RS54864B1 - Redukcija gubitka materijala rešetke tokom proizvodnje flastera - Google Patents

Abstract

Postupak za proizvodnju sistema za transdermalno ili permukozalno davanje aktivnih supstanci, pri čemu postupak obuhvata sledeće korake:- obezbeđivanje obložene mreže (10) nosača u obliku filma, koji obuhvata mrežu (1) nosača u obliku filma sa na njoj zalepljenim slojem (2) sa aktivnom supstancom, pri čemu su na obloženoj mreži (10) nosača u obliku filma depoi (12) sa aktivnom supstancom tako definisani da su depoi (12) sa aktivnom supstancom u smeru mreže (1) obložene mreže (10) nosača u obliku filma raspoređeni u dva ili više redova na taj način, da se redovi u smeru mreže (1) ne mogu međusobno razdvojiti pravolinijski, a da se pritom ne iseku depoi (12) sa aktivnom supstancom i da udeo površine obložene mreže (10) nosača u obliku filma, koji nije iskorišćen kao depo (12) sa aktivnom supstancom, ako se ne uzmu u obzir ivične oblasti obložene mreže (10) nosača u obliku filma, iznosi manje od 39 % ukupne površine obložene mreže (10) nosača u obliku filma; i- razdvajanje (S4) obložene mreže (10) nosača u obliku filma u smeru mreže (1) na dve ili više podmreža (15a, 15b, 15c, 15d) na taj način da svaka podmreža sadrži red depoa (12) sa aktivnom supstancom, pri čemu prilikom razdvajanja ne dolazi do presecanja depoa (12) sa aktivnom supstancom.Prijava sadrži još 13 patentnih zahteva.

Description

[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na postupke za proizvodnju sistema sa transdermalno ili permukozalno davanje aktivnih supstanci i naročito transdermalnih terapijskih sistema (TTS), čiji depoi sa aktivnom supstancom imaju oblik koji nije kvadratni.

[0002] Transdermalni terapijski sistemi obično obuhvataju depo sa aktivnom supstancom, koji je sa jedne strane prekriven zadnjim slojem, koji ne propušta aktivnu supstancu, a sa druge strane, na strani za aplikaciju, ćelom je površinom prekriven zaštitnim filmom. Zaštitni film, koji se uglavnom sastoji iz više delova, odstranjuje se pre davanja sistema kako bi se omogućilo njegovo pričvršćivanje na koži pacijenta.

[0003] Za proizvodnju transdermalnih terapijskih sistema se najpre na mrežu nosača u obliku filma nanosi sloj koji sadrži aktivnu supstancu (uporedi DE 10 2008 059 054 Al). U zavisnosti od vrste depoa sa aktivnom supstancom koji je potrebno proizvesti, sloj ima drugačiji način izgradnje. Trenutno su poznata dva osnovna tipa transdermalnih terapijskih sistema, sistemi sa matricom i sistemi sa rezervoarom. Kod takozvanih sistema sa matricom aktivna supstanca se nalazi u polimernoj matrici, koja je uglavnom sastavljena od samolepljivog polimera („pressure sensitive adhesive", PSA). Oslobađanjem aktivne supstance kod ovih sistema upravlja se preko koncentracije koja se stvara pod nagibom u odnosu na kožu. Kod takozvanih sistema sa rezervoarom, aktivna supstanca se nalazi u tečnom, polučvrstom ili čvrstom rezervoaru, pri čemu se za regulisanje otpuštanja aktivne supstance obično koristi membrana, koja se po pravilu nalazi na strani za aplikaciju depoa sa aktivnom supstancom koji je usmeren ka zaštitnom filmu.

[0004] WO0062763 pokazuje transdermalne sisteme, koji imaju mrežu nosača u obliku filma i samolepljivi sloj sa aktivnom supstancom koji ima okrugle depoe sa aktivnom supstancom - iz definicije br. 155 proizilazi da to mogu biti udubljenja za primanje većih količina aktivne supstance (vidi sliku 5f). Onako kako je izvršena raspodela zona sa depoom na slici 5a-6f, čini se da deo površine obložene mreže nosača u obliku filma, koja nije iskorišćena kao površina sa depoima aktivne supstance, iznosi manje od 39 od ukupne površine mreže nosača u obliku filma. Nakon razdvajanja podmreža, depoi su poredani u redu jedan za drugim.

[0005] DE 102008059054 u primeru 1 opisuje mešavinu poliola sa 25 mg/g skolopamina i poliizocijanata, pri čemu je ova mešavina ubačena u okrugle depoe. Okrugli transdermalni flasteri su nakon toga utisnuti sa površinom od 5 cm<2>.

[0006] U daljem toku proizvodnog procesa površine, koje se koriste koriste za izvođenje pojedinačnih depoa sa aktivnom supstancom, u jednoslojnoj ili višeslojnoj oblozi se izoluju, pri čemu se uglavnom koristi kontinuirani ili diskontinuirani postupak štancovanja kontura. Širina mreže sa nosačem znatno prelazi veličine pojedinačne, po depou sa aktivnom supstancom potrebne, površine tako da se radi boljeg iskorišćavanja sloja sa aktivnom supstancom raspoređuje nekoliko površina sa depom sa aktivnom supstancom jedna pored druge u poprečnom smeru mreže nosača u obliku filma. Kod depoa sa aktivnom supstancom čija je osnovna površina pravougaona, može se, izuzev eventualnih zona na ivicama položaja za oblaganje, postići skoro stopostotna iskorišćenost sloja sa aktivnom supstancom.

[0007] Ukoliko izolovani depoi aktvne supstance ili površine koje su neophodne za tok postupka nemaju pravougaonu osnovu, onda se konture ne mogu postaviti tako da se nastavljaju jedna na drugu zbog čega u kasnijem proizvodu nastaju delovi, koji se ne mogu koristiti kao depo aktivne supstance. Ukoliko se na primer depoi aktivne supstance sa okruglim osnovnim površinama postave jedan do drugog tako da im se spoljne ivice dodiruju, onda gubitak odn. udeo koji se ne koristi kao depo aktivne supstance na sloju sa aktivnom supstancom, uz zanemarivanje ivicnih zona, iznosi skoro 22 procenta.

[0008]Jedan tako idealan raspored depoa sa aktivnom supstancom doduše u tehničkom procesu proizvodnje nije moguć jer se u daljem postupku površine depoa sa aktivnom supstancom moraju odvojiti od površina koje se ne koriste kao depoi sa aktivnom supstancom. Ukoliko se spoljne ivice depoa sa aktivnom supstancom dodiruju, između depoa sa aktivnom supstancom nastaju pojedinačne, međusobno izolovane, neiskorišćene površine, koje se pojedinačno moraju odvojiti od depoa sa aktivnom supstancom. Takav postupak bi bio podložan greškama i neekonomičan, tako da se površina koja se ne koristi za depoe aktivne supstance otklanja u jednom delu, poželjno povlačenjem (tzv. odbacivanje). Ovde je potrebno da rešetkasta struktura, koju je potrebno povući, ni u jednom trenutku ne prelazi minimalnu širinu da se rešetka ne bi pocepala.

[0009]NeiskoriŠćeni deo sloja sa aktivnom supstancom obrazuje međusobno spojeno područje, koje se naziva rešetka, i zbog toga se u daljem postupku lako može odvojiti od mreže nosača u obliku filma. Ukoliko se na primer okrugli depoi aktivne supstance sa prečnicima od 37,5 mm matrično postave jedan pored drugog tako da i najmanji razmak, koji se naziva širina mosta rešetke, između dva susedna depoa aktivne supstance iznosi 5 mm, onda dolazi do gubitka rešetaka, odn dela područja sloja sa aktivnom supstancom koji nije ispunjen depoima aktivne supstance, od 39%, što kod skupih aktivnih supstanci može biti izraženo u vrlo visokim dodatnim troškovima.

[0010]Poželjno je da se proizvodnja transdermalnih terapijskih sistema vrši tako, da se korišćenje sloja sa aktivnom supstancom poboljša za depoe aktivne supstance koji nisu pravougaonog oblika.

[0011]Predmetni pronalazak se sada zasniva na tome da se određene površine depoa sa aktivnom supstancom postavljaju na mreži nosača u obliku filma, koja je obložena aktivnom susptancom, u paralelnim redovima tako da udeo gornje površine obložene mreže nosača u obliku filma koji se ne koristi kao površina depoa aktivne supstance, uz zanemarivanje ivičnih zona, iznosi manje od 39% ukupne površine obložene mreže nosača u obliku filma. Ivične zone su pritom definisane kao one oblasti obložene mreže nosača u obliku filma koje se u smeru mreže nalaze izvan linije, odn. ka ivicama, koja kao tangenta naleže na površine depoa sa aktivnom supstancom. Ove dve ivične zone obložene mreže nosača u obliku filma se ne uzimaju u obzir prilikom izračunavanja ukupne površine obložene mreže nosača u obliku filma.

[0012]U ovom prvom obliku izvođenja se predmetni pronalazak odnosi na postupak za proizvodnju sistema za transdermalno ili permukozalno davanje aktivnih supstanci, pri čemu postupak obuhvata sledeće korake, kao što je prikazano u zahtevu 1: obezbeđivanje obložene mreže (10) nosača u obliku filma, koja obuhvata mrežu (1) nosača u obliku filma sa na njom zalepljenim slojem sa aktivnom supstancom (2), pri čemu su na obloženoj mreži (10) nosača u obliku filma površine depoa sa aktivnom supstancom (12) tako definisane da su depoi sa aktivnom supstancom (12) u smeru mreže (1) obložene mreže (10) nosača u obliku filma raspoređene u jednom ili više redova na taj način, da se redovi u smeru mreže (1) ne mogu pravolinijski odvojiti, a da pritom ne iseku površine depoa aktivne supstance (12), i da udeo površine obložene mreže (10) nosača u obliku filma, koji nije iskorišćen kao depo aktivne supstance (12), zanemarivanjem ivičnih zona obložene mreže (10) nosača u obliku filma, iznosi manje od 39% ukupne površine obložene mreže (10) sa nosačem u obliku filma; i

razdvajanje (S4) obložene mreže (10) nosača u obliku filma u smeru mreže (1) na dve ili više podmreža (15a, 15b, 15c, 15d) na taj način da svaka podmreža sadrži red površina depoa sa

aktivnom supstancom (12), pri čemu prilikom razdvajanja ne dolazi do presecanja površine depoa sa aktivnom supstancom (12).

[0013] U ovom postupku su dva ili više redova depoa sa aktivnom supstancom na obloženoj mreži nosača u obliku filma poželjno postavljeni u paralelnim redovima.

[0014] Kako bi se rešio gore opisani problem u otklanjanju sloja (otpaci štancovane rešetke) koji ne pripada depoima sa aktivnom supstancom pomoću odbacivanja, predmetni pronalazak u jednom drugom obliku izvođenja predlaže da se površine sa depoima aktivne supstance tako definišu da se redovi u smeru mreže ne mogu međusobno pravolinijski odvojiti, a da ta linija ne bude ispod razmaka d/2 od depoa sa aktivnom supstancom, pri čemu je d definisano kao najmanje potrebno rastojanje između dva depoa sa aktivnom supstancom.

[0015] U ovom drugom obliku izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju sistema za transdermalno ili permukozalno davanje aktivnih supstanci, pri čemu taj postupak obuhvata sledeće korake: obezbeđivanje obložene mreže (10) nosača u obliku filma, koji obuhvata mrežu (1) nosača u obliku filma sa na njom zalepljenim slojem (2) sa aktivnom supstancom, pri čemu su na obloženoj mreži (10) nosača u obliku filma depoi aktivne suspstance (12) definisani tako da su depoi aktivne supstance (12) u pravcu mreže (1) obložene mreže (10) nosača u obliku filma postavljeni u dva ili vise (poželjno paralelna) reda, da se redovi u smeru mreže (1) ne mogu međusobno pravolinijski odvojiti, a da ta linija ne bude ispod razmaka d/2 od depoa sa aktivnom supstancom (12), pri čemu je d definisano kao najmanje potrebno rastojanje između dva depoa(12) sa aktivnom supstancom; i

razdvajanje (S4) obložene mreže (10) sa nosačem u obliku filma u pravcu mreže (1) na dve ili više podmreža (15a, 15b, 15c,15d) na taj način da svaka podmreža sadrži red depoa (12) sa aktivnom supstancom.

[0016] Napred opisani postupak u skladu sa drugim oblikom izvođenja predmetnog pronalaska predstavlja nezavisnu alternativu za prvobitno opisani postupak u zahtevu 1 za koji je zatražena zaštita. Poželjno se postupci u skladu sa prvim i drugim načinom izvođenja kombinuju tako da je postupak za koji je zatražena zaštita u zahtevu 2 u ovom slučaju zavisan od postupka u zahtevu 1.

[0017] Poželjni minimalni razmak između depoa sa aktivnom supstancom, koji je neophodan za odbacivanje zavisi od nekoliko faktora i stručnjak iz ove oblasti tehnike ga lako može odrediti u određenom slučaju. Neophodna širina naročito zavisi od materijala sloja sa aktivnom supstancom. Što je materijal otporniji na kidanje to širina „mostova" koji ostaju u štancovanoj rešetki može biti manja, a da pritom prilikom odbacivanja odn. povlačenja štancovane rešetke ne dođe do cepanja rešetke. Drugi faktori su jačina prianjanja sloja sa aktivnom supstancom na mrežu nosača u obliku filma kao i brzina prerade i konfiguracija uređaja za odbacivanje. Osim toga veličina površina depoa sa aktivnom supstancom ima uticaj na stabilnost otpadaka štancovane rešetke. Na kraju krajeva, svi ovi faktori kao i iz njih rezultujuća minimalna širina d mostova rešetki može jednostavnim pokušajima u praksi da bude utvrđena od strane stručnjaka iz oblasti.

[0018] U praksi su se pokazali minimalni razmaci d između depoa sa aktivnom supstancom od 10 mm, 9 mm, 8 mm, 7 mm, 6 mm, 5 mm, 4 mm, 3 mm, 2 mm ili 1 mm.

[0019] U trećem obliku izvođenja predmetni pronalazak se zasniva na tome da odgovarajući depoi sa aktivnom supstancem budu u paralelnim redovima postavljeni na mrežu nosača u obliku filma koja je obložena aktivnom supstancom da se susedni redovi tako preklapaju da susedni red bar delimično zauzme neiskoriŠćene površine jednog reda depoa sa aktivnom supstancom. Ovo doduše dovodi do problema da se odgovarajuće mreže nosača u obliku filma ne mogu kao i obično iseći na ravne. trakaste podmreže jer bi se na taj način isekle i površine sa depoima aktivne supstance i time bi depoi sa aktivnom supstancom postali neupotrebljivi. Za rešenje ovog problema se obezbeđuje postupak prema pronalasku u skladu sa zahtevom 1.

[0020]Postupak prema pronalasku ima prednost što se razdvajanje obložene mreže nosača u obliku filma na dve ili više podmreža u smeru mreže ne vrši pravolinijski već npr. talasasto, tako što razdvajanjem obložene mreže nosača u obliku filma ne dolazi do presecanja površina depoa sa aktivnom supstancom. Ovo omogućava optimalno korišćenje površine obložene mreže nosača u obliku filma, a da pritom ne dođe do presecanja površina sa depoima aktivne supstance prilikom razdvajanja mreže nosača u obliku filma na pojedinačne podmreže, tako da se sve površine sa depoima aktivne supstance zaista mogu iskoristiti kao depo sa aktivnom supstancom.

[0021]Tako dobijene podmreže, koje sadrže površine sa depoima aktivne supstance poredane u jednom redu, mogu se onda šeći kao pojedinačne oblasti koje sadrže samo jedan depo sa aktivnom supstancom, ili se depoi sa aktivnom supstancom mogu pojedinačno odvajati od podmreža i dalje prerađivati.

[0022]Poželjno je doduše da se podmreže dobijene od jedne obložene mreže nosača sa aktivnom supstancom mogu paralelno dalje prerađivati. Podmreže koje su dobijene prema napred opisanom postupku prema pronalasku najpre imaju nedostatak što pojedinačne površine depoa sa aktivnom supstancom paralelnih podmreža u odnosu na smer mreže stoje dislocirano. Drugim recima, depoi sa aktivnom supstancom susednih podmreža se ne nalaze tačno na istom mestu u smeru mreže tako daje mašinska prerada ovim putem otežana. Ovaj dodatni problem se rešava kroz poželjne načine izvođenja postupka prema pronalasku koji je opisan u zahtevtma 4 i 5.

