nakon stavljanja tableta u 0.1 N HCl (postupak 3).

PRIMERI

[0226] Pronalazak je dalje shvaćen upućivanjem na sledeće primere, koji su namenjeni da budu isključivo primeri pronalaska. Primeri koji nisu obuhvaćeni patentnim zahtevima su uključeni u svrhe upućivanja. Predmetni pronalazak nije ograničen obimom na primere aspekata, koji su namenjeni samo kao ilustracija pojedinačnih aspekata pronalaska. Razne modifikacije ovog pronalaska pored onih koje su ovde opisane biće očigledne stručnjacima iz prethodnog opisa i pratećih slika. Takve modifikacije spadaju u opseg priloženih patentnih zahteva.

[0227] U dole navedenim primerima, kao i u celoj patentnoj prijavi, sledeće skraćenice imaju sledeća značenja. Ako nisu definisani, termini imaju svoje opšte prihvaćeno značenje.

GMP = dobre proizvodne prakse

LOD = gubitak pri sušenju

mg = miligram

MgSt = magnezijum stearat

min = minuta

mL = mililitar

nm = nanometar

JP = Japanese Pharmacopeia 15th Edition, English Version (Society of Japanese Pharmacopoeia) 2006

PhEur = European Pharmacopoeia 6th Edition (Directorate for the Quality of Medicines of the Council of Europe) 2009

PTFE = politetrafluoroetilen

PVP = polivinilpirolidon

rpm = obrtanja po minutu

SLS = natrijum lauril sulfat

SSG = natrijum skrobni glikolat

USP-NF = United States Pharmacopeia 31/National Formulary 26 (The United States Pharmacopeia Convention) 2008

uv = ultraljubičasto

w/w = masa za masu

[0228] Tabela 5 prikazuje materijale koji se koriste, farmakopejski status, ocenu i dobavljača.

Tabela 5

[0229] Tabela 6 prikazuje opremu koja se koristi, model i dobavljača.

Tabela 6

4

Primer 1: Procena performansi rastvaranja šesnaest alternativnih oblika tableta [0230] Šesnaest različitih tableta prototipova je pripremljeno iz formulacije vlažne granulacije upotrebom postupaka koji su dobro poznati stručnjacima. Sastav svake od ovih tableta je prikazan u Tabeli 3 gore (ne uključujući vodu).

[0231] Formula (II) i ekscipijensi opisani u Tabeli 3 (ukupna veličina serije oko 250 g) se pune u mikser-granulator (Diosna, 1L) i mešaju 5 minuta na 300 rpm. Prečišćena voda (u rasponu od 15% w/w do 55% w/w kao što je prikazano u Tabeli 3) se dodaje praškovima uz dalje mešanje dok se ne formira odgovarajuća vlažna masa (u rasponu od 7 do 17 minuta) na 300 rpm. Rezultujuće granule su osušene do odgovarajućeg sadržaja vlage (<6% LOD) koristeći sušač sa fluidnim slojem (Vector) sa ulaznom temperaturom vazduha od 60°C. Osušene granule se melju koristeći sito odgovarajuće veličine (1 mm, Quadro Comil U3). Zatim se u granule dodaje magnezijum stearat, koji se zatim meša (VAB mešalica) 5 minuta na 55 rpm pre sabijanja u jezgra tableta koristeći konvencionalnu opremu za tabletiranje (F3 presa za tablete).

[0232] Rastvor je određen u skladu sa procedurom opisanom iznad u tekstu i profili rastvaranja su prikazani na Slici 2.

Primer 2: Procena performansi rastvaranja dodatnih osam alternativnih oblika tableta [0233] Sledećih osam različitih tableta prototipova je pripremljeno iz formulacije vlažne granulacije upotrebom postupaka koji su dobro poznati stručnjacima. Sastav svake od ovih tableta je prikazan u Tabeli 4 gore (ne uključujući vodu).

[0234] Formula (II) i ekscipijensi opisani u Tabeli 4 (ukupna veličina serije oko 600g) se pune u mikser-granulator (Diosna, 4L) i mešaju. Prečišćena voda (u rasponu od 15% w/w do 26,7% w/w kao što je prikazano u Tabeli 4) se dodaje praškovima uz dalje mešanje dok se ne formira odgovarajuća vlažna masa (u rasponu od 10 do 24 minuta) na 200 rpm. Rezultujuće granule su osušene do odgovarajućeg sadržaja vlage (<5% LOD) koristeći sušač sa fluidnim slojem (Aeromatic Strea) sa ulaznom temperaturom vazduha od 100°C. Osušene granule se melju koristeći sito odgovarajuće veličine (1 mm, Quadro Comil U3). Zatim se u granule dodaje magnezijum stearat, koji se zatim meša (VAB mešalica) 10 minuta na 50 rpm pre sabijanja u jezgra tableta koristeći konvencionalnu opremu za tabletiranje (Riva Piccola).

[0235] Rastvor je određen u skladu sa procedurom opisanom iznad u tekstu i profili rastvaranja su prikazani na Slici 3.

Primer 3: Procena performansi rastvaranja tableta Formule (II) dobijenih postupkom kompaktiranja valjkom

[0236] Osam formulacija izabranih iz Primera 2 i 3 je procenjeno na izvodljivost u postupku kompaktiranja valjkom koristeći postupke dobro poznate stručnjacima. Sastav svake od ovih formulacija je dat u tabeli 7 ispod.

[0237] Formula (II) i ekscipijensi opisani u Tabeli 7 (ukupna veličina serije oko 1,5 kg) se pune u mikser-granulator kako bi se dobila homogena smeša (Copley Mobile Blender) na 5 minuta na 30 rpm. Homogena smeša se zatim propušta kroz valjkasti kompaktor (Alexanderwerk, veličina valjka 40 mm, pritisak valjka od 25 bara, brzina valjka od 2,5 rpm, veličina valjka 2,0 mm) da bi se dobile suve granule. Suve granule su zatim pomešane sa magnezijum stearatom (Copley Mobile Blender). Dobijene granule se komprimuju u jezgra tableta koristeći konvencionalnu opremu za tabletiranje (Riva Piccola).

Tabela 7

[0238] Formulacije 1, 2, 3 i 8 su proizvedene korišćenjem Pearlitol 160C. Preostale formulacije koriste Parteck M200 manitol. Formulacije 3, 4, 6 i 7 su koristile mikrokristalnu celulozu (Avicel PH101). Formulacije 5 i 8 koriste silifikovanu mikrokristalnu celulozu (Prosolv 50).

[0239] Rastvor je određen u skladu sa procedurom opisanom iznad u tekstu i profili rastvaranja su prikazani na Slici 4.

Primer 4: Procena rastvaranja tableta Formule (II) dobijenih postupkom neposredne kompresije

[0240] Tablete su pripremljene upotrebom formulacije za neposrednu kompresiju koristeći postupke koji su dobro poznati stručnjacima. Sastav tableta je prema Tabeli 3, Proba 9 (bez dodatka vode).

[0241] Formula (II) i ekscipijensi opisani u Tabeli 3, Proba 9 (ukupna veličina serije oko 250 g) se pune u mikser-granulator (Diosna, 1L) i mešaju 5 minuta na 300 rpm. Zatim se u smešu dodaje magnezijum stearat, koji se zatim meša (WAB mešalica) 5 minuta na 55 rpm pre sabijanja u jezgra tableta koristeći konvencionalnu opremu za tabletiranje (F3 presa za tablete).

4

[0242] Rastvor je određen u skladu sa procedurom opisanom iznad u tekstu i profili rastvaranja su prikazani na Slici 5.

Primer 5: Pripremanje tableta Formule (II)

[0243] Tablete koje sadrže komponente navedene u Tabeli 8 ispod su pripremljene korišćenjem postupaka koji su dobro poznati stručnjacima, posebno korišćenjem konvencionalnih postupaka mešanja, vlažne granulacije, kompresije i oblaganja filmom, u skladu sa GMP.

[0244] Formula (II), manitol, natrijum hidrogen karbonat, natrijum skrob glikolat i povidon se pune u mikser-granulator (PMA25) i mešaju. Prečišćena voda se dodaje praškovima uz dalje mešanje dok se ne formira pogodna vlažna masa. Vlažna masa se može propustiti kroz sito da bi se razbili svi veliki aglomerati. Dobijene granule se suše do odgovarajućeg sadržaja vlage (<5% LOD) koristeći sušač sa fluidnim slojem (MP1). Osušene granule se melju koristeći sito odgovarajuće veličine (na primer 1,1 mm, Comil 194). Zatim se u granule dodaje magnezijum stearat, koji se zatim meša (Copley) pre komprimovanja u jezgra tableta uz upotrebu konvencionalne opreme za tabletiranje (Fette 1200).

Tabela 8

Primer 6: Procena performansi rastvaranja dodatnih oblika tableta

[0245] Kalijum hidrogen karbonat (KHCO3), magnezijum karbonat (MgCO3) i natrijum karbonat (Na2CO3) su inkorporirani u formulaciju tablete umesto natrijum hidrogen karbonata. Nivo svakog od njih je korigovan da bi se razvila ista količina ugljen-dioksida.

[0246] Natrijum karbonat (Na2CO3) je inkorporiran u dve koncentracije da bi se obezbedilo bolje razumevanje mehanizma delovanja ovih penušavih sredstava u formulaciji. Ovo je iskoristilo činjenicu da se reakcija natrijum karbonata sa hlorovodoničnom kiselinom odvija u dve faze:

Faza I: natrijum karbonat se konvertuje u natrijum hidrogenkarbonat (NaHCO3), kao što je prikazano u reakciji:

Na2CO3+ HCl ---> NaHCO3+ NaCl

Faza II: oslobađa se gas, ugljen dioksid

NaHCO3+ HCl ---> NaCl H2O CO2

[0247] Shodno tome, natrijum karbonat ima jaču alkalizirajuću aktivnost u poređenju sa natrijum hidrogen karbonatom zbog njegove sposobnosti da prihvati dva jona vodonika, ali ima sporiju penušavu aktivnost, jer evolucija gasa (CO2) zahteva reakciju od dva koraka.

[0248] Stoga su ispitivana dva nivoa natrijum karbonata. Niži nivo (9.5%) dao je sličan kapacitet alkalizacije do 15% natrijum hidrogen karbonata, ali sa nižom količinom CO2da se razvije u kiseloj sredini. Viši nivo (15%) je razvio istu ukupnu količinu CO2kao 15% natrijum hidrogen karbonat, ali sa sporijom brzinom i sa većim kapacitetom alkalizacije.

[0249] Pored toga, arginin i meglumin su ispitivani kao alternative natrijum hidrogen karbonatu. Arginin i meglumin obezbeđuju aktivnost alkalizacije bez bilo kakve penušave aktivnosti.

[0250] Štaviše, limunska kiselina je inkorporirana u jednu formulaciju da obezbedi kiselost mikrookruženja tableta i suprotstavi se efektu alkalizacije natrijum hidrogen karbonata. Nivo limunske kiseline je podešen da neutrališe alkalnost natrijum hidrogen karbonata.

4

[0251] Pored toga, inkorporacija viših nivoa Formule (II) u formulaciju je uključena na dva nivoa natrijum hidrogen karbonata, 15% i 25%, da se poziva na moguću vezu između količina Formule (II) i količine potrebne natrijum hidrogen karbonata da bi se omogućilo zadovoljavajuće rastvaranje.

[0252] Dodatno, Poliplasdon® Krospovidon super-dezintegrant je ispitan u formulaciji da bi se zamenio natrijum hidrogenkarbonat i natrijum skrob glikolat kako bi se obezbedila mogućnost brzog dezintegracije kroz kombinaciju mehanizma oticanja i upijanja dezintegracija. Dezintegranti Poliplasdona su visoko kompresibilni materijali i stoga se viši nivo može koristiti za bržu dezintegraciju. Poliplasdon® Krospovidon je ispitivan u dve koncentracije 10% i 15%. Meglumin je uključen u ove dve formulacije da bi se obezbedio visok lokalni pH (da bi se sprečilo geliranje aktivnog farmaceutskog sastojka (API) u kiseloj sredini) i time pružila bolja mogućnost da se postigne potpuno rastvaranje u kiselini.

[0253] Komponente formulacije i sastav za svaku od alternativnih formi tableta u Primeru 6 predstavljeni su u Tabelama 9, 10 i 11.

Tabela 9

4

Tabela 10

4

[0254] Serije lekovite supstance i ekscipijenata su ispuštene tako da formiraju ukupnu nominalnu veličinu šarže od 600 g (Tabela 11). Magnezijum stearat je uključen u nominalnu ukupnu masu, ali nije uključen tokom granulacije. Nakon sušenja, dodan je magnezijum stearat da bi se dobilo 2% od ukupnih suvih granula.

[0255] Postupak vlažne granulacije je korišćen za pripremu granula za tabletiranje korišćenjem metode ispod.

• Serije su suvo mešane tokom 4 minuta na 440 obrtaja u minuti sa brzinom helikoptera od 1500 rpm koristeći Diosna granulator P1/6 (Dierks & Söhne Gmbh, Osnabrück, Nemačka) u posudi od 4 litre.

• Voda je dodavana kap po kap brzinom od 15 ml/min do ukupne zapremine od 8-12% (w/w). Krajnja tačka je proverena propuštanjem uzorka praha kroz sito od 1 mm i procene da li je bilo sitnih čestica i da li je većina materijala granulirana.

• Vlažna masa je osušena koristeći Niro-Aeromatic Strea fluidni sušač (Casburt Pharmaceutical Ekuipment, Stoke-on-Trent, UK) sa maksimalnom ulaznom temperaturom od 90°C i odgovarajućim protokom vazduha za fluidizaciju. Opseg sušenja je određen korišćenjem analizatora vlage (Mettler Toledo HB43) do <2%.

• Osušena granulisana masa je samlevena na 3000 rpm kroz sito od 1.0 mm, koristeći U3 stolni Quadro Comil mlin (Quadro Engineering, Waterloo, Canada).

• Mazivo se zatim dodaje na nivou od 2% mase osušene mase granula i meša se korišćenjem mešalica blendera (Willy A. Bachofen AG, Muttenz, Švajcarska) na 50 rpm tokom 15 minuta. • Dobijene smeše su komprimovane korišćenjem F3 Manesti presa (Casburt Pharmaceutical Equipment, Stoke-on-Trent, UK). Ciljna sila kompresije bila je 14 kN kako je korišćena tokom A23 [RITA.000-376-136]. Sila kompresije je procenjena pomoću DAAS instrumentacije (Waltti Electronics Ltd., Kuopio, Finska).

• Šarže su komprimovane upotrebom okruglog konkavnog alata od 11 mm. Tablete su komprimovane do ciljne težine od 500 mg. Neke tablete su sakupljene iz linije da bi se omogućila korelacija težine i tvrdoće sa silom kompresije.

• Sa dobijenih tableta je uklonjena prašina i čuvane se u plastičnim bocama koje su hermetički zatvorene za analizu.

4

Tabela 11

[0256] Vreme dezintegracije je mereno korišćenjem mašine za dezintegraciju Erweka Copley ZT74. Eksperiment je izveden na 36-38°C upotrebom 0.7 L vode iz slavine i metodom diska.

4

Za svaku seriju testirano je šest tableta. Rezultati su prikazani kao srednja vrednost ± SD (n=6).

[0257] Sotax HT100 je korišćen za određivanje težine, tvrdoće, debljine i prečnika od 15 tableta iz svake serije. Sotax je automatizovani tester tableta, koji meri svaki parametar na različitoj stanici za određeni broj tableta koristeći specifičnu metodu ("11mm 500mg Round Uncoated n15"). Prvo se meri težina, zatim se tableta prosleđuje na merač debljine pre nego što se prenese do čeljusti gde se meri prečnik i tvrdoća. Zatim se generiše izveštaj sa pojedinačnim podacima za svaku od testiranih tableta, kao i izračunata srednja vrednost i RSD za svaku seriju. Rezultati su prikazani kao srednja vrednost ± SD (n=15).

[0258] Prava gustina tableta dobijena je helijumskom piknometrijom pomoću AccuPyc. Deset tableta je precizno izmereno, stavljeno u čašu za uzorke prethodno korišćenu za kalibraciju i analizirano. Prava gustina je izračunata za svaku šaržu koristeći jednadžbu prikazanu ispod i pronađeno je da je između 1.55 i 1.56 g/cc za svaku od njih.

[0259] Gustina omotača tablete (prividna gustina) je zatim dobijena metodom zapreminskog pomeranja koristeći GeoPyc. Istih deset tableta su zatim stavljene u 25.4 cm cilindar sa DryFlo. Poroznost je izračunata pomoću GeoPyc koristeći podatke o stvarnoj gustini od gore i sledeću jednačinu:

[0260] Poroznost tableta je zatim određena korišćenjem prividne gustine i stvarne gustine izračunate gore u sledećoj jednačini:

[0261] Rastvaranje je određeno u skladu sa procedurom opisanom iznad u opisu.

[0262] Procenjena je količina gasa koja se razvila kao rezultat stavljanja tableta u kiselo okruženje. Posuda od 250 ml napunjena sa 100 ml 0.1 N HCl (pH 1) je postavljena preko ravnoteže spojene na PC da bi se prenela težina u regularnom vremenskom intervalu (svakih 15 sekundi). Ravnoteža je ostavljena da se smiri dok čitanje bilansa ne bude stabilno. Jedna tableta je ispuštena u čašu i počelo je snimanje težine. Razlika u težini je izračunata i iscrtana kao funkcija vremena.

[0263] Podaci o težini, tvrdoći, vremenu dezintegracije i poroznosti prikazani su u Tabeli 12.

Tabela 12

[0264] Profili rastvaranja tableta u 0.1 M HCl prikazani su na Slici 6. Nisu dati rezultati za Probu 4 jer nije bilo moguće postići zadovoljavajuću formulaciju i stoga nije izvršeno merenje rastvaranja.

[0265] Rezultati kvantifikacije razvoja gasa prikazani su na Slikama 7, 8 i 9.

[0266] Rezultati su pokazali da agensi za alkalizaciju koji nisu dodatno obezbedili penušavu aktivnost nisu obezbedili tablete Formule (II) koje su dale zadovoljavajuće rastvaranje.

Rezultati ukazuju da penušava sredstva kao što su natrijum hidrogen karbonat, kalijum hidrogen karbonat i magnezijum karbonat pojačavaju rastvaranje tablete.

[0267] Tableta sa nižim nivoom natrijum karbonata obezbedila je niži nivo rastvaranja u poređenju sa tabletom sa višim nivoom natrijum karbonata. Štaviše, tableta sa višim nivoom

1

natrijum karbonata daje rastvaranje u nižoj stopi i obimu u poređenju sa tabletama sa natrijum hidrogen karbonatom. To se može objasniti kao rezultat sporije evolucije ugljen-dioksida.

[0268] Shodno tome, pojavljuje se brzina i opseg evolucije ugljen-dioksida koji utiču na profil rastvaranja tablete.

[0269] Rezultati dalje pokazuju da se povećano punjenje lekom (na primer, veće ili jednako 50% w/w Formule (II) koje pokazuje zadovoljavajući profil rastvaranja može postići upotrebom natrijum hidrogen karbonata. Osim toga, rezultati pokazuju da viši nivoi natrijum hidrogen karbonata (veći ili jednaki 25%) nisu bili potrebni za postizanje zadovoljavajućeg profila rastvaranja.

2

Claims

Patentni zahtevi 1. Farmaceutski sastav koji sadrži više od 15% w/w jedinjenja Formule (I):

gde svako X<+>predstavlja monovalentni katjon; ili gde su X<+>i X<+>uzeti zajedno da bi predstavljali dvovalentni katjon X<2+>; i/ili njegov hidrat; i najmanje 5% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.
2. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži više od ili 25% w/w jedinjenja Formule (I) i/ili njenog hidrata.
3. Farmaceutski sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koji sadrži manje od ili 20% w/w penušavog sredstva.
4. Farmaceutski sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koji sadrži manje od ili 15% w/w jedinjenja Formule (I) i/ili njenog hidrata i manje od ili 20% w/w penušavog sredstva; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.
5. Farmaceutski sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je penušavo sredstvo natrijum hidrogen karbonat.
6. Farmaceutski sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde svako X<+>u jedinjenju Formule (I) predstavlja natrijum katjon (Na<+>).
7. Farmaceutski sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je jedinjenje Formule (I) u obliku heksahidrata.
8. Farmaceutski sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je jedinjenje Formule (I) u obliku Formule (II).
9. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, gde: (a) je formulacija vlažne granulacije koja sadrži jedinjenje Formule (I) i/ili njen hidrat, vodu, jedan ili više penušavih sredstava, punilac (punioce), vezujući agens(e) i dezintegrant(e); (b) je formulacija vlažne granulacije koja sadrži više od 15% w/w jedinjenja Formule (I) i/ili njenog hidrata i manje od ili 20% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka; (c) je formulacija sabijena valjkom koja sadrži više od 15% w/w jedinjenja Formule (I) i/ili njenog hidrata i manje od ili 20% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka; ili (d) je neposredno kompresovana formulacija koja sadrži više od 15% w/w jedinjenja Formule (I) i/ili njenog hidrata i manje od ili 20% w/w jednog ili više penušavih sredstava; i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka;
10. Formulacija vlažne granulacije, formulacija sabijena valjkom ili neposredno kompresovana formulacija prema patentnom zahtevu 9, gde je penušavo sredstvo natrijum hidrogen karbonat.
11. Formulacija vlažne granulacije, formulacija sabijena valjkom ili neposredno kompresovana formulacija prema patentnom zahtevu 9, gde svako X<+>u jedinjenju Formule (I) predstavlja natrijum katjon (Na<+>). 4
12. Formulacija vlažne granulacije, formulacija sabijena valjkom ili neposredno kompresovana formulacija prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je jedinjenje Formule (I) u obliku heksahidrata.
13. Formulacija vlažne granulacije, formulacija sabijena valjkom ili neposredno kompresovana formulacija prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je jedinjenje Formule (I) u obliku Formule (II).
14. Postupak za dobijanje farmaceutskog sastava prema patentnom zahtevu 1, gde se navedeni postupak sastoji iz: a) mešanja jedinjenja Formule (I) i/ili njenog hidrata sa jednim ili više penušavih sredstava, jednim ili više punioca i opciono u prisustvu jednog ili više vezujućih sredstava i/ili jednog ili više dezintegranta i/ili jednog ili više drugih ekscipijenasa; b) dodavanja između 10% i 45% mase prečišćene vode i/ili rastvora veziva u praškastu smešu a) iznad i mešanja da se formiraju uvećane granule i opciono prolazi kroz filtersko sito za razbijanje velikih aglomerata; i c) sušenja uvećanih granula proizvedenih u koraku b) iznad dok se ne postigne LOD manji od 10%, da bi se dobile suve granule.
15. Postupak prema patentnom zahtevu 14, koji dalje sadrži mlevenje osušenih granula, da bi se dobile mlevene granule i po izboru dalje obuhvata mešanje mlevenih granula sa mazivom do homogenosti, a zatim tabletiranje dobijenog sastava