RS51257B - Proces za pripremu smeša polipeptida uz upotrebu prečišćene bromovodonične kiseline - Google Patents
Proces za pripremu smeša polipeptida uz upotrebu prečišćene bromovodonične kiselineInfo
- Publication number
- RS51257B RS51257B RSP-2010/0114A RSP20100114A RS51257B RS 51257 B RS51257 B RS 51257B RS P20100114 A RSP20100114 A RS P20100114A RS 51257 B RS51257 B RS 51257B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- solution
- acetic acid
- glatiramer acetate
- hydrobromic acid
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4713—Autoimmune diseases, e.g. Insulin-dependent diabetes mellitus, multiple sclerosis, rheumathoid arthritis, systemic lupus erythematosus; Autoantigens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Rehabilitation Therapy (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
U procesu za dobij anje trifluoracetil glatiramer acetata, u kome se, u toku tog procesa, sa serija smeša polipeptida, od kojih se svaki sastoji suštinski od alanina, γ-benzil glutamata, tirozina i trifluoracetil lizina, uklanjaju zaštitne grupe uz pomoć rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini, poboljšanje naznačeno time što podrazumeva korak prethodnog tretiranja rastvora bromovodonične kiseline sredstvom za vezivanje broma kako bi se uklonio slobodni brom.Prijava sadrži još 16 zavisnih patentnih zahteva.
Description
Pozadina pronalaska
Smeša polipeptida koji nemaju svi istu aminokiselinsku sekvencu, a koja se označava kao glatiramer acetat (GA) dostupna je na tržištu pod imenom Kopakson®, a sadrži acetatne soli polipeptida koji sadrže L-glutaminsku kiselinu, L-alanin, L-tirozin i L-lizin sa prosečnim molarnim udelima od 0,141, 0,427, 0,095 i 0,338, redom. Prosečna molekulska masa Kopaksona je od 4700 do 11000 datona („Copaxone", Phvsician's Desk Reference, 2000, Medical Economics Co. Inc. (Montvale, NJ) 3115). Hemijski, glatiramer acetat je označen kao polimer L-glutaminske kiseline sa L-alaninom, L-lizinom, L-tirozinom, acetat (so). Njegova strukturna formula je
(„Copaxone", Phvsician's Desk Reference, 2000, Medical Economics Co. Inc.
(Montvale, NJ) 3115).
Glatiramer acetat je odobren za smanjenje učestalosti recidiva kod pacijenata sa multiplom sklerozom sklonom recidivima i remisijama. Multipla skleroza klasifikovana je kao autoimuna bolest. Objavljena je i upotreba glatiramer acetata za primenu u terapiji drugih autoimunih bolesti (publikacija br. US 2002/0055466 Al za R. Aharoniet al.),zapaljenskih bolesti koje nisu autoimune bolesti (publikacija br. US 2005/0014694 Al za V. Wee Yonget al;i patentna prijava SAD br. 2002/0077287, objavljena 20. juna 2002 (Yonget al.)),kao i za pospešivanje regeneracije nerava i/ili za prevenciju ili inhibiciju sekundarne degradacije koja može da usledi nakon primarne povrede nervnog sistema (publikacija br. US 2003/0004099 Al za M. Eisenbach-Schwartzet al;i patentna prijava SAD br. 2002/0037848 Al, objavljena 28. marta 2002 (Eisenbach-Schwartz)). Dalje, objavljena je i primena glatiramer acetata za lečenje bolesti u kojima imuni sistem igra ulogu posrednika (npr. Patent SAD br. 6,514,938 BI, izdat 4. februara 2003. (Gadet al.) ;PCT međunarodna prijava br. WO 01/60392, objavljena 23. avgusta 2001. (Gilbertet al.)i PCT međunarodna prijava br, WO -1/97864, izdata 27. decembra 2001 (Moseset al.)).
Proces proizvodnje, koji je detaljno opisan u prethodno pomenutim patentima, podrazumeva reakciju između zaštićenih polipeptida i 33% hidrobromne kiseline u sirćetnoj kiselini (patent SAD br. 5,800,808, izdat 1. septembra 1998. za Konfinoet al.).Ova reakcija uklanjanja zaštitnih grupa uklanja gama benzil zaštitnu grupu sa 5-karboksilata glutamatnog ostatka te iseca polimer na manje polipeptide, čime se dobija trifluoracetil polipeptid (patent SAD br. 5,800,808, izdat 1. septembra 1998. za Konfinoet al).Vreme koje je potrebno za dobijanje GA odgovarajuće prosečne molarne mase od 7000 ± 2000 daltona zavisi od reakcione temperature i profila molekulskih masa glatiramer acetata sa zaštitnim grupama (patent SAD br. 5,800,808, izdat 1. septembra 1998. za Konfinoet al).Uklanjanje zaštitnih grupa odvija se na temperaturi od 20 do 28° C (patent SAD br. 5,800,808, izdat 1. septembra 1998. za Konfinoet al).Za svaku seriju sprovode se test reakcije u različitim vremenskim periodima, kako bi se utvrdilo reakciono vreme potrebno da se na datoj temperaturi dobiju trifluoracetil polipeptidi sa odgovarajućim profilom molekulskih masa (patent SAD br. 5,981,589, izdat 9. novembra 1999. za Konfinoet al).Vreme koje je potrebno za reakciju se menja u opsegu od, na primer, 10 do 50 časova (patent SAD br. 5,800,808, izdat 1. septembra 1998. za Konfinoet al).Uz to, patenti SAD br. 5,981,589, 6,048,898, 6,054,430, 6,342,476, 6,362,161 i 6,620,847 takođe se odnose na preparate i postupke za dobijanje smeša polipeptida, uključujući i GA.
Predmetni pronalazak obezbeđuje poboljšan proces proizvodnje.
Kratak opis pronalaska
Predmetni pronalazak obezbeđuje proces za dobijanje glatiramera, smeše trifluoracetil polipeptida koji nemaju svi istu aminokiselinsku sekvencu, gde se svaki polipeptid sastoji od alanina, glutaminske kiseline, tirozina i trifluoracetil lizina, gde ta smeša ima željenu prosečnu molekulsku masu i gde u toku procesa obrade serije smeše polipeptida, u kojoj se svaki polipeptid sastoji od alanina, y-benzil glutamata, tirozina i trifluoracetil lizina, uklanja zaštitna grupa pomoću rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiiselini, gde se poboljšanje odnosi na upotrebu rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini, gde taj rastvor sadrži manje od 0,5% slobodnog broma.
Predmetni pronalazak, takođe, obezbeđuje proces za dobijanje navedene smeše trifluoracetil polipeptida koji nemaju svi istu aminokiselinsku sekvencu, gde se svaki polipeptid sastoji od alanina, glutaminske kiseline, tirozina i trifluoracetil lizina, gde navedena smeša ima željenu prosečnu molekulsku masu i gde se u toku procesa obrade serije smeše polipeptida, u kojoj se svaki polipeptid sastoji od alanina, y-benzil glutamata, tirozina i trifluoracetil lizina, uklanja zaštitna grupa pomoću rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini, gde se poboljšanje odnosi na upotrebu rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini, gde taj rastvor sadrži manje od 1000 ppm nečistoća koje potiču od metalnih jona.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje proces za dobijanje smeše trifluoracetil polipeptida koji nemaju svi istu aminokiselinsku sekvencu, gde se svaki polipeptid sastoji od alanina, glutaminske kiseline, tirozina i trifluoracetil lizina, gde navedena smeša ima željenu prosečnu molekulsku masu, koji podrazumeva uklanjanje zaštitnih grupa iz smeše polipeptida, u kojoj se svaki polipeptid sastoji od alanina, y-benzil glutamata, tirozina i trifluoracetil lizina, pomoću rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini, gde taj rastvor sadrži manje od 0,5% slobodnog broma i manje od 1000 ppm nečistoća koje potiču od metalnih jona.
Predmetni pronalazak, takođe, obezbeđuje preparat koji sadrži trifluoracetilni proizvod dobijen u bilo kom od procesa prema predmetnom pronalasku, i nosilac.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje prethodno pomenutu smešu trifluoracetil polipeptida, koji nemaju svi istu aminokiselinsku sekvencu, gde se svaki polipeptid sastoji od alanina, glutaminske kiseline, tirozina i trifluoracetillizina, gde navedena smeša ima željenu prosečnu molekulsku masu, ne sadrži više od 0,1% bromovanog tirozina i sadrži manje od 1000 ppm nečistoća koje potiču od metalnih jona. Predmetni pronalazak, takođe, obezbeđuje preparat koji sadrži smešu trifluoracetil polipeptida i nosioca.