[0023]Po ovome postupak prema pronalasku kao naknadni korak može da obuhvata promenu položaja podmreža relativno jedne u odnosu na drugu, tako da nijedna podmreža bočno ne zahvata drugu podmrežu. Podmreže se ovim korakom u postupku međusobno razdvajaju, tako da se lakše mogu dalje prerađivati, a naročito se omogućava relativno pomeranje podmreža u smeru mreže.

[0024]U još jednom daljem poželjnom obliku izvođenja postupak prema pronalasku kao dodatni korak obuhvata relativno pomeranje podmreža jedne prema drugoj u smeru mreže, na taj način da paralelne podmreže pravolinijski u smeru od 90° u odnosu na smer meže mogu tako da se razdvoje da se dobijaju pojedinačni delovi, koji sadrže po jedan depo sa aktivnom supstancom i pri Čemu prilikom razdvajanja nijedna površina sa aktivnom supstancom neće biti isečena. Pomeranje podmreža omogućava da se pojedinačni depoi sa aktivnom supstancom koji se nalaze jedan pored drugog na paralelnim podmrežama naknadno mogu paralelno pravolinijski dalje prerađivati.

[0025]U postupku prema pronalasku se kod smera mreže po pravilu radi o smeru duže bočne ivice obložene mreže nosača u obliku filma. Po pravilu odgovarajuće mreže nosača u obliku filma imaju relativno malu širinu, a njihova dužina u velikoj meri prevazilazi širinu. Smer mreže onda ide u smeru dužine mreže nosača u obliku filma.

[0026]U postupku prema pronalasku je bitno da se površine depoa sa aktivnom supstancom ne presecaju ni u smeru mreže obložene mreže nosača u obliku filma, a ni poprečno u odnosu na nju. Ovo znači da kod razdvajanja obložene mreže sa nosačem u obliku filma ili samo sloja sa aktivnom supstancom ne dolazi do cepanja površine sa aktivnom supstancom.

[0027]U još jednom obliku izvođenja postupka prema pronalasku su površine depoa sa aktivnom supstancom grupisane tako da taj raspored nema osu rotacije četvrtog reda, poželjno tako da raspored ima elemente simetrije grupe p6m. [002S]U još jednom poželjnom obliku izvođenja je postupak prema pronalasku tako izveden da udeo površine obložene mreže nosača u obliku filmu, koji se ne koristi kao površina sa depoom aktivne supstance, ako se ne uzimaju u obzir ivične zone, iznosi manje od 38 %, 37 %, 36 %, 35 %, 34 %, 33 %, 32 %, 31 %, 30 %, 29 %, 28 %, 27 %, 26 %, 25 %, 24 %, 23 %, 22 % ili čak 21 % od ukupne površine obložene mreže nosača u obliku filma.

[0029]Površine depoa sa aktivnom supstancom se mogu definisati štancovanjem forme obložene mreže nosača u obliku filma. Na taj načinje moguće da se u obloženoj mreži nosača u obliku filma površine depoa sa aktivnom supstancom najpre definišu štancovanjem a da se ostali koraci u postupku, dakle odvajanje mreže nosača u obliku filma na podmreže itd. izvode tek kasnije. Takođe je moguće da se površine depoa sa aktivnom supstancom najpre definišu samo apstraktno na obloženoj mreži nosača u obliku filma a da se formiranje depoa sa aktivnom supstancom npr. štancovanjem površina depoa sa aktivnom supstancom vrši tek nakon odvajanja obložene mreže nosača sa aktivnom supstancom na dve ili više podmreža ili u kasnijem trenutku nakon izvođenja ostalih koraka u postupku.

[0030]Takođe u bilo kom trenutku tokom postupka prema pronalasku, poželjno doduše nakon dobijanja depoa sa aktivnom supstancom npr. štancovanjem forme i pre odvajanja mreže nosača sa aktivnom supstancom na podmreže, može da se odstrani ona oblast, koja nije defmisana kao površina depoa sa aktivnom supstancom obložene mreže nosača u obliku filma, npr. takozvanim odbacivanjem.

[0031]U četvrtom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, koji može biti zavisan ili nezavisan od postupka u skladu sa gore opisanim prvim oblikom izvođenja, postupak se izvodi na taj način da se umesto definisanja površina depoa sa aktivnom supstancom na obloženoj mreži nosača u obliku filma određuje raspored ćelija na sloju sa aktivnom supstancom, koje se međusobno ne preklapaju, pri čemu ćelije definišu maksimalno proširivanje površina depoa sa aktivnom supstancom, ali površine depoa sa aktivnom supstancom mogu da budu i manje, tako da zauzimaju samo deo ćelija. Ovom definicijom pronalaska je postupak naznačen time Što je raspored ćelija koje se ne preklapaju odabran tako, da korak pomeranja pojedinačnih podmreža relativno jedne u odnosu na drugu u smeru mreže nije moguć bez prethodnog koraka promene položaja podmreža relativno jedne u odnosu na drugu na taj način da nijedna podmreža ne može bočno da zahvati drugu podmrežu.

[0032]Načini izvođenja takve proizvodnje obuhvataju postupak koji obuhvata korake za obezbeđivanje mreže nosača u obliku filma sa na njoj zalepljenim slojem sa aktivnom supstancom, radi određivanja rasporeda ćelija na sloju sa aktivnom supstancom, koje se ne preklapaju, za razdvajanje obložene mreže nosača u obliku filma na dve ili više podmreža na taj način da linija razdvajanja isključivo razdvaja ćelije koje su postavljene poprečno u odnosu na smer mreže nosača, za izmenu (S5) položaja podmreža relativno jedne u odnosu na drugu tako da nijedna podmreža bočno ne zahvata drugu podmrežu, i za pomeranje (S6) pojedinačnih podmreža relativno jedne u odnosu na drugu u smeru mreže nosača u obliku filma da susedne ćelije, koje su postavljene poprečno u odnosu na smer mreže, nisu postavljene dislocirano, pri čemu se raspored ćelija koje se ne preklapaju bira tako da korak (S6) bez prethodnog koraka (S5) nije moguć bez preklapanja susednih podmreža.

[0033]U jednom poželjnom načinu izvođenja ovog postupka se na sloju sa aktivnom supstancom raspored ćelija koje se ne preklapaju određuje tako daje zbir pojedinačnih poprečnih proširenja dve u poprečnom smeru mreže nosača u obliku filma susedno raspoređene ćelije, veći od ukupnog poprečnog proširenja obe ćelijske oblasti.

[0034]I u ovom načinu izvođenja postupka prema pronalasku ima prednost da se raspored preklapajućih ćelija odabere tako da ovaj raspored nema osu rotacije četvrtog reda, naročito tako da se u ćelijama mogu rasporediti okrugli depoi sa aktivnom supstancom tako da raspored okruglih depoa sa aktivnom supstancom ima elemente simetrije grupe p6m.

[0035]Povrh toga je takođe od prednosti ukoliko se raspored ćelija koje se ne preklapaju odabere tako da se u ćelijama okrugli depoi sa aktivnom supstancom mogu rasporediti tako da udeo sloja sa aktivnom supstancom, koji se ne koristi kao depo sa aktivnom supstancom, a da se ne uzimaju u obzir ivične oblasti, iznosi manje od 38 %, 37 %, 36 %, 35 %, 34 %, 33 %, 32 %, 31 %, 30 %, 29 %, 28 %, 27 %, 26 %, 25 %, 24 %, 23 %, 22 % ili čak 21 % ukupne površine obložene mreže nosača sa aktivnom supstancom, pri čemu su ivične zone definisane kao što je napred navedeno. [0036)Postupak omogućava uklapajući raspored ćelija u smeru koji je poprečan u odnosu na uzdužno proširenje još neprerađene mreže nosača u obliku filma, i time je poboljšano korišćenje sloja za izvođenje depoa sa aktivnom supstancom za korišćenje u transdermalnim terapijskim sistemima.

[0037| Proizvodnja se poželjno vrši korisćenjem uređaja koji obuhvata naknadno navedena sredstva. Sredstvo koje je namenjeno za obezbeđivanje mreže nosača u obliku filma na kojoj je nanesen samolepljivi sloj sa aktivnom supstancom. Sredstvo koje je namenjeno za razdvajanje obložene mreže nosača u obliku filma na dve ili više podmreža, tako da svaka linija razdvajanja, koja je sačinjena sredstvom za razdvajanje na mreži nosača sa aktivnom supstancom, razdvaja isključivo susedno raspoređene oblasti postavljene poprečno u odnosu na paravac mreže, koje su predviđene za izvođenje depoa sa aktivnom supstancom za transdermalni terapijski sistem. Sredstvo sa podešavanje, koje je podešeno za podešavanje položaja podmreža relativno jedne u odnosu na drugu, tako da nijedna podmreža bočno ne zahvata jednu od drugih podmreža. Sredstvo za izjednačavanje, koje je namenjeno za relativno pomeranje pojedinačnih podmreža jedne u odnosu na drugu u smeru mreže nosača u obliku filma, tako da oblasti različitih podmreža, koje su predviđene za izvođenje depoa sa aktivnom supstancom, nisu dislocirane.

[0038] Da bi se podmreže poželjno neukršteno mogle rasporediti jedna pored druge, da nijedna ivica podmreže bočno ne zahvata ivicu druge podmreže, promena položaja podmreža relativno jedne u odnosu na drugu obuhvata, kao kod već opisanih postupaka, povećavanje razmaka između podmreža na taj način da je poprečno proširenje dve neposredno susedne podmreže pored susedno raspoređenih ćelija isto ili veće od zbira pojedinačnih poprečnih proširenja ovih ćelijskih oblasti. Za sprovđenje jednog takvog koraka u postupku, uređaj za proizvodnju poželjno ima odgovarajuće izveden uređaj za podešavanje. Bočno dislociranje podmreža se kod poželjnih načina izvođenja takvih uređaja za podešavanje postiže gibajućim okvirom koji je poznat u stanju tehnike.

[0039] Poželjni oblici izvođenja postuka pokazuju korake za odvajanje sloja sa aktivnom supstancom duž u sebi zatvorenih linijskih geometrija (depoa sa aktivnom supstancom), koje su postavljene unutar ćelija, pri čemu minimalni razmak geometrija ka ivici ćelijskih oblasti odgovara predodređenoj vrednosti poželjno manjoj od 5 mm, i za otklanjanje ćelija koje nisu obuhvaćene linijskim geometrijama. Odgovarajuće izolovanje depoa sa aktivnom supstancom u sloju, npr. štancovanjem forme ili konturnim štancovanjem, omogućava izvođenje delova, koji nisu iskorišćeni kao depoi sa aktivnom supstancom, kao koherentnu, i samim tim i lako odvojivu rešetku.

[0040] U skladu sa tim poželjni oblici izvođenja uređaja za proizvodnju imaju sredstvo za konturisanje, koje služi za razdvajanje sloja aktivne supstance duž u sebi zatvorenih linijskih geometrija, pri čemu sredstvo za konturisanje dalje podešava mesto geometrija unutar oblasti koje su predviđene za izvođenje depoa sa aktivnom supstancom, da najmanje rastojanje geometrija u odnosu na granice ivica odgovara predodređenoj vrednosti, koja je npr. manja od 10 mm, manja od 9 mm, manja od 8 mm, manja od 7 mm, manja od 6 mm, manja od 5 mm, manja od 4 mm, manja od 3 mm, manja od 2 mm ili manja 1 mm. Dalji poželjni oblici izvođenja uređaja imaju sredstvo za odbacivanje koje je namenjeno za uklanjanje delova koji nisu obuhvaćeni linijskim geometrijama oblasti koje su predviđene za stvaranje depoa sa aktivnom supstancom.

[0041] Drugi poželjni oblici izvođenja postupka predviđaju takvo razdvajanje obložene mreže nosača u obliku filma na podmreže da se time određuje položaj i proširenje ćelijskih oblasti na sloju sa aktivnom supstancom i podela odn. raščlanjavanje sloja na ćelije je time izvršeno poželjno imlicitno.

[0042] Kod dalje poželjnih oblika izvođenja, promena položaja podmreža relativno jedne u odnosu na drugu se vrši simultano pomeranjem pojedinačnih podmreža u smeru mreže, npr. vođenjem podmreža na putanjama različite dužine ukrivo.

[0043] Uklanjanje delova ćelija koje nisu obuhvaćene linijskim geometrijama vrši se u poželjnim oblicima izvođenja nakon odvajanja sloja sa aktivnom supstancom duž ćelijskih oblasti koje su raspoređene unutar linijskih geometrija, i to nakon promene položaja podmreža relativno jedne u odnosu na drugu i njihovog pomeranja relativno jedne u odnosu na drugu u smeru mreže.

[0044]Kod drugih poželjnih oblika izvođenja se razdvajanje obložene mreže nosača u obliku filma na podmreže vrši nakon otklanjanja delova ćelija koje nisu obuhvaćene linijskim geometrijama, i to nakon razdvajanja sloja sa aktivnom supstancom duž linijskih geometrija koje su raspoređene unutar ćelijskih oblasti.

[0045] Kod takođe poželjnih oblika izvođenja se uklanjanje delova ćelija, koje nisu obuhvaćene linijskim geometrijama vrši nakon promene položaja podmreža relativno jedne u odnosu na drugu i njihovog pomeranja relativno jedne u odnosu na drugu u smeru mreže, i konačno nakon razvajanja sloja sa aktivnom supstancom duž linijskih geometrija i razdvajanja obložene mreže nosača u oliku filma na podmreže.

[0046] Opisani oblici izvođenja dopuštaju efektivno korišćenje sloja sa aktivnom supstancom pre svega kod depoa aktivne supstance koji nisu pravougaoni, tako da su u sebi zatvorene linijske geometrije u poželjnim oblicima izvođenja postupka izvedene u obliku kruga ili elipse.

[0047] Druge karakteristike pronalaska rezultuju iz naknadnog opisa primera načina izvođenja zajedno sa zahtevima kao i priloženim slikama. Napominje se da se pronalazak ne ograničava na opisane oblike izvođenja, već da je određen obimom priloženih patentnih zahteva. Naročito se kod načina izvođenja u skladu sa pronalaskom karakeristike primera izvođenja mogu ostvariti u različitom broju i kombinaciji od navedenih karakteristika primera načina izvođenja koje su naknadno navedene. U naknadnom objašnjenju nekih primera načina izvođenja pronalaska dolazi do pozivanja na priložene slike od kojih

Slika 1 prikazuje strukturu obložene mreže nosača u obliku filma za proizvodnju

transdermalnih terapijskih sistema u šematskom prikazu,

Slika 2 obloženu mrežu nosača u obliku filma sa izdvojenim depoima aktivne supstance, koji su na njoj raspoređeni na uobičajen način, za transdermalne terapijske sisteme u šematskom prikazu odozgo,

Slika 3 šematski prikaz obložene mreže nosača u obliku filma odozgo sa grafičkim isticanjem

rasporeda ćelija sa elementima koje se međusobno graniče

Slika 4 raspored linija za odvajanje radi razdvajanja obložene mreže nosača sa filmom sa slike

3 na podmreže u šematskom prikazu

Slika 5 šematski prikaz mreže nosača sa filmom koja je razdvojena duž linija za odvajanje sa

slike 4, čije su tako dobijene podmreže bočno razmaknute.

Slika 6 šematski prikaz odozgo na mrežu sa nosačem koja prikazuje podmreže koje su relativno pomerene jedna prema drugoj sa longitudinalnim razmakom između depoa sa aktivnom supstancom odn. ćelija susednih redova,

Slika 7 izolovanje depoa sa aktivnom supstancom na sloju sa aktivnom supstancm na

podmreži prikazan šematski,

Slika 8 primer za izolovanje okruglih depoa sa aktivnom supstancom na obloženoj mreži nosača sa filmom u Šematskom prikazu

Slika 9 obložena mreža nosača u obliku filma koja je podeljena na podmreže sa slike 8

šematski ilustrovano

Slika 10 šematska ilustracija koja prikazuje podmrežu sa slike 9 nakon lateralnog razdvajanja,

izjednačavanja longitudinalnog razmaka i odbacivanja,

Slika 11 oblik izvođenja postupka za bolje korišćenje sloja sa aktivnom supstancom prikazano

na primeru stablastog dijagrama

Slika 12 uređaj za proizvodnju transdermalinh terapijskih sistema za bolje iskorišćavanje

aktivne supstance prikazan funkcionalno šematski bočno i odozgo

[00481 Na slikama se isti ili slični pozivni brojevi za iste ili slične funkcionalne karakteristike koriste nezavisno od posebnih načina izvođenja.

[0049] Slika 1 prikazuje strukturu obložene mreže 10 nosača u obliku filma za proizvodnju transdermalnih terapijskih sistema. Radi lakšeg objašnjenja stanja stvari, prikaz nije izveden srazmerno. Obložena mreža 10 nosača u obliku filma, čiji je samo jedan deo prikazan na slici 1, ima određenu širinu b i u odnosu na širinu znatno veću dužinu. Obložena mreža 10 nosača u obliku filma se sastoji od najmanje dva sloja, mreže 1 nosača u obliku filma i sloja 2 sa aktivnom supstancom, koji je na nju nanet. Obično je ona strana sloja 2 sa aktivnom supstancom koja je okrenuta mreži 1 nosača sa aktivnom supstancom, kao što je prikazano na primeru na slici, dodatno pokrivena i pokrivnim filmom 3 koji je na nju nanet. U zavisnosti od pojedinačnog slučaja primene, sloj 2 sa aktivnom supstancom se prostire po celoj širini b mreže nosača u obliku filma , kao Što je prikazano na slici 1, samo u jednom delu širine ili u obliku nekoliko pojedinačnih mreža, koje su raspoređene jedna pored druge na mreži 1 nosača u obliku filma. Radi boljeg iskorišćavanja sloja 2 sa aktivnom upstancom, kao što je opisano u nastavku, ona se prostire po celoj širini b mreže 1 nosača u obliku filma. U zavisnosti od vrste transdermalnih terapijskih sistema, koji se dobijaju od obložene mreže 10 nosača u obliku filma, sloj 2 sa aktivnom supstancom može biti izgrađen jednoslojno ili višeslojno, a takođe može obuhvatati membranu.

[0050] Širina obložene mreže 10 nosača u obliku filma se osim na transdermalnom terapijskom sistemu, koji je potrebno izvesti, određuje u prvoj liniji prema uređaju koji se koristi u proizvodnji. Korišćene širine mreže uglavnom iznose više od širina transdermalnih terapijskih sistema, koji se od njih proizvode. Da bi se obložena mreža nosača u obliku filma bolje iskoristila, izolovanje depoa 12 sa aktivnom supstancom u sloju 2 sa aktivnom supstancom vrši se po pravilu po rasporedu koji obuhvata nekoliko redova. Jedan takav raspored depoa 12 sa aktivnom supstancom u obliku matriksa je prikazan na slici 2. Pojedinačni depoi 12 sa aktivnom supstancom, od kojih je na slici samo jedan u korist ostalih obeležen pozivnom oznakom, u prikazanom rasporedu raspoređeni su u tri reda. Redovi koji se prostiru duž obložene mreže 10 nosača u obliku filma su u odnosu na širinu mreže 10 sa filmom postavljeni jedan pored drugog. Susedni depoi sa aktivnom supstancom u različitim redovima nemaju međusobni razmak duž mreže 10 nosača u obliku filma, već se u suštini nalaze na istoj longitudinalnoj poziciji obložene mreže 10 nosača u obliku filma. Drugim rečima, raspored depoa 12 sa aktivnom supstancom poredan po redovima i sa prazninama u oblasti, koja je preduslov za serijsko prenošenje svih depoa 12 sa aktivnom supstancom koji se nalaze na istoj poziciji mreže 10 u obliku filma na zaštitnu foliju, npr. za serijsko odvajanje mreže u obliku filma na pojedinačne segmente u okviru odvajanja pojedinačnih transdermalnih terapijskih sistema. Pod serijskom obradom depoa sa aktivnom supstancom se ovde podrazumeva istovremena obrada depoa sa aktivnom supstancom, koji se nalaze jedan pored drugog u prazninoj oblasti.

[0051]Depoi 12 sa aktivnom supstancom su razdvojeni međusobno i po dužini obložene mreže 10 nosača u obliku Filma i poprečno u odnosu na njih, tako da se dobija povezana rešetka 13, koja se lako može odvojiti od mreže sa nosačem.

[0052]Prethodno opisani matriksni raspored depoa 12 sa aktivnom supstancom strukturiranom na redove i praznine, kod geometrija depoa sa aktivnom supstancom pravougaonog oblika dovodi do manjeg korišćenja sloja 2 sa aktivnom supstancom. Raspored sa boljim korišćenjem sloja 2 sa aktivnom supstancom je prikazan na slici 8. Ovde su okrugli depoi 12 sa aktivnom supstancom međusobno susednih redova u odnosu na longitudinalni smer 1 obloženih mreža 10 sa nosačem u obliku filma raspoređeni dislocirano, pri čemu se redovi tako uklapaju jedan u drugi da se prostor koji je dostupan između dva susedna depoa 12 sa aktivnom supstancom takođe koristi. Drugim recima razmak između redova, koji se u nastavku označava sa As, od susedno postavljenih depoa 12 sa aktivnom supstancom poprečno u odnosu na proširenja mreže 10 sa nosačem je uz istu veličinu rešetaka, manji od rasporeda sa slike 2.

[0053]Uzdužna dislokacija Al između depoa 12 sa aktivnom supstancom susednih redova otežava serijsku preradu sa prazninama kao što je gore opisana. Da bi depoi 12 sa aktivnom supstancom pojedinačnih redova bili postavljeni jednako, dakle bez uzdužne dislokacije, obložena mreža 10 nosača u obliku filma se deli na nekoliko podmreža, pri čemu svaka podmreža ima jedan red površina koje su predviđene za depoe 12 sa aktivnom supstancom. Naknadno se međusobni relativni položaj podmreža tako menja, da su površine različitih podmreža, koje su predviđene za depoe 12 sa aktivnom supstancom, raspoređene jedna pored druge poprečno bez uzdužne dislokacije Al i bez zahvata Au (vidi sliku 4).

[0054]Prvi postupak za bolje korišćenje sloja 2 sa aktivnom supstancom pomoću depoa 12 sa aktivnom supstancom, u nastavku se objašnjava pozivanjem na slike 3 do 7. U prvom koraku postupka se sloj 2 sa aktivnom supstancom širine b deli na više, poželjno kongruentnih ćelija 11. Jedna od ćelija je na slici 3 prikazana kao zamena za sve koje su označene pozivnim brojem i za bolje prepoznavanje njene geometrije prikazana isprekidanom linijom. Pojedinačne ćelije 11 se bez međuprostora neposredno graniče jedna sa drugom i ne preklapaju se.

[0055] Veličina i oblik ćelije 11 se određuje veličinom i oblikom depoa 12 sa aktivnom supstancom koji je potrebno napraviti, a kasnije i viška sloja za oslobađanje ('Releaselinera'), koji je odgovoran za odvajanje štancovane rešetke, i predstavlja nosač pojedinačnog depoa sa aktivnom supstancom. Ćelije koje su prikazane na slici 3 predviđene su za okrugle depoe 12 sa aktivnom supstancom, čiji je predviđeni položaj u tri ćelije 11 obeležen isprekidanim linijama. Određivanje forme i rasporeda ćelijskih oblasti se poželjno vrši u pogledu što gušćeg rasporeda površina koje su predviđene za izvođenje depoa aktivne supstance na sloju 2 sa aktivnom supstancom. Na primeru koji je prikazan na slici 3 je oblik ćelije razvijen tako da obezbeđuje optimalno korišćenje sloja 2 sa aktivnom stancom uz minimalni razmak d (širina rešetke) između neposredno međusobno susednih depoa 12 sa aktivnom supstancom.

[0056]Kod drugih oblika depoa 12 sa aktivnom supstancom, koje je potrebno proizvesti dobijaju se naravno ćelije sa okvirnim geometrijama, koji se razlikuju od od onih prikazanih na slici 3. Osim toga sloj 2 sa aktivnom supstancom, ukoliko u se tokom proizvodnje moraju proizvesti depoi 12 sa aktivnom supstancom koji su različite veličine ili nejednaki, može se raspoderediti u ćelije 11 različite veličine i različitog oblika.

[0057]Kod geometrija depoa sa aktivnom supstancom koje nisu pravougaonog oblika, optimalno iskorišćavanje sloja 2 sa aktivnom supstancom se javlja uvek kada je je depo 12 sa aktivnom supstancom jednog reda postavljen blizu prostora između dve površine depoa 12 sa aktivnom supstancom koji se graniči sa susednim redom odn. postavljenje tako da u njega ulazi. U skladu sa tim, forma i raspored ćelija 11 može da se okarakteriše tako, kao stoje prikazano na slici 3, daje zbir pojedinačnih poprečnih proširenja Q dve ćelije 11, koje su postavljene u poprečnom smeru mreže 10 sa nosačem, veći nego ukupno poprečno proširenje gQ ove dve ćelije.

[0058]Opisano određivanje rasporeda ćelija 11 koje se ne poklapaju na sloju 2 sa aktivnom supstancom je organizacione prirode i ne ogleda se u tome da se zaista markira i struktuiše sloj 2 sa aktivnom supstancom. Ono je doduše osnova, tj. dobija se indirektno preko rasporeda linija za razdvajanje, duž kojih se obložena mreža 10 nosača u obliku filma razdvaja na nekoliko podmreža. Opisani prvi korak postupka je stoga organizacioni korak, koji se ogleda u naknadno opisanim koracima proizvodnje, koji menjaju konfiguraciju obložene mreže 10 nosača u obliku filma, ali sam ne predstavlja takav korak u proizvodnji.

[0059]Slika 4 pokazuje oblik izvođenja rasporeda linija 14 razdvajanja za razdvajanje obložene mreže 10 nosača u obliku filma na četiri podmreže 15a, 15b, 15c i 15d, od kojih svaka sadrži red ćelija 11 kao što je prikazano na slici 3. Linije razdvajanja su u skladu sa rasporedom depoa sa aktivnom supstancom i ćelija na slici 3 izvedene talasaste, pri čemu razmak Au između dve uzastopne tačke savijanja linija talasa određuje zahvatanje podmreža 15, koje se nalaze na liniji talasa. U drugom koraku opisano razdvajanje mreže 10 nosača u obliku filma duž linija 14 razdvajanja vrši se uređajem za sečenje ili štancovanje (koja nije prikazana na slikama). Razdvajanje se pritom može vršiti diskontinuirano npr. sa konturnim sečenjem ili kontinuirano, npr. sa valjkom za sečenje kontura.

[0060]Slika 5 ilustruje mrežu 10 nosača u obliku filma koja je duž linija razdvajanja razdvojena na podmreže 15a, 15b, 15c i 15d, pri Čemu se pojedinačne podmreže nakon razdvajanja toliko odvajaju da susedni redovi više ne zahvataju jedan drugi, dakle Au = 0, pri čemu razmak između redova po potrebi može da bude i veći. Time je obezbeđeno da se pojedinačne podmreže, pomeranjem, koje se vrši u sledećem koraku, radi izjednačavanja uzdužne dislokacije Al, u najboljem slučaju dodiruju na određenim tačkama, ali da ne mogu međusobno da se preklope. Kao alternativa bočnom pomeranju podmreža u oblicima izvođenja zaustavljanja zahvata svaka druga podmreža se može preneti na drugi nivo. Za eliminisanje uzdužne dislokacije između depoa 12 sa aktivnom supstancom odn. ćelija 11 susednih redova se svaka druga podmreža relativno pomera u odnosu na druge za putanju koja odgovara uzdužnoj dislokaciji Al. Prilikom rasporeda u četiri reda kao što je prikazano na slici 6, ivična podmreža 15a i podmreža 15 c u odnosu na druge dve podmreže 15b i 15d pomera za putanju koja odgovara uzdužnoj dislokaciji Al u longitudinalnom smeru mreže 10 nosača u obliku filma. Pomeranje se može izvršiti u proizvodnom uređaju npr. kroz različite dužine putanja podmreža.

[0061]U naknadnom koraku posle izjednačavanja uzdužne dislokacije, pojedinačne podmreže sloja 2 sa aktivnom supstancom se mogu prebaciti na novi film sa nosačem, poželjno na zaštitni film. Svaki od zaštitnih filmova koji je određen jednoj podmreži može biti sastavljen iz više delova, što podrazumeva da je sastavljen iz nekoliko podmreža, od kojih se najmanje dve tako graniče i preklapaju da stvaraju zatvorenu površinu. Linija razdvajanja između oba dela zaštitnog filma odn. njihovog dela koji se preklapa, izveden je tako da je prekriven površinama koje su predviđene za izvođenje depoa 12 sa aktivnom supstancom.

[0062]U sledećem koraku se depoi 12 sa aktivnom supstancom izoluju u podmrežama sa slojem aktivne supstance. Ovo se vrši razdvajanjem sloja 2 sa aktivnom supstancom duž linijskih, u sebi zatvorenih geometrija, pri čemu je svaka od ovih geometrija raspoređena u po jednoj oblasti sloja 2 koja je predviđena za ćeliju 11. S obzirom na to da depoi 12 sa aktivnom supstancom imaju određene konture odn. formate, ovaj korak se još naziva konturno štancovanje ili štancovanje formata.

[0063]Konačno se rešetke 13 u postupku, koji se generalno naziva odbacivanje, skidaju sa obloženih podmreža. Ukoliko je u prethodnom premeštanju obloženih podmreža korišćena jednodelna zaštitna mreža, ona nakon odbacivanja uzdužnim sečenjem postaje zaštitna mreža iz više delova, pri čemu se zaštitna mreža ovde sa jedne strane može podeliti na nekoliko podmreža koje nose depoe sa aktivnom supstancom, a sa druge strane se svaka od ovih podmreža može snabdeti rezom razdvajanja ili perforacijom koji ide ispod depoa 12 sa aktivnom supstancom. U naknadnom koraku obrade se zaštitne mreže poprečno razdvajaju u oblastima između depoa sa aktivnom supstancom za dobijanje pojedinačnih sistema. Dalji fakultativni koraci u obradi eventualno mogu obuhvatatui pokrivanje depoa 12 sa aktivnom supstancom sa pokrivnim filmom i pakovanje pojedinačnih sistema.

[0064] Redosled gore opisanih koraka u postupku nije obavezujući i može se menjati u zavisnosti od potrebe za prilagođavanjem uređaju za proizvodnju transdermalnih terapijskih sistema ili usled drugih razmišljanja, kao stoje na primer ušteda materijala, smanjenje kontaminacije i slično.

[0065] Napred opisani postupak za bolje korišćenje sloja sa aktivnom supstancom se na primer može izvesti redosledom kod kojeg se nakon (barem u mislima) koraka za podelu mreže 10 nosača u obliku filma na pojedinačne ćelije II najpre sledi štancovanje formata za izolovanje depoa 12 sa aktivnom supstancom, kao što je prikazano na slici 8. Naknadno se rešetka 13 može skinuti sa mreže 1 nosača u obliku filma, nakon čega sledi na slici 9 ilustrovano razdvajanje mreže 1 nosača u obliku filma duž razdvojnih linija 14 koje su određene mestom ćelija. Nakon toga se pojedinačne podmreže lateralno (odn. poprečno u odnosu na uzdužni smer mreže 10 nosača u obliku filma) udaljavaju i izjednačava se uzdužna dislokacija između neposredno susednih podmreža, tako da se npr. dobija raspored štancovanih podmreža 15a, 15b, 15c i 15d u skladu sa šematskim prikazom slike 10. Štancovane obložene podmreže se nakon izjednačavanja uzdužne dislokacije laminiraju na zaštitnu mrežu, pre nego što se ona uzdužnim sečenjem ili uzdužnim štancovanjem razdvaja na podmreže koje su sastavljene iz više delova. Konačno se i ovim rasporedom u postupku zaštitne mreže seku poprečno radi odvajanja sistema.

[0066] U još jednom primeru toka postupka podmreže se nakon razdvajanja mereže nosača u obliku filma relativno pomeraju jedna u odnosu na drugu kao u gore navedenom prvom obliku izvođenja najpre zaustavljanjem zahvata Au i uzdužnom dislokacijom Al, pre nego što na ovaj način nastale podmreže sloja prenesu na zaštitnu mrežu u obliku filma koja se sastoji iz više delova. Naknadno se depoi aktivne supstance izvode konturnim štancovanjem laminiranih podmreža sa slojem, a delovi podmreža koji se ne koriste kao depoi sa aktivnom supstancom se laminiraju pre nego što se izvrši odvajanje sistema poprečnim sečenjem zaštitne mreže u obliku filma.

[0067] Pregled pojedinačnih koraka postupka 100 za bolje korišćenje sioja 2 sa aktivnom supstancom u skladu sa drugim tokom pronalaska pokazuje stablasti dijagram sa slike 11. Postupak 100 počinje sa korakom SI sa podelom mreže 10 nosača sa aktivnom supstancom na pojedinačne ćelije 11, od kojih svaka pripada jednom formatu depoa 12 sa aktivnom supstancom. Još jednom se napominje daje ovaj korak izrazito konceptualne prirode i da ne sadrži, i ne mora da sadrži, fizičku promenu obložene mreže 10 nosača u obliku filma. U koraku S2 sledi štancovanje formata za dobijanje pojedinačnih depoa 12 sa aktivnom supstancom u obloženom sloju 2 odn. obloženom sloju koji je snabdeven pokrivnim filmom. U naknadnom koraku S3 se odbacuje eventualno pokrivnim filmom obloženi deo 13 obloženog sloja 2 koji se ne koristi za depoe 12 sa aktivnom supstancom. Nakon koraka S3 u koraku S4 sledi razdvajanje mreže 10 nosača u obliku filma, koja nosi depoe 12 sa aktivnom supstancom, duž razdvojnih linija 14 na pojedinačne podmreže npr. podmreže 15a, 15b, 15c i 15d. U naknadnom koraku S5 se zahvat podmreža zaustavlja i naknadno ili istovremeno se u koraku S6 izjednačava uzdužna dislokacija podmreža, pri čemu su poprečno u odnosu na uzdužni smer podmreža ćelije 11, koje su raspoređene jedna pored druge, postavljene u istoj visini, dakle bez uzdužne dislokacije jedna u odnosu na drugu. Zaustavljanje zahvata Au odn. zahvatanje podmreža jedne u drugu se može izvršiti povećanjem razmaka između podmreža poprečno u odnosu na pravac mreže kao i prenošenjem svake druge podmreže na drugi nivo. U poslednjem slučaju se depoi sa aktivnom supstancom (korak 7) laminiraju na odvojene mreže sa zaštitnim filmom. Obustavljanje uzdužne dislokacije između podmreža, koje nose depoe sa aktivnom supstancom, može se realizovati vođenjem susednih podmreža po putanjama različite dužine. U koraku S7 se depoi 12 sa aktivnom supstancom pojedinačnih podmreža laminiraju na jednu ili više mreža sa zaštitnim filmom ili jednu ili više drugih mreža sa nosačem u obliku filma. U kasnijem koraku S8 se zaštitni filmovi, koji se sastoje iz više delova, radi odvajanja sistema seku poprečno, a u koraku S9 se sistemi dalje prerađuju.

[0068] Postupak 100 se može izvesti opisanim redosledom koraka u postupku kao i gore opisanim koracima u postupku ili smislenim koracima, koji od ovoga odstupaju. Tako je npr. moguće da se u toku postupka opisanog na slici 11 mogu izostaviti koraci S7 i S8. Kao alternativa se od podmreža nakon koraka S6 direktno poprečnim sečenjem moće dobiti željeni proizvod za dalju obradu, bez međukoraka S7 koji je prikazan na slici 11. U skladu sa tim stručnjak u zavisnosti od zahteva i cilja korake u postupku nakon koraka S6 može proizvoljno birati.

[0069] Opisani postupak proizvodnje omogućava poboljšano korišćenje sloja sa aktivnom supstancom, koji je nanet na mrežu nosača u obliku filma za proizvodnju transdermalnih terapijskih sistema, pri čemu potrebne komponente uređaja za realizaciju postupka mogu da se integrišu u postojeće uređaje za proizvodnju transdermalnih ili sličnih sistema za transdermalo ili permukozalno davanje aktivne supstance. Opisani postupak se može prilagoditi proizvodnji npr. orodisperzivnih

tableta (ODT) koje su uglavnom okruglog oblika.

[0070] Na funkcionalno šematskim prikazima na slici 12 šematski su prikazane ključni uređaji postrojenja 200 za izvršenje gore opisanog postupka za proizvodnju transdermalnih terapijskih sistema. Prikaz a) prikazuje uređaje sa bočne strane a prikaz b) odozgo. Prikazani rapored uređaja relativno jedne u odnosu na druguje odabran u odnosu na tok postupka koji je ilustrovan na slici 11 i može da varira ukoliko su tokovi postupka drugačije odabrani. Naknadno opisani uređaji su na slici radi lakšeg prepoznavanja istaknuti isprekidanim okvirom.

[0071] Uređaj 200 obuhvata sredstvo 210 za konturisanje za izolovanje depoa 12 sa aktivnom supstancom u obloženom sloju 2, koji je po potrebi snabdeven pokrivnim slojem 3, štancovanjem formata ili konturnim štancovanjem, sredstvo 220 za odbacivanje za otklanjanje dela, koji se obično naziva rešetka i ne koristi se kao depo 12 sa aktivnom supstancom, obloženog sloja 2, koji je eventualno snabdeven pokrivnim slojem 3, sa mreže 1 nosača u obliku filma i sredstvo 230 za razdvajanje za uzdužno razdvajanje mreže 1 nosača u obliku filma na dve ili više podmreža 15. Za zaustavljanje zahvatanja Au podmreža 15 jedne u drugu sredstvo 240 za dislokaciju može, kao što je prikazano, obuhvatati gibajuće okvire, koji pojedinačne podmreže 15 bočno, tj. poprečno u odnosu na njihovu uzdužnu putanju odn. putanju transporta razdvaja koliko je potrebno. Drugi oblici izvođenja sredstva 240 za dislokaciju susedne podmreže 15 vode preko različitih valjaka, koji su tako postavljeni da odvode susedne podmreže na druge nivoe. U sredstvu 250 za izjednačavanje se susedne podmreže 15 odvode preko delova putanje različite dužine, pri čemu razlike u delovima putanje u suštini odgovaraju izvornom uzdužnoj dislokaciji Al depoa 12 sa aktivnom supstancom susednih podmreža 15. U sredstvu 260 za laminaciju se depoi 12 sa aktivnom supstancom laminiraju na eventualno višeslojni zaštitni film, kao što je gore opisano. Naročito je korišćenjem sredstva 240 za dislokaciju, koja podmreže bez bočnog razdvajanja odvodi na različite nivoe, sredstvo 260 za laminaciju namenjen je za dodavanje odgovarajućeg broja zaštitnih filmova podmrežama 15, koje se nalaze na različitim nivoima. Za izolovanje mreže odn. mreža sa zaštitnim filmom, koja nosi depoe 12 sa aktivnom supstancom, na pojedinačne transdermalne terapijske ili druge sisteme 202 za perkutano davanje aktivnh supstanci, uređaj 200 ima spravu 270 za bočno sečenje, koja je izvedena za razdvajanje zaštitnog filma koji je pethodno sredstvom za uzdužno sečenje ( nije prikazano) podeljen na nekoliko mreža poprečno u odnosu na uzdužni smer u oblastima između depoa 12 sa aktivnom supstancom. Opisanim sredstvima se obložena mreža 10 nosača u obliku filma poželjno dodaje preko valjka 201.

[0072] U poželjnom obliku izvođenja uređaj 210 za konturisanje obuhvata uređaj za štancovanje sa sečivima za štancovanje, koja su u nekim slučajevima čvrsto (dakle nepromenjivo) povezana sa sredstvom za štancovanje. Sečiva za štancovanje su tako postavljena, da se kod štancovanja formata u koraku S2 dobija prethodno opisani raspored depoa sa aktivnom supstancom sa optimalno iskorišćenom površinom. Tako sečiva za štancovanje mogu naročito biti postavljena tako da se dobija raspored koji je prikazan na slici 8. Na slici 8 prikazani raspored depoa 12 sa aktivnom supstancom ima predodređeni razmak As redova kao i predodređenu uzdužnu dislokaciju Al, koji je veći od nule. Razmak između redova i uzdužna dislokacija Al se biraju tako da se poboljšava korišćenje sloja sa aktivnom supstancom u odnosu na raspored sa matricom prikazan na slici 2. Poboljšanje se dakle dobija smanjenjem udela oblasti koja nije popunjena depoima sa aktivnom supstancom, dakle redukovanjem gubitka materijala rešetke.

[0073] U poželjnom obliku izvođenja uređaj 210 za konturisanje je, ili obuhvata, valjak za štancovanje sa čvrsto postavljenim sečivima za štancovanje, pri čemu su sečiva za štancovanje postavljena tako da je redukovan gubitak materijala rešetke. Sečiva za štancovanje se obično raspoređuju tako da raspored depoa (12) sa aktivnom supstancom, koji u koraku (S2) ima predodređeni razmak između redova As i predodređenu uzdužnu dislokaciju Al, koji su veći od nule i su odabrani tako daje redukovan gubitak materijala rešetke.

[0074] Sečiva uređaja za štancovanje mogu biti tako postavljena, da se prilikom korišćenja uređaja za štancovanje prilikom štancovanja formata u koraku (S2) izvode depoi (12) sa aktivnom supstancom raspoređeni u redovima, poželjno kružnog ili ovalnog oblika, pri čemu redovi tako zahvataju jedan u drugi da prostor, koji se nalazi između dva susedna depoa 12 sa aktivnom supstancom iz jednog reda koristi i onaj red koji je u neposrednom susedstvu tog reda.

Claims (14)

1..Postupak za proizvodnju sistema za transdermalno ili permukozalno davanje aktivnih supstanci, pri čemu postupak obuhvata sledeće korake: obezbeđivanje obložene mreže (10) nosača u obliku filma, koji obuhvata mrežu (1) nosača u obliku filma sa na njoj zalepljenim slojem (2) sa aktivnom supstancom, pri čemu su na obloženoj mreži (10) nosača u obliku filma depoi (12) sa aktivnom supstancom tako definisani da su depoi (12) sa aktivnom supstancom u smeru mreže (1) obložene mreže (10) nosača u obliku filma raspoređeni u dva ili više redova na taj način, da se redovi u smeru mreže (1) ne mogu međusobno razdvojiti pravolinijski, a da se pritom ne iseku depoi (12) sa aktivnom supstancom i da udeo površine obložene mreže (10) nosača u obliku filma, koji nije iskorišćen kao depo (12) sa aktivnom supstancom, ako se ne uzmu u obzir ivične oblasti obložene mreže (10) nosača u obliku filma, iznosi manje od 39 % ukupne površine obložene mreže (10) nosača u obliku filma; i razdvajanje (S4) obložene mreže (10) nosača u obliku filma u smeru mreže (1) na dve ili više podmreža (15a, 15b, 15c, 15d) na taj način da svaka podmreža sadrži red depoa (12) sa aktivnom supstancom, pri Čemu prilikom razdvajanja ne dolazi do presecanja depoa (12) sa aktivnom supstancom.

2. Postupak prema zahtevu 1 pri čemu postupak obuhvata najmanje jedan od naknadnih koraka: promena (S5) položaja podmreža (15a, 15b, 15c, 15d) relativno jedne prema drugoj tako da nijedna podmreža bočno ne zahvata drugu podmrežu; pomeranje (S6) podmreža (15a, 15b, 15c, 15d) relativno jedne prema drugoj u smeru mreže (1) tako da se paralelne podmreže u smeru od 90° u odnosu na smer mreže (1) mogu razdvojiti pod pravim linijama tako da se dobiju pojedinačne oblasti, koje sadrže samo jedan depo (12) sa aktivnom supstancom, i pri čemu prilikom razdvajanja ne dolazi do presecanja nijednog od depoa (12) sa aktivnom supstancom.

3. Postupak pema jednom od zahteva 1 do 2, pri čemu su depoi (12) sa aktivnom supstancom raspoređeni tako da raspored nema osu rotacije četvrtog reda, poželjno tako da raspored ima elemente simetrije grupe p6m.

4.Postupak prema jednom od zahteva 1 do 3 pri čemu se depoi (12) sa aktivnom supstancom definišu štancovanjem forme (S2) obložene mreže (10) nosača u obliku filma i postupak opciono obuhvata naknadni korak: uklanjanje (S3) (odbacivanje) oblasti obložene mreže (10) nosača u obliku filma koje nisu definisane kao depoi (12) sa aktivnom supstancom.

5. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 4, u kojem su depoi sa aktivnom supstancom odn. površine depoa sa aktivnom supstancom izvedene kružno ili elipsasto i/ili pri čemu su depoi sa aktivnom supstancom odn. površine depoa sa aktivnom supstancom svi iste veličine.

6. Uređaj za proizvodnju sistema za transdermalno ili permukozalno davanje aktivnih supstanci koji obuhvata: sredstva (230) za razdvajanje za odvajanje mreže (10) nosača u obliku filma, na koju je zalepljen sloj (2) sa aktivnom supstancom, na dve ili više podmreža (15a, 15b, 15c, 15d), koje barem delimično zahvataju jedna drugu, sredstva (240) za dislokaciju, koja su namenjena za menjanje položaja podmreža (15a, 15b, 15c, 15d) relativno jedne u odnosu na drugu da nijedna podmreža bočno ne zahvata nijednu drugu podmrežu.

7. Uređaj prema zahtevu 6, koji dodatno obuhvata: sredstva (250) za izjednačavanje namenjena za pomeranje pojedinačnih podmreža (15a, 15b, 15c, I5d) relativno jedne u odnosu na drugu u smeru mreže (1) obložene mreže (10) nosača u obliku filma tako da u odnosu na smer mreže poprečne i susedne oblasti (11) različitih podmreža, koje su predviđene da formiraju depoe (12) sa aktvnom supstancom, nisu dislocirane (Al).

8. Uređaj prema zahtevu 6 ili 7, pri čemu je sredstvo 240 za dislokaciju za povećanje razmaka između podmreža (15a, 15b, 15c, 15d) izvedeno tako daje poprečno proširenje dveju oblasti (11) , koje su rasporede na neposredno susednim podmrežama, predviđenih za formiranje depoa (12) sa aktivnom supstancom jednako ili veće od sume pojednačnih poprečnih proširenja ovih oblasti.

9. Uređaj prema zahtevu 8, pri čemu sredstvo (240) za dislokaciju za povećanje razmaka između podmreža (15a, 15b, 15c, 15d) ima barem gibajući okvir za dislociranje podmeže (1) bočno u odnosu na smer mreže (l).

10. Uređaj prema jednom od zahteva od 6 do 9, koji nadaje ima sredstvo (210) za konturisanje koje je namenjeno za razdvajanje sloja (2) za formiranje depoa sa aktivnom supstancom, pri čemu je sredstvo (210) za konturisanje dalje namenjeno za postavljanje depoa sa aktivnom supstancom u okviru oblasti (11) koje su predviđene za formiranje depoa sa aktivnom supstancom tako da minimalni razmak geometrija u odnosu na ivične granice oblasti (11) odgovara predodređenoj vrednosti.

11. Uređaj prema jednom od zahteva 6 do 10, koji nadalje ima sredstvo (210) za odbacivanje koji je namenjeno za uklanjanje delova (13) oblasti (11) koje ne formiraju depoe (12) sa aktivnom supstancom.

12. Uređaj (210) za konturisanje za korišćenje u uređaju prema jednom od zahteva od 6 do 11, pri čemu se kod uređaj (210) za konturisanje uređaj za štancovanje čija su sečiva postavljena tako da se korišćenjem uređaja za štancovanje prilikom štancovanja formata u koraku (S2) formiraju depoi (12) sa aktivnom supstancom raspoređeni u redovima, tako da redovi tako zahvataju jedan drugi tako da prostor, koji se stvara između dva susedna depoa (12) sa aktivnom suspstancom koristi i oblast (11), koja je predviđena za stvaranje depoa (12) sa aktivnom supstancom, onog reda koji je neposredno susedan ovom redu.

13. Uređaj (210) za konturisanje u skladu sa zahtevom 12, pri čemu redovi tako zahvataju jedan drugi da se prostor, koji se formira između dva susedna depoa (12) sa aktivnom supstancom iz jednog reda, koristi od strane depoa (12) sa aktivnom supstancom iz reda koji je neposredno susedno postavljen.

14. Uređaj (210) za konturisanje u skladu sa zahtevom 12 ili 13, pri čemu su sečiva za štancovanje postavljena tako da se može štancovati raspored depoa sa aktivnom supstancom, koji ima elemente simetrije grupe p6m.