RO132076A2 - Noi peniciline de semisinteză şi procedeu de obţinere - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu de obţinere a unor peniciline de semisinteză. Procedeul conform invenţiei constă în aceea că sarea de trietilamină a acidului 6-aminopenicilanic se tratează în mediu de acetonă sau dicloretan cu 4-bis-beta-cloroetil-aminosulfonil-2-R-fenoxiacetil clorură în prezenţă de NaHCO, la temperatura de -15...-12°C, cu perfectare timp de 1 h, prin ridicarea temperaturii până la 0°C, urmată de extracţie în acetat de butil, după o diluţie cu apă, şi corectareaH la 1,9...2, separarea fazei organice, uscare, separare cu acetat sau hexanoat de potasiu sau sodiu, rezultând un produs sub formă de pulbere albă, microcristalină, cu puritate de 99%.

Description

Noi peniciline de semisinteza si procedeu de obţinere.

Prezenta invenţie se refera la noi peniciline de semisinteza care conţin o grupare bis-beta-cloretil-aminosulfonil in catena laterala din poziţia 6, a sistemnului biciclictiazolidin-beta-lactamic caracteristic penicilinelor,precum si la un procedeu pentru obţinerea acestora.Noile peniciline din prezenta invenţie au următoarea structura generala:

unde R este un atom de hidrogen, un atom de clor, o grupa metil ,sau metoxil

Se cunosc penicilinele naturale obţinute prin procese de biosinteza (Benzii penicilina sau Penicilina G caractrizata printr-un larg spectru antibacteriana asupra germenilor gram pozitivi dar cu foarte slaba rezistenta in mediu acid si la penicilinaza si Fenoximet penicilina sau Penicilina V caracterizata printr-un spectru mai restrâns asupra germenilor gram pozitivi dar rezistenta in mediu acid)

De asemeni se cunoaşte o larga serie de peniciline de semisinteza, obţinute prin înlocuirea restului benzii sau fenoximetil,din poziţia 6 a sistemului biciclic tiazolidin -beta -lactamic ,cu alte catene sau prin introducerea de substituienti in nucleul benzilic si fenoximetilic, toate urmărind conservarea spectrului antibacterian al penicilinelor naturale dar ofereiondu-le acestora proprietăţi suplimentare de rezistenta la penicilinaza sau/si rezistenta in mediu acid(Oniscu 1988,Alina Stefanache si col. 2011,Sirinek 2010).Se cunosc si peniciline de semisinteza care conţin catena laterala de fenoximetil substituita cu rest de morfolinosulfonil si atom de halogen,o grupa alchil sau alcoxi inferioara(Oniscu si col.l975).Se cunosc si peniciline de semisinteza ce conţin catena laterala din poziţia 6 formata din triazolil-aminoacil-peptide studiate in prezent pentru acţiuni inhibitoare asupra celulelor canceroase(Patricia Cornier 2014,Banerjee 2013). A ÎHm ^---

Sunt cunoscute si procedee de obţinere a penicilinelor de semisinteza,care se realizează ,in general,prin acilarea acidului 6-aminopenicilanic(6-AP) cu componente care constituie catena laterala din poziţia 6 a sistemului biciclic al penicilinelor,specifice fiecărui tip de penicilina semisintetica, provenite din cloruri acide,anhidride mixte sau cu acizi organici in prezenta de diciclohexil-carbodiimida, in mediu de solvent organic inert,folosind acceptori de acid clorhidric precum săruri alcaline sau trietilamina, la temperaturi cuprinse intre +5°C si -30°C cu perfectarea reacţiei de acilare la 15-20°C urmata de separarea penicilinei de semisinteza din masa re reacţie prin acidulare,extracţie cu un solvent transformare in sare de sodiu sau potasiu si cristalizare (Oniscu 1978)

Desavantajul acestor procedee consta in inactivarea parţiala a acidului 6-aminopenicilanic in mediu alcalin si formarea de emulsii stabile in procesul de extracţie acida favorizandu-se astfel dezactivarea penicilinelor sintetizate si obţinerea de produse impure care necesita metode laborioase de purificare.

Penicilinele de semisinteza,conform inventiei,extind gama penicilinelor cu structura chimica specifica si se caracterizează prin aceea ca s-a introdus in poziţia 6 a sistemului biciclic o catena fenoxiacetil substituit in poziţia para cu bis-beta-cloretil-aminosulfonil si in poziţia orto cu atom de clor,grupa maţii,grupa metoxil.Aceste grupări conferă noilor peniciline, pe langa activitate antimicrobiana datorata sistemului biciclic tiazolidin-beta-lactamic,rezistenta in mediu acid si mediu bazic si efecte de inhibare a procesului de proliferare a celulelor canceroase(datorat proprietăţilor alchilante ale grupării bis-beta-clo reţii)

Procedeul de obţinere a noilor peniciline,conform invenţiei,elimina desavantajele menţionate, prin aceea ca sarea de trietilamina a acidului 6-amino-penicilanic se trateaza , in mediu de acetona anhidra sau diclormetan, de preferinţa acetona,cu bis-beta-cloretil-aminosulfonil-R-fenoxiacetil-clorura ,in prezenta de NaHC03 ca acceptor de acid clorhidric,la temperaturi cuprinse intre --5°C si -20°C cu perfectare timp de 1-1,5 ore la temperatura de 10-15°C.ln final masa re reacţie se răceşte la 0°C apoi se adauga ,sub agitare,acetat be butii, apa si acid clorhidric concentraţie 2-3% pana la pH=l,9-2,0.Amestecul obtinut se laşa in repaus pentru separarea fazelor, apoi se separa faza organica,care după spalare cu apa si anhidrizare se trateaza cu acetat de sodiu anhidru,acetat de potasiu anhidru sau hexanouat de sodiu sau potasiu si acetona când precipita noile peniciline sub forma de săruri.

Procedeul, conform invenţiei,prezintă următoarele acantaje: -se evita descompunerea acidului 6-amino-penicilanic in timpul reacţiei de acilare -se evita formarea emulsiilor stabile iin procesul de extracţie acida -se obţin produse pure ,nemai fiind nevoie alte procese de purificare ulterioara.

Obţinerea noilor peniciline prin procedeul contorm invenţiei se realizează practic in doua etape si anume o prima etapa in care se obtinue clorura acida specifica,iar in etapa a doua are loc acilarea acidului 6-amin-penicilanic cu clorura acida urmata de separarea din masa de reacţie, prin extracţie selectiva, a penicilinei sintetizate.

Se da mai jos un exemplu de realizare a procedeului conform invenţiei a).Obţinerea 2-cloro-4-bis beta-cloro -etilaminosulfonil -fenoxiacetil-clorura

Intr-un balon cu trei gaturi de 250 ml. prevăzut cu refrigerent ascendent, pâlnie de picurare si termometru se introduc 50 ml benzen anhidru peste care se adauga 0,02moli (7,49 g) acid 2-cloro-4-dietanolaminosulfonil-fenoxiacetic apoi se încălzeşte treptat masa re reacţie, pe baie de apa pana la la 80°C, temperatura la care acidul este dizolvat si se începe adaugarea in picaturi a 0,09 moli(6,54ml) clorura de tionil proaspăt distilata.După terminarea adaugarii clorurii de tionil, masa de reacţie se menţine la reflux timp de 2,5-3 ore ,cu absorbţia continua a gazelor degajate, după care se răceşte la 30°C si se distila,la presiune redusa (50-60 mm Hg) clorura de tionol in exces împreuna cu benzenul.După terminarea distilariise adauga in balon o noua cantitate de benzen care apoi se diatila sub vid Aceasta operaţie se mai repeta de 2 ori după care conţinutul din balon format exclusiv din bis- beta- cloro- etil-aminosulfonil -clorofenoxiacetil-clorura se răceşte la 20-25°C ,se dizolva in 5o ml acetona anhidra,iar soluţia clorurii acide in acetona se răceşte la -10°C si se foloseşte ca atarte in procesul de acilare a acidului 6-amino-penicilanic

In paralel intr-un vas de reacţie 500ml prevăzut cu agitator;palnie de picurare si termometru montat intr-un termostat de racire-incalzire se introduc 50 ml acetona anhidra peste care se adauga 0,02 moli( 4,04gr) acid 6-amino-penicilanic si 0,02 moli (2,02 gr) trietilamina si se agita pana la obţinerea unei soluţii clare.ln continusre se adauga 0,02 moli IMaHC03 si sub agitare se răceşte masa de reacţie pana la -15°C .La aceasta temperastura începe adaugarea in picaturi a soluţiei de clorura acida obtinuta mai sua,menţinând temperatura intre -15 °C si -12°C pe toata perioada adaugarii soluţiei acetonice de clorura acida.După adaugarea clorurii acide masa reacţie se menţine la aceasta temperatura sub abgitare timp de 1 ora (pentru perfectarea reactiei)apoi se opreşte racirea si se încălzeşte lent (cu2-3°C )pe minut pana 0°C când pH - masei de reacţie este 157.La aceasta temperatura se adauga, sub agitare ,in masa de reacţie, 50 ml acetat de butii ,120 ml apa si soluţie de acid clorhidric 2-3% pana ce pH-ul atinge valoarea l,9-2.Se laşa in repaus 5 minute după care se separa faza organica care cantine penicilina dorita ,se spala de 2-3 ori cu apa dedurizata si se anhidrizeaza pe site moleculare sau sulfat de magneziu anhidru.Din soluţia anhidra se separa penicilina sub forma de sare de potasiu prin tratare cu acetat de potasiu anhidru , sau hexanoat de potasiu si adaus de 50 ml acetona anhidra când precipita la răcire produsul sub forma de cristale, care se filtrează, se spala pe filtru de 2-3 ori 35-40 ml acetona.Produsul se prezintă in final sub forma de pulbere alba, microcristalina,cu gust amarDin anailze spectralor in IR ,RMN si Spectru de masa a rezultat ca puritatea este 99-100%,randamentul fata de acidul 6-aminopenicilaniceste de 92%.

Aplicând procedeul prezentat s-au obtinut ci celelalte noi peniciline in care clorul din ciclul fenosximetilic este înlocuit cu atomul de hidrogen, gruparea metil si gruparea metoxil. /-//VO/-'1

Claims (2)

1. Revendicări

   1. Penicilinele de semisinteza caracterizate prin aceea ca au următoarea strucvtura chimica generala:

   in care R este un atom de hidrogen, atom de clor ,o grupa metil ,o grupa metoxil, fiind substanţe solide,sub forma de pulbri microcristaline, solide,solubile in apa.
2. 2. Procedeul de obtinerte a penicilinelor de semisintea conform revendicării 1,caracterizat prin aceea ca ,sarea de trietilamina a acidului 6-aminopenicilanic se trarteaza in mediu de acetona sau dicloretan cu 4-bis-beta-cloroetil-aminosulfonil-2-R -fenoixiacetil-clorura in prezenta NaHC03 la tempertura -15°C pana la -12°C cu perfectare timp de 1 ora prin ridicarea tempoeraturii pana la 0°C,urmata de extracţie in acetat de butii,după o dilutie cu apa si corectarea pH-ului la l,9-2,seprarea fazei organice, usca re, se pa rare cu acetat sau hexanoat de potasiu dsau sodiu.