Predmetni pronalazak, takođe, obezbeđuje proces za dobijanje farmaceutskog preparata koji sadrži prethodno pomenutu smešu polipeptida koji nemaju svi istu aminokiselinsku sekvencu, gde se svaki polipeptid sastoji od alanina, glutaminske kiseline, tirozina i lizina i gde data smeša ima željenu prosečnu molekulsku masu, koji podrazumeva: a) polimerizaciju N-karboksianhidrida tirozina, alanina, y-benzil glutamata i N-trifluoracetil lizina kako bi se dobila smeša polipeptida zaštićena zaštitnim
grupama;
b) uklanjanje zaštitnih grupa sa polipeptida pomoću rastvora bromovodonične kiseline, gde taj rastvor sadrži manje od 0,5% slobodnog broma i manje od
1000 ppm nečistoća od metalnih jona, kako bi se dobila smeša trifluoracetil polipeptida;
c) reakciju smeše trifluoracetil polipeptida sa piperidinom u vodenoj sredini kako bi se dobio rastvor smeše polipeptida u vodenoj sredini, gde se svaki
polipeptid sastoji od alanina, glutaminske kiseline, tirozina i lizina; i
d) prečišćavanje smeše polipeptida.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje proces za dobijanje glatiramer acetata koji
podrazumeva korake:
a) polimerizacije N-karboksianhidrida tirozina, alanina y-benzil glutamata i N-trifluoracetillizina kako bi se dobio glatiramer acetat zaštićen zaštitnim grupama; b) uklanjanje zaštitnih grupa sa glatiramer acetata pomoću rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini, gde taj rastvor sadrži manje od 0,5% slobodnog broma i manje od 1000 ppm nečistoća poreklom od metalnih jona, kako bi se dobio trifluoracetil glatiramer acetat; c) reakciju trifluoracetil glatiramer acetata sa vodenim piperidinom kako bi se dobio rastvor glatiramer acetata; i
d) prečišćavanje glatiramer acetata.
Predmetni pronalazak, dalje, obezbeđuje postupak analize procenta bromovanog
tirozina u uzorku glatiramer acetata koji podrazumeva sledeće korake:
a) hidrolizu glatiramer acetata u kojoj se dobij a hidrolizat; b) eluciju hidrolizata kroz hromatografsku kolonu; c) merenje koncentracije bromtirozina u hidrolizatu; d) pripremu uzoraka rastvora aminokiselinskih komponenti glatiramer acetata i bromtirozina;
e) eluciju uzoraka rastvora kroz kolonu iz koraka b); i
f) izračunavanje procenta bromovanog tirozina u glatiramer acetatu.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje proces za dobijanje farmaceutskog
preparata koji sadrži smešu polipeptida koji nemaju svi istu aminokiselinsku sekvencu, gde se svaki polipeptid sastoji od glutaminske kiseline, alanina, tirozina i lizina, a gde data smeša ima prethodno definisani procenat bromovanog tirozina prihvatljiv za uključivanje u farmaceutski preparat, koji podrazumeva dobijanje serije smeša polipeptida koji imaju neujednačene aminokiselinske sekvence, gde se svaki polipeptid sastoji od glutaminske kiseline, alanina, tirozina i lizina; merenje procenta bromovanog tirozina u datoj seriji u procesu koji podrazumeva:
a) hidrolizu serije kako bi se dobio hidrolizat; b) eluciju hidrolizata kroz hromatografsku kolonu; c) merenje koncentracije bromtirozina u hidrolizatu; d) pripremu rastvora uzoraka aminokiselinskih komponenti iz analizirane serije i bromtirozina;
e) eluciju rastvora uzoraka kroz kolonu iz koraka b) i
f) izračunavanje procenata bromovanog tirozina u seriji; i
uključivanje date serije u farmaceutske preparate samo ukoliko je procenat
bromovanog tirozina, određen na ovaj način, manji od 0,3%.
Detaljan opis pronalaska
Predmetni pronalazak obezbeđuje proces za dobijanje glatiramera, smeše trifluoracetil polipeptida koji nemaju svi istu aminokiselinsku sekvencu, gde se svaki polipeptid sastoji od alanina, glutaminske kiseline, tirozina i trifluoracetil lizina, gde ta smeša ima željenu prosečnu molekulsku masu i gde se, u toku tog procesa, sa serije smeše polipeptida, u kojoj se svaki polipeptid sastoji od alanina, y-benzil glutamata, tirozina i trifluoracetil lizina, uklanja zaštitna grupa pomoću rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini, gde se poboljšanje odnosi na upotrebu rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini, gde taj rastvor sadrži manje od 0,5% slobodnog broma.
U jednom rešenju, poboljšanje dalje podrazumeva upotrebu rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini koji sadrži manje od 1000 ppm nečistoća poreklom od metalnih jona.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje proces za dobijanje prethodno pomenute smeše trifluoracetil polipeptida koji nemaju svi istu aminokiselinsku sekvencu, gde se svaki polipeptid sastoji od alanina, glutaminske kiseline, tirozina i trifluoracetil lizina, gde ta smeša ima željenu prosečnu molekulsku masu i gde se, u toku tog toku procesa, sa serije smeše polipeptida, u kojoj se svaki polipeptid sastoji od alanina, y-benzil glutamata, tirozina i trifluoracetil lizina, uklanja zaštitna grupa pomoću rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini, gde se poboljšanje odnosi na upotrebu rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini, gde taj rastvor sadrži manje od 1000 ppm nečistoća poreklom od metalnih jona.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje proces za dobijanje prethodno pomenute smeše trifluoracetil polipeptida koji nemaju svi istu aminokiselinsku sekvencu, gde se svaki polipeptid sastoji od alanina, glutaminske kiseline, tirozina i trifluoracetil lizina, gde ta smeša ima željenu prosečnu molekulsku masu, gde dati proces podrazumeva da se sa serije smeše polipeptida, u kojoj se svaki polipeptid sastoji od alanina, y-benzil glutamata, tirozina i trifluoracetil lizina, uklanja zaštitna grupa pomoću rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini, gde taj rastvor sadrži manje od 0,5% slobodnog broma i manje od 1000 ppm nečistoća poreklom od metalnih jona.
U jednom rešenju, rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini sadrži manje od 0,1 % slobodnog broma.
U još jednom rešenju, rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini sadrži manje od 0,05% slobodnog broma.
U daljem rešenju, rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini sadrži manje od 0,01% slobodnog broma.
U još jednom rešenju, rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini sadrži manje od 0,001% slobodnog broma.
U još jednom daljem rešenju, rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini ne sadrži slobodni brom.
U još jednom rešenju, rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini sadrži manje od 1000 ppm nečistoća poreklom od metalnih jona.
U daljem rešenju, rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini sadrži manje od 500 ppm nečistoća poreklom od metalnih jona.
U jednom rešenju, rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini sadrži manje od 100 ppm nečistoća poreklom od metalnih jona.
U daljem rešenju, rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini sadrži manje od 30 ppm nečistoća poreklom od metalnih jona.
U još jednom rešenju, rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini sadrži manje od 20 ppm nečistoća poreklom od metalnih jona.
U još jednom daljem rešenju, rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini sadrži manje od 10 ppm nečistoća poreklom od metalnih jona.
U još jednom rešenju, rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini ne sadrži nešistoće poreklom od metalnih jona.
U još jednom, daljem, rešenju, smeša trifluoracetilpolipeptida je trifluoracetil glatiramer acetat (,,TFA GA").
U jednom rešenju, bromovodonična kiselina je 10% do 36% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini. U još jednom rešenju, bromovodonična kiselina je 16% do 33% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 18%> do 33% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 20% do 37% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 20% do 33% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 22% do 33% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 24% do 33% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 25% do 35% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 26% do 33%> bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 28% do 33% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 30% do 34% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 30% do 33% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 32% do 33% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini. U daljem rešenju, rastvor je 33% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini. U drugom rešenju, rastvor je 16%) bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini.
U još jednom rešenju, rastvor se prethodno tretira sredstvom za vezivanje broma, kako bi se uklonio slobodni brom.
U jednom rešenju, to sredstvo za vezivanje broma je fenol.
U daljem rešenju, dati rastvor se proizvodi u nemetalnom reaktoru.
U još jednom rešenju, boja rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini je manje od 2000 APHA.
U daljem rešenju, boja rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini je manje od 1000 APHA.
U još jednom rešenju, boja rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini je manje od 700 APHA. U još jednom daljem rešenju, boja rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini je manje od 500 APHA.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje trifluoracetilni proizvod dobijen u bilo kom od opisanih procesa.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje preparat koji sadrži dati trifluoracetilni proizvod dobijen u bilo kom od opisanih proizvoda i nosilac.
Predmetni pronalazak, još dalje, obezbeđuje proces za dobijanje prethodno pomenute smeše trifluoracetil polipeptida koji nemaju svi istu aminokiselinsku sekvencu, gde se svaki polipeptid sastoji od alanina, glutaminske kiseline, tirozina i trifluoracetil lizina, gde ta smeša ima željenu prosečnu molekulsku masu, ne više od 0,1% bromovanog tirozina i manje od 1000 ppm nečistoća koje potiču od metalnih jona.
U jednom rešenju, pomenuta smeša trifluoracetil polipeptida ima prosečnu molekulsku masu od 2.000 daltona do 40.000 daltona.
U još jednom rešenju, pomenuta smeša trifluoracetil polipeptida ima prosečnu molekulsku masu od 4.000 daltona do 18.000 daltona.
U jednom daljem rešenju, pomenuta smeša trifluoracetil polipeptida ima prosečnu molekulsku masu od 4.000 daltona do 13.000 daltona.
U još jednom daljem rešenju, pomenuta smeša trifluoracetil polipeptida ima prosečnu molekulsku masu od 13.000 daltona do 19.000 daltona.
U daljem rešenju, pomenuta smeša trifluoracetil polipeptida ima prosečnu molekulsku masu od 13.500 daltona do 18.500 daltona.
U još daljem rešenju, pomenuta smeša trifluoracetil polipeptida ima prosečnu molekulsku masu od 7.000 daltona ± 2.000 daltona.
U daljem rešenju, pomenuta smeša trifluoracetil polipeptida ima prosečnu molekulsku masu od 7.000 daltona.
U još jednom daljem rešenju, pomenuta smeša trifluoracetil polipeptida ima prosečnu molekulsku masu od 14.000 daltona.
U još jednom rešenju, pomenuta smeša trifluoracetil polipeptida ima prosečnu molekulsku masu od 4.700 - 11.000 daltona.
U daljem rešenju, pomenuta smeša trifluoracetil polipeptida sadrži manje od 1000 ppm nečistoća poreklom od metalnih jona.
U još jednom rešenju, pomenuta smeša trifluoracetil polipeptida sadrži manje od 500 ppm nečistoća poreklom od metalnih jona.
U još jednom daljem rešenju, pomenuta smeša trifluoracetil polipeptida sadrži manje od 100 ppm nečistoća poreklom od metalnih jona.
U daljem rešenju, pomenuta smeša trifluoracetil polipeptida sadrži manje od 30 ppm nečistoća poreklom od metalnih jona.
U još jednom daljem rešenju, pomenuta smeša trifluoracetil polipeptida sadrži manje od 20 ppm nečistoća poreklom od metalnih jona.
U još jednom rešenju, pomenuta smeša trifluoracetil polipeptida sadrži manje od 10 ppm nečistoća poreklom od metalnih jona.
U još jednom rešenju, prethodno pomenuta smeša trifluoracetil polipeptida ne sadrži nečistoće poreklom od metalnih jona.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje preparat koji sadrži prethodno pomenutu smešu trifluoracetil polipeptida i nosilac.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje proces za dobijanje farmaceutskog preparata koji sadrži prethodno pomenutu smešu polipeptida, koji nemaju istu aminokiselinsku sekvencu, gde se svaki polipeptid sastoji od alanina, glutaminske kiseline, tirozina i lizina i gde takva smeša ima željenu prosečnu molekulsku masu, koji podrazumeva: a) polimerizaciju N-karboksianhidrida tirozina, alanina, y-benzil glutamata i N-trifluoracetil lizina kako bi se dobila vodena smeša polipeptida sa
zaštitnim grupama;
b) uklanjanje zaštitnih grupa sa polipeptida pomoću rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini, gde taj rastvor sadrži manje od 0,5% slobodnog broma i manje od 1000 ppm nečistoća poreklom od metalnih jona, kako bi se dobila vodena smeša trifluoracetil polipeptida;
c) reakciju date vodene smeše trifluoracetil polipeptida sa vodenim piperidinom kako bi se dobio rastvor vodene smeše polipeptida, od kojih
se svaki sastoji od alanina, glutaminske kiseline, tirozina i lizina; i
d) prečišćavanja date vodene smeše polipeptida.
U jednom rešenju, prosečni molski udeo u smeši je: glutaminska kiselina
0,129 do 0,159; alanin 0,392 do 0,462; tirozin 0,086 do 0,100; te lizin 0,300 do 0,374. U konkretnom rešenju, prosečni molski udeo u smeši je: glutaminska kiselina 0,141; alanin 0,427; tirozin 0,093; te lizin 0,337.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje proces za dobijanje glatiramer acetata koji podrazumeva sledeće korake: a) polimerizaciju N-karboksianhidrida tirozina, alanina, y-benzil glutamata i N-trifluoracetil lizina kako bi se dobio glatiramer acetat sa zaštitnim grupama; b) uklanjanje zaštitnih grupa sa glatiramer acetata pomoću rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini, gde taj rastvor sadrži manje od 0,5%) slobodnog broma i manje od 1000 ppm nečistoća poreklom od metalnih jona, kako bi se dobio trifluoracetil glatiramer acetat; c) reakciju trifluoracetil glatiramer acetata sa vodenim piperidinom kako bi se dobio rastvor glatiramer acetata, i
d) prečišćavanje glatiramer acetata.
U jednom rešenju, proizvod iz koraka d) se dalje prečišćava ultrafiltracijom
kako bi se uklonili polipeptidi sa molekulskom masom manjom od 5000 daltona.
U jednom rešenju, rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini je 10% do 36%) bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini. U još jednom rešenju, bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini je 16% do 33% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 18% do 33% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 20% do 37%) bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 20% do 33% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 22% do 33% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 24% do 33% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 25% do 35% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 26% do 33% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 28% do 33% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 30% do 34% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 30% do 33% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini; 32% do 33% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini. U daljem rešenju, rastvor je 33% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini. U drugom rešenju, rastvor je 16% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini.
U još jednom rešenju, rastvor se prethodno tretira sredstvom za vezivanje broma, kako bi se uklonio slobodni brom.
U jednom rešenju, to sredstvo za vezivanje broma je fenol.
U daljem rešenju, dati rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini se proizvodi u nemetalnom reaktoru.
U još jednom rešenju, rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini priprema se u reaktoru obloženom staklom ili teflonom.
U još jednom rešenju, boja rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini je manje od 2000 APHA.
U daljem rešenju, boja rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini je manje od 1000 APHA.
U još jednom rešenju, boja rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini je manje od 700 APHA.
U još jednom daljem rešenju, boja rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini je manje od 500 APHA.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak analize procenta bromovanog tirozina u uzorku glatiramer acetata, koji podrazumeva sledeće korake: a) hidrolizu glatiramer acetata kako bi se dobio hidrolizat; b) propuštanje tog hidrolizata kroz hromatografsku kolonu; c) merenje koncentracije bromtirozina u hidrolizatu; d) pripremu uzoraka rastvora aminokiselinskih komponenti glatiramer acetata i uzorka bromtirozina;
e) propuštanje uzoraka rastvora kroz kolonu iz koraka b); i
f) izračunavanje procenta bromovanog tirozina u glatiramer acetatu.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje proces za dobijanje farmaceutskog preparata koji sadrži glatiramer, smešu polipeptida koji nemaju istu aminokiselinsku sekvencu, gde se svaki polipeptid sastoji od glutaminske kiseline, alanina, tirozina i lizina i gde takva smeša ima prethodno definisan procenat bromovanog tirozina, prihvatljivu za uključivanje u sastav farmaceutskog preparata, gde taj proces podrazumeva dobijanje određene količine smeše polipeptida koji nemaju identične aminokiselinske sekvence, gde se svaki polipeptid sastoji od glutaminske kiseline, alanina, tirozina i lizina; zatim merenje procenta bromovanog tirozina u toj određenoj količini (seriji) procesom koji podrazumeva: a) hidrolizu date serije kako bi se dobio hidrolizat; b) propuštanje tog hidrolizata kroz hromatografsku kolonu; c) merenje koncentracije bromtirozina u hidrolizatu; d) pripremu uzoraka rastvora aminokiselinskih komponenti date serije i uzorka bromtirozina;
e) propuštanje uzoraka rastvora kroz kolonu iz koraka b); i
f) izračunavanje procenta bromovanog tirozina u glatiramer acetatu; i
uključivanje u farmaceutski preparat date serije samo ukoliko procenat
bromovanog tirozina u njoj, izmeren na ovakav način, ne prelazi 0,3%.
U jednom rešenju, serija može da se uključi u sastav farmaceutskog preparata samo ukoliko je procenat bromovanog tirozina u njoj, izmeren na ovaj način, manji od 0,2%.
U još jednom rešenju, serija je pogodna da se uključi u sastav farmaceutskog preparata samo ukoliko je procenat bromovanog tirozina u njoj, izmeren na ovaj način, manji od 0,1%.
U daljem rešenju, smeša polipeptida je glatiramer acetat ("GA").
Definicije
Izraz "prosečna molekulska masa", kada se koristi u predmetnoj prijavi, označava molekulsku mase vrste polipeptida prisutnih u smeši u najvećem relativnom udelu (tj. maksimum vrha) kada se smeša podvrgne razdvajanju na koloni za gel filtraciju na HPLC. Ova vrednost može da se dobije na nekoliko načina, npr. iz retencionog vremena uz upotrebu kalibrisane kolone; ili iz odnosa mesta elucije maksimuma i mesta elucije kopolimernih markera sa definisanom sekvencom i masom koji su istovremeno propušteni kroz kolonu. Mogu da se primene i drugi postupci utvrđivanja prosečne molekulske mase, kao što su rasipanje svetlosti, a rezultati će odgovarati, suštinski, rezultatima dobij enim na osnovu maksimuma vrha.
Polipeptidna smeša prema predmetnom pronalasku može se predstaviti na primeru acetatne soli sintetskih polipeptida dobijenih hemijskom reakcijom između četiri aktivirana derivata aminokiselina (među kojima dva, L-glutaminska kiselina i L-lizin, imaju zaštitne grupe): L-glutaminska kiselina (L-Glu), L-alanin (L-Ala), L-tirozin (L-Tyr) i L-lizin (L-Lys) (dva sa zaštitnim grupama, tj. 5Bz-glutamat derivat i 6N-TFA-lizin derivat) u prethodno definisanom odnosu. Izraz "smeša", kada se koristi u ovom dokumentu, obično se odnosi na "smešu polipeptida prema predmetnom pronalasku" koji sadrže L-glutaminsku kiselinu, L-alanin, L-tirozin i L-lizin, a oba izraza treba da se tumače tako da obuhvataju nečistoće zaostale od procesa proizvodnje.
Opseg molarnog udela svake aminokiseline je: L-Glu: 0,129 do 0,153; L-Ala: 0,392 do 0,462; L-Tyr 0,086-0,100 i L-Lys 0,300-0,374.
S obzirom da nema reakcije koja se izvršava u 100% prinosu, te iako se praktično sve nečistoće uklanjaju, moguće je da će male količine nečistoća zaostati. Takve nečistoće pripadaju sledećim tipovima nečistoća: ■ Strukturno srodne supstance, što su aminokiselinski ostaci sa zaštitnim grupama kao što su 5-BZ-L-glutamil i/ili N6-TFA-L-lizil ostaci, koji potiču od nepotpunog uklanjanja zaštitnih grupa. Uz to, polipeptidna smeša molekula prema predmetnom pronalasku može da sadrži bromovane L-tirozil ostatke, koji nastaju u toku proizvodnje usled prisustva slobodnog broma u reagensu HBr/sirćetna kiselina.
Molekulska struktura identifikovanih strukturno srodnih nečistoća može da se izvede iz monomera koji su učestvovali u procesu, t.j. iz polaznih supstanci.
Ove identifikovane nečistoće se kvantitativno određuju (nakon hemijske konverzije) poređenjem sa odgovarajućim referentnim standardima, koji su bilo derivati, bilo delovi samih nečistoća:
- zaostala trifluoracetil jedinjenja (izražena preko fluorida)
- zaostali benzilovani glutamil ostaci (izraženi preko benzil bromida)
- zaostali bromovani tirozil ostaci (izraženi preko bromtirozina)
■ Neidentifikovane srodne supstance (određene pomoću RP-HPLC): ovo su mali polipeptidi istog porekla sa sličnim strukturama. Ove supstance verovatno
1 Apokazuju slične odgovore a koncentracija (%) svake nečistoće može da se izračuna kao % površine ispod maksimuma u odnosu na površinu ispod maksimuma za smešu polipeptida prema predmetnom pronalasku. Karakterizacija nečistoća zasniva se na njihovom relativnom vremenu retencije (RRT) u odnosu
na standard L-triptofan.
■ Zaostali rastvarači i neorganske nečistoće obrađene u opisu, kao što je ostatak rastvarača 1,4-dioksana, ostatak piperidina i teških metala.
Diskusija
Slobodni brom
U procesu proizvodnje smeša polipeptida, kao što je GA, za uklanjanje zaštitnih grupa sa GA koristi se 33% bromovodonična kiselina u sirćetnoj kiselini. Na primer, u toku razvoja proizvodnog procesa za GA pronađeno je da su neki ostaci tirozina u trifluoracetil GA (TFA GA) i u GA bili bromovani. Ova nečistoća je izolovana i identifikovana pomoću analitičke procedure koja je detaljno obrađena u primerima. Pronađeno je da ostatak tirozina reaguje sa bromom, dajući monobromtirozinski ostatak, koji podrazumeva bilo 2-bromtirozin ili 3-bromtirozin.
Nakon detaljih ispitivanja, pronalazači su otkrili da nečistoća koja potiče od bromovanog tirozina uvedena u GA usled dejstva slobodnog broma u HBr/sirćetnoj kiselini. Slobodni brom bio je prisutan u 33% HBr/sirćetnoj kiselini kupljenoj od dobavljača i primenjivanoj u proizvodnom procesu.
Preduzete su mere kako bi se smanjila koncentracija slobodnog broma u 33% HBr/sirćetnoj kiselini. Na primer, prethodni tretman HBr/sirćetne kiseline sredstvom za vezivanje broma bio je delotvoran u uklanjanju dela slobodnog broma iz rastvora HBr/sirćetne kiseline.
Jedno od sredstava za vezivanje broma koje se koristi u procesu prečišćavanja HBr bio je fenol. Uz fenol, mogu da se koriste i druga redukciona sredstva, kao što je natrijum bisulfit. Fenol je odabran kao sredstvo za vezivanje broma zato što su proizvodi njegove reakcije sa bromom (bromfenoli) i suštinski inertni prema polipeptidima sa zaštitnim grupama, kao što je GA sa zaštitnim grupama, TFA polipeptidima, kao što je TFA GA i polipeptidima, kao što je GA, a i lako ih je ukloniti iz rastvora GA u toku procesa prečišćavanja. Slično tome, može da se koristi bilo koje sredstvo za vezivanje broma pod uslovom daje ono, kao i proizvod njegove reakcije sa bromom, inertno prema polipeptidima sa zaštitnim grupama kao što je GA sa zaštitnim grupama, TFA polipeptidima, kao što je TFA GA i polipeptidima, kao što je GA, te da gaje lako ukloniti u toku konačnog procesa prečišćavanja.
Nečistoće poreklom od metalnih iona
GA je na tržištu dostupan u dva farmaceutska dozna oblika, kao liofilizovani prah i u već napunjenim špricevima. Špricevi, koji se prodaju pod imenom Kopakson<®>injekcije, obično sadrže bistar rastvor. Prema uputstvu za čuvanje, špriceve treba čuvati u frižideru. Međutim, otkriveno je prisustvo crvene boje u vodenim rastvorima Kopaksona<®>, u već napunjenim špricevma. Izvor boje u rastvoru nije bio poznat.
Boja se razvijala kada su se špricevi čuvali na sobnoj temperaturi u toku 12 do 24 časa.
Utvrđeno je da je proizvodnja HBr u metalnim aparaturama dovodila do tragova metalnih nečistoća u HBr. Kada se HBr meša sa GA sa zaštitnim grupama, nečistoće poreklom od metalnih jona helirale su TFA GA i GA. Ovi kompleksi TFA GA i GA sa metalima doprinosili su obojenosti rastvora.
Kao posledica, još jedna mera koja je preduzeta kako bi se obezbedila čistoća u proizvodu koji sadrži GA je da je korišćen nemetalni reaktor za proizvodnju 33% rastvora HBr u sirćetnoj kiselini. Reaktor koji je upotrebljen za proizvodnju rastvora HBr u sirćetnoj kiselini bio je obložen staklom, kako bi se spečio nastanak nečistoća koje bi kasnije mogle da utiču na čistoću proizvoda, npr. GA. Kako bi se sprečio kontakt rastvora HBr sa metalom, delovi cevovoda koji je korišćen bili su obloženi teflonom. Slično tome, mogu da se koriste i druge vrste inertnih nemetalnih aparatura otpornih na dejstvo kiselina, kako bi se sprečila pojava metalnih jona u tragovima u rastvoru HBr u sirćetnoj kiselini. Upotreba nemetalnih aparatura za proizvodnju rastvora HBr u sirćetnoj kiselini pokazala se kao uspešna za eliminaciju crvene boje iz GA. Kada je korišćena nemetalna aparatura za proizvodnju rastvora HBr u sirćetnoj kiselini, kao rezultat je dobijen rastvor koji suštinski ne sadrži metalne jone, te nije došlo do nastanka crvenog GA.
Uz to, boja svake serije rastvora HBr u sirćetnoj kiselini meri se kako bi se odredila koncentacija nečistoća, pre nego što se ta serija upotrebi za uklanjanje zaštitnih grupa sa GA. Pronađeno je da koncentracije nečistoća poreklom od metalnih jona u rastvoru HBr mogu da se odrede analizom u vidljivom delu spektra. Pokazano je da rastvor HBr čija je boja ispod 2000 APHA daje glatiramer acetat bez crvene obojenosti.
Predmetni pronalazak biće bliže ilustrovan, ali ne i ograničen, sledećim primerima.
Primeri
Primer 1: uticai koncentracije broma u rastvoru HBr u sirćetnoj kiselini na
bromovani tirozinski ostatak u TFA GA i u GA
Kako bi se odredilo dejstvo slobodnog broma u rastvoru bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini na koncentraciju nečistoće koja potiče od bromovanog ostatka tirozina u TFA GA i GA, rastvoru bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini dodate su različite količine broma. U eksperimentu je, u proizvodnom procesu, korišćena HBr koja nije prethodno tretirana sredstvom za vezivanje broma. Dodate su različite koncentracije nečistoća poreklom od broma (izmerene kao procentne koncentracije u rastvoru bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini). Koncentracija nečistoće koja potiče od bromovanog ostatka tirozina u TFA GA i GA merena je hidrolizom TFA GA i GA do njihovih aminokiselinskih komponenti, a potom primenom HPLC kako bi se odredila količina bromtirozina u odnosu na TFA GA i GA.
Procedura
Priprema standardnih rastvora
Standardni rastvori koji sadrže 2 ug/ml bromtirozina pripremljeni su uz upotrebu destilovane vode. Osnovni standardni rastvor aminokiselina ("štok rastvor") pripremljen je od sledećih aminokiselina:
Aminokiseline su rastvorene u vodi. Dodato je nekoliko kapi 5N NaOH te su rastvori dopunjeni vođom do konačne zapremine od po 25 ml.
Hidroliza
10 mg glatiramer acetata i 10 mg TFA GA su, svaki za sebe, odmereni u kivete za hidrolizu zapremine 5 ml. Kiveta za negativnu kontrolu pripremljena je dodatkom 0,5 ml osnovnog standardnog rastvora aminokiselina u kivetu za hidrolizu od 5 ml. U svaku od kiveta dodato je po 0,5 ml vode i 0,5 ml koncentrovane HC1 koja sadrži 1% fenola. Kivete su zagrevane na 110°C 24 časa, u atmosferi N2. Uzorci su potom ohlađeni do sobne temperature. Svaki od hidrolizata prebačen je u volumetrijski sud od 5 ml te dopunjen do konačne zapremine destilovanom vodom.
Hromato grafija
Standard bromtirozina, i svaki od hidrolizata, svaki za sebe su propušteni kroz HPLC kolonu uz upotrebu smeše acetonitril: voda: sirćetna kiselina u odnosu 4: 95: 1 kao eluenta. Kolona je opremljena detektorom za UV svetlost i sistemom za beleženje podataka. Aminokiselinski standard korišćen je kao negativna kontrola, kako bi se odredilo koji maksimum u hidrolizatu glatiramer acetata odgovara bromtirozinu.
Analiza podataka
Procenat bromovanog tirozinskog ostatka u svakom uzorku TFA GA i GA izračunat je na sledeći način:
p = čistoća bromtirozinskog standarda (u pocentima)
As = površina ispod maksimuma bromtirozinskog standarda
Ap = površina ispod maksimuma za bromtirozin u svakom od uzoraka
Cs = koncentracija bromtirozinskog standarda (ug/ml)
Cp = koncentracija glatiramer acetata (ili TFA GA).
U tabeli 1 prikazana su dejstva slobodnog broma na koncentraciju ostatka bromovanog tirozina u TFA glatiramer acetatu i glatiramer acetatu.
Rezultati
Iz prethodnog primera može da se vidi da kontaminacija HBr slobodnim bromom dovodi do većih koncentracija ostatka bromovanog tirozina u TFA GA i GA, u odnosu na standardnu reakciju u kojoj nije dodavan brom. Kada brom nije dodat, s obzirom da HBr nije prethodno bila tretirana sredstvom za vezivanje broma, određena količina slobodnog broma ipak je bila dostupna u rastvoru te je nečistoća koja potiče od bromovanog tirozinskog ostatka u TFA GA i GA ipak bila očigledna.
Primer 2 - dobijanje 33% rastvora HBr u sirćetnoj kiselini
Reaktor obložen staklom ispere se sirćetnom kiselinom, a potom isprazni. U reaktor se doda 1013 kg sirćetne kiseline. Sirćetna kiselina se održava na temperaturi od 10 do 20°C. 522 kg bromovodonika u gasovitom stanju doda se u reaktor, uz mešanje rastvora. Nakon što je gas uveden u rastvor, rastvor se meša još 30 minuta. Rastor se ispita kako bi se proverilo da li je sadržaj HBr 33%.
Primer 3: prečišćavanje rastvora HBr u sirćetnoj kiselini pomoću fenola kao
sredstva za vezivanje broma
33% rastvor HBr u sirćetnoj kiselini uliven je u reaktor obložen staklom. Fenol je odmeren i dodat u rastvor HBr u masenoj razmeri od 1 prema 100. Rastvor je potom mešan 12 do 24 časa. Prečišćeni rastvor HBr je potom dodat glatiramer acetatu zaštićenom zaštitnim grupama. U reakciji HBr sa GA zaštićenim zaštitnim grupama nastaje TFA GA. Ovaj TFA GA potom reaguje sa piperidinom kako bi se dobio GA.
Primer 4: koncentracija bromovanog tirozina u različitim serijama
Koncentracija bromovanog tirozinskog ostatka u različitim serijama glatiramer acetata određena je pomoću postupaka opisanih u primeru 1.
Rezultati
HBr koji je dobijen pomoću novog postupka, kao što je opisano u primeru 2, te tretiran fenolom, kao što je opisano u primeru 3, nije sadržao brom niti nečistoće poreklom od metala. Stoga dobijeni glatiramer acetat suštinski nije sadržavao bromovane tirozinske ostatke.
HBr, koji je kupljen preko spoljnih dobavljača (stari postupak proizvodnje) je sadržavao nečistoće, te je glatiramer acetat dobijen pomoću ovog postupka takođe sadržavao nečistoće od bromovanog tirozinskog ostatka, iako je korišćen fenol kao sredstvo za vezivanje broma.
Primer 5: određivanje boje
Boja rastvora HBr u sirćetnoj kiselini određena je pomoću standardnih tehnika vizuelnog određivanja boje.
Indeks Američkog udruženje za javno zdravlje (APHA,American Public Health Association, prim. prev.)je indeks žute boje, u kome se svaka APHA jedinica zasniva na razblaženju osnovnog koncentrovanograstvora platina-kobalta (PtCo) od 500 ppm (HunterLab, APHA Background, Applications Note, Insight on Color, 16-30. novembar 1996, tom. 8 br. 16, koji je dostupan na adresi: http://www.hunterlab.com/app-notes/anll96br2.pdf). APHA merenje se određuje vizuelnim poređenjem rastvora sa PtCo standardima koji sadrže kontrolisane količine kalijum hlorplatinata i kobalt hlorida. Svaka jedinica je ekvivalent 1 mg platine po litru rastvora (ppm). Standardi i odgovarajuća merenja obeležavaju se u skladu sa brojem ppm jedinica, tj. APHA standard br. 20 sadrži 20 ppm platine. American Chemical Societv, General Directions and Procedures: Measurement of Phvsical Properties dostupan na adresi: http:// pubs. acs. org/ reagentdemo/ sec b000. html, destilovana voda ima APHA vrednost 0, koncentrovani osnovni rastvor ima APHA vrednost od 500 ppm. (HunterLab, APHA Background, Applications Note, Insight on Color, 16-30. novembar 1996, tom. 8 br. 16, koji je dostupan na adresi: http://www.hunterlab.com/appnotes/anll96br2.pdf). APHA merenja mogu da se sprovedu pomoću različitih instrumenata koji su u struci dobro poznati.
Pripremljeni su APHA standard boje "500" i APHA standard boje "1000". APHA standard boje "500" je pripremljen rastvaranjem l,246g kalijum hlorplatinata K^PtClć(što je ekvivalentno količini od 50 mg metalne platine) i 1,00 g kristalnog kobalt hlorida, C0G2-6H2O (što je ekvivalentno količini od oko 2,50 mg metalnog kobalta) u destilovanoj vodi sa 100 ml koncentrovane HC1, te razblaživanjem do 1000 ml destilovanom vodom.
APHA standard boje "1000" je pripremljen rastvaranjem 2,492 g kalijum hlorplatinata K2PtCl6i 2,00 g kristalnog kobalt hlorida, C0CI2-6H2O u destilovanoj vodi sa 200 ml koncentrovane HC1, te razblaženjem do 1000 ml destilovanom vodom.
Pripremljene su sledeće serije, uz primenu nemetalnih aparatura, kao što je prethodno opisano. Ovi uzorci su vizuelno ispitani naspram standarda boje, posmatranjem u Neslerovim kivetama od 100 ml, vertikalno naspram bele pozadine.
Boja ovih serija rastvora HBr u sirćetnoj kiselini ukazuje na to da oni suštinski ne sadrže brom i nečistoće koje potiču od metalnih jona.
Claims (17)
1. U procesu za dobijanje trifluoracetil glatiramer acetata, u kome se, u toku tog procesa, sa serija smeša polipeptida, od kojih se svaki sastoji suštinski od alanina, y-benzil glutamata, tirozina i trifluoracetil lizina, uklanjaju zaštitne grupe uz pomoć rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini, poboljšanjenaznačeno timešto podrazumeva korak prethodnog tretiranja rastvora bromovodonične kiseline sredstvom za vezivanje broma kako bi se uklonio slobodni brom.
2. Proces za dobijanje farmaceutskog preparata koji sadrži glatiramer acetat,naznačen timešto podrazumeva a) polimerizaciju N-karboksianhidrida tirozina, alanina, y-benzil glutamata i trifluoracetil lizina kako bi se dobio glatiramer acetat sa zaštitnim grupama; b) uklanjanje zaštitnih grupa sa glatiramer acetata sa zaštitnim grupama pomoću rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini, gde je taj rastvor prethodno tretiran sredstvom za vezivanje broma kako bi se uklonio slobodni brom, kako bi se dobio trifluoracetil glatiramer acetat; c) izvođenje reakcije trifluoracetil glatiramer acetata sa vodenim piperidinom kako bi se dobio rastvor vodenog glatiramer acetata; i d) prečišćavanje glatiramer acetata.
3. Proces prema zahtevu 2,naznačen timešto dalje podrazumeva podvrgavanje proizvoda iz koraka d) ultrafiltraciji, kako bi se uklonile polipeptidne vrste sa molekulskim masama manjim od 5000 daltona.
4. Proces prema bilo kom od zahteva 1 do 3,naznačen timešto je rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini 10% do 36% rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini.
5. Proces prema zahtevu 4,naznačen timešto je rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini 33% rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini.
6. Proces prema bilo kom od zahteva 1 do 5,naznačen timešto je sredstvo za vezivanje broma fenol.
7. Proces prema bilo kom od zahteva 1 do 6,naznačen timešto je boja rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini manja od 2000 APHA.
8. Proces za dobijanje farmaceutskog preparata koji sadrži glatiramer acetat,naznačen timešto glatiramer acetat ima prethodno definisan procenat bromovanih tirozina prihvatljiv za uključivanje u farmaceutski preparat, a koji podrazumeva
dobijanje serije glatiramer acetata;
merenje procenta bromovanog tirozina u datoj seriji pomoću procesa koji podrazumeva: a) hidrolizu serije kako bi se dobio hidrolizat; b) propuštanje hidrolizata kroz hromatografsku kolonu; c) merenje koncentracije bromtirozina u hidrolizatu; d) pripremu uzoraka rastvora aminokiselinskih komponenti serije i bromtirozina; e) propuštanje ovih uzoraka rastvora kroz kolonu iz koraka b); i f) izračunavanje procenta bromovanog tirozina u toj seriji; te uključivanje serije u sastav farmaceutskog preparata samo ukoliko je procenat bromovanog tirozina izmeren na ovakav način manji od 0,3%.
9. Proces prema zahtevu 8,naznačen timešto je ta serija prihvatljiva za uključivanje u sastav farmaceutskog preparata samo ukoliko je procenat bromovanog tirozina u njoj, izmeren na ovakav način, manji od 0,2%.
10. Proces prema zahtevu 9,naznačen timešto je ta serija prihvatljiva za uključivanje u sastav farmaceutskog preparata samo ukoliko je procenat bromovanog tirozina u njoj izmeren na ovakav način manji od 0,1%.
11. Glatiramer acetatnaznačen timešto sadrži ne više od 0,1% bromovanog tirozina i manje od 1000 ppm nečistoća poreklom od metalnih jona.
12. Glatiramer acetat prema zahtevu 11,naznačen timešto ima prosečnu molekulsku masu od 4700 daltona do 11000 daltona.
13. U procesu proizvodnje glatiramer acetata, koji podrazumeva korak uklanjanja zaštitne grupe sa glatiramer acetata zaštićenog zaštitnim grupama rastvorom bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini, poboljšanjenaznačeno timešto podrazumeva: prethodni tretman tog rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini sredstvom za vezivanje broma pre upotrebe takvog rastvora za uklanjanje zaštitnih grupa sa glatiramer acetata zaštićenog zaštitnim grupama.
14. Proces prema zahtevu 13,naznačen timešto je rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini 10% do 36% rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini.
15. Proces prema zahtevu 13,naznačen timešto je rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini 33% rastvor bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini.
16. Trifluoracetil glatiramer acetatnaznačen timešto sadrži ne više od 0,1% bromovanog tirozina i manje od 1000 ppm nečistoća poreklom od metalnih jona.
17. Trifluoracetil glatiramer acetat prema zahtevu 16,naznačen timešto ima prosečnu molekulsku masu od 4700 daltona do 11000 daltona.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60884304P | 2004-09-09 | 2004-09-09 | |
| PCT/US2005/032395 WO2006029393A2 (en) | 2004-09-09 | 2005-09-09 | Process for preparation of mixtures of polypeptides using purified hydrobromic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS51257B true RS51257B (sr) | 2010-12-31 |
Family
ID=36037047
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20140097A RS53248B (sr) | 2004-09-09 | 2005-09-09 | Proces za dobijanje smeša trifluoracetil glatiramer acetata uz upotrebu prečišćene bromovodonične kiseline |
| RSP-2010/0114A RS51257B (sr) | 2004-09-09 | 2005-09-09 | Proces za pripremu smeša polipeptida uz upotrebu prečišćene bromovodonične kiseline |
| RS20120091A RS52265B (sr) | 2004-09-09 | 2005-09-09 | Proces za dobijanje smeša trifluoracetil glatiramer acetata uz upotrebu prečišćene bromovodonične kiseline |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20140097A RS53248B (sr) | 2004-09-09 | 2005-09-09 | Proces za dobijanje smeša trifluoracetil glatiramer acetata uz upotrebu prečišćene bromovodonične kiseline |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20120091A RS52265B (sr) | 2004-09-09 | 2005-09-09 | Proces za dobijanje smeša trifluoracetil glatiramer acetata uz upotrebu prečišćene bromovodonične kiseline |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7495072B2 (sr) |
| EP (3) | EP1799703B1 (sr) |
| JP (1) | JP5149008B2 (sr) |
| KR (1) | KR101317131B1 (sr) |
| CN (1) | CN101166754B (sr) |
| AT (2) | ATE454396T1 (sr) |
| AU (1) | AU2005282249B2 (sr) |
| BR (1) | BRPI0515033B1 (sr) |
| CA (1) | CA2579656C (sr) |
| CY (1) | CY1110280T1 (sr) |
| DE (1) | DE602005018800D1 (sr) |
| DK (3) | DK1799703T3 (sr) |
| ES (3) | ES2338138T3 (sr) |
| HR (3) | HRP20100164T1 (sr) |
| IL (2) | IL181596A (sr) |
| IS (1) | IS8622A (sr) |
| MX (1) | MX2007002760A (sr) |
| NO (1) | NO20071632L (sr) |
| NZ (1) | NZ554018A (sr) |
| PL (3) | PL2361924T3 (sr) |
| PT (3) | PT2361924E (sr) |
| RS (3) | RS53248B (sr) |
| RU (1) | RU2388764C2 (sr) |
| SI (3) | SI1799703T1 (sr) |
| UA (1) | UA91029C2 (sr) |
| WO (1) | WO2006029393A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA200702591B (sr) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL141021A0 (en) | 1998-07-23 | 2002-02-10 | Yeda Res & Dev | Treatment of autoimmune conditions with copolymer 1 and related copolymers |
| ES2527760T3 (es) * | 1998-07-23 | 2015-01-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos |
| US6800287B2 (en) | 1998-09-25 | 2004-10-05 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| WO2002076503A1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-10-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate |
| NZ533327A (en) * | 2001-12-04 | 2006-11-30 | Teva Pharma | Processes for the measurement of the potency of glatiramer acetate |
| AU2005218625A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and riluzole |
| ES2572811T3 (es) * | 2004-09-09 | 2016-06-02 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Mezclas de polipéptidos, composiciones que las contienen y procedimientos para obtener los mismos, y usos de los mismos |
| PT2361924E (pt) | 2004-09-09 | 2014-03-13 | Teva Pharma | Processo para a preparação de misturas de acetato de glatirâmero trifluoroacetiílico utilizando ácido bromídrico purificado |
| AU2005302500B2 (en) * | 2004-10-29 | 2008-11-27 | Sandoz Ag | Processes for preparing glatiramer |
| US8324641B2 (en) * | 2007-06-29 | 2012-12-04 | Ledengin, Inc. | Matrix material including an embedded dispersion of beads for a light-emitting device |
| EP1838326A4 (en) * | 2005-02-02 | 2009-09-30 | Teva Pharma | PROCESS FOR PREPARING POLYPEPTIDE MIXTURES BY HYDROGENOLYSIS |
| PT1848415E (pt) * | 2005-02-17 | 2013-06-27 | Teva Pharma | Terapia de combinação com acetato de glatirâmero e rasagilina para o tratamento da esclerose múltipla |
| WO2006116602A2 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Yeda Research And Development Company | Markers associated with the therapeutic efficacy of glatiramer acetate |
| US20090035816A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for the preparation of a polypeptide |
| EA201070656A1 (ru) * | 2007-11-28 | 2010-12-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. | Способ задержки начала проявления клинически определенного рассеянного склероза |
| ES2449865T5 (es) | 2008-04-16 | 2022-11-18 | Momenta Pharmaceuticals Inc | Análisis de composiciones de copolímeros de aminoácidos |
| CA2733500A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Synthesis of glatiramer acetate |
| WO2010017075A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Sigma-Aldrich Co. | Preparation of low molecular weight polylysine and polyornithine in high yield |
| WO2010115175A1 (en) | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Momenta Pharmaceticals, Inc. | Control of copolymer compositions |
| EA019998B9 (ru) | 2009-08-20 | 2016-01-29 | Йеда Рисерч Энд Дивелопмент Ко. Лтд. | Терапия глатирамером ацетатом с низкой кратностью |
| USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
| US8759302B2 (en) * | 2010-03-16 | 2014-06-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis |
| KR20130062936A (ko) * | 2010-04-27 | 2013-06-13 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 폴리펩티드 및 그의 염의 제조 |
| PL2627669T3 (pl) | 2010-10-11 | 2017-02-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Biomarkery cytokinowe jako biomarkery prognostyczne odpowiedzi klinicznej na octan glatirameru |
| US8788046B2 (en) | 2010-11-11 | 2014-07-22 | Spr Therapeutics, Llc | Systems and methods for the treatment of pain through neural fiber stimulation |
| RU2604521C2 (ru) * | 2011-02-14 | 2016-12-10 | Юсв Прайвит Лимитед | Сополимер-1, способы его получения и аналитические методы |
| JP5701103B2 (ja) * | 2011-03-02 | 2015-04-15 | 昭和シェル石油株式会社 | 潤滑油のための消泡剤組成物及びそれを用いた消泡方法 |
| EP2699317B1 (en) | 2011-04-21 | 2016-08-10 | Mapi Pharma Limited | Random pentapolymer for treatment of autoimmune diseases |
| WO2013009885A2 (en) | 2011-07-11 | 2013-01-17 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Evaluation of copolymer diethylamide |
| WO2013009864A1 (en) | 2011-07-11 | 2013-01-17 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Structure assessment of heterogeneous polypeptide mixtures |
| US8575198B1 (en) | 2011-09-07 | 2013-11-05 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | In-process control for the manufacture of glatiramer acetate |
| EP2765857A4 (en) | 2011-10-10 | 2015-12-09 | Teva Pharma | SIMPLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS USEFUL FOR PREDICTING CLINICAL RESPONSE TO GLATIRAMERATE ACETATE |
| CN102717992A (zh) * | 2012-05-30 | 2012-10-10 | 苏州市旭洋工业搪瓷厂 | 一种搪玻璃溴素贮罐 |
| CN102718963B (zh) * | 2012-06-19 | 2014-10-15 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 聚合物多肽的制备方法 |
| HK1213830A1 (zh) | 2012-10-10 | 2016-07-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 用於预测醋酸格拉替雷临床反应的生物标志物 |
| UY35790A (es) | 2013-10-21 | 2015-05-29 | Teva Pharma | Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer |
| WO2015066515A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Receptos, Inc. | Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and combination therapy therewith |
| CN104844697B (zh) | 2014-09-26 | 2018-10-23 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 醋酸格拉替雷的制备方法 |
| US9155775B1 (en) | 2015-01-28 | 2015-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for manufacturing glatiramer acetate product |
| US12097292B2 (en) | 2016-08-28 | 2024-09-24 | Mapi Pharma Ltd. | Process for preparing microparticles containing glatiramer acetate |
| AU2017319728B2 (en) | 2016-08-31 | 2024-09-05 | Mapi Pharma Ltd | Depot systems comprising glatiramer acetate |
| MX2019010174A (es) | 2017-03-26 | 2019-10-15 | Mapi Pharma Ltd | Sistemas de deposito de glatiramer para el tratamiento de formas progresivas de esclerosis multiple. |
| US20190202984A1 (en) * | 2018-01-03 | 2019-07-04 | Kinbio Ltd. | Process of preparing glatiramer acetate |
Family Cites Families (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3846550A (en) | 1971-01-21 | 1974-11-05 | H Akrongold | Cosmetic skin powder containing urea |
| IL36670A (en) * | 1971-04-21 | 1974-09-10 | Sela M | Therapeutic basic copolymers of amino acids |
| JPS54119499A (en) * | 1978-03-09 | 1979-09-17 | Shionogi & Co Ltd | Triazolobenzodiazepin derivative |
| JPS6053535A (ja) | 1983-09-02 | 1985-03-27 | Nitto Boseki Co Ltd | 規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法 |
| SU1182051A1 (ru) | 1984-04-28 | 1985-09-30 | Таджикский государственный университет им.В.И.Ленина | Политрипептиды,обладающие энантовой селективностью в реакци х гидролиза @ -нитрофениловых эфиров карбобензокси - @ - и @ -аланина |
| EP0228448B1 (en) | 1985-06-18 | 1991-08-28 | Emory University | Use of biologically active copolymers for the manufacture of a medicament for stimulating the growth of an animal |
| DD257174A3 (de) | 1985-12-20 | 1988-06-08 | Ve Forschungszentrum Biotechno | Verfahren zur herstellung der peptide z-ala-ala-lon-p-nitranilid oder z-asp-phe-ome mit metalloprotease |
| SU1469826A1 (ru) | 1986-05-30 | 1995-11-20 | Институт Высокомолекулярных Соединений Ан Ссср | Сополимер l-лизина с l-глутаминовой кислотой, содержащий дофаминовые боковые группы, обладающий пролонгированной гипотензивной активностью и компенсаторным эффектом при геморрагическом шоке, и способ его получения |
| SU1690368A1 (ru) | 1989-07-20 | 1995-08-20 | Институт Высокомолекулярных Соединений Ан Ссср | Статистические сополимеры в качестве низкотоксичных веществ, обладающих пролонгированным гипотензивным действием, и способ их получения |
| DE3930733A1 (de) | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Roehm Gmbh | Verfahren zur herstellung eines komplexierten arzneimittels |
| USH1312H (en) * | 1992-05-28 | 1994-05-03 | Cytogen Corporation | Method for the preparation of gyk-dtpa |
| RU2198900C2 (ru) * | 1994-05-24 | 2003-02-20 | Еда Рисерч энд Дивелопмент Ко., Лтд. | Усовершенствованный сополимер-1 и способ его получения |
| US5800808A (en) | 1994-05-24 | 1998-09-01 | Veda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers |
| US5858964A (en) | 1995-04-14 | 1999-01-12 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising synthetic peptide copolymer for prevention of GVHD |
| FR2750423B1 (fr) | 1996-06-28 | 1998-08-14 | Rhone Poulenc Chimie | Procede d'hydrogenation asymetrique d'un compose cetonique |
| US6214791B1 (en) | 1997-01-10 | 2001-04-10 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1 |
| US6525042B1 (en) | 1997-09-30 | 2003-02-25 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonyl derivatives |
| US5872122A (en) * | 1997-10-16 | 1999-02-16 | Monsanto Company | Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation |
| US5965047A (en) | 1997-10-24 | 1999-10-12 | Steag Ast | Rapid thermal processing (RTP) system with rotating substrate |
| GB9724627D0 (en) | 1997-11-20 | 1998-01-21 | Genencor Int Bv | Gram positive microorganism formate pathway |
| IL141021A0 (en) | 1998-07-23 | 2002-02-10 | Yeda Res & Dev | Treatment of autoimmune conditions with copolymer 1 and related copolymers |
| ES2527760T3 (es) | 1998-07-23 | 2015-01-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos |
| US6800287B2 (en) | 1998-09-25 | 2004-10-05 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| US6514938B1 (en) | 1998-09-25 | 2003-02-04 | Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| WO2000027417A1 (en) | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising synthetic peptide copolymers and methods for preventing and treating gvhd and hvgd |
| US6114649A (en) | 1999-07-13 | 2000-09-05 | Duran Technologies Inc. | Anode electrode for plasmatron structure |
| US6855513B1 (en) | 1999-09-03 | 2005-02-15 | University Of Iowa Research Foundation | Quorum sensing signaling in bacteria |
| DE19944003C1 (de) | 1999-09-14 | 2001-03-22 | Baumeister & Ostler Gmbh Co | Faltbare Trenneinrichtung |
| ATE302020T1 (de) * | 2000-01-20 | 2005-09-15 | Yeda Res & Dev | Verwendung von copolymer 1- und verwandten peptiden sowie von polypeptiden und damit behandelten t-zellen zur neuroprotektiven therapie |
| EP1261361B1 (en) | 2000-02-18 | 2006-06-14 | Yeda Research And Development Company, Ltd. | Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1 (glatiramer acetate) |
| ZA200206457B (en) | 2000-02-18 | 2003-08-13 | Yeda Res & Dev | Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1. |
| US20020077278A1 (en) | 2000-06-05 | 2002-06-20 | Yong V. Wee | Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders |
| ES2256200T3 (es) | 2000-06-07 | 2006-07-16 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | El uso de copolimero 1 y peptidos y polipeptidos relacionados, y de celulas t tratadas con los mismos, para neuroproteccion frente a la toxicidad del glutamato. |
| WO2002076503A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-10-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate |
| JP3698984B2 (ja) | 2000-11-10 | 2005-09-21 | ヤマウチ株式会社 | シュープレス用ベルト |
| WO2002042272A2 (en) * | 2000-11-20 | 2002-05-30 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| JP3661935B2 (ja) | 2001-06-20 | 2005-06-22 | ソニー株式会社 | 情報処理装置および方法、記録媒体、並びにプログラム |
| NZ533327A (en) * | 2001-12-04 | 2006-11-30 | Teva Pharma | Processes for the measurement of the potency of glatiramer acetate |
| US7527981B2 (en) | 2002-05-09 | 2009-05-05 | Dennis Farwell | Bioweapon-detecting fibrous-network products and methods for making same |
| CA2411786C (en) * | 2002-11-13 | 2009-01-27 | Brantford Chemicals Inc. | A process for the preparation of polypeptides from n-carboxyanhydrides of amino acids |
| WO2004043995A2 (en) * | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of glatiramer acetate by polymerisation of n-carboxy anhydrides of l-alanine, l-tyrosine, benzyl l-glutamate and benzyloxycarbonyl l-lysine |
| DE10353960B4 (de) | 2003-10-16 | 2006-03-23 | Vertilas Gmbh | Oberflächenemittierender Halbleiterlaser mit strukturiertem Wellenleiter |
| ES2572811T3 (es) | 2004-09-09 | 2016-06-02 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Mezclas de polipéptidos, composiciones que las contienen y procedimientos para obtener los mismos, y usos de los mismos |
| PT2361924E (pt) | 2004-09-09 | 2014-03-13 | Teva Pharma | Processo para a preparação de misturas de acetato de glatirâmero trifluoroacetiílico utilizando ácido bromídrico purificado |
| EP1838326A4 (en) | 2005-02-02 | 2009-09-30 | Teva Pharma | PROCESS FOR PREPARING POLYPEPTIDE MIXTURES BY HYDROGENOLYSIS |
| WO2006116602A2 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Yeda Research And Development Company | Markers associated with the therapeutic efficacy of glatiramer acetate |
| WO2007072865A1 (ja) | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Pioneer Corporation | 施設情報配信装置、通信端末、施設情報配信方法、情報出力方法、プログラム、および記録媒体 |
-
2005
- 2005-09-09 PT PT101943637T patent/PT2361924E/pt unknown
- 2005-09-09 CN CN200580033851.5A patent/CN101166754B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-09 ZA ZA200702591A patent/ZA200702591B/xx unknown
- 2005-09-09 NZ NZ554018A patent/NZ554018A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-09 KR KR1020077007738A patent/KR101317131B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-09 WO PCT/US2005/032395 patent/WO2006029393A2/en not_active Ceased
- 2005-09-09 JP JP2007531423A patent/JP5149008B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-09 PL PL10194363T patent/PL2361924T3/pl unknown
- 2005-09-09 AU AU2005282249A patent/AU2005282249B2/en not_active Expired
- 2005-09-09 SI SI200530934T patent/SI1799703T1/sl unknown
- 2005-09-09 RU RU2007112956/04A patent/RU2388764C2/ru active
- 2005-09-09 PL PL05791236T patent/PL1799703T3/pl unknown
- 2005-09-09 EP EP05791236A patent/EP1799703B1/en not_active Revoked
- 2005-09-09 US US11/223,072 patent/US7495072B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-09 RS RS20140097A patent/RS53248B/sr unknown
- 2005-09-09 RS RSP-2010/0114A patent/RS51257B/sr unknown
- 2005-09-09 ES ES05791236T patent/ES2338138T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-09 HR HR20100164T patent/HRP20100164T1/hr unknown
- 2005-09-09 DK DK05791236.2T patent/DK1799703T3/da active
- 2005-09-09 SI SI200531830T patent/SI2361924T1/sl unknown
- 2005-09-09 RS RS20120091A patent/RS52265B/sr unknown
- 2005-09-09 CA CA2579656A patent/CA2579656C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-09 AT AT05791236T patent/ATE454396T1/de active
- 2005-09-09 PT PT05791236T patent/PT1799703E/pt unknown
- 2005-09-09 EP EP10150124A patent/EP2177528B1/en not_active Revoked
- 2005-09-09 DK DK10150124.5T patent/DK2177528T3/da active
- 2005-09-09 EP EP10194363.7A patent/EP2361924B1/en not_active Revoked
- 2005-09-09 PT PT10150124T patent/PT2177528E/pt unknown
- 2005-09-09 UA UAA200703838A patent/UA91029C2/uk unknown
- 2005-09-09 DE DE602005018800T patent/DE602005018800D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-09 ES ES10150124T patent/ES2382298T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-09 SI SI200531482T patent/SI2177528T1/sl unknown
- 2005-09-09 AT AT10150124T patent/ATE536363T1/de active
- 2005-09-09 ES ES10194363.7T patent/ES2451006T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-09 PL PL10150124T patent/PL2177528T3/pl unknown
- 2005-09-09 MX MX2007002760A patent/MX2007002760A/es active IP Right Grant
- 2005-09-09 BR BRPI0515033-7A patent/BRPI0515033B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-09-09 DK DK10194363.7T patent/DK2361924T3/en active
-
2006
- 2006-09-27 US US11/529,668 patent/US20070021324A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-02-27 IL IL181596A patent/IL181596A/en active IP Right Grant
- 2007-03-16 IS IS8622A patent/IS8622A/is unknown
- 2007-03-28 NO NO20071632A patent/NO20071632L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-03-31 CY CY20101100308T patent/CY1110280T1/el unknown
-
2012
- 2012-03-02 HR HRP20120209TT patent/HRP20120209T1/hr unknown
-
2014
- 2014-03-10 HR HRP20140216TT patent/HRP20140216T1/hr unknown
-
2015
- 2015-09-17 IL IL241702A patent/IL241702A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS51257B (sr) | Proces za pripremu smeša polipeptida uz upotrebu prečišćene bromovodonične kiseline | |
| EP2277050B2 (en) | Analysis of amino acid copolymer compositions | |
| EP4046982A1 (en) | Method for quantifying amino group-containing compound protected by protecting group having fmoc skeleton | |
| US10539568B2 (en) | RP-HPLC analysis of complex polypeptide mixtures | |
| HK1100780B (en) | Process for preparation of mixtures of polypeptides using purified hydrobromic acid | |
| HK1140775B (en) | Process for the preparation of mixtures of trifluoroacetyl glatiramer acetate using purified hydrobromic acid | |
| HK1156637B (en) | Process for the preparation of mixtures of trifluoroacetyl glatiramer acetate using purified hydrobromic acid | |
| KR20230154432A (ko) | 생화학적 의료 진단 키트 |