RO118886B1 - VARIANTĂ DNAză I UMANĂ - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la o variantă a deoxiribonucleazei I umană (DNAză I), la o secvenţă de acid nucleic ce codifică pentru aceasta precum şi la o compoziţie farmaceutică cu aceasta şi prezintă aplicabilitate în domeniul terapiei genice. Varianta DNAză I umană este actin-rezistentă şi este reprezentată de secvenţa de aminoacizi SEQ ID NR.1 care cuprinde cel puţin una dintre substituţiile de aminoacizi din poziţiile His 44, Leu 45, Val 48, Gly 49, Leu 52 Asp 53, Asn 56, His 64, Tyr 65, Val 66, Val 67, Ser 68, Glu 69, Ala 114 ale secvenţei de aminoacizi corespunzătoare DNAzei I umană nativă. ŕ

Description

Invenția se referă la o variantă a deoxiribonucleazei I umane (DNAză I), o fosfodiesterază care este capabilă de hidrolizarea acidului polideoxiribonucleic, la secvența de acid nucleic, ce codifică pentru acesta, precum și la o compoziție farmaceutică, ce cuprinde o variantă activ-rezistentă a DNAzei și prezintă aplicabilitate în domeniul terapiei genice.

DNAza I este o fosfodiesterază capabilă să hidrolizeze acidul polideoxiribonucleic. DNAza s-a purificat de la diverse specii la diferite grade ca, de exemplu, DNAza I bovină s-a studiat biochimic extensiv (Moore, in The Enzimes (Boyer, P.D., ed.), p.281-296, Academic press, New York (1981)) și se cunoaște secvența de aminoacizi completă pentru DNAza I bovină (Liao, și colab., J. Biol. Chem. 248:1489-1495 (1973); Oefner, și colab., J. Mol. Biol. 192:605-632 (1986); Lahm, și colab., J. Mol. Biol. 221:645-667 (1991)). Secvența ADN care codifică DNAza I bovină a fost donată și s-a determinat expresia acesteia (Worrall, și colab., J. Biol. Chem 265:21889-21895 (1990)). Structura DNAzei I bovine s-a determinat, de asemenea, prin cristalografie în raze X (Suck, și colab., EMBOJ. 3:2423-2430 (1984); Suck, și colab., Nature 321:620-625 (1986); Oefner, și colab., J. Mol. Biol. 192:605-632 (1986)).

ADN care codifică DNAza I umană s-a izolat și secvențiat și se exprimă în celule gazdă recombinante, prin aceasta făcând posibilă producerea DNAzei I umane în cantități utile din punct de vedere comercial (Shak, și colab., Proc. Nat. Acad. Sci. 87:9188-9192 (1990)).

DNAza I se utilizează cu precădere în scopuri terapeutice. Utilizarea sa terapeutică principală a fost aceea de a reduce viscoelasticitatea secrețiilor (mucus) în boli cum ar fi pneumonia și fibroza cistică (CF), prin aceasta ajutând la curățarea căilor aeriene respiratorii (vezi, de exemplu, Lourenco, și colab., Arch. Intern. Med. 142:2299-2309 (1982); Shak, și colab., Proc. Nat. Acad. Sci. 87:9188-9192 (1990); Hubbard, și colab., New Engl. J.Med. 326:812-815 (1992); Fuchs, și colab., New Engl. J. Med. 331-637-642 (1994); Bryson, și colab., Drugs 48:894-906 (1994)). Mucusul contribuie, de asemenea, la morbiditatea bronșitelor cronice, bronșitelor astmatice, bronșiectazii, emfizeme, sinuzite acute și cronice și chiar obișnuita răceală.

Secrețiile pulmonare ale persoanelor care au astfel de boli sunt materiale complexe, care includ mucus glicoproteinic, mucopolizaharide, proteaze, actină și ADN. Unele dintre materiale sunt eliberate din leucocite (neutrofile) care infiltrează țesutul pulmonar, ca răspuns la prezența microbilor (de exemplu, tulpini ale bacteriilor Pseudomonas, Pneumococcus sau Staphylococcus) sau alți iritanți (de exemplu, fum de tutun, polen). în cursul reacției cu astfel de microbi sau iritanți, leucocitele pot degenera și elibera conținuturile lor, care contribuie la viscoelasticitatea secrețiilor pulmonare.

Capacitatea DNAzei I de a reduce viscoelasticitatea secrețiilor pulmonare s-a atribuit la degradarea sa enzimatică a mari cantități de ADN eliberat de neutrofile (Shak, și colab., Proc. Nat. Acad. Sci. 87:9188-9192 (1990); Aitken, și colab., J. Am. Med. Assoc. 267:19471951 (1992)).

S-a propus un mecanism diferit pentru efectul mucolitic al DNAzei I, care implică dezintegrarea actinei. (Vasconcellos, și colab., Science 263:969-971 (1994)). Actina este una dintre proteinele cele mai abundente în celule eucariote (de exemplu, actina cuprinde circa 10% din totalul proteinei leucocitei și a fost studiată pe larg (Kabsch, și colab., Ann. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 21:49-76 (1992); Sheterline, și colab., Prot. Profile 1:1-121 (1994)). Actina există în două forme, o formă monomerică (actina G) și o formă filamentoasă (actina F), care este asamblată din monomeri de actină G. Filamentele polimerice de actină sunt f

puternic viscoelastice și contribuie semnificativ la viscozitatea secrețiilor pulmonare (Mornet, și colab., Proc. Nat. Acad. Sci. 81:3680-3684 (1984); Newman, și colab., Biochemistry

24:1538-1544 (1985); Janmey, și colab., Biochemistry 27:8218-8226 (1988); Vasconcellos, și colab., Science 263:969-971 (1994)).

Deoarece DNAza I este cunoscută a se lega la actină (Lazarides, și colab., Proc. 50 Nat. Acad. Sci. 71:4742-4746 (1974); Kabsch, și colab., Nature 347:37-44 (1990)) și a depolimeriza filamente de actină (precum și a inhiba polimerizarea actinei G în filamente) (Mannherz, și colab., FEBS Lett. 60:34-38 (1975); Hitchcock, și colab., Ce//7:531-542 (1976); Pinder, și colab., Biochemistry 21:4886-4890 (1982); Weber, și colab., Biochemistry 33:4780-4786 (1994)), s-a sugerat că efectul mucolitic al DNAzei I asupra sputei și altor se- 55 creții pulmonare este datorat mai degrabă dezagregării actinei (depolimerizării) decât hidrolizei ADN, (Vasconcellos, și colab., Science 263:969-971 (1994)). în concordanță cu această concepție, este cunoscut că în prezența actinei, activitatea hidrolitică ADN a DNAzei este inhibată. (Lazarides, și colab., Proc. Nat. Acad. Sci. 71:4742-4746 (1976); Mannherz, și colab., Eur. J. Biochem. 104:367-379 (1980)). De asemenea, în concordanță cu această 60 concepție, s-a raportat că proteine actină separate (de exemplu, gelsolina) sunt eficiente în descreșterea viscoelasticității sputei fibrozei cistice. (Vasconcellos, și colab., Science 263:969-971 (1994); Stossel, și colab., Publicația POT, WO 94/22465 (publicată la 13 octombrie, 1994).

Prezenta invenție se referă la identificarea unei variante DNAză I umană care este 65 actin-rezistentă și este reprezentată de secvența de aminoacizi SEQ ID NR.1 care cuprinde cel puțin una dintre substituțiile de aminoacizi din pozițiile His44, Leu 45, Val 48, Gly 49, Leu 52, Asp 53, Asn 56, His 64, Tyr 65, Val 66, Val 67, Ser 68, Glu 69, Ala 114 ale secvenței de aminoacizi corespunzătoare DNAzei I umane nativă. Această cercetare a implicat modelarea și sinteza a diverse variante DNAză I umană, și testarea acestor variante pentru a cerceta 70 capacitatea lor de a hidroliza ADN, de a se lega la actină și de a reduce viscoelasticitatea sputei in vitro. Inventatorii au creat câteva clase de variante de DNAză I umană. O clasă de variante (variante rezistente actină) au capacitate scăzută de a lega actină, dar au încă activitate mucolitică și în unele cazuri au activitate mucolitică crescută, comparat la DNAza I umană nativă. Aceste variante rezistente actină au aproximativ aceeași activitate hidrolitică 75 ADN ca DNAza I umană nativă, dar astfel de activitate este mai puțin susceptibilă la inhibarea actinei. O a doua clasă de variante leagă actină cu o afinitate similară celei identificate pentru DNAza I umană nativă, dar au activitate mucolitică scăzută și activitate hidrolitică ADN scăzută, comparat cu DNAza I umană nativă.

Aceste rezultate arată că eficacitatea terapeutică a DNAzei I umane, în reducerea 80 viscoelasticității secrețiilor pulmonare, este datorată activității sale catalitice, hidrolitice ADN, mai degrabă decât capacității sale de a depolimeriza actina filamentoasă. în conformitate, variantele DNAzei I umane, care leagă actina cu afinitate mai scăzută decât DNAza I, umană nativă, dar care posedă încă activitate hidrolitică ADN ar fi agenți terapeutici utili, în special în tratamentul pacienților care au secreții pulmonare care cuprind cantități relativ mari 85 de actină. Deoarece astfel de variante au afinitate redusă pentru actină, activitatea lor hidrolitică ADN este mai puțin inhibată în prezența actinei și astfel, aceste variante au activitate mucolitică mai mare în prezența actinei comparativ cu DNAza I umană nativă.

Invenția se referă la variante DNAză I umană, care posedă activitate hidrolitică ADN, dar leagă actină cu afinitate mai scăzută decât DNAza I umană nativă.

RO 118886 Β1

Alt obiect al invenției este de a furniza acizi nucleici, care codifică astfel de variante actin rezistente de DNAza I umană, vectori recombinanți care cuprind astfel de acizi nucleici, celule gazdă recombinante transformate cu acei acizi nucleici sau vectori și procedee pentru producerea variantelor DNAză I umană prin mijloacele tehnologiei ADN recombinant.

Invenția se referă, de asemenea, la compoziții farmaceutice, care cuprind variante actin rezistente de DNAză I umană, opțional, împreună cu un excipient acceptabil farmaceutic.

Compoziția farmaceutică se administrează pacienților, în vederea tratării unor boli cum ar fi fibroză cistică, bronșită cronică, pneumonie, bronșiectazie, emfizem, astm sau lupus eritematos sistemic, care cuprinde administrarea unei cantități efective terapeutic a unei variante rezistentă actină a DNAzei I la un pacient.

De asemenea, variantele DNAzei I umane sunt utilizate în teste de diagnostic in vitro a unui material viscos (de exemplu, spută) de la un pacient pentru a măsura cantitatea de actină prezentă și de a determina dacă pacientul este un candidat corespunzător pentru tratamentul cu o variantă DNAză I.

Avantajul pe care îl prezintă invenția este acela că variantele DNAzei I, umane, prezentate, sunt utilizate în tratamentul unei boli deosebit de grave și prin faptul că prezintă afinitate de legare la actină mai scăzută decât DNAza I umană, nativă.

Acestea și alte obiecte ale invenției vor fi evidente pentru un specialist obișnuit considerând descrierea ca un întreg.

Fig.1 prezintă secvența de aminoacizi a DNAzei I umane mature (SEQ ID NR:1). Numerele indică poziția secvențială a resturilor de aminoacizi din secvență.

Fig.2 - 6 prezintă date pentru următoarele variante:

RO 118886 Β1

A114C	(SEQ. ID. NR:68)	D53R	(SEQ. ID. NR:13)	115
A114E	(SEQ. ID. NR:69)	D53Y	(SEQ. ID. NR:14)
A114G	(SEQ. ID. NR:70)	D58T	(SEQ. ID. NR:80)
A114H	(SEQ. ID. NR:71)	E13A	(SEQ. ID. NR:1)
A114K	(SEQ. ID. NR:72)	E13H	(SEQ. ID. NR:3)
A114L	(SEQ. ID. NR:73)	E13R	(SEQ. ID. NR:4)	120
A114M	(SEQ. ID. NR:74)	E13M	(SEQ. ID. NR:5)
A114Q	(SEQ. ID. NR:75)	E13Y	(SEQ. ID. NR:6)
A114R	(SEQ. ID. NR:76)	E69A	(SEQ. ID. NR:65)
A114M	(SEQ. ID. NR:77)	E69C	(SEQ. ID. NR:66)
A114Y	(SEQ. ID. NR.78)	E69K	(SEQ. ID. NR:21)	125
D53A	(SEQ. ID. NR:11)	E69M	(SEQ. ID. NR:67)
D53C	(SEQ. ID. NR:43)	E69A	(SEQ. ID. NR:22)
D53K	(SEQ. ID. NR:12)	G49C	(SEQ. ID. NR:35)
D53L	(SEQ. ID. NR:44)	G49I	(SEQ. ID. NR:36)
D53M	(SEQ. ID. NR:45	G49K	(SEQ. ID. NR:37)	130
G49R	(SEQ. ID. NR:38)	V67A	(SEQ. ID. NR.18)
G49Y	(SEQ. ID. NR:39)	V67C	(SEQ. ID. NR:55)
H44A	(SEQ. ID. NR:7)	V67D	(SEQ. ID. NR:56)
H44C	(SEQ. ID. NR:28)	V67E	(SEQ. ID. NR:19)
H44D	(SEQ. ID. NR:8)	V67H	(SEQ. ID. NR:57)	135
H44E	(SEQ. ID. NR:86)	V67K	(SEQ. ID. NR:20)
H44N	(SEQ. ID. NR.77)	V67M	(SEQ. ID. NR.58)
H44Q	(SEQ. ID. NR:29)	V67P	(SEQ. ID. NR:59)
H44M	(SEQ. ID. NR:10)	V67R	(SEQ. ID. NR:60)
H44Y	(SEQ. ID. NR:9)	V67S	(SEQ. ID. NR:61)	140
L45C	(SEQ. ID. NR:30)	Y65A	(SEQ. ID. NR:15)
L45K	(SEQ. ID. NR:31)	Y65C	(SEQ. ID. NR:51)
L45R	(SEQ. ID. NR:32)	Y65E	(SEQ. ID. NR:87)
L52C	(SEQ. ID. NR:40)	Y65K	(SEQ. ID. NR:52)
L52K	(SEQ. ID. NR:41)	Y65M	(SEQ. ID. NR:53)	145
L52M	(SEQ. ID. NR:42)	Y65P	(SEQ. ID. NR:97)
L52N	(SEQ. ID. NR:90)	Y65R	(SEQ. ID. NR:16)
L52R	(SEQ. ID. NR:91)	Y65S	(SEQ. ID. NR:54)
N56C	(SEQ. ID. NR:46)	Y65W	(SEQ. ID. NR:17)
N56C	(SEQ. ID. NR:92)	D53R:E69R	(SEQ. ID. NR:25)	150
N56F	(SEQ. ID. NR:47)	D53R:H44A	(SEQ. ID. NR:23)
N56F	(SEQ. ID. NR:93)	D53R:Y65A	(SEQ. ID. NR:24)
N56K	(SEQ. ID. NR:94)	H64N:V66T	(SEQ. ID. NR:81)
N56K	(SEQ. ID. NR:48)	S68N:P70T	(SEQ. ID. NR:98)
N56R	(SEQ. ID. NR:49)	S94N:Y96T	(SEQ. ID. NR:85)	155
N56R	(SEQ. ID. NR:95)	V67N:E69T	(SEQ. ID. NR:84)
N56W	(SEQ. ID. NR:50)	Y65N:V67T	(SEQ. ID. NR:82)
N56W	(SEQ. ID. NR:96)	D53R:Y65A:E69R	(SEQ. ID. NR:88)
S68K N56C	(SEQ. ID. NR:62)
S68M	(SEQ. ID. NR:63)	H44A:D53R:Y65A	(SEQ. ID. NR:26)	160
S68R	(SEQ. ID. NR:64
V48C	(SEQ. ID. NR:33)	H44A:Y65A:E69R	(SEQ. ID. NR:27)
V48K	(SEQ. ID. NR:34)
V48R	SEQ. ID. NR:89)
V66N	(SEQ. ID. NR:83)			165

170

Fig.2A-D arată activitatea specifică relativă a DNAzei I umane native și variantelor.

Barele eroare reprezintă deviația standard. Activitatea specifică relativă a DNAzei I umane

Pulmozyme® (Genentech, Inc., South San Francisco, California SUA (US) este definită ca

1.0. Activitatea specifică relativă a DNAzei I umane, native, este mai mare decât cea a

RO 118886 Β1

Pulmozyme®, datorită existenței în Pulmozyme® a unei forme deamidate a DNAzei I umane, care are activitate ADN hidrolitică redusă (Frenz, și colab., Publicație PCT, WO 93/25670 publicată la 23 decembrie 1993).

Fig.3 arată activitatea ADN hidrolitică a DNAzei I umane native și variantelor rest unic ale DNAzei I umane în prezența actinei, cum s-au determinat într-un test de hipercromicitate. Activitate procentuală este procentul activității ADN hidrolitice a DNAzei I umane (native și variantă) calculată cum s-a descris în exemplul 3; activitatea ADN hidrolitică a DNAzei I, în absența actinei, este definită ca activitate procentuală 100. Barele eroare reprezintă deviația standard.

Fig.4 arată activitatea ADN hidrolitică a DNAzei I umane native și variantelor rest multiplu ale DNAzei I umane în prezența actinei, cum s-a determinat într-un test de hipercromicitate sau într-un test cu verde de metil. Activitate procentuală este procentul activității hidrolitice ADN a DNAzei I umane (native sau variantă) calculată cum s-a descris în exemplul 3; activitatea ADN hidrolitică a DNAzei I în absența actinei este definită ca activitate procentuală 100. Barele eroare reprezintă deviația standard.

Fig.5A-D prezintă afinitatea de legare relativă a variantelor DNAză I umană pentru actină, cum s-a determinat într-un test ELISA de legarea actinei (cum s-a descris în exemplul 3). Valoarea EC^ este concentrația de DNAză I (nativă sau variantă) care este necesară pentru a da o jumătate din semnalul maxim în test. Barele eroare reprezintă deviația standard. Valorile EC₅₀ pentru Pulmozyme® și DNAză I umană nativă sunt 67 ± 23 pM (n=31) și respectiv, 87 ± 14 pM (n=32). Afinitatea de legare relativă prezentată în figură este valoarea ECsq determinată pentru varianta DNAză I umană împărțită prin valoarea EC₅₀ determinată pentru DNAză I umană, nativă. Variantele pentru care valoarea EC₅₀ a fost mai mare decât s-a putut măsura în test sunt indicate ca un raport (EC₅₀ (variantă DNAză/EC₅₀ (DNAză I nativă) mai mare decât o anumită valoare (de exemplu, >10, >100, >300, >2000, >20000, >35000).

Fig.6 arată activitatea mucolitică a DNAzei I umane native și variantelor de DNAză I umană în probe de spută de la pacienți cu fibroză cistică cum s-a determinat printr-o analiză de compactare. Barele eroare reprezintă eroarea medie standard.

Fig.7 arată o reprezentare schematică a testului ELISA de legare actină descris în exemplul 3.

Așa cum s-au folosit aici, termenii “DNAză I umană”, “DNAză I nativă” și “DNAză I tip sălbatic” se referă la polipeptidă care are secvența aminoacidă a DNAzei I umane mature prezentată în fig.1.

O “variantă” sau “secvență de aminoacizi - variantă” a DNAzei I umane este o polipeptidă care cuprinde o secvență de aminoacizi diferită de cea a DNAzei I umane native. în general, o variantă va poseda cel puțin 80% identitate de secvență (omologie), de preferință, cel puțin 90% identitate de secvență, mai preferat, cel puțin 95% identitate de secvență și cel mai preferat, 98% identitate de secvență cu DNAză I umană nativă. Procentul identității de secvență se determină (de exemplu, Fitch, și colab., Proc. Nat. Acad. Sci. US 80:13821386 (1983), versiune a algoritmului descris de Needleman, și colab., J. Mol. Biol. 48: 443453 (1970)) după alinierea secvențelor pentru a asigura maximul de omologie.

Termenii “variantă DNAză I umană actin- rezistentă”, “variantă actin- rezistentă” și “variantă actin- rezistentă a DNAzei I umane” se referă la o variantă a DNAzei I umane native care are (1) activitate ADN hidrolitică și (2) afinitate de legare redusă pentru actină.

“Activitate ADN hidrolitică “se referă la activitatea enzimatică a DNAzei I umane native sau unei variante a DNAzei I umane în hidrolizarea (clivarea) substratului ADN pentru a da ca produse finale oligonucleotide 5‘-fosforilate. Activitatea ADN hidrolitică este determinată cu ușurință prin oricare dintre cele câteva metode diferite cunoscute în domeniu,

RO 118886 Β1 incluzând electroforeza analitică în gel de poliacrilamidă și agaroză, test de hipercromicitate (Kunitz, J. Gen. Physiol. 33: 349-362 (1950); (Kunitz, J. Gen. Physiol. 33: 363-377 (1950)), sau testul verde metil (Kurnick, Arch. Biochem. 29: 41-53 (1950); Sinicropi, și colab., Anal. Biochem. 222: 351-358 (1994)).

“Afinitatea de legare” a DNAzei I umane native sau o variantă actin-rezistentă a DNAzei I umane pentru actină se referă la capacitatea DNAzei I de a se lega noncovalent la actină. Afinitatea de legare poate fi determinată prin oricare din metodele variate cunoscute în domeniu, de exemplu, cum s-a descris în Mannherz, și colab., Eur. J. Biochem. 104: 357-379 (1980). Alternativ, afinitățile relative de legare ale DNAzelor diferite (de exemplu, DNAza I umană nativă și variante ale ei) sunt determinate prin măsurarea legăturii DNAzei la actină imobilizată într-un test ELISA (descris în exemplul 3), sau prin compararea activității ADN-hidrolitice a DNAzelor în prezența și absența actinei (de asemenea, descrisă în exemplul 3). Metodele descrise în exemple sunt potrivite mai ales pentru cercetarea variantelor DNAzei I umane pentru a identifica rapid acele variante care au o afinitate de legare redusă pentru actină.

O variantă DNAză I umane actin-rezistentă având “afinitate de legare redusă pentru actină” este una având o afinitate de legare pentru actină, care este relativ mai scăzută decât afinitatea cu care DNAza I umană leagă actina, determinată în condiții comparabile. Dacă testul ELISA de legare actină, așa cum s-a descris în exemplul 3, este utilizat pentru a determina afinitatea de legare a unei DNAze I umane (nativă sau variantă) pentru actină, atunci o variantă actin rezistentă având “afinitate de legare redusă pentru actină” va fi una având o valoare EC₅₀ care este mai mare decât cea a DNAzei I umane native. în acest test, o variantă actin-rezistentă tipică va avea o valoare EC₅₀ de 5-ori la 100-ori mai mare decât DNAză umană nativă; dar variantele actin-rezistente având o valoare a EC₅₀ peste 500 - ori mai mare decât DNAza I umană nativă s-a produs rapid, în special, prin alterarea resturilor multiple aminoacide ale secvenței de aminoacizî a DNAzei I umane native (vezi, de exemplu, fig.5A, 5D).

“Activitate mucolitică” se referă la reducerea viscoelasticității (viscozității) sputei sau altui material biologic, de exemplu, cum s-a observat prin tratamentul materialului cu DNAză I uman nativă sau o variantă de DNAză I umană. Activitatea mucolitică se determină rapid, prin oricare dintre mai multele metode diferite, cunoscute în domeniu, incluzând testul compactării sputei WO 94/10567, teste folosind un pendul de torsiune (Janmey, J. Biochem. Biophys. Methods 22: 41-53 (1991) sau alte metodologii reologice.

“Reacție de polimerizare în lanț sau PCR” se referă, în general, la o metodă pentru amplificarea unei secvențe nucleotidice dorite, in vitro, cum s-a descris, de exemplu, în US 4683195. în general, metoda PCR implică cicluri repetate ale sintezei primerului de extensie, folosind primeri oligonucleotidici capabili de hibridizare de preferință, la o matriță de acid nucleic.

“Celulă”, “celulă gazdă”, “linie celulară” și “cultură celulară” s-au folosit aici interschimbabil și toți acești termeni trebuie înțeleși ca incluzând rezultatul obținut din creșterea sau cultura celulelor. “Transformare” și “transfectare” sunt folosiți interschimbabil pentru a se referi la procesul de introducere ADN într-o celulă.

“Linkate operabil” se referă la legarea covalentă a două sau mai multe secvențe

ADN, cu ajutorul ligării enzimatice sau în alt fel, într-o configurație relativă una față de cealaltă, astfel încât funcția normală a secvențelor să poată fi îndeplinită. De exemplu, ADN pentru o presecvență sau un lider secretor este linkat operabil la ADN pentru o polipeptidă, dacă este exprimat ca o preproteină care participă la secreția polipeptidei; un promotor sau un amplificator este linkat operabil la o secvență care codifică, dacă are un efect asupra transcripției secvenței; sau, un sit de legare ribozom este linkat operabil la o secvență care

225

230

235

240

245

250

255

260

265

RO 118886 Β1 codifică, dacă este poziționat, astfel încât să faciliteze translarea. în general, “linkat operabil” înseamnă că secvența ADN care este linkată este contiguă și, în cazul liderului secretor, continuă și în faza de citire. Linkarea este realizată prin ligarea la siturile de restricție convenabile. Dacă asemenea situri nu există, atunci sunt folosiți adaptori sintetici de oligonucleotide și linkeri, împreună cu metode standard de ADN recombinant.

Aminoacizii sunt identificați aici prin deseminări de trei sau de o literă după cum urmează:

Asp Thr	D T	acid aspartic treonină	lle Leu	I L	izoleucină leucină
Ser	s	serină	Tyr	Y	tirozină
Glu	E	acid glutamic	Phe	F	fenilalanină
Pro	P	prolină	His	H	histidină
Gly	G	glicină	Lys	K	lizină
Ala	A	alanină	Arg	R	arginină
Cys	C	cisteină	Trp	W	triptofan
Val	V	valină	Gin	Q	glutamină
Met	M	metionină	Asn	N	asparagină

Prezenta invenție se bazează pe studiul structurii, proprietăților de legare actină, activității hidrolitice a ADN și activității mucolitice a secvențelor aminoacide de DNAză umană. Variantele actin-rezistente ale prezentei invenții au activitate ADN hidrolitică, dar leagă actină cu o mai mică afinitate decât DNAza I umană nativă. Reducerea în legarea actinei este, de preferință, obținută prin realizarea mutațiilor la și/sau în jurul acelor resturi aminoacide din DNAza I umană nativă, care pare să afecteze legarea actinei, incluzând, de exemplu, resturile DNAzei I umană nativă Glu13, His44, Leu45, Val48, Gly49, Leu52, Asp53, Asn56, Asp58, His64, Tyr65, Val66, Val67, Ser68, Glu69, Pro70, Ser94, Tyr96 și Ala114 (numărul care urmează după aminoacizii desemnați prin trei litere indică poziția specifică a restului aminoacid în secvența din fig.1).

Există o multitudine de căi dintre care una poate realiza variante de DNAză I umană actin-rezistente. într-o realizare a acestei invenții, varianta actin-rezistentă este preparată prin introducerea substituțiilor, inserțiilor și/sau delețiilor, fie simplă, fie multiplă de aminoacid la, sau adiacent la (cu alte cuvinte, în aproximativ 5 resturi de aminoacizi) acele resturi aminoacizi ale DNAzei I umane native care afectează legarea actinei. Câteva exemple ilustrative ale acestor mutații sunt așa cum urmează: D53R, D53K, D53Y, D53A, Y65A, Y65E, Y65R, V67E, V67K, E69R, D53R:Y65A, D53R:E69R, H44A:D53R:Y65A, H44A:Y65A:E69R (vezi, Figurile 2-6).

în altă realizare a acestei invenții, o variantă actin rezistentă este preparată prin introducerea mutației(ilor) care creează un nou sit de glicozilare la, sau adiacent la (adică, în circa 5 resturi aminoacide), un rest aminoacid al DNAzei I umane native, care afectează legarea actinei. De exemplu, mutageneza situs-direcționată este folosită pentru a introduce una dintre secvențele tripeptide, asparagină-X-serină sau asparagină-X-treonină (unde, X este orice aminoacid exceptând prolina) care sunt secvențe de recunoaștere pentru fixarea enzimatică a unui radical carbohidrat la catena laterală a asparaginei - Creighton, Proteins, pp. 76-78 (W.H. Freeman, 1984). împiedicarea sterică care apare între radicalul carbohidrat al variantei DNAză I N-glicozilată și actină poate reduce sau preveni legarea actinei șim în consecință, inhibă activitatea ADN hidrolitică a DNAzei I, comparativă DNAză I umană nativă. Câteva exemple ilustrative ale acestei mutații pentru introducerea unui nou sit de glicolizare sunt așa cum urmează: H44N, D58S, D58T, V66N, H44N:T46S, H64N:V66S, H64N:V66T, Y65N:V67S, Y65N:V67T, V66N:S68T, V67N:E69S, V67N:E69T, S68N:P70S, S68N:P70T, S94N:Y96S, S94N:Y67T.

RO 118886 Β1

Opțional, conjugat cu asemenea mutații pentru crearea unui nou sit de glicozilare, situl de glicozilare apărutm în mod naturalm în pozițiile 18 și/sau 106 din secvența de aminoacizi DNAză I umană nativă poate fi deletat, în funcție de mărimea glicozilării dorite în varianta actin-rezistentă.

într-o realizare suplimentară a acestei invenții, mutageneza situs direcționată este 325 folosită pentru a introduce resturile la, sau adiacent la, (adică, în aproximativ 5 resturi aminoacide) acele resturi de aminoacizi ale DNAzei I umane native care sunt implicate în legarea actinei, care sunt potrivite pentru modificări biologice sau chimice post-translaționale (vezi mai jos). Means, și colab., Chemical Modification of Protein (Holden-Day, 1971); Glazer, și colab., Chemical Modification of Proteins: Selected Methods and Analytical Procedures 330 (Elsevier, 1975); Creighton, Proteins, pp. 70-87 (W.H.Freeman, 1984); Lundblad, Chemical Reagents for Protein Modification, (ORC Press, 1991). Asemenea modificări post-translaționale pot introduce împiedicare sferică sau proprietăți electrostatice alterate în DNAză I, care vor reduce sau preveni legarea actinei și, în consecință, inhibarea activității ADN hidrolitice, comparativ cu DNAză I umană nativă. De exemplu, un rest de cisteină poate fi introdus 335 la, sau adiacent la, un rest DNAză I umană nativă, care este implicat în legarea actinei. Tiolul liber al restului cisteină poate forma o legătură intermoleculară disulfurică cu altă asemenea variantă DNAză I pentru a forma un dimer DNAză I, sau poate fi modificat, de exemplu, cu un agent de alchilare specific tiolului. Câteva exemple ilustrative ale acestor mutații sunt următoarele: H44C, L45C, G49C, L52C, D53C, N56C, Y65C, V67C, E69C, A114C. 340

Convenabil, substituțiile, inserțiile și/sau delețiile în secvența de aminoacizi a DNAzei I umană nativă sunt, de obicei, realizate prin introducerea mutațiilor în secvența nucleotidică corespunzătoare a ADN-ului care codifică DNAză I umană nativă, de exemplu, prin mutageneză situs-direcționată. Exprimarea ADN mutată rezultă apoi în producerea variantei DNAză I umană, având secvența aminoacidă dorită (non-nativă). 345 în timp ce orice tehnică cunoscută în domeniu poate fi folosită pentru a realiza mutageneza situs-direcționată, de exemplu, așa cum s-a descris în Sambrook și colab., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition (Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1989)), mutageneza oligonucleotidă-direcționată este metoda preferată pentru prepararea variantelor de DNAză I umană a acestei invenții. Această metodă, care este binecu- 350 noscută în domeniu (Zoller și colab., Math. Enz. 100:4668-500,1983; Zoller și colab., Meth. Enz. 154: 329-350, 1987; Carter, Meth. Enz. 154: 392-403, 1987; Kunkel, și colab., Meth. Enzymol. 154: 357-382,1987; Horwitz, și colab., Meth.Enz. 185: 599-611 1990), este adecvată, în mod special, pentru realizarea variantelor de substituție, deși poate fi, de asemenea, folosită convenabil la prepararea variantelor de deleție și inserție. 355

Tehnica tipică de mutageneză situs-direcționată utilizează un vector fag care există, atât în formele mono-catenare, cât și dublu-catenare. Vectorii tipici, folositori în mutageneza situs-direcționată, includ vectori ca fagul M13 și vectorul plasmidial care conține o origine a replicării fagului mono-catenar (Messing, și colab., Meth. Enzymol. 101: 20-78,1983; Veira și colab., Meth. Enzymol. 153: 3-11,1987); Short și colab., Nuc. Acids. Res. 16: 7583-7600, 360

1988). Replicarea acestor vectori în celule gazdă adecvate rezultă în sinteza ADN-ului mono-catenar în mutageneza situs-direcționată.

Pe scurt, pentru îndeplinirea mutagenezei situs-direcționată a ADN, care codifică

DNAză I umană nativă (sau variantă a acesteia), ADN este alterat prin prima hibridizare a oligonucleotidei care codifică mutația dorită a ADN mono-catenar. După hibridizare, o poli- 365 merază ADN este folosită pentru a sintetiza întreaga catenă dublu spiralizată, folosind oligonucleotide hibridizate ca primeri și ADN mono-catenar ca matriță. Astfel, oligonucleotida care codifică mutația dorită este încorporată în ADN dublu împletit care rezultă.

RO 118886 Β1

Oligonucleotide pentru utilizare ca sonde de hibridizare sau primeri, pot fi preparate prin orice metode adecvate, ca de exemplu, prin purificarea unui ADN întâlnit natural, sau prin sinteza in vitro. De exemplu, oligonucleotidele sunt rapid sintetizate folosind diferite tehnici din chimia organică, așa cum s-a descris de Narang, și colab., Meth. Enzymol., 68: 90-98 (1979); Brown și colab., Meth. Enzymol. 68: 109-151 (1979); Caruthers și colab., Meth. Enzymol. 154:287-313 (1985). Modul general de abordare pentru a selecta o sondă de hibridizare, potrivită sau primer, este binecunoscută. Keller, și colab., DNA Probes, pp. 11-18 (Stockton Press, 1989). Tipic, sonda de hibridizare sau primerul va conține 10-25 sau mai multe nucleotide și va include cel puțin 5 nucleotide pe fiecare latură a secvenței care codifică mutația dorită, astfel încât să se asigure că oligonucleotida va hibridiza de preferință, la locul dorit pe molecula matriță ADN mono-catenar.

Desigur, mutageneza situs-direcționată poate fi utilizată pentru a introduce mutații multiple de substituție, inserție sau deleție într-un ADN inițial. Dacă siturile ce vor fi transformate sunt localizate învecinat, mutațiile pot fi introduse simultan, folosind o oligonucleotida simplă care codifică toate mutațiile dorite. Dacă, totuși, siturile ce urmează a fi transformate sunt localizate la o distanță oarecare de celălalt (separate prin mai mult de aproximativ zece nucleotide), este mult mai dificil să se genereze o oligonucleotida simplă care codifică toate schimbările dorite. în schimb, pot fi utilizate una sau două metode alternative.

în prima metodă, o oligonucleotidă separată este generată pentru fiecare mutație dorită. Oligonucleotidele au fost apoi normalizate simultan la matrița ADN mono-catenar și a doua catenă a ADN-ului care s-a sintetizat de la matriță, va codifica toate substituțiile de aminoacizi dorite.

Metoda alternativă implică două sau mai multe cicluri ale mutagenezei pentru a produce varianta dorită. Primul ciclu este, cum s-a descris, pentru introducerea unei singure mutații. Al doilea ciclu al mutagenezei utilizează ADN transformat produs în primul ciclu al mutagenezei ca matriță. Astfel, această matriță deja conține una sau mai multe mutații. Oligonucleotida care codifică substituția(ile) de aminoacizi dorite suplimentare este apoi normalizată la această matrice și catena rezultantă a ADN-ului acum codifică mutațiile atât din primul, cât și din al doilea ciclu de mutageneză. Acest ADN rezultant poate fi utilizat ca o matrice într-un al treilea ciclu de mutageneza și așa mai departe.

Mutagenezele PCR (Higuchi, în PCR Protocols, pp. 177-183 (academic Press, 1990); Vallette, și colab., Nuc. Acids Res. 17: 723-733 (1989) sunt, de asemenea, potrivite pentru obținerea variantelor de DNAză I umană. Pe scurt, când cantități mici de matriță ADN se utilizează ca material inițial într-o PCR, primerii care diferă puțin în secvența de la regiunea corespondentă în matrița ADN pot fi utilizați pentru a genera cantități relativ mari dintr-un fragment ADN specific, care diferă de secvența matriță numai la pozițiile unde primerii diferă de matriță. Pentru introducerea unei mutații într-un ADN plasmidic, de exemplu, secvența unuia dintre primeri includ mutația dorită și este desemnată pentru a hibridiza la o împletire a ADN-ului plasmidic la poziția mutației; secvența unui alt primer trebuie să fie identică la o secvență nucleotidică în cuprinsul împletirii inverse a ADN-ului plasmidic. Totuși, este de preferat ca secvența primerului al doilea să fie localizat în cuprinsul a 200 nucleotide a celui dintîi, astfel încât în final întreaga regiune amplificată a ADN legat de către primeri să poată fi ușor secvențiată. Amplificarea PCR utilizând o pereche de primeri asemenea celei abia descrisă rezultă într-o populație de fragmente ADN care diferă la poziția mutației specificată prin primer și probabil la alte poziții, ca matriță de copiere este uneori predispusă spre eroare. Wagner, și colab., în PCR Topics, pp. 69-71 (Springer-Verlag, 1991).

Dacă raportul matriței la ADN amplificat produs este extrem de scăzut, majoritatea fragmentelor de ADN produs încorporează mutația(ile) dorite. Acest ADN produs este utilizat pentru a înlocui regiunea corespunzătoare în plasmidul care servește ca matriță PCR

RO 118886 Β1 utilizând metode ADN recombinant. Mutațiile la pozițiile separate pot fi introduse simultan fie prin utilizarea unui al doilea primer mutant, fie prin realizarea unei a doua PCR cu primeri mutanți diferiți și ligând simultan cele două fragmente PCR rezultate la fragmentul plasmi- 420 dului într-o a treia (sau mai mult)- parte de ligare.

Altă metodă pentru prepararea variantelor, casetei de mutageneză, se bazează pe tehnica descrisă de Wells și colab., Gene, 34: 315-323 (1985). Materialul inițial este plasmidul (sau alt vector) care cuprinde secvența ADN pentru a fi transformată. Este identificat codonul(i) în ADN-ul inițial pentru a fi transformat. Trebuie să fie un singur sit de restricție en- 425 donucleară pe fiecare sit al sitului(rilor) de mutație identificat. Dacă nu există astfel de situri de restricție, ele trebuie să fie generate utilizând metoda mutagenezei oligonucleotidă-radiată descrisă mai sus pentru a-i introduce la locurile corespunzătoare în ADN. Plasmidul ADN este tăiat la aceste situri pentru a fi linearizat. O oligonucleotidă dublu împletită, care codifică secvența ADN dintre siturile de restricție, dar care conține mutația(iile), dorită, este 430 sintetizată folosind proceduri standard, în care cele 2 lanțuri ale oligonucleotidei sunt sintetizate separat și apoi hibridizate împreună folosind tehnici standard. La această oligonucleotidă dublu împletită se face referință ca la o casetă. Această casetă este concepută astfel încât să aibă 5' și 3' precum capete care sunt compatibile cu capetele plasmidului linearizat, astfel încât aceasta să poată fi ligată direct la plasmid. Plasmidul ADN rezultant conține sec- 435 vența ADN transformată.

Prezența mutației(iilor) în ADN se determină prin metode binecunoscute în domeniu, incluzând cartarea restricției și/sau secvențierea ADN. O metodă preferată pentru secvențierea ADN este metoda de terminare a catenei dideoxi a lui Sânger, și colab., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 72: 3918-3921 (1979). 440

ADN care codifică variante DNAză I umane este inserat într-un vector de replicare pentru donare sau expresie ulterioară. “Vectorii” sunt plasmidele sau alte ADN-uri capabile de replicare în celule gazdă și ca atare, sunt folositori în executarea a 2 funcții în legătură cu celula gazdă (un sistem vector-gazdă). Una dintre funcții este de a facilita donarea acidului nucleic care codifică o variantă DNAză I umană, adică de a produce o cantitate utiliza- 445 bilă de add nucleic. Cealaltă funcție este de a îndruma expresia variantei DNAză I umană. Una sau ambele funcții sunt îndeplinite de vector în special în celula gazdă utilizată pentru donare sau exprimare. Vectorii vor conține diferite componente în conformitate cu funcțiile pe care ei trebuie să le îndeplinească.

Pentru a produce o variantă DNAză I umană, un vector de expresie va conține ADN 450 care codifică varianta, așa cum s-a descris mai sus, linkat operabil la un promotor și un sit de legare ribozom. Varianta este apoi exprimată direct în cultura de celule, sau ca o fuziune cu o polipeptidă heteroloagă, de preferință o secvență semnal sau altă polipeptidă care are un sit specific de clivaj la joncțiunea dintre polipeptidă heteroloagă și varianta DNAză I umană. 455

Procariotele (de exemplu, E. Coli, sau alte bacterii) sunt preferate ca și celuel gazdă pentru etapele de donare inițială ale acestei invenții. Ele sunt în mod special folositoare pentru că produc rapid o cantitate mare de ADN, produs matrițe ADN simplu împletit folosite pentru mutageneza sit-direcționată și secvențează ADN-ul variantelor generate. Celule gazdă procariote pot fi de asemenea folosite pentru exprimarea ADN care codifică o variantă 460 DNAză I umană. Polipeptidele care sunt produse în celulele procariote vor fi de obicei, nonglicozilate.

în plus, variantele DNAză I umane pot fi exprimate în celule gazdă eucariote, inclusiv microbi eucariotici (de exemplu, drojdii) sau celule derivate de la un animal sau alt organism pluricelular (de exemplu, celule ovariene de hamster chinezesc și alte celule de mamifer), 465 sau în animale vii (de exemplu, vite, capre, oi).

RO 118886 Β1

Metodologiile de donare și exprimare sunt bine cunoscute în domeniu. Exemple de celule gazdă procariote și eucariote și vectori de expresie adecvați pentru utilizarea în producerea variantelor de DNAză I umană ale prezentei invenții sunt, de exemplu, acelea descrise în Shak, Publicația brevet PCT nr. WO 90/07572 (publicată în 12 iulie 1990).

Dacă celulele procariotice sau celulele care conțin abundent construcții de perete celular sunt folosite ca gazde, metodele preferate pentru transfectarea celulelor cu ADN sunt metoda tratament calciu descrisă de Cohen și colab., Proc. Natl. Acad. Sci. 69: 2110-2114 (1972), sau metoda polietilen glicol a lui Chung și colab., Nuc. Acids. Res. 16: 3580 (1988). Dacă sunt folosite ca gazde drojdii, transfectarea este în general îndeplinită folosind polietilen glicol așa cum arată Hinnen, Proc. Natl. Acad. Sci. US, 75:1929-1933 (1978). Dacă celulele de mamifere sunt folosite precum celule gazdă, transfectarea este în general realizată prin metoda precipitării cu fosfat de calciu, Graham, și colab., Virology 52: 546 (1978), Gorman, și colab., DNA and Protein Eng. Tech. 2: 3-10 (1990). Totuși, alte metode cunoscute pentru introducerea ADN-ului în celule procariote și eucariote, ca de exemplu, injectarea nucleară, electroporarea sau fuziunea de protoplaști, sunt de asemenea adecvate pentru folosirea în această invenție.

J

Folositoare în mod special în această invenție este expresia vectorilor care asigură expresia pasageră în celule de mamifere a ADN care codifică variante DNAză I umană. în general, expresia pasageră implică utilizarea unui vector de expresie care este capabil de replicare eficientă în celula gazdă, astfel încât celula gazdă să acumuleze multe copii ale vectorului de expresie și, în schimb, să sintetizeze un nivel ridicat de polipeptide dorite codificate de vectorul de expresie. Sistemele de expresie pasageră, cuprinzând un vector de expresie corespunzător și o celulă gazdă, permit identificare pozitivă convenabilă a polipeptidelor codificate de ADN donat și la fel de bine, cercetarea rapidă a acestor polipeptide pentru proprietăți biologice sau fiziologice dorite (Wong, și colab., Science 228: 810-815 (1985); Lee, și colab., Proc. Nat Acad. Sci. USA 82: 4360-4364 (1985); Yang, și colab., Cell 47:3-10 (1986)). Astfel, sisteme de expresie pasageră sunt utilizate convenabil pentru expresia ADN care codifică variantele secvenței de aminoacizi ale DNAzei I umană nativă, în legătură cu testele pentru identificarea acelor variante care leagă actină cu afinitate mai redusă decât DNAza I umană nativă și testele pentru măsurarea acelor variante cu activitate ADN hidrolitică.

O variantă DNAză I umană este de preferat, secretată de la celule gazdă în care este exprimată, caz în care varianta este recuperată din mediul de cultură în care celulele gazdă sunt crescute. în acest caz, poate fi de dorit să se crească celulele într-un mediu de cultură lipsit de ser, deoarece absența proteinelor din ser și a altor componente ale serului în mediu poate facilita purificarea variantei. Dacă nu este secretată, atunci varianta DNAză I umană este recuperată de la lizatele celulelor gazdă. Când varianta este exprimată într-o celulă gazdă, alta decât de origine umană, varianta va fi complet liberă de proteine de origine umană. în orice caz, este necesar să se purifice varianta de la proteine celulare recombinante pentru a obține o preparare substanțial omogenă a variantei DNAză I umană. Pentru utilizări terapeutice, varianta purificată va fi de preferat, mai mult de 99% pură (adică, orice altă proteină va cuprinde mai puțin de 1% din total proteină în compoziția purificată).

în general, purificarea unei variante de DNAză I umană este îndeplinită profitând de proprietățile fizico-chimice diferite ale variantei așa cum s-a comparat la contaminanții cu care poate fi asociată. De exemplu, ca un prim pas, mediul de cultură sau celula gazdă lizată este centrifugat pentru a îndepărta în special celulele deteriorate. Varianta DNAză I umană este apoi purificată de la proteina solubilă contaminant și polipeptide, de exemplu, prin precipitare pe sulfat de amoniu sau etanol, filtrare pe gel (cromatografie moleculară de excludere), cromatografie prin schimb de ioni, cromatografie hidrofobică, cromatografie de

RO 118886 Β1 imunoafinitate (de exemplu, folosind o coloană care cuprinde anticorpi anti-DNAză I umană cuplată la Sepharose), cromatografie tentaculul schimb de cationi (Frenz, și colab., Publicație brevet PCT WO 93/25670, publicat în 23 decembride 1993) HPLC fază inversă și/sau electroforeză în gel.

Desigur, un specialist în domeniu vâ aprecia că metodele de purificare care sunt utili- 520 zate pentru DNAză I umană nativă pot necesita o oarecare modificare pentru a fi utilizat în purificarea unei variante DNAze I umană, pentru a explica structural și alte diferențe dintre proteinele nativă și variantă. De exemplu, în unele celule gazdă (în special, celule de gazdă bacteriale) varianta DNAza I umană poate fi exprimată inițial într-o formă agregată insolubilă (sus-menționate în domeniu precum “corpuri retractile” sau “corpuri de incluziune”) caz în 525 care va fi necesar să se solubilizeze și să se renatureze varianta DNAză I umană în curs de purificare. Metode pentru solubilizarea și renaturarea proteinei recombinante a corpurilor retractile sunt binecunoscute în domeniu (vezi Builder, și colab., SU 4511502).

în altă realizare a acestei invenții, variante de DNAză I umană sunt preparate prin realizarea modificărilor covalente direct în proteina DNAză I umană nativă sau variantă. Ase- 530 menea modificări sunt făcute pentru a influența legarea actinei sau altă proprietate a proteinei (de exemplu, stabilitate, timp de înjumătățire biologic, imunogenicitate) și pot fi făcute în locul sau în completarea mutațiilor prin substituție, inserție sau deleție a secvenței aminoacide, așa cum s-a descris mai sus.

Modificările covalente pot fi introduse prin reacționarea resturilor de aminoacizi țintă 535 ale DNAzei I umane nativă sau variantă cu un agent organic de derivare, care este capabil să reacționeze cu cafenele laterale ale aminoacidului selectat sau cu resturile N- sau C-terminale. Agenții de derivare și metodele adecvate sunt bine cunoscute în domeniu.

De exemplu, cel mai adesea, resturile cisteinil sunt reacționate cu α-haloacetați (și aminele corespunzătoare) cum ar fi acid cloracetic sau cloracetamidă, pentru a da derivați 540 carboximetil sau carboxiamidometil. Resturile cisteinil sunt derivate de asemenea, prin reacționarea cu bromtrifluoracetonă, acid a-bromo-Ș-(5-imidozolil)propionic, fosfat de cloracetil, N-alchilmaleimide, disdulfură de 3-nitro-2-piridil, disulfură de metil 2-piridil, p-clormercuribenzoat, 2-clormercuri-4-nitrofenol, sau cloro-7-nitrobenzo-2-oxa-1,3-diazol.

Resturile histidil sunt derivate prin reacționarea cu dietilpiro-carbonat la pH 5,5-7,0, 545 deoarece acest agent este relativ specific pentru catena laterală histidil. Bromură de parabromfenacil este de asemenea folositoare; reacția este de preferință, realizată în cacodilat de sodiu 0,1 M la pH 6,0.

Resturile lizinil și amino-terminale sunt reacționate cu anhidride ale acidului succinic sau ale altor acizi carboxilici. Derivarea cu acești agenți are ca efect inversarea sarcinii res- 550 turilor lizinil. Alți reactivi de derivare adecvați, conținând resturi α-amino includ imidoesteri, cum ar fi picolinimidat de metil; fosfat de piridoxal; piridoxal; clorborhidrură; acid trinitrobenzensulfonic; o-metilizouree; 1,4-pentadionă; și reacție de transaminază-catalizată cu glioxilat.

Resturile arginil sunt modificate prin reacționarea cu unul sau mai mulți reactivi convenționali, printre care fenilglioxal, 2,3-butandionă, 1,2-ciclohexandionă și ninhidrină. Deri- 555 varea resturilor arginină necesită ca reacția să fie realizată în condiții alcaline din cauza pK, ridicat al grupării funcționale guanidină. în plus, acești reactivi pot reacționa cu grupurile lizinei la fel de bine ca gruparea amino-epsilon arginină.

Grupările laterale carboxil (aspartil sau glutamil) sunt modificate selectiv prin reacția cu carbodiimide (R’-N=C=N-R’), unde R și R’ sunt grupări alchil diferite, cum ar fi 1-ci- 560 clohexil-3-(2-morfolinil-4-etil)varbodiimidă sau 1 -etil-3-(4-azonia-4,4-dimetilpentil) carbodiimidă. Mai mult, resturile aspartil sau glutamil sunt transformate la resturi asparaginil sau glutaminil prin reacția cu ioni amoniu.

RO 118886 Β1

Cuplarea covalentă a glicozidelor la resturile de aminoacizi ale proteinei poate fi utilizată pentru a modifica sau crește numărul sau profilul substituenților carbohidrat, mai ales la, sau adiacent la acele resturi care sunt implicate în legarea actinei. Depinzând de modul de cuplare utilizat, zaharul(rile) poate fi atașat la (a) arginină și histidină, (b) grupări carboxil libere, (c) grupări sulfhidril libere, precum cele ale cisteinei, (d) grupări hidroxil libere, precum cele ale serinei, treoninei sau hidroxiprolinei, (e) resturi aromatice, precum cele ale fenilalaninei, tirozinei, sau triptofanului, sau (f) gruparea amidă a glutaminei. Metode adecvate sunt descrise, de exemplu, în publicația brevet PCT WO 87/05330 (publicată în 11 septembrie 1987) și în Aplin, și colab., CRC Crti. Rev. Biochem., pp.259-306 (1981).

Fixarea covalentă a agenților cum ar fi polietilen glicol (PEG) sau albumină serică umană la variante de DNAză I umană poate reduce imunogenicitatea și/sau toxicitatea variantei și/sau prelungi timpul său de înjumătățire, așa cum s-a observat la alte proteine. Abuchowski, și colab., J. Biol. Chem. 252: 3582-3586 (1977); Poznansky, și colab., FEBS Letters 239:18-22 (1988); Goodson, și colab., Biotechnology 8: 343-346 (1990); Katre, J. Immunol. 144:209-213 (1990); Harris, Polyethylene Glycol Chemistry (Plenum Press, 1992). Mai mult, modificarea DNAză I umană nativă sau a unei variante a acesteia cu acești agenți la, sau adiacent la (adică, în aproximativ 5 resturi aminoacide) un rest aminoacid, care afectează legarea actinei poate rezulta într-o variantă actin-rezistentă.

într-o realizare suplimentară, o variantă actin-rezistentă a DNAzei I umane poate cuprinde o mutație a restului Asn care apare la poziția 74 a secvenței aminoacide DNAză I umană nativă (de exemplu, o mutație N74D, N74K, sau N74S) pentru a reduce sau preveni deamidizarea variantei DNAză I. Frenz, și colab., publicație brevet PCT WO 93/25670, publicată în 23 decembrie 1993. Ca un alt exemplu, varianta actin-rezistentă a DNAzei I umane poate cuprinde o mutație a secvenței de aminoacizi sau a altei modificări covalente care reduce susceptibilitatea variantei de a se degrada prin protează (de exemplu, neutrofil elastază) care poate fi prezentă în spută sau în alte materiale biologice.

Activitatea ADN hidrolitică și afinitatea legării actinei a variantelor DNAză I umană preparate așa cum s-a descris mai sus, sunt rapid determinate folosind teste și metode bine cunoscute în domeniu și așa cum sunt descrise aici. Orice asemenea variantă având activitate ADN hidrolitică și afinitate redusă de legare a actinei (așa cum s-a definitmai sus) este o variantă actin-rezistentă în întinderea acestei invenții.

Variantele actin-rezistente ale DNAzei I umană ale acestei invenții sunt utilizate pentru a reduce viscoelasticitatea materialului care conține ADN, cum ar fi sputa, mucusul sau alte secreții pulmonare. Astfel de variante sunt în special folositoare pentru tratamentul pacienților cu boli pulmonare, care au viscozități anormale sau secreții îngroșate și condiții cum ar fi boli pulmonare bronhiale acute sau cronice, incluzând pneumonia infecțioasă, bronșitele sau traheobronșitele, bronșiectazii, fibroză cistică, astm, tuberculoză și infecții fungice. Pentru asemenea terapii, o soluție sau un preparat uscat fin divizat al variantei actin-rezistente este instilat prin metode convenționale în căile respiratorii (de exemplu, bronhii), sau plămânii pacientului, de exemplu, prin aerosolizare.

Variantele actin-rezistente sunt de asemenea, folositoare pentru tratarea complementară a absceselor sau infecțiilor grave în spațiu-închis în condiții ca empyema, meningite, abscese, peritonite, sinuzite, otite, periodontite, percardite, pancreatite, colelitiaze, endocardite și artrice septice, la fel de bine ca și în tratamente locale într-o varietate de leziuni inflamatorii și infecțioase, cum ar fi leziuni infectate ale pielii și/sau membranelor mucoase, răni chirurgicale, leziuni ulceroase și arsuri. Varianta actin-rezistentă poate îmbunătăți eficacitatea antibioticelor utilizate în tratamentul acestor infecții (de exemplu, activitatea gentamicinei este redusă evident prin legare reversibilă la ADN intact).

RO 118886 Β1

615

DNAza I umană nativă și variantele acesteia actin-rezistente pot fi de asemenea utilizate în tratamentul lupusului sistemic eritematos (SLE) al bolilor autoimune care amenință viața caracterizate prin producerea de diverși autoanticorpi. ADN este o componentă antigenică foarte importantă a complexului imun. Astfel, DNAza I umană (nativă sau variantă) poate fi administrată sistematic, de exemplu, intravenos, subcutanat, intratecal, intramuscular pacienților suferinzi.

DNAza I umană nativă și variantele actin rezistente ale acesteia pot fi de asemenea utilizate în prevenirea unei noi dezvoltări și/sau a exacerbării unor infecții respiratorii așa cum ar putea apărarea la pacienții care au fibroză cistică, bronșită cronică, astm, pneumonie, sau alte boli pulmonare, sau pacienți a căror respirație este asistată prin ventilator sau alte dispozitive mecanice, sau alți pacienți cu risc de dezvoltare a infecțiilor respiratorii, de exemplu, pacienții post-operație.

Variantele actin-rezistente pot fi formulate conform metodelor cunoscute pentru a prepara compoziții utilizate terapeutic. O compoziție terapeutică preferată este o soluție a unei variante actin-rezistente într-o soluție apoasă tamponată sau netamponată și de preferat, este o soluție de sare izotonică cum ar fi clorură de sodiu 150 mM care conține clorură de calciu 1,0 mM lapH 7. Aceste soluții sunt adaptabile în mod special, pentru utilizare în dispozitive pentru aerosoli accesibile-comercial, care includ dispozitive jet și ultrasonice utile pentru administrare directă în căile aerinene sau plămânii unui pacient afectat.

în altă realizare, compoziția terapeutică cuprinde o pudră uscată a variantei actin-rezistente, de preferință preparată prin uscare prin pulverizare a unei soluții a variantei actinrezistentă, în principal cum s-a descris în cererea de brevet US în curs nr.08/206020 (depusă pe 4 martie 1994).

într-o altă realizare, compoziția terapeutică cuprinde celule active care produc o variantă actin-rezistentă a DNAzei I umane. Astfel de celule pot fi introduse direct în țesutul pacientului, sau pot fi încapsulate în membrane poroase care apoi sunt implantate într-un pacient, în fiecare caz asigurând eliberarea variantei actin-rezistentă într-o zonă în corpul unui pacient care are nevoie de creșterea concentrației activității ADN hidrolitic. De exemplu, propriile celule ale pacientului ar putea fi transformate fie in vivo sau ex vivo, cu ADN care codifică o variantă actin-rezistentă a DNAzei I umane și apoi ar putea fi folosite pentru producerea DNAzei I direct la pacient.

Cantitatea eficientă terapeutic de variantă actin-rezistentă de DNAză I umană va depinde, de exemplu, de cantitatea de ADN și de actină din materialul de tratat, de obiectivele terapeutice, de calea de administrare și de condițiile pacientului. în conformitate, va fi necesar pentru terapeut să titreze dozarea și să modifice calea de administrare așa cum este necesar pentru a obține efectul terapeutic optim. în vederea reducerii afinității de legare pentru actină și, în consecință, a creșterii activității hidrolitice ADN în prezența actinei în legătură cu DNAza I umană nativă, cantitatea de variantă actin-rezistentă necesară pentru a obține efectul terapeutic poate fi mai mică decât cantitatea de DNAză I umană nativă necesară pentru a obține același efect în aceleași condiții. în general, cantitatea eficientă terapeutic de variantă va fi o doză de aproximativ 0,1 fj.g la aproximativ 5 mg de variantă pe kg corp al pacientului administrată în compoziții farmaceutice așa cum s-a descris aici.

O variantă actin-rezistentă a DNAzei I este opțional combinată sau administrată împreună cu unul sau mai mulți alți agenți farmacologici folosiți pentru tratarea situațiilor enumerate mai sus, cum ar fi antibioticele, bromhodilatatorii, agenți antiinflamatori, mucolitici (de exemplu, n-acetil-cisteină), proteina care leagă actină sau proteine care separă actină (de exemplu, gelsolin; Matsudaira și colab., Ce//54:139-140 (1986); Stossel și colab., publicația brevet PCT WO 94/22465 (publicată în 13 octombrie 1994)), inhibitori protează sau produs terapie genică (de exemplu, cuprinzând gena de reglare a conductanței transmembranare a fibrozei cistice (CFTR), Riordan, și colab., Science 245:1066-1073 (1989)).

620

625

630

635

640

645

650

655

660

RO 118886 Β1

Următoarele exemple sunt oferite doar pe calea ilustrării și nu intenționează să limiteze invenția în vreun fel. Toate referițele din literatură și brevetele citate aici sunt încorporate în mod special.

Exemplul 1. Mutageneza DNAzei I umane

Tulpina CJ236 E. coli (BioRad Laboratories, Richmond, California USA) s-a transformat cu plasmidul pRK DNAză 3 folosind metoda descrisă de Chung și colab., (Nuc. Acids. Res. 16:3580 (1988). Plasmidul pRK DNAză 3 s-a utilizat în realizarea prezentei invenții așa cum s-a descris în Publicația brevet PCT WO 90/07572 (apărută la 12 iulie 1990), cu excepția că secvența nucleotidică care codifică DNAză I umană este așa cum s-a arătat în fig.1. Celulele transformate s-au acoperit pe plăci de agar LB care conțin 50 /zg/ml carbenicilină și s-au crescut peste noapte la 37°C. S-au inoculat bulion 2Yt (5 ml) conținând 50 ^g/ml cabenicilină și 10 μΙ fag helper VCSM13 (Stratagene, La Jolla, California, USA) cu o colonie individuală de pe plăcile de agar și s-au crescut peste noapte la 37°C cu agitare. ADN-ul mono-catenar s-a izolat din această cultură și s-a folosit ca matriță pentru mutageneza care a urmat.

Mutageneza situs-direcționată s-a realizat folosind oligonucleotide sintetice în conformitate cu metoda lui Kunkel, și colab., (Meth. Enzymol. 154: 367-381 (1987). Oligonucleotidele mutagenice au fost 21-meri și 24-meri care au fie 9, fie 12 baze potrivite exact 5' la codonul nepotrivit și 9 baze potrivite exact 3' la codonul nepotrivit. Urmând mutageneza, ADN-ul mono-catenar din clonele individuale s-a supus la secvențierea dideoxi (Sânger, și colab., Proc. Nat. Acad. Sci. US 74:5463-5467 (1977)). ADN care are secvența nucleotidică variantă s-a transformat apoi așa cum s-a descris mai sus în tulpina XL1 Blue MRF’ E. coli (Stratagene). După acoperire și izolarea unei singure colonii ca mai sus, coloniile individuale s-au folosit pentru a inocula 0,5 1 bulion LB conținând 50 ^g/ml carbenicilină. Urmând creșterea peste noapte cu agitare la 37°C, celulele s-au recoltat prin centrifugare și varianta ADN (în vectorul de expresie) s-au purificat folosind coloane tip-500 Qiagen (Qiagen Inc., Chatsworth, California, US).

Figurile 2-6 identifică diferite variante ale DNAzei I umane care s-a obținut. în figuri și în specificații, descrierea mutației(lor) substituției de aminoacizi prezentate într-o variantă DNAză I este abreviată cu o primă literă alfabetică, un număr și o a doua literă alfabetică. Prima literă alfabetică este abreviația dintr-o singură literă a restului aminoacid din DNAza I umană nativă matură (tip-sălbatic), numărul indică poziția restului în DNAza I umană nativă matură (numerotare așa cum este indicat în fig.1) și a doua literă alfabetică este abreviația dintr-o singură literă a restului aminoacid la acea poziție în varianta DNAză I. De exemplu, în varianta DNAză I având mutația D53R, restul acidului aspartic (D) la poziția 53 în DNAza I umană nativă matură a fost înlocuit cu restul arginină (R). Mutații multiple într-o singură variantă sunt desemnate similar cu 2 puncte (:) separând fiecare dintre diferitele mutații care sunt prezente în variantă- De exemplu, desemnarea D53R:Y65A arată că varianta are o mutație D53R și o mutație Y65A.

Exemplul 2. Expresia variantelor DNAză I umană

Celule 293 de rinichi umane embrionare (ATCC CRL 1573, American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, US) s-au crescut în mediu care conține ser, în vase Perii de plastic de 150 mm. Celulele fazei log s-au cotransfectat aleator cu 22,5 ^g de variantă ADN purificată (preparată așa cum s-a descris mai sus) și 17 ^g ADN adenovirus folosind metoda precipitării cu fosfat de calciu (Gorman, și colab., DNA and Protein Eng. Tech. 2: 3-10 (1990)). După aproximativ 16 h de la transfecție, celulele s-au spălat cu 15 ml fosfat salin tamponat și mediul s-a schimbat la un mediu fără ser. Două recolte de mediu de cultură al celulelor s-au reluat de pe fiecare placă, primul fie la 24, fie la 72 h și ultimul la 96 h după schimbarea mediului fără ser. S-au obținut în acest fel, un total de aproximativ de 50 ml de

RO 118886 Β1 cultură de celule supernatant care conțin variante DNAză I. Depozitul de supernatant de cultură colectat de pe fiecare placă s-a concentrat de 5 la 50 ori folosind concentratoare

Centriprep 10 și concentratele s-au testat pentru a determina diferitele activități biochimice și biologice ale variantelor DNAză I.

Concentratul care conține DNAză I umană nativă s-a preparat prin aceiași procedură descrisă mai sus, cu excepția că celulele 293 s-au transfectat aleator cu plasmid pRK.DNAză.3.

Exemplul 3. Activitatea biochimică și biologică a variantelor de DNAză I umană.

/.Activitatea specifică relativă

Activitatea specifică relativă a variantelor de DNAză I s-a evaluat prin compararea activității variantelor cu cea a DNAzei I umane native, în două teste diferite. în particular, activitatea specifică relativă a variantelor este definită așa cum concentrația variantelor (în Mg/ml) determinată în testul de activitate verde metil (sinicropi, și colab., Anal. Biochem. 222: 351-358 (1994); Kurnick, Arch. Biochem. 29:41-53 (1950)) divizată prin concentrația variantei (în Mg/ml) determinată într-un test ELISA DNAză I (descris mai jos). în ambele, testul de activitate verde metil și testul ELISA DNAză I, curbele standard s-au determinat folosind DNAză I umană Pulmozyme®. Activitatea specifică relativă a DNAzei I umane native și a variantelor este arătată în fig.2A-D.

Testul de activitate verde metil (Sinicropi, și colab., Anal. Biochem. 222: 351-358 (1994); Kurnick, Arch. Biochem. 29: 41-53 (1950)) utilizează colorant verde metil, care se intercalează aproximativ la fiecare 10 baze în ADN, rezultând într-un substrat verde. Așa cum ADN-ul este clivat prin DNAza I, colorantul verde metil este eliberat și oxidat la o formă incoloră. Astfel, pierderea culorii verde este proporțională cu cantitatea de DNAză I adăugată la proba testată. Cantitatea de DNAză I prezentă în test este apoi cuantificată prin comparare la o curbă standard care este preparată prin testarea cantităților cunoscute de DNAză I.

Testul ELISA DNAză I implică acoperirea plăcilor de microtitrare cu un anticorp policlonal capră anti-DNAză I, adăugând proba de testat și detectând orice legătură DNAză I care rezultă cu un anticorp policlonal iepure anti-DNAză I, care este conjugat la peroxidată de hrean (HRP). Când s-au adăugat substratul HRP și reactiv de developare colorant, culoarea developată a fost proporțională cantității de DNAză I prezentă în probă. Cantitatea de DNAză I prezentă în test și apoi s-a cuantificat prin comparație la o curbă standard care este preparată prin cantități cunoscute de DNAză I.

în ambele teste, diluții multiple ale probelor s-au testat și acele valori care au scăzut în domeniul mediu al curbei standard s-au aproximat și s-au calculat deviațiile standard.

De asemenea, concentrația de DNAză I cum s-a determinat prin test ELISA DNAză I s-a folosit pentru a standardiza concentrațiile de DNAză I în alte teste în care variantele de DNAză I s-au caracterizat (de exemplu, în teste ale inhibării prin actină, descrise mai jos).

//. Inhibarea actină a activității hidrolitice a DNAzei I

S-a preparat G-actină (Kabsch, și colab., Ann. Rev. biophys. Biomol. Struct. 21: 4976 (1992)) cu mai puțin de 10 zile înainte de utilizarea prin dializare peste noapte a 1 mg/ml soluție dintr-un preparat actină accesibil comercial (Sigma, St. Louis, Missouri USA) împotriva a 5 mM HEPSE, pH 7,2, 0,2 mM CaCI, 0,5 mM ATP, 0,5 ΓηΜβ-mercaptoetanol la 4°C. După centrifugare la 13000xg pentru 5 min, cantitatea de G-actină s-a cuantificat prin măsurarea absorbanței la 290 nm; o soluție 1 mg/ml are o absorbanță de 0,66 OD. Cantitatea de preparat G-actină necesitând inhibare substanțială (>50% inhibiție), dar nu totală a activității ADN-hidrolitic a DNAzei I umane native, s-a determinat la experimente preliminare sub aceleași condiții folosite pentru fiecare test.

Sensibilitatea la inhibare actină s-a evaluat prin măsurarea activității ADN-hidrolitice a variantelor în prezența și absența actinei, în fiecare din cele două teste diferite, testul

RO 118886 Β1 verde metil descris înainte și un test hipercromicitate, care se bazează pe creșterea în absorbanța la 260 nm, pe denaturarea și depolimerizarea ADN (Kunitz, J. Gen. Physiol. 33:

349-362 (1950); Kunitz, J. Gen. Physiol. 33: 363 -377 (1950)). Procentul de inhibare al variantelor selectate în aceste teste este arătat în fig.3 și 4.

în testul hipercromicității, supernatantele de cultură concentrate (preparate așa cum s-a descris mai sus, care conțin variante DNAze I) s-au incubat, fie fără adăugare de, fie cu exces molar de 2 până la 3 ori de actină în tampon A (25 mM HEPES, pH 7,5,4 mM CaCI₂, 4mM MgCI₂,0,1% BSA) pentru o oră la temperatura camerei, înainte să se adauge într-un vas care conține 40 ADN în întregul volum de testare de 0,1 ml. Concentrația finală a variantei DNAză I în test a fost de aproximativ 26 nM, așa cum s-a determinat prin testul ELISA DNAză I. Ratele hidrolizei ADN din variantele DNAză I s-au măsurat în prezența și în absența actinei. Activitatea procentuală prezentată în fig.3 și 4 s-a calculat prin determinarea raportului activității ADN hidrolitice a DNAzei I umane (nativă sau variantă) în prezența actinei la activitatea ei ADN hidrolitică în absența actinei și multiplicată de 100 de ori.

în testul verde metil, supernatantele de cultură concentrate (preparate cum s-a descris mai sus, conținând variante de DNAză I) s-au incubat fie fără adăugare de actină, fie cu exces de 1000 de ori de actină în tampoane B (25 mM HEPES, pH 7,5, 4 mM CaCI₂, 4 mM MgCI₂, 0,1% BSA, 0,01% timerosal și 0,05% Tween 20) la 37°C timp de 18 h. Concentrația de enzimă activă în fiecare caz s-a estimat prin comparare cu curbele standard Pulmozyme®. “Activitatea procentuală” care rămâne a variantelor se referă la 100 ori raportul activității în prezenta actinei la activitatea în absența actinei.

Așa cum s-a arătat în fig.3 și 4, activitatea ADN hidrolitică a DNAzei umane native este redusă substanțial în prezența actinei. Prin comparație, diferite variante rest-simplu și multiplu ale DNAzei I umane native sunt relativ rezistente la inhibarea cu actină, așa cum se arată prin faptul că au activitate ADN hidrolitică mai mare în prezența actinei, decât DNAza I umană nativă.

///. ELISA de legare actină

Un test pe bază de microtitru s-a desfășurat pentru a măsura legarea DNAzei I umane native și a variantelor DNAză I la actină imobilizată. Mai întâi, godeurile unei plăci MaxiSorp (Nune. Inc., Naperville, lllinois, US) s-au acoperit cu 100 μ\ per godeu de globulină GC umană (Calbiochem, La Jolla, California, US), o proteină de legare actină (GoldschimidtClermont, și colab., Biochem. J. 228: 471-477 (1985), McLeod, și colab., J. Biol. Chem. 264: 1260-1267 (1989), Houmeida, și colab., Eur. J. Biochem. 203:499-503 (1992)), la o concentrație de 10 /zg/ml în 25 mM HEPES, 4 mM MgCI₂, 4 mM CaCI₂,pH 7,2, la 4°C, timp de 16-24 ore. După îndepărtarea globulinei GC, siturile de reacție în exces s-au blocat prin adăugare a 200 μ\ per godeu de tampon C (tamponul C este identic cu tamponul B, de mai sus, cu adăugarea de 0,5 mM trifosfat de adenozină; tamponul C s-a utilizat ca diluant de test în toate etapele care au urmat, mai puțin acelea unde s-a notat) și incubarea plăcii pe un agitator timp de 1-2 h la temperatura camerei. Fiecare etapă de incubație care urmează s-a dus la îndeplinire la temperatura camerei timp de 1 oră pe un Mini Orbital Shaker (Bellco Biotechnology, Vineland, New Jersey US); între fiecare dintre etape, placa s-a golit și s-a spălat de 6 ori cu fosfat salin tamponat care conține 0,05% Tween 20 cu un spălător placă Microwash II (Skatron A/S, Norvegia). După aceea, G-actina, preparată cum s-a descris mai sus, s-a diluat la 50 Mg/ml în tampon C și s-a adăugat 100 μ\ la fiecare godeu; plăcile s-au incubat și spălat și s-au adăugat la godeuri 100 μ\ de diferite diluții de Pulmozyme și mediu de cultură celule care conține fie DNAză I umană nativă, fie variante ale acesteia și plăcile s-au incubat și spălat. în final, la fiecare godeu s-au adăugat 100 μ\ dintr-un conjugat peroxidază de hrean-anticorp policlonal iepure anti-DNAză I umană (concentrația stoc original a fost de 465 /zg/ml). După incubare și spălare, developarea de culoare s-a inițiat prin adăugarea a

RO 118886 Β1

100 μΙ per godeu reactiv developare culoare (Sigma Fast o-fenilendiamină și tablete uree/H₂O₂ solubilizate conform recomandării fabricantului) și s-a stopat prin adăugarea de 810

100 μΙ de 4,5 N H₂SO₄ pe godeu. Absorbanta la 492 nm s-a înregistrat și s-a evaluat față de concentrația DNAzei I adăugată inițial la godeu. Au rezultat curbe sigmoide pentru DNAza

I umană nativă și acele variante care se leagă la actină; aceste curbe au corespuns unei ecuații cu patru parametri prin analiza regresiei nonlineare (Marquardt, J. Soc. Indust. Appl.

math. 11: 431 -441 (1963); concentrația fiecărei DNAze I (nativă sau variantă) care au cores- 815 pund pentru a da un semnal semi-maximal în test s-au calculat din curbe și sunt sus-menționate ca valoarea EC₅₀. Masa moleculară a DNAzei I umane native și a variantelor s-a presupus a fi de 37000 Daltoni.

Afinitatea relativă de legare a fiecărei variante DNAză I umană s-a calculat prin împărțirea valorii EC^ a variantei prin valoarea EC^a DNAzei I umane native determinată prin 820 testul ELISA și rezultatele s-au arătat în Figura SA-D- Pe calea exemplului, dacă afinitatea relativă de legare a variantei DNAzei I umane s-a calculat a fi 5, această valoare va arăta că valoarea ΕΟ_Μ a variantei este de 5-ori mai mare decât valoarea EC₅₀ a DNAzei I umane native, sau cu alte cuvinte, că varianta are o afinitate pentru actină care este de 5-ori mai scăzută decât afinitatea DNAzei I umane native pentru actină în acest test ELISA. 825

IV. Teste consistență spută

Un test de consistență spută (Publicația brevet PCT nr.WO 94/10567, publicată la

II mai 1994), s-a folosit pentru a măsura viscoelasticitatea relativă a sputei de la pacienți cu fibroză cistică (“spută CF”) înainte și după incubare cu DNAză I umană nativă și diferite variante de DNAză I. După amestecarea sputei CF cu o probă de DNAză I și incubare pentru 830 20 min la temperatura camerei, soluțiile semi-solide s-au încărcat în tuburi capilare care s-au centrifugat apoi la 12000 rpm timp de 20 min. După centrifugare, s-a măsurat greutatea peletului și s-a comparat cu greutatea soluției plus precipitatului. Aceste măsurători s-au utilizat apoi pentru calcularea procentului de consistență al sputei, care se corelează cu viscoelasticitatea sputei. 835

Procentul de consistență determinat pe tratamentul sputei CF cu DNAză I umană nativă și variante de DNAză I umană actin-rezistentă este ilustrat în Figura 6. Aceste rezultate arată că variantele DNAză I umană actin-rezistentă sunt mai eficiente decât DNAza I umană nativă în reducerea viscoelasticității sputei CF, cu s-a determinat prin testul de consistență. 840

RO 118886 Β1

LISTA DE SECVENȚE (1) INFORMAȚIE GENERALA:

(i) SOLICITANT: Genentech, Inc.

(ii) TITLUL INVENȚIEI: VARIANTE DNază I UMANE (iii) NUMĂR DE SECVENȚE: 98 (iv) ADRESA PENTRU CORESPONDENȚĂ:

(A) ADRESANT: Genentech, Inc.

(B) STRADA: 460 Point San Brunp Blvd (C) ORAȘ: South San Francisco (D) STAT: California (E) ȚARA: SUA (F) ZIP: 94080 (v) FORMA CITIBILĂ PE COMPUTER:

(A) TIP MEDIU: 3,5 inch, 1,44 Mb floppy disk (B) COMPUTER: compatibil IBM PC (C) SISTEM DE OPERARE: PC-DOS/MS-DOS (D) SOFTWARE: WinPatin (Genentech) (vi) DATE CURENTE ALE CERERII:

(A) NUMĂR CERERE:

1B) DATA DE DEPUNERE:

(C) CLASIFICARE:

(vii) DATE DE PRIORITATE ALE CERERII:

(A) NUMĂR CERERE: FCT/US95/02366 (B) DATA DE DEPUNERE: 02/24/95 (viii) INFORMAȚIE AGENT/MANDATAR:

(A) NUME: Johnston, Sean A.

(B) NUMĂR ÎNREGISTRARE: 35 910 (C) NUMĂR DOSAR/REFERINȚA: P0925P1PCT1 (ix) INFORMAȚIE PENTRU TELECOMUNICAȚIE:

(A) TELEFON: 415/225-3562 (B) TELEFAX: 415/952-9881 (C) TELEX: 910/371-7168 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 1:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (£» TOPOLOGIE: lineară (ii) TIP MOLECULĂ: aminoacid

		(xi)	DESCRIEREA SECVENȚEI:	SEQ	ID NR: 1:
Leu 1	Lys	lle	Ala Ala Phe Asn lle Gin 5	Thr 10	Phe Gly Glu	Thr	Lys 15
Met	Ser	Asn	Ala Thr Leu Val Ser Tyr	lle	Val Gin lle	Leu	Ser

RO 118886 Β1

885

	20	25	30
Arg	Tyr Asp Ile Ala Leu val Gin	Glu Val Arg Asp Ser His	Leu
	35	40	45
Thr	Ala Val Gly Lys Leu Leu Asp	Asn Leu Asn Gin Ăsp Ala	Pro
	50	55	60
Asp	Thr Tyr His Tyr Val Val Ser	Glu Pro Leu Gly Axțr Asn	Ser
	65	70	75
Tyr	Lys Glu Arg Tyr Leu Phe Val	Tyr Arg Pro Asp Gin Val	Ser
	80	85	90
Ala	Val Asp Ser Tyr Tyr Tyr Asp	Asp Gly Cys Glu Pro Cys	Gly
	95	100	105
Asn	Asp Thr Phe Asn Arg Glu Pro	Ala Ile Val Arg Phe Phe	Ser
	110	115	120
Arg	Phe Thr Glu Val Arg Glu Phe	Ala Ile Val Pro Leu His	Ala
	125	130	135
Ala	Pro Gly Asp Ala Val Ala Glu	Ile Asp Ala Leu Tyr Asp	Val
	140	145	150
Tyr	Leu Asp Val Gin Glu Lys Trp	Gly Leu Glu Asp Val Met	Leu
	155	160	165
Met	Gly Asp Phe Asn Ala Gly Cys	Ser Tyr Val Arg Pro Ser	Gin
	170	175	180
Trp	Ser Ser Ile Arg Leu Trp Thr	Ser Pro Thr Phe Gin Trp	Leu
	185	190	195
Ile	Pro Asp Ser Ala Asp Thr Thr	Ala Thr Pro Thr His Cys	Ala
	200	205	210
Tyr	Asp Arg Ile Val Val Ala Gly	Met Leu Leu Arg Gly Ala	Val
	215	220	225
Val	Pro Asp Ser Ala Leu Pro Phe	Asn Phe Gin Ala Ala Tyr	Gly
	230	235	240
Leu	Ser Asp Gin Leu Ala Gin Ala	Ile Ser Asp His Tyr Pro	Val
	245	250	255
Glu	Val Met Leu Lys

260

890

895

900

905

910

915

920 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 2:

925 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (D) TOPOLOGIE: lineară

RO 118886 Β1 (ii) TIP MOLECULA: aminoacid (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI; SEQ ID NR: 2:

Leu

Lys

lle

Ala

Ala

Phe

Asn

lle

Gin

Thr

Phe

Gly

Ala

Thr

Lys

1

5

10

15

935

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

940

Thr

Ala

Val

Gly Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

65

70

75

945

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

950

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thx*

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

955

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

16S

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

960

170

175

180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

965

Tyr

Asp

Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

970

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu

Val

Met

Leu

Lys

260

975

(2)

INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR:

3:

RO 118886 Β1 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (0) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIP MOLECULĂ: aminoacid (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 3:

Leu 1

Lys

lle

Ala

Ala 5

Phe

Asn

lle

Gin

Thr 10

Phe Gly

His

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

lle 25

Val

Gin

lle

Leu

Ser 30

985

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg Asp

Ser

Hîs

Leu 45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

990

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser 7S

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

995

Ala

Val

Aspi

Ser

Tyr 95

Tyr Tyr Asp Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

1000

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

1005

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

1010

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 18S

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cye

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

1015

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro Val

1020

RO 118886 Β1

245 250 255

1025

Glu Val Met Leu Lys 260

(2)

INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID

i NR:

4:

Cil

CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A)

LUNGIME:

260

aminoacizi

1030

(B)

TIP:

aminoacid

(b)

TOPOLOGIE: lineară

(ii)

TIP

MOLECULĂ: aminoacid

(xi)

DESCRIEREA SECVENȚEI

: SEQ ID

• NR:

4:

1035

Leu

Lys

Ile

Ala

Ala

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr

Phe

Gly Arg

Thr

Lys

1

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

1040

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr -His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

1045

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

1050

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

11S

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

1055

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

1060

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

1065

Ile

Pro Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200 205 210

RO 118886 Β1

1070

Tyr Asp Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

1075 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 5:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (b) TOPOLOGIE: lineară

1080 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 5:

Leu Lys 1

lle Ala Ala Phe Asn Xle Gin Thr Phe Gly Trp Thr Lys

5

10

15

Met

Ser

Asn Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

Xle 25

Val

Gin

Xle

Leu

Ser 30

Arg

Tyr

Asp Iile

Ala 35

Leu

val

Gin

Glu

val 40

Arg

Asp

Ser

His

Leu 45

Thr

Ala

Val Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

Xle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

Xle 130

Val

Pro

Leu

Hiș

Ala 135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

Xle

Asp 145

Ala

L>eu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly Asp Phe

Asn 170

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

1085

1090

1095

1100

1105

1110

RO 118886 Β1

Trp

Ser Ser

_^.e

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Pne

Gin

Trp

Leu 195

Ile

Pro Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr Asp Arg

Ile

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser 2S0

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val Met

Leu

Lys 260

(2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID

NR:

6:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (D) TOPOLOGIE: lineară

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ

ID NR: 6:

Leu

Lys

IU

Ala

Ala

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr

Phe

Gly Tyr

Thr

Lys

1

5

10

15

Het

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

val

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

so

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr Asp

Val

140

145

150

RO 118886 Β1

Tyr Leu Asp Gin Glu Lys Trp Gly Leu Glu Asp Val Met Leu

1S5 160165

1160

Met Gly Asp Phe Asn Ala Gly Cys ser Tyr Val Arg Pro Ser Gin

170 175180

Trp Ser Ser lle Arg Leu Trp Thr Ser Pro Thr Phe Gin Trp Leu 185 190195

1165 lle Pro Asp Ser Ala Asp Thr Thr Ala Thr Pro Thr His Cyș Ala

200 205210

Tyr Asp Arg lle Val Val Ala Gly Met Leu Leu Arg Gly Ala Val

215 220225

Val Pro Asp Ser	Ala 230	Leu Pro Phe Asn Phe Gin Ala Ala Tyr Gly	1170
235	240
Leu Ser Asp Gin	Leu	Ala Gin Ala lle Ser Asp His Tyr	Pro Val
	245	250	255
Glu Val Met Leu	Lys			1175

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 7:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚA: (A) LUNGIME: 260 aminoacizi (R) TIP: aminoacid (£?) TOPOLOGIE: lineară (Xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR; 7:

Leu Lys 1

lle

Ala Ala Phe Asn lle Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

1185

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

Ala

Leu

35

40

45

1190

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

65

70

75

1195

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp Asp Gly Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

1200

110

115

120

RO 118886 Β1

Arg Phe Thr Glu Val Arg Glu Phe Ala lle Val Pro Leu His Ala

125

130

135

Ala

Pro Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

1Θ0

Trp

Ser Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

lle

Pro Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr Asp Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Vel

Pro Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr Gly

230

235

240

Leu

Ser Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu

Val Met

Leu

Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 8:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (bl TOPOLOGIE:, lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 8:

Leu 1

Lys

lle

Ala

Ala 5

Phe Asn lle

Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr 20

Leu

val

Ser

Tyr

Xle 25

Val

Gin

lle

Leu

Ser 30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg

Asp

Ser

Asp

Leu 45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

RO 118886 Β1

1250

Ala

Val Asp

ser

Tyr Tyr Tyr Asp Asp Gly Cys Glu Pro Cys Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr Asp,

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr Asp

Arg

Ile

Val

val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Ar? Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

1255

1260

1265

1270

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 9:

1275 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid <t» TOPOLOGIE: lineară

1280 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 9:

Leu Lys Ile	Ala	Ala	Phe	Asn	Ile	Gin Thr	Phe	Gly	Glu	Thr	Lys
1		5				10					15
Met Ser Asn	Ala	Thr	Leu	Val	Ser	Tyr He	Val	Gin	Ile	Leu	Ser
		20				25					30
Arg Tyr Asp	Ile	Ala	Leu	Val	Gin	Glu Val	Arg Asp	Ser	Tyr	Leu
		35				40					45

1285

Thr Ala Val Gly Lys

Leu Leu Asp Asn Leu Asn Gin Asp Ala

Pro

1290

RO 118886 Β1

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr Tyr Asp Asp Gly Cys 100

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile 115

Val

Arg

Phe

Phte

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

Ile

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

val

Met

Leu 165

Met

Gly. Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

Ile

Pro

Asp

Sar

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

Ile

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

(2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 10:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (0) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 10:

Leu Lys Ile Ala· Ala Phe Asn Ile Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

1	5	10	15
Met	Ser Asn Ala Thr Leu Val	Ser Tyr Ile Val Gin	Ile Leu Ser
	20	25	30

RO 118886 Β1

Arg Tyr

Asp

Ala 35

Leu Val Gin Glu

Val Arg A&p Ser Trp 40

Leu 45

1335

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser 75

1340

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

val

Asp

Ser

Tyr Tyr Tyr Asp Asp Gly Cys 95 100

Glu

Pro

CyS

Gly 105

1345

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

1350

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

1355

Met

Gly

Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 17S

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

1360

Tyr

Asp

Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

1365

Leu

Ser

Asp -Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu Val Met Leu Lys 260	1370
(2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 11:
(i> CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ: (A) . LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (0) TOPOLOGIE: lineară	1375

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 11:

RO 118886 Β1

1380

Leu Lys 1

lle

a

Ala Phe Asn lle Gin Thr Phe

u./ Glu Thr Lys 15

5

10

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

1385

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly Lys

Leu

Leu

Ala

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

1390

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp Asp Gly Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

1395

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

13S

1400

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

val

Gin

Glu

Lys

Trp Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

1405

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

1410

lle

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr Gly

1415

230

235

240

Leu

ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro Val

245 250 255

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 12:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

RO 118886 Β1

1425 (A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (0) TOPOLOGIE: lineară

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI:	SEQ ID NR: 12:	Gly Glu Thr Lys 15	1430
Leu Lys 1	Ile	Ala	Ala 5	Phe	Asn	Ile Gin Thr 10	Phe
Met Ser	Asn	Ala	Thr	Leu	Val	Ser Tyr Ile	Val	Gin Ile Leu Șer
			20			25		30
Arg Tyr Asp	Ile	Ala	Leu	Val	Gin Glu Val	Arg	Asp Ser His Leu
			35			40		45	1435
Thr Ala	Val	Gly	Lys	Leu	Leu	Lys Asn Leu	Asn	Gin Asp Ala Pro
			50			S5		60
Asp Th£	Tyr	His	Tyr	val	Val	Ser Glu Pro	Leu	Gly Arg Asn Ser
			65			70		75	1440
Tyr Lys	Glu	Arg	Tyr	Leu	Phe	Val Tyr Arg	Pro	Asp Gin Val Ser
			80			85		90
Ala Val	Asp	Ser	Tyr	Tyr	Tyr	Asp Asp Gly Cys	Glu Pro Cys Gly
			95			100		105
									1445
Asn Asp	Thr	Phe	Asn	Arg	Glu	Pro Ala Ile	Val	Arg Phe Phe Ser
			110			115		120
Arg Phe	Thr	Glu	Val	Arg	Glu	Phe Ala Ile	Val	Pro Leu His Ala
			125			130		135
									1450
Ala Pro	Gly Asp	Ala	Val	Ala	Glu Ile Asp	Ala	Leu Tyr Asp Val
			140			145		150
Tyr Leu	Asp	val	Gin	Glu	Lys	Trp Gly Leu	Glu	Asp val Met Leu
			155			160		165
Met Gly Asp	Phe	Asn	Ala	Gly	Cys Ser Tyr	Val	Arg Pro Ser Gin	1455
			170			175		180
Trp Ser	Ser	Ile	Arg	Leu	Trp	Thr Ser Pro	Thr	Phe Gin Trp Leu
			185			190		195
Ile Pro Asp	Ser	Ala	Asp	Thr	Thr Ala Thr	Pro	Thr His Cys Ala	1460
			200			205		210
Tyr Asp Arg	Ile	Val	Val	Ala	Gly Met Leu	Leu	Arg Gly Ala Val
			215			220		225
Val Pro Asp	Ser	Ala	Leu	Pro	Phe Asn Phe	Gin	Ala Ala Tyr Gly
			230			235		240	1465
Leu Ser	Asp	Gin	Leu	Ala	Gin	Ala Ile Ser	Asp	His Tyr Pro Val
			245			250		25S

RO 118886 Β1

Glu Val Met -u Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRO SEQ ID NR: 13:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (D) TOPOLOGIE: lineară

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI:

SEQ ID NR:

13:

Leu 1

Lys

lle

Ala

Ala 5

Phe

Asn

lle

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

lle 25

Val

Gin

lle

Leu

Ser 30

Arg Tyr

Asp

lle

Ala 35

Leu

val

Gin

Glu

Val 40

Arg Asp

Ser

His

Leu 45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Arg

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr Tyr 95

Tyr Asp

Asp

Gly Cys 100

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

RO 118886 Β1

Val Pro Asp Ser Ala Leu Pro Phe Asn Phe Gin Ala Ala Tyr Gly

230 235 240

Leu Ser Asp Gin Leu Ala Gin Ala lle Ser Asp His Tyr Pro Val

24S 250 255

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 14:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (I» TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 14:

1515

1520

1525

Leu Lys lle Ala Ala Phe Asn lle Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

1

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

1530

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

«Gly

Lys 50

Leu

Leu

Tyr

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

1535

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

1540

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

1545

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

1550

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

1-75

180

1555

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

RO 118886 Β1

lle

Pro

Asp

..jî

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Tnr

His

Cys Ala 210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro *Val 255

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

(2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 15:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (D) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 15:

Leu

Lys

lle

Ala

Ala

Phe

Asn

lle

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys

1

5

10

15

Met

Ser

Asn* Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

2S

30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Ala

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

15S 160 16S

RO 118886 Β1

1605

Met

Gly Asp

«x·

Asn 170

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr 175

Val

Axg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

Ile

Val 21S

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

1610

1615 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 16:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (0) TOPOLOGIE: lineară

1620 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 16:

Leu Lys 1	Ile Ala Ala Phe Asn Ile Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys	1625
5	10	15
Met Ser	Asn Ala Thr	Leu Val Ser Tyr Ile Val Gin Ile Leu	Ser
	20	25	30
Arg Tyr	Asp Ile Ala	Leu Val Gin Glu Val Arg Asp Ser His	Leu	1630
	35	40	45
Thr Ala	Val Gly Lys	Leu Leu Asp Asn Leu Asn Gin Asp Ala	Pro
	50	SS	60
Asp Thr	Tyr His Arg	Val Val Ser Glu Pro Leu Gly Arg Asn	Ser
	65	70	75	1635
Tyr Lys	Glu Arg Tyr	Leu Phe Val Tyr Arg Pro Asp Gin val	Ser
	80	85	90
Ala Val	Asp Ser Tyr	Tyr Tyr Asp Asp Gly Cys Glu Pro Cys	Gly
	95	100	105	1640
Asn Asp	Thr Phe Asn	Arg Glu Pro Ala Ile Val Arg Phe Phe	Ser
	110	115	120

Arg Phe Thr Glu Val Arg Glu Phe Ala Ile Val Pro Leu His Ala

125 130 135

RO 118886 Β1

Ala

Pro Gly

Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr Asp

Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

L>eu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

Xle

Ser 250

Asp

Bis

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

2) INFORMAȚIE PENTRU

SEQ

ID NR: 17:

(i)

1 CJ>

ÎRACTERISTICI

: DE SECVENȚĂ:

(Aj LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid

(0) TOPOLOGIE:

lineară

(xi.)

DESCRIEREA SECVENȚEI:

SEQ

ID NR: 17:

Leu

Lys

Xle

Ala

Ala

Phe

Asn

lle

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys

1

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Trp

val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr Arg

Pro

Asp Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr Tyr

Tyr Asp

Asp Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

RO 118886 Β1

Asn Asp

Thr Phe

Asn 110

Arg Glu Pro Ala

lle Val Arg Phe Phe Ser

115

120

1690

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

12S

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr Asp

Val

140

145

150

1695

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly Aap

Phe

Asn

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

1700

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

lle

Pro Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

Hi·

Cy»

Ala

200

205

210

1705

Tyr Asp Arg

Xle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp/pln

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

1710

245

250

255

Glu

Val

Met

Leu

Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 18:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚA:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (f>) TOPOLOGIE: lineară

1720 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 18:

Leu 1

Lys lle

Ala Ala 5

Phe Asn

lle Gin Thr 10

Phe Gly Glu Thr Lys 15

Met

Ser Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

lle 25

Val Gin

lle

Leu

Ser 30

Arg

Tyr *Asp

lle

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg Asp

Ser

His

Leu 45

Thr

Ala Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn Gin

Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr Tyr His

Tyr 65

Val

Ala

Ser

Glu

Pro 70

Leu Gly Arg

Asn

Ser 75

1725

1730

RO 118886 Β1

Tyr Lys

Glu Arg Tyr Leu Phe Val Tyr Arg Pro Asp Gin Val Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr

Asp Asp

Gly Cys 100

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) Informație pentru seq id nr: 19:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid

Φ) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI:

Leu Lys lle Ala Ala Phe Asn lle 1 5

Met Ser Asn Ala Thr Leu Val Ser 20

Arg Tyr Asp lle Ala Leu Val Gin

SEQ ID NR: 19:

Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

1015

Tyr lle Val Gin lle Leu Ser

2530

Glu Val Arg Asp Ser His Leu

4045

RO 118886 Β1

1780

Thr

Ala

Val

<»ly Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr

His Tyr 65

Val

Glu

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu

Arg Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser Tyr 95

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Sar 120

Arg

Phe

Thr

Glu Val 125

Arg

Glu

Phe

Al*

11* 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Al*

Pro

Gly

Asp Al* 140

Val

Al*

Glu

11*

Asp 145

Ala

Leu

Tyr Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly Asp

Phe Asn 170

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

lle Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

lle

Pro Asp

Ser Al* 200

Asp

Thr

Thr

Al*

Thr 205

Pro

Thr

His

cys

Al* 210

Tyr Asp Arg

lle Val 215

Val

Al*

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Al*

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val

Met

Leu Lys 260

1785

1790

1795

1800

1805

1810 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 20:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (£» TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 20:

Leu Lys lle Ala Ala Phe Asn lle Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys 15 10 îs

1815

1820

RO 118886 Β1

Met	Ser	Asn	Ala Thr 20	Leu Val Ser Tyr ile Val Gin Ile Leu Ser
25	30
Arg	Tyr	Asp	Ile Ala	Leu Val Gin Glu Val Arg Asp	Ser His Leu
			35	40	45
Thr	Ala	Val	Gly Lys	Leu Leu Asp Asn Leu Asn Gin	Asp Ala Pro
			50	55	60
Asp	Thr	Tyr His Tyr Val Lys Ser Glu Pro Leu Gly	Arg Adn Ser
			65	70	75
Tyr	Lys	Glu	Arg Tyr	Leu Phe Val Tyr Arg Pro Asp	Gin Val Ser
			80	85	90
Ala	V*1	Asp	Ser Tyr	Tyr Tyr Asp Asp Gly Cys Glu	Pro Cys Gly
			95	100	105
Asn	Asp	Thr	Phe Asn	Arg Glu Pro Ala Ile Val Arg	Phe Phe Ser
			110	115	120
Arg	Phe	Thr	Glu Val	Arg Glu Phe Ala 11« Val Pro	Leu His Ala
			125	130	135
Ala	Pro	Gly	Asp Ala	Val Ala Glu Ile Asp Ala Leu	Tyr Asp Val
			140	145	150
Tyr	Leu	Aap	Vai Gin	Glu Lys Trp Gly Leu Glu Asp	Val Met Leu
			155	160	165
Met	Gly Asp	Phe Asn	Ala Gly Cys Ser Tyr Val Arg	Pro Ser Gin
			170	175	180
Trp	Ser	Ser	Ile Arg	Leu Trp Thr Ser Pro Thr Phe	Gin Trp Leu
			185	190	195
11«	Pro	Asp	Ser Ala	Asp Thr Thr Ala Thr Pro Thr	His Cys Ala
			200	205	210
Tyr	Asp	Arg	Ile Val	Val Ala Gly Met Leu Leu Arg	Gly Ala Val
			215	220	225
Val	Pro	Asp	Ser Ala	Leu Pro Phe Asn Phe Gin Ala	Ala Tyr Gly
			230	23S	240
Leu	Ser	Asp	Gin Leu	Ala Gin Ala Ile Ser Asp His	Tyr Pro Val
			245	250	255

Glu val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 21:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (D) TOPOLOGIE: lineară

RO 118886 Β1 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 21:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile 25

Val

Gin

Ile

Leu

Ser 30

1870

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg

Asp

Ser

His

Leu 45

Thr

Ala Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

1875

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Lys

Pro 70

Leu

Gly Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

1880

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly Cys 100

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile 11S

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

1885

Arg

Phe

Thr Glu

Val 12S

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly Ăsp

Ala 140

Val

Ala

Glu

Ile

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

1890

Tyr

Leu

Asp Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly Asp

Phe

Asn Ala 170

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

1895

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

1900

215 220 225

Val Pro Asp Ser Ala Leu Pro Phe Asn Phe Gin Ala Ala Tyr Gly

230 235 240

Leu Ser Asp Gin Leu Ala Gin Ala Ile Ser Asp His Tyr Pro Val 245 250 255

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 22:

1910

RO 118886 Β1 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (¢) TOPOLOGIE: lineară

1915 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 22:

Leu Lys lle 1

Ala Ala Phe Asn lle Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

5

10

ÎS

1920

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

1925

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Arg

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

val

Tyr Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

1930

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr Tyr

Tyr

Asp Asp

Gly Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

the

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

1935

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

1940

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

1945

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

1950

Tyr Asp

Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala Ala

Tyr Gly

230

235

240

1955

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His Tyr

Pro Val

245 250 25S

RO 118886 Β1

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 23:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (O) TOPOLOGIE: lineară

1965 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 23:

Leu 1

Lys

Ile

Ala Ala Phe Asn Ile Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile 25

Val

Gin

Ile

Leu

Ser 30

1970

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg

Asp

Ser

Ala

Leu 45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Arg

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

1975

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr Θ0

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

1980

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

1985

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

Ile

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

1990

Met

Gly

Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

1995

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

A*sp

Arg

Ile

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

2000

RO 118886 Β1

val Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr Gly

230

235

240

Leu Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro Val

245

250

255

Glu Val

Met

Leu

Lys

260

(2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 24:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (Λ) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 24:

Leu 1

Lys lle Ala

Ala Phe Asn lle Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

Xle

Val

Gin

Xle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

âiy

Lys

Leu

Leu

Arg

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Ala

Val

Val

Ser

Glu

Pro

I»eu

Gly Arg

Asn

Ser

6S

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Xle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

RO 118886 Β1

2050

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys Ala 210

Tyr

Asp

Arg

Ile

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro Val 255

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

2055 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID

NR:

25:

(i)

CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid <t» TOPOLOGIE: lineară

2060

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI:

SEQ ID NR: 25:

Leu

Lys

Ile

Ala

Ala

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr

Phe Gly

Glu

Thr

Lys

1

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Arg

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Arg

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Axg

Phe

Thr

Glu

val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr Asp

Val

140

145

150

2065

2070

2075

2080

2085

Tyr Leu Asp Val Gin Glu Lys Trp Gly Leu Glu Asp Val Met Leu

155 160 165

RO 118886 Β1

2090

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

1B5

190

195

2095

lle

Pro Asp

Ser

Ala

Asp

Thr Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr

Asp Arg

lle

Val

Val

Ala Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Ο1 ΛΛ

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

«ilUU

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu

Val

Met

Leu

Lys

2105

260

(2)

INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR:

26:

(i)

CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A)

LUNGIME:

260 aminoacizi

(B)

TIP:

aminoacid

(D)

TOPOLOGIE: lineară

2110

(xi)

DESCRIEREA SECVENȚEI

: SEQ ID

NR:

26:

Leu

Lys

lle

Ala

Ala

Phe

Asn lle

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys

1

5

10

15

2115

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

Ala

Leu

35

40

45

2120

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu Arg

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Ala

Val

val Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

2125

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp Asp

Gly Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

2130

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu Pro Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125 130 135

RO 118886 Β1

Ala Pro Gly Asp Ala Val Ala Glu Ile Asp Ala Leu Tyr Asp Val

2135

140

145

150

Tyr

Leu Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

2140

Trp

Ser Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

2145

Tyr Asp Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

2150

Leu

Ser Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 27: 2155 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (h) TOPOLOGIE: lineară

2160 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 27:

Leu Lys Ile Ala Ala Phe Asn Ile Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

1

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

2165

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

Ala

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

2170

Asp

Thr

Tyr

His

Ala

Val

Val

Ser

Arg

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

2175

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr Tyr

Tyr

Asp

Asp Gly Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

RO 118886 Β1

Asn

Asp

Thr

rne

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

Ile

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

.Leu 165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

Ile

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

2) INFORMAȚIE PENTRU

SEC

! ID

NR:

28:

(i)

CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ: (A) LUNGIME: 260 aminoacizi

(B) TIP: aminoacid (D) TOPOLOGIE: lineară

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI:

SEQ ID NR: 28:

Leu

Lys

Ile

Ala

Ala

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys

1

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

Cys

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

RO 118886 Β1

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr Leu 80

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr Tyr 95

Tyr

Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

2225

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn Arg 110

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val Arg 125

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

2230

Ala

Pro

Gly Asp

Ala Val 140

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin Glu 155

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

2235

Met

Gly

Asp

Phe

Asn Ala 170

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg Leu 185

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

2240

lle

Pro

As£

Ser

Ala Asp 200

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val Val 215

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

2245

Val

Pro

Asp

Ser

Ala Leu 230

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu Ala 245

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

2250

2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 29:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (i>) TOPOLOGIE: lineară

2255 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 29:

Leu

Lys

lle

Ala

Ala

Phe

Asn

lle

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys

1

S

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

Gin

Leu

35

40

45

2260

2265

RO 118886 Β1

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr

Asp Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 1S0

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

(2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 30:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (P) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 30:

Leu Lys lle Ala Ala Phe Asn lle Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys ¹ 5 io 15

RO 118886 Β1

Met

Ser

Asn

Ala Thr Leu Val Ser Tyr lle Val Gin lle Leu Ser

20

25

30

Arg

Tyr Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Cys

2315

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

2320

65

70

75

Tyr Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

2325

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

2330

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

14S

150

Tyr

Leu

Asp

Vrfl

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

2335

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

2340

lle

Pro

Asp

Ser

Ala Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

2345

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu

Val

Met

Leu

Lys

2350

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 31:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid

TOPOLOGIE: lineară

2355

RO 118886 Β1 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 31:

Leu

Lys

lle

Ala

Ala

Phe

Asn

lle

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys

2360

1

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Lys

2365

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

2370

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

2375

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

2380

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

2385

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

OQQfi

lle

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

21S

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

2395

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

24S

250

255

Glu Val Met Leu Lys (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 32:

RO 118886 Β1 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (£>) TOPOLOGIE: lineară

2405

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI:

SEQ ID NR: 32:

Leu Lys

Ile

Ala

Ala

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys

1

S

10

15

2410

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg Tyr Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Arg

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

2415

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

2420

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

2425

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr Asp

Val

140

145

150

2430

Tyr Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

2435

Trp

Sex

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

2440

Tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

2445

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

RO 118886 Β1

Glu Val Met Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 33: 2450 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (&) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 33:

Leu 1

Lys

Xle

Ala Ala Phe Asn Ile Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

2460

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Cys

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

2465

SO

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

2470

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

2475

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

14 S

150

2480

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

2485

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

2490

Tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

RO 118886 Β1

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu Pro

Phe

Asn

Phe Gin 235

Ala

Ala

Tyr Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala Gin

Ala

Ile

Ser Asp 250

His

Tyr

Pro Val 255

2495

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

(2)

INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID

NR:

34:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizî (B) TIP: aminoacid (£» TOPOLOGIE: lineară

2505 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 34:

Leu 1

Lys

Ile

Ala Ala Phe Asn Ile Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile 25

Val

Gin

Ile

Leu

Ser 30

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg

Asp

Ser

His

Leu 45

2510

Thr

Ala

Lys

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser 75

2515

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

2520

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

2525

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

Ile

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp -Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

2530

Met

Gly

Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

RO 118886 Β1

lle Pro Asp Ser Ala Asp Thr Thr Ala Thr Pro Thr His Cys Ala
	200	205	210
Tyr	Asp Arg lle Val Val Ala Gly	Met Leu	Leu Arg Gly Ala Val
	21S	220	225
Val	Pro Asp Ser Ala Leu Pro Phe	Asn Phe	Gin Ala Ala Tyr Gly
	230	235	240
Leu	Ser Asp Oln Leu Ala Gin Ala	lle Ser	Asp His Tyr Pro Val
	245	250	255
Glu	Val Met Leu Lys
	260
(2)	INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR:	35:
	(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:
	(A) LUNGIME: 260 aminoacizi

(B) TIP: aminoacid (¢) TOPOLOGIE: lineară

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI:

SEQ ID NR:

35:

Leu

Lys

Xle

Ala

Ala

Phe

Asn

lle

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys

1

5

10

15

Met

Ser

AÂn Ăla

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

Xle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr Asp

Xle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Cys

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp

Asp Gly

Cys

G1U

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Xle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Xle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

RO 118886 Β1

Met Gly Asp Phe Asn Ala Gly Cys Ser 170	Tyr 175	Val Arg Pro Ser Gin 180	2580
Trp Ser Ser lle Arg Leu Trp Thr Ser	Pro	Thr Phe Gin Trp Leu
185	190	195
lle Pro Asp Ser Ala Asp Thr Thr Ala	Thr	Pro Thr His Cys Ala
200	205	210	2585
Tyr Asp Arg lle Val Val Ala Gly Met	Leu	Leu Arg Gly Ala’ Val
215	220	225
Val Pro Asp Ser Ala Leu Pro Phe Asn	Phe	Gin Ala Ala Tyr Gly
230	235	240	2590
Leu Ser Asp Gin Leu Ala Gin Ala lle	Ser	Asp His Tyr Pro Val
245	250	255
Glu Val Met Leu Lys
260
			2595
(2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 36:
(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚA	«

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid

(xi)

(ty TOPOLOGIE: lineară DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 36:

2600

Leu

Lys

lle

Ala

Ala

Phe

Asn

lle

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys

1

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

2605

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

lle

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

2610

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

2615

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

2620

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

RO 118886 Β1

Ala

Pro Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 1B0

Trp

Ser Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

lle

Pro Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val Met

Leu

Lys 260

(2) INFORMAȚljE PENTRU SEQ ID

NR:

37:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) :

LUNGIME:

260 aminoacizi

(B) '

TIP:

aminoacid

(0)

TOPOLOGIE: lineară

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI:

SEQ

ID NR: 37:

Leu

Lys

lle

Ala

Ala

Phe

Asn lle

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys

1

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Lys

Lys

Leu

Leu Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr. Tyr

His

Tyr

Val

Val Ser

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe Val

Tyr

Arg

Pro

Asp Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

RO 118886 Β1

Asn

Asp Thr

Phe

Asn

Arg

Glu Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

2670

Arg

Phe Thr Glu

Val

Arg

Glu Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro Gly Asp

Ala

Val

Ala Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu Asp

Val

Gin

Glu

Lys Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu •

2675

155

160

165

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser Ser

lle

Arg

Leu

Trp Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

2680

185

190

195

lle

Pro Asp

Ser

Ala

Asp

Thr Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr Asp Arg

lle

Val

Val

Ala Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

2685

215

220

225

Val

Pro Asp

Ser

Ala

Leu

Pro Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser Asp

Gin

Leu

Ala

Gin Ala

lle

Ser

Aap

Hia

Tyr

Pro

Val

245

250

255

2690

Glu

Val Met

Leu

uya

260

(2)

INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR:

38:

Ci)

CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

2695

(A)

LUNGIME:

260 aminoacizi

(B)

TIP:

aminoacid

(b)

TOPOLOGIE: lineară

(xi)

DESCRIEREA SECVENȚEI

: SEQ ID

NR:

38:

2700

Leu

Lys lle

Ala

Ala

Phe

Asn lle

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys

1

5

10

15

Met

Ser Asn

Ala

Thr

Leu

Val Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

2705

Arg

Tyr Asp

lle

Ala

Leu

Val Gin

Glu

Val

Arg Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala Val

Arg

Lys

Leu

Leu Asp

Asn

Leu

Asn Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr Tyr

His

Tyr

Val

Val Ser

Glu

Pro

Leu Gly Arg

Asn

Ser

2710

65

70

75

RO 118886 Β1

Tyr

Lys

Glu

xrg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

Ile

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg 165

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

Ile

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

(2)

INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID

NR:

39:

(i) ι

CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ: (A) LUNGIME: 260 aminoacizi

(B) TIP: aminoacid (ό) TOPOLOGIE: lineară

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI:

SEQ

ID

NR:

39:

Leu

Lys

Ile

Ala

Ala

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys

1

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

40 45

RO 118886 Β1

Thr

Ala

Val

Tyr

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly Arg

Asn

Ser 75

2760

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr Tyr Asp

Asp

Gly 100

cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

2765

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr Asp

Val 150

2770

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 17S

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

2775

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

cys

Ala 210

2780

Tyr Asp

Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

2785

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 2SS

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

2790

(2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 40:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚA:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoaci.d (t>) TOPOLOGIE: lineară

2795 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 40:

Leu Lys lle Ala Ala Phe Asn lle Gin 1 5

Thr Phe Gly Glu Thr

Lys

RO 118886 Β1

Met Ser Asn	Ala Thr Leu Val Ser Tyr Ile Val Gin Ile Leu Ser
20	25	30
Arg Tyr Asp	Ile Ala Leu Val	Gin Glu Val Arg Asp Ser His	Leu
	35	40	45
Thr Ala Val	Gly Lys Leu Cys	Asp Asn Leu Asn Gin Asp Ala	Pro
	50	55	60
Asp Thr Tyr	His Tyr Val Val	Ser Glu Pro Leu Gly Arg Asp «Ser
	65	70	75
Tyr Lys Glu	Arg Tyr Leu Phe	Val Tyr Arg Pro Asp Gin Val	Ser
	80	85	90
Ala Val Asp	Ser Tyr Tyr Tyr	Asp Asp Gly Cys Glu Pro Cys	Gly
	95	100	105
Asn Asp Thr	Phe Asn Arg Glu	Pro Ala Ile Val* Arg Phe Phe	Ser
	110	115	120
Arg Phe Thr	Glu Val Arg Glu	Phe Ala Ile Val Pro Leu His	Ala
	125	130	135
Ala Pro Gly	Asp Ala Val Ala	Glu Ile Asp Ala Leu Tyr Asp	Val
	140	145	150
Tyr Leu Asp	Val Gin Glu Lys	Trp Gly Leu Glu Asp Val Met	Leu
	155	160	165
Met Gly Asp	Phe Asn Ala Gly	Cys Ser Tyr Val Arg Pro Ser	Gin
	170	175	180
Trp Ser Ser	Ile Arg Leu Trp	Thr Ser Pro Thr Phe Gin Trp	Leu
	185	190	195
Ile Pro Asp	Ser Ala Asp Thr	Thr Ala Thr Pro Thr His Cys	Ala
	200	205	210
Tyr Asp Arg	Ile Val Val Ala	Gly Met Leu Leu Arg Gly Ala	Val
	215	220	225
Val Pro Asp	Ser Ala Leu Pro	Phe Asn Phe Gin Ala Ala Tyr	Gly
	230	235	240
Leu Ser Asp	Gin Leu Ala Gin	Ala Ile Ser Asp His Tyr Pro	Val
	245	250	255
Glu Val Met	Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 41:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (t>) TOPOLOGIE: lineară

RO 118886 Β1 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 41:

2845

Leu 1

Lys

lle Ala Ala Phe Asn lle Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

lle 25

Val

Gin

lle

Leu

Ser 30

2850

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg

Asp

Ser

His

Leu 45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Lys

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

2855

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr Tyr 95

Tyr

Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

2860

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

2865

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

2870

Met

Gly

Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

2875

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

2880

val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

2885

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 42:

RO 118886 Β1 ți) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (i>) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 42:

2895	Leu Lys 1 Met Ser	lle Ala Ala Phe
Asn Ala	5
Thr 20	Leu
2900	Arg	Tyr	Asp	lle	Ala 35	Leu
	Thr	Ala	Val	Gly	Lys 50	Leu
2905	Asp	Thr	Tyr	His	Tyr 65	Val
	Tyr	Lys	Glu	Arg	Tyr 80	Leu
2910	Ala	Val	Asp	Ser	Tyr 95	Tyr
	Asn	Asp	Thr J»he	Asn 110	Arg
2915	Arg	Phe	Thr	Glu	Val 125	Arg
	Ala	Pro	Gly Asp	Ala 140	Val
2920	Tyr	Leu	Asp	Val	Gin 155	Glu
	Met	Gly	Asp	Phe	Asn 170	Ala
	Trp	Ser	Ser	lle	Arg 185	Leu
2925	lle	Pro	Asp	Ser	Ala 200	Asp
	Tyr	Asji	Arg	lle	Val 215	Val
2930	Val	Pro	Asp	Ser	Ala 230	Leu

Asn lle Gin Thr	Phe. Gly Glu Thr Lys 15
	10
Val	Ser	Tyr	lle 25	Val	Gin	lle	Leu	Ser 30
Val	Gin	Glu	Val 40	Arg	Asp	Ser	His	Leu 45
Met	Asp	Asn	Leu 55	Asn	Gin	Asp	Ala	Pro 60
Val	Ser	Glu	Pro 70	Leu	Gly	Arg	Asn	Ser 75
Phe	Val	Tyr	Arg 85	Pro	Asp Gin	Val	Ser 90
Tyr Asp	Asp	Gly 100	Cys	Glu	Pro	Cys	Gly 105
Glu	Pro	Ala	lle 115	Val	Arg	Phe	Phe	Ser 120
Glu	Phe	Ala	lle 130	Val	Pro	Leu	His	Ala 135
Ala	Glu	lle	Asp 145	Ala	Leu Tyr	Asp	Val 150
Lys	Trp	Gly	Leu 160	Glu	Asp	Val	Met	Leu 165
Gly	Cys	Ser	Tyr 175	Val	Arg	Pro	Ser	Gin 180
Trp	Thr	Ser	Pro 190	Thr	Phe	Gin	Trp	Leu 195
Thr	Thr	Ala	Thr 205	Pro	Thr	His	Cys	Ala 210
Ala	Gly	Met	Leu 220	Leu	Arg	Gly	Ala	Val 225
Pro	Phe	Asn	Phe 235	Gin	Ala	Ala	Tyr	Gly 240

Leu Ser Asp Gin Leu Ala Gin Ala lle Ser Asp His Tyr Pro Val

245 250 255

RO 118886 Β1

Glu Val Met Leu Lys

260 2935 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 43:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚA:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (t>) TOPOLOGIE: lineară 2940 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 43:

Leu Lys lle Ala Al*

Phe Asn Xle

Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

1

Asn

Al*

5 Thr 20

10

15

2945

Met

Ser

Leu

Val

Ser

Tyr lle Val 25

Gin lle

Leu

Ser 30

Arg Tyr Asp

11*

Al* 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg Asp

Ser

Hi*

Leu 45

2950

Thr Al*

V*1

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Cys

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Al*

Pro 60

Asp Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly Arg

Asn

Ser 75

Tyr Lys

Glu

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

PrC

Asp

Gin Val

Ser 90

2955

Al*

val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr Tyr Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Ph*

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

Xle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

2960

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

Xle 130

Val

Pro

Leu

His

Al* 135

Ala

Pro

Gly Asp

Al* 140

val

Ala

Glu

Xle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr Asp

Val 150

2965

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 1S5

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly Asp

Phe

Asn 170

Ala Gly Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

2970

Trp

Ser -Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

lle

Pro Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

2975

Tyr Asp Arg

lle

Val 215

Val

Al*

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

RO 118886 Β1

Val Pro Asp Ser Ala	Leu Pro Phe Asn Phe Gin Ala Ala Tyr Gly
	230	235	240
Leu	Ser	Asp	Gin	Leu 245	Ala	Gin Ala Ile Ser Asp 250	His	Tyr Pro Val 255
Glu	Val	Met	Leu	Lys 260
(2) INFORMAȚIE PENTRU	SEQ	ID NR: 44:
	(i)	CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (D) TOPOLOGIE: lineară

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ

ID NR: 44:

Leu 1

Lys

Ile

Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys ÎS

Met

Ser

Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile 25

Val

Gin

Ile

Leu

Ser 30

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg

Asp

Ser

His

Leu 45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Leu

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

Ile

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185 190 195

RO 118886 Β1

lle Pro

Asp Arg

ser lle

Ala Asp Thr Thr Ala Thr Pro Thr His Cys Ala

200

Gly

205

Arg

210

Tyr

Asp

Val 215

Val Ala

Gly

Ala Val 225

3025

Met

Leu 220

Leu

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

3030

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pr6

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 45: 3035 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (£>) TOPOLOGIE: lineară

3040 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 45:

Leu 1

Lys

lle Ala Ala 5

Phe

Asn lle Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

lle 25

Val

Gin

lle

Leu

Ser 30

3045

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg

Asp

Ser

His

Leu 45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Met

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

3050

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

3055

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

3060

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

3065

Tyr

Leu

Asp Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

RO 118886 Β1

Met Gly Asp Phe Asn Ala Gly Cys Ser Tyr Val Arg Pro Ser Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

lle

val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val *225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

G1U

Val

Met

Leu

Lys 260

(2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 46:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (D) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 46:

Leu 1

Lys lle

Ala

Ala 5

Phe Asn

lle Gin Thr 10

Phe

Gly Glu Thr Lys 15

Met

Ser Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

lle 25

Val

Gin

lle

Leu

Ser 30

Arg

Tyr Asp

lle

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg

Asp

Ser

His

Leu 45

Thr

Ala Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Cys

Gin

Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val .Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

RO 118886 Β1

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp Val

Gin

Glu

Lys Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

3115

Met

Gly

Asp Phe

Asn

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser Ile

Arg

Leu

Trp Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

3120

Ila

Pro

Asp Ser

Ala

Asp

Thr Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr

Asp

Arg Ile

Val

Val

Ala Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp Ser

Ala

Leu

Pro Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

3125

230

235

240

Leu

Ser

Asp Gin

Leu

Ala

Gin Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250.

255

Glu

Val

Met Leu

Lys

3130

260

(2) INFORMAȚIE PENTRU

SEQ

ID NR:

47:

(i)

CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME:

260 aminoacizi

3135

(B) TIP:

aminoacid

(Z>) TOPOLOGIE

: lineară

Leu 1

(xi Lys

) DESCRIEREA SECVENȚEI:

SEQ ID NR: 47:

Ile Ala

Ala 5

Phe Asn

Ile

Gin Thr 10

Phe Gly Glu Thr Lys 15

3140

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

3145

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Phe

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

3150

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala Val Asp Ser Tyr Tyr Tyr Asp Asp Gly Cys Glu Pro Cys Gly

100 105

RO 118886 Β1

3155	Asn Arg Glu· Pro Ala lle Val Arg Phe Phe Ser
	Asn	Asp	Thr	Phe
110	115	120
	Arg	Phe	Thr Glu	Val	Arg Glu Phe Ala lle	Val Pro Leu His Ala
					125	130	135
3160	Ala	Pro	Gly Asp	Ala	Val Ala Glu lle Asp	Ala Leu Tyr Asp Val
					140	145	150
	Tyr	Leu	Asp	Val	Gin	Glu Lys Trp Gly Leu	Glu Asp Val Met Leu
					155	160	165
3165	Met	Gly Asp	Phe	Asn	Ala Gly Cys Ser Tyr	Val Arg Pro Ser Gin
					170	175	180
	Trp	Ser	Ser	lle	Arg	Leu Trp Thr Ser Pro	Thr Phe Gin Trp Leu
					185	190	195
3170	lle	Pro Asp	Ser	Ala	Asp Thr Thr Ala Thr	Pro Thr His Cys Ala
					200	205	210
	Tyr Asp Arg	lle	Val	Val Ala Gly Met Leu	Leu Arg Gly Ala Val
					215	220	225
	Val	Pro	Asp	ser	Ala	Leu Pro Phe Asn Phe	Gin Ala Ala Tyr Gly
3175					230	235	240
	Leu	Ser	Asp	Gin	Leu	Ala Gin Ala lle Ser	Asp His Tyr Pro Val
					245	250	255
	Glu	Val	Met	Leu	Lys
3180					260
	(2) INFORMAȚIE PENTRU	1 SEQ ID NR: 48:
		(i)	CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:
			(A) LUNGIME: 260 aminoacizi
			(B) TIP:	aminoacid
3185			(D) TOPOLOGIE: lineară
		(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 48:
	Leu	Lys	lle	Ala	Ala	Phe Asn lle Gin Thr	Phe Gly Glu Thr Lys
	1				5	10	15
3190
	Met	Ser	Asn	Ala	Thr	Leu Val Ser Tyr lle	Val Gin lle Leu Ser
					20	25	30
	Arg	Tyr	Asp	lle	Ala	Leu Val Gin Glu Val	Arg Asp Ser His Leu
					35	40	45
3195	Thr	Ala	Val	Gly Lys	Leu Leu Asp Asn Leu	Lys Gin Asp Ala Pro
					50	55	60
	Asp	Thr	Tyr His	Tyr	Val Val Ser Glu Pro	Leu Gly Arg Asn Ser

70 75

RO 118886 Β1

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

3200

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

3205

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

3210

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

3215

170

175

180

Trp

Ser

Ser

ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

Hisr

Cys

Ala

200

205

210

3220

Tyr

Asp Arg

île

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

yai

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

3225

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260

3230 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 49:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizî (B) TIP: aminoacid (b) TOPOLOGIE: lineară

3235

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI:

SEQ

ID

NR:

49:

Leu

Lys

Ile

Ala

Ala

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys

1

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

RO 118886 Β1

3245

Thr

Ala

Val

Giy Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Arg

Gin Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

65

70

75

3250

Tyr

Lys

Glu

Arg Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

3255

Asn

Asp

Thr

Phe Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

3260

Ala

Pro

Gly

Asp Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr Asp

Val

kJ^AJXJ

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly Asp Phe Asn

Ala

Gly cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

3265

170

175

180

Trp

Ser

Ser

lle Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

lle

Pro

Asp

Ser Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

3270

200

205

210

Tyr

Asp

Arg

lle Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

3275

Leu

Ser

Asp

Gin Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu

Val

Met

Leu-Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 50:

<i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (0) TOPOLOGIE: lineară

3285 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 50:

Leu Lys lle Ala Ala Phe Asn lle Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

5 10 15

RO 118886 Β1

Met	Ser	Asn	Ala	Thr 20	Leu	Val	Ser	Tyr	ile 25
Arg	Tyr	Asp	Ile	Ala 35	Leu	Val	Gin	Glu	Val 40
Thr	Ala	Val	Gly	Lys 50	Leu	Leu	Asp	Asn	Leu 55
Asp	Thr	Tyr	His	Tyr 65	Val	Val	Ser	Glu	Pro 70
Tyr	Lys	Glu	Arg	Tyr 80	Leu	Phe	Val	Tyr	Arg 85
Ala	Val	Asp	Ser	Tyr 95	Tyr	Tyr	Asp	Asp	Gly 100
Asn	Asp	Thr	Phe	Asn 110	Arg	Glu	Pro	Ala	Ile 115
Arg	Phe	Thr	Glu	Val 125	Arg	Glu	Phe	Ala	Ile 130
Ala	Pro	Gly Asp	Ala 140	Val	Ala	Glu	Ile	Asp 145
Tyr	Leu	Asp Val	Gin 155	Glu	Lys	Trp	Gly	Leu 160
Met	Gly	Asp	Phe	Asn 170	Ala	Gly	Cys	Ser	Tyr 175
Trp	Ser	Ser	Ile	Arg 185	Leu	Trp	Thr	Ser	Pro 190
Ile	Pro	Asp	Ser	Ala 200	Asp	Thr	Thr	Ala	Thr 205
Tyr	Asp	Arg	Ile	Val 215	Val	Ala	Gly	Met	Leu 220
Val	Pro	Asp	Ser	Ala 230	Leu	Pro	Phe	Asn	Phe 235
Leu	Ser	Asp	Gin	Leu 245	Ala	Gin	Ala	Ile	Ser 250
Glu	Val	Met	Leu	Lys 260
(2)	INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID	NR:	51:
	(i)	CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ: (A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (0) TOPOLOGIE: lineară

Val Gin Ile Leu Ser

				30	3290
Arg	Asp	Ser	His	Leu 45
Trp	Gin	Asp	Ala	Pro 60	3295
Leu	Gly	Arg	ASn	Ser 75
Pro	Asp	Gin	Val	Ser 90	3300
Cys	Glu	Pro	Cys	Gly 105
Val	Arg	Phe	Phe	Ser 120
Val	Pro	Leu	His	Ala 135	3305
Ala	Leu	Tyr	Asp	Val 150
Glu	Asp	Val	Met	Leu 165	3310
Val	Arg	Pro	Ser	Gin 180
Thr	Phe	Gin	Trp	Leu 195	3315
Pro	Thr	His	Cys	Ala 210
Leu	Arg	Gly	Ala	Val 225	3320
Gin	Ala	Ala	Tyr	Gly 240
Asp	His	Țyr	Pro	Val 255	3325

3330

RO 118886 Β1 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 51:

3335

Leu Lys 1

lle Ala Ala 5

Phe

Asn

lle Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

3340

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His •

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

3345

Asp

Thr

Tyr

His

Cys

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

3350

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

3355

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

3360

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

3365

185

190

195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

3370

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

3375

Glu

Val

Met

Leu

Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 52:

RO 118886 Β1

(i)	CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ: (A) LUNGIME: 260 aminoacizi	3380
	(B) TIP: aminoacid (6) TOPOLOGIE: lineară

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 52:

Leu Lys lle Ala Ala Phe Asn

lle Gin

Thr 10

Phe Gly Glu

Thr

Lys 15

3385

1

5

Met

Ser

Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

lle 25

Val

Gin

lle

Leu

Ser 30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala 3S

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg Asp

Ser

His

Leu 45

3390

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr

His

Lys 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly Arg

Asn

Ser 75

3395

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

cys

Gly 105

3400

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

3405

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

val

Met

Leu 16S

3410

Met

Gly

Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

3415

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

3420

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

RO 118886 Β1

3425 du Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 53:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

_._αΛ (A) LUNGIME: 260 aminoacizi ³⁴³⁰ (B) TIP: aminoacid (!>} TOPOLOGIE: lineară

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI:

SEQ ID NR: 53:

3435

Leu 1

Lys

Ile Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr 10

Phe Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile 25

Val

Gin

Ile

Leu

Ser 30

3440

Arg

Tyr Asp

Ile

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg Asp

Ser

His

Leu 45

Thr

Ala

Văl

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

3445

Asp

Thr

Tyr

His

Met 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu

A±g

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

3450

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr Tyr Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile 11S

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

3455

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

Ile

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

3460

Met

Gly Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg 18S

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

3465

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

Ile

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

RO 118886 Β1

Val Pro Asp Ser Ala Leu Pro Phe Asn Phe Gin Ala Al* Tyr Gly 230 235

Leu Ser Asp Gin Leu Ala Gin Ala lle Ser Asp His Tyr Pro Val 245 250 255

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 54:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid

TOPOLOGIE: lineară

3470

3475

3480 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 54:

Leu 1

Lys lle Ala

Ala Phe Asn lle Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

lle 25

Val

Gin

lle

Leu

Ser 30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg

Asp

Ser

His

Leu 45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr

His

Ser 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr Leu 80

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr Tyr 95

Tyr

Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 10S

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

3485

3490

3495

3500

3505

3510

RO 118886 Β1

lle

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

.Val

245

250

25S

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 55:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (b) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 55:

Leu 1

Lys

Xle Ala Ala Phe Asn Xle Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

5

10

15

Met

Ser

AsnMAla

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

Xle 2S

Val

Gin

lle

Leu

Ser 30

Arg

Tyr

Asp

Xle

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg

Asp

Ser

His

Leu 45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Cys

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr Θ0

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

RO 118886 Β1

Met Gly Asp Phe

Asn Ala Gly Cys Ser Tyr Val Arg Pro Ser Gin

170 Arg 185

175

180 Trp Leu 195

3560

Trp Ser

Ser Ile

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro Thr 190

Phe Gin

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

3565

Tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

3570

245

250

255

Glu

Val

Met

Leu

Lys

260

(2) INFORMAȚIE PENTRU

SEQ

ID NR: 56:

3575

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid

φ) TOPOLOGIE: lineară

Leu 1

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI:

SEQ ID NR: 56: Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

3580

Lys

Ile Ala Ala 5

Phe Asn

Ile

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

3585

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala

Leu

val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

3590

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Asp

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

3595

Ala

val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

3600

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

RO 118886 Β1

Ala Pro

Gly Asp Ala Val Ala Glu Ile Asp Ala Leu Tyr Asp Val

140

145

150

Tyr

Leu Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met Leu

155

160

165

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp «Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys Ala

200

205

210

Tyr Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 57;

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (6) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 57:

Leu

Lys

Ile

Ala

Ala

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys

1

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

His

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

9b

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

RO 118886 Β1

Asn

Asp Thr

Phe

Asn Arg Glu Pro Ala lle Val Arg Phe Phe Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 12 S

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

3650

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met*

Leu 165

3655

Met

Gly Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

3660

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

3665

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu Val Met Leu Lys 260

2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 58:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (b) TOPOLOGIE: lineară

3670

3675 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 58:

Leu 1

Lys

lle Ala Ala Phe Asn lle Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

3680

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

3685

Thr

Ala

Val

Gly Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Met

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

RO 118886 Β1

Tyr Lys

Glu Arg Tyr Leu Phe Val Tyr Arg Pro Asp Gin Val Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

lle

Pro Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr Asp Arg

Xle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 59:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid

Φ) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 59:

Leu Lys lle Ala Ala Phe Asn lle Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys 15 10 ÎS

Met Ser Asn Ala Thr Leu Val Ser Tyr lle Val Gin lle Leu Ser

25 30

Arg Tyr Asp lle Ala Leu Val Gin Glu Val Arg Asp Ser His Leu

40 45

RO 118886 Β1

Thr Ala Val Gly Lys

Leu

Leu Asp Asn

Leu Asn Gin Asp Ala Pro

50

55

60

3735

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Pro

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

3740

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly xoo

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

G1U

Pro

Ala

11« 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

3745

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

Ile

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

3750

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

3755

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

Ile

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

3760

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

3765

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 60:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (0) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 60:

Leu Lys Ile Ala Ala Phe Asn Ile Gin

5

3775

Lys

Thr Phe Gly Glu Thr

RO 118886 Β1

Met

Ser

Asn

Axa Thr 20

Leu Val Ser Tyr

lle Val Gin lle Leu Ser

25

30

Arg

Tyr Asp

lle

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg

Asp

Ser

His

Leu 45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Arg

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly Arg

Asn

Ser 75

Tyr Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr Asp Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn X10

Arg

Glu

Pro

Ala

Xle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle Val 130

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

Xle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly Asp

Pne

Asn 170

Ala

Gly

cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

Xle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

Xle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

Xle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

Xle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 61:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (O) TOPOLOGIE: lineară

RO 118886 Β1 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 61:

3825

Leu Lys lle Ala Ala

Phe Asn

lle

Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

1

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

lle 25

Val

Gin

lle

Leu

Ser 30

Arg

Tyr

Asp

lle Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg

Asp

Ser

His

Leu 45

Thr

Ala

Val

Gly Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr

His Tyr 65

Val

Ser

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Ly»

Glu

Arg Tyr 00

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser Tyr 95

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thl·

Glu Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly

Asp Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly

Asp

Phe Asn 170

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

lle Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

lle

Pro Asp

Ser Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

lle Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 2S5

3830

3835

3840

3845

3850

3855

3860

Glu Val Met Leu Lys

260

3865 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 62:

RO 118886 Β1 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚA:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (β) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 62:

3875

Leu 1

Lys

lle Ala

Ala Phe Asn lle 5

Gin Thr Phe 10

Gly

Glu

Thr Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

lle

Al*

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

3880

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Lys

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

3885

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr Tyr

Tyr Asp Asp

Gly Cys

Glu

Pro

cys

Gly

95

100

105

3890

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

3895

Ala

Pro Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

3900

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

3905

lle

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

3910

230

235

240

Leu Ser Asp Gin Leu Ala Gin Ala lle Ser Asp His Tyr Pro Val

245 250 2S5

RO 118886 Β1

Glu Val Met Leu Lys

260

3915 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 63:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (0) TOPOLOGIE: lineară

3920 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 63:

Leu Lys 1

Ile

Ala Ala 5

Phe Asn Ile Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile 25

Val

Gin

Ile

Leu

Ser 30

3925

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg

Asp

Ser

His

Leu 45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu S5

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

3930

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Met

Glu

Pro 70

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

3935

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

3940

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

Ile

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

3945

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

3950

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

Ile

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

3955

RO 118886 Β1

Val Pro Asp Ser Ala Leu Pro Phe Asn Phe Gin Ala Ala Tyr Gly

230 235 240

Leu Ser Asp Gin Leu Ala Gin Ala Xle Ser Asp His Tyr Pro Val

245 250 255

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 64:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚA:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (&) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 64:

Leu 1

LyS ile Ala

Ala Phe Asn Ile Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Arg

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

as

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu> Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

RO 118886 Β1

4005

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

(2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 65:

4010 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (O) TOPOLOGIE: lineară

4015

Leu 1	(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI:	SEQ Gin	ID NR: Thr Phe 10	65: Gly	Glu	Thr	Lys 15	4020
Lys	lle Ala Ala Phe Asn Xle 5
Met	Ser	Asn Ala Thr Leu Val Ser	Tyr	lle Val	Gin	lle	Leu	Ser
		20		25				30
									4025
Arg	Tyr	Asp Xle Ala Leu Val Gin	Glu	Val Arg	Asp	Ser	His	Leu
		35		40				45
Thr	Ala	Val Gly Lys Leu Leu Asp	Asn	Leu Asn	Gin	Asp	Ala	Pro
		50		55				60
Asp	Thr	Tyr His Tyr Val Val Ser	Ala	Pro Leu	Gly Arg	Asn	Ser	4030
		65		70				75
Tyr	Lys	Glu Arg Tyr Leu Phe Val	Tyr	Arg Pro	Asp	Gin	Val	Ser
		80		85				90
Ala	Val	Asp Ser Tyr Tyr Tyr Asp	Asp	Gly Cys	Glu	Pro	Cys	Gly	4035
		95		100				105
Asn	Asp	Thr Phe Asn Arg Glu Pro	Ala	lle Val	Arg	Phe	Phe	Ser
		110		115				120
Arg	Phe	Thr Glu Val Arg Glu Phe	Ala	lle Val	Pro	Leu	His	Ala	4Ω4Ω
		125		130				135
Ala	Pro	Gly Asp Ala Val Ala Glu	lle	Asp Ala	Leu	Tyr	Asp	Val
		140		145				150
Tyr	Leu	Asp Val Gin Glu Lys Trp	Gly	Leu Glu	Asp	Val	Met	Leu
		155		160				165	4045

RO 118886 Β1

Met

Gly

Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

(2) :

INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID

NR:

66:

(i)

CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ: (A) LUNGIME: 260 aminoacizi

JB) TIP: aminoacid tb) TOPOLOGIE: lineară

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI:

SEQ ID NR: 66:

Leu

Lys

lle

Ala

Ala

Phe

Asn

lle

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys

1

S

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Cys

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser.

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

9S

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

RO 118886 Β1

Ala

Pro Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

4090

155

160

165

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

4095

185

190

195

lle

Pro Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr

Asp Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

4100

215

220

225

Val

Pro Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

4105

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260 ;2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 67:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (i)) TOPOLOGIE: lineară

Leu 1

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI:

SEQ ID NR: 67;

Glu Thr Lys 15

4115

Lys

lle Ala

Ala Phe Asn lle 5

Gin

Thr 10

Phe Gly

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

4120

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

SO

SS

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Met

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

4125

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

4130

95

100

105

RO 118886 Β1

Asn Asp

Thr Phe

Asn Arg Glu Pro Ala Ile Val Arg Phe Phe Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

.Leu

155.

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 68:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 amincacizi (B) TIP: aminoacid (Δ) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 68:

Leu 1

Lys

Ile Ala Ala Phe Asn Ile Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

65

70

75

RO 118886 Β1

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr Θ0

Leu

Phe Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly Cys 100

Glu

Pro

Cys

Gly 105

4180

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Cys

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

*la 135

4185

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

4190

Met

Gly Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

4195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr Asp

Arg1lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 22S

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

4200

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

4205

>) INFORMAȚIE PENTRU

SEQ

ID NR: 69:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (B) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 69:

Leu 1

Lys lle Ala Ala 5

Phe Asn lle Gin Thr Phe Gly Glu Thr 10

Lys 15

4215

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

4220

RO 118886 Β1

Thr Ala Val

Gly

Lys Leu Leu Asp Asn Leu Asn Gin Asp Ala Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

4225

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

4230

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Glu

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

4235

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr Asp

val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

4240

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

4245

lle

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr Asp

Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

4250

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245 250 255

Glu Val Met Leu Lys

4255 260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 70:

ți) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid

4260 (b) TOPOLOGIE: lineară

Leu Lys lle Ala Ala Phe Asn lle Gin

5 (Xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 70:

Thr Phe Gly Glu Thr Lys

15

RO 118886 Β1

Met

Ser

Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

lle 25

Val

Gin

lle

Leu

Ser 30

4265

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg

Asp

Ser

His

Leu 45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

4270

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly Arg

Asn

9er 75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr B0

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg B5

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

4275

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Gly

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

4280

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr Asp

Val 150

4285

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn 170.

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

4290

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 1B5

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

4295

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

4300

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

(2) INFORMAȚIE PENTRU

SEQ

ID 1

NR:

71:

4305

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (tJ) TOPOLOGIE: lineară

RO 118886 Β1

Met

Ser

Asn

Ala Thr 20

Leu Val Ser Tyr

Ile Val Gin Ile Leu Ser

25

30

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg

Asp

Ser

His

Leu 45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly Arg

Asn

ser 75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly 100

cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 1X0

Arg

Glu

Pro

Gly

Ile 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

Ile

Asp 145

Ala

Leu

Tyr Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

val

Met

Leu 165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

Ile

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 71:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (0) TOPOLOGIE: lineară

RO 118886 Β1 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 71:

Leu 1

Lys

lle Ala Ala Phe Asn lle Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

4360

Arg

Tyr Asp

lle

Ala

Leu

val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

HiO

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

4365

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

4370

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn Arg

Glu

Pro

His

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

4375

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu Asp- Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

4380

155

160

165

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

4385

185

190

195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

4390

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Glp

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

4395

Glu

Val

Met

Leu

Lys

(2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 72:

260

RO 118886 Β1 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid

Φ) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 72:

Leu Lys Ile Ala Ala	Phe	Asn Ile	Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys
1	5		10	15
Met	Ser	Asn	Ala	Thr 20	Leu	Val Ser	Tyr Ile 25	Val Gin	Ile	Leu	Ser 30
Arg	Tyr Asp	Ile	Ala 35	Leu	Val Gin	Glu Val 40	Arg Asp	Ser	His	Leu 45
Thr	Ala	val	Gly	Lys 50	Leu	Leu Asp	Asn Leu 55	Asn Gin	Asp	Ala	Pro 60
Asp	Thr	Tyr	His	Tyr 65	Val	Val Ser	Glu Pro 70	Leu Gly Arg	Asn	Ser 75
Tyr	Lys	Glu	Arg	Tyr 80	Leu	Phe Val	Tyr Arg 85	Pro Asp	Gin	Val	Ser 90
Ala	Val	Asp	Ser	Tyr 95	Tyr	Tyr Asp	Asp Gly 100	Cys Glu	Pro	Cys	Gly 105
Asn	Asp	Thr	phe	Asn 110	Arg	Glu Pro	Lys Ile 115	Val Arg	Phe	Phe	Ser 120
Arg	Phe	Thr	Glu	Val 125	Arg	Glu Phe	Ala Ile 130	Val Pro	Leu	His	Ala 135
Ala	Pro	Gly Asp	Ala 140	Vâl	Ala Glu	Ile Asp 145	Ala Leu	Tyr Asp	Val 150
Tyr	Leu	Asp	Val	Gin 155	Glu	Lys Trp	Gly Leu 160	Glu Asp	Val	Met	Leu 165
Met	Gly Asp	Phe	Asn 170	Ala	Gly Cys	Ser Tyr 175	Val Arg	Pro	Ser	Gin 180
Trp	Ser	Ser	Ile	Arg 185	Leu	Trp Thr	Ser Pro 190	Thr Phe	Gin	Trp	Leu 195
Ile	Pro	Asp	Ser	Ala 200	Asp	Thr Thr	Ala Thr 205	Pro Thr	His	Cys	Ala 210
Tyr	Asp	Arg	Ile	Val 215	Val	Ala Gly	Met Leu 220	Leu Arg	Gly	Ala	Val 225
Val	Pro	Asp	Ser	Ala 230	Leu	Pro Phe	Asn Phe 235	Gin Ala	Ala	Tyr	Gly 240
Leu	Ser	Asp	Gin	Leu 245	Ala	Gin Ala	Ile Ser 250	Asp His	Tyr	Pro	Val 255

RO 118886 Β1

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 73:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (6) TOPOLOGIE: lineară

4445

4450 (Xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 73:

Leu Lys ile Ala Ala Phe Asn Ile Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

1

S

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

ATg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Leu

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

4455

4460

4465

4470

4475

4480

4485

Tyr Asp Arg Ile Val Val Ala Gly Met Leu Leu Arg Gly Ala Val

215 220 225

RO 118886 Β1

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

(2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 14:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid

Φ) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 74;

Leu 1

Lys

Ile Ala

Ala 5

Phe

Asn

Ile Gin

Thr 10

Phe Gly Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile 2S

Val

Gin

Ile

Leu

Ser 30

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg

Asp

Ser

His

Leu 45

Thr

Ala

Val -Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr Tyr 95

Tyr

Asp

Asp

Gly Cys 100

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Met

Ile 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

Ile

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

val

Met

Leu 165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg 185

Leu

Trp Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

RO 118886 Β1

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

4535

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Ăsn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

4540

Glu

Val

Met

Leu

Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 75: 4545 (X) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: .260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (» TOPOLOGIE:' lineară

4550 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 75:

LeurLys 1

lle

Ala

Ala Phe Asn lle Gin Thr

Phe Gly Glu Thr Lys 15

5

10

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

4555

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

4560

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

4565

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Gin

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

4570

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

4575

155

160

165

RO 118886 Β1

Met

Gly

Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Txp

Leu 195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

,vhl 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

(2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID

NR:

76:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME:

260 aminoacizi

(B) TIP:

aminoacid

(£) TOPOLOGIE

lineară

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI:

SEQ

ID NR: 76:

Leu

Lys

lle

Ala

Ala

Phe

Asn lle

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys

1

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu Pro

Arg

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

RO 118886 Β1

4625

Ala

Pro Gly Asp

Ala 140

Val

Ala Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys Trp Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr 175

Val

Axg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp. Leu 195

lle

Pro Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr Asp Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg Gly Ala

Val 225

Val

Pro Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val Met

Leu

Lys 260

(2) INFORMAȚIE

RENTRU SEQ ID NR: 11

4630

4635

4640 (i)

CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 eminoacizi (B) TIP: aminoacid (D) TOPOLOGIE: lineară

4645 (Xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 77:

Leu 1

Lys lle Ala

Ala Phe 5

Asn. Ile Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

4650

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Lau

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

4655

Thr

Ala

Val

Gly Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Aap

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

65

70

75

4660

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr Arg

Pro

Asp Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp Gly Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

RO 118886 Β1

4665

Asn Arg

Asp Thr Phe

Asn Arg Glu Pro Trp lle Val Arg Phe Phe Ser

Phe Thr

Glu

110 Val Arg 125

115

120 His Ala 135

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

4670

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

teu

155

160

165

4675

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

A ίΓΊΊΛ

lle

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

4680

200

205

210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr Gly

4685

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

val

245

250

25S

Glu

Val

Met

Leu

Lys

260

4690

(2) INFORMAȚI

E PENTRU

SEQ

ID 1

NR:

78:

(i)

CARACTERISTICI DE

SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME:

260

aminoacizi

(B) TIP:

aminoacid

(b) TOPOLOGIE

: li

neară

4695

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI:

SEQ

ID NR; '

78:

Leu

Lys

lle

Ala

Ala

Phe

Asn

lle

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys

1

5

10

15

4700

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

4705

Thr

Ala

Val

Gly Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

65

70

75

RO 118886 Β1

Tyr Lys Glu Arg Tyr

Leu phe

val

Tyr Arg Pro Asp Gin Val Ser

4710

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Tyr

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

4715

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His(

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

val

140

145

150

4720

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

4725

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr Asp

Arg

ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

4730

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

4735

245

250

255

Glu

Val

Met

Leu

Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 79:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (0) TOPOLOGIE: lineară

4745 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 79:

Leu

Lys

Ile

Ala

Ala

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr

Phe

Gly Glu

Thr

Lys

1

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp Ser

Asn

Leu

35

40

45

4750

RO 118886 Β1

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr

Asp Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Prb

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

Jle

Arg 185

Leu

Trp Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val 215

Val

Ala Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

(2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 80:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚA:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid

φ) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 80:

Leu Lys lle Ala Ala Phe Asn lle·Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

10 15

RO 118886 Β1

Met Ser Asn Ala Thr

Leu

Val

Ser Tyr Ile Val Gin Ile Leu Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

4800

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Thr

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly Arg

Asn

Ser 75

4805

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

4810

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

4815

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

•Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

4820

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

4825

200

205

210

Tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

4830

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 81:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid

φ) TOPOLOGIE: lineară

4840

RO 118886 Β1 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 81;

4845

Leu 1

Lys lle Ala

Ala Phe Asn lle Gin Thr Phe

Gly

Glu Thr

Lys 15

S

10

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

4850

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

Asn

Tyr

Thr

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

4855

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

4860

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr <51u

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

4865

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Văl

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

4870

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

4875

lle

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

4880

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser- Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Glu Val Met Leu Lys

4885 ²⁶⁰ (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 82:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

RO 118886 Β1

4890 (A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (0) TOPOLOGIE: lineară

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI:

SEQ ID NR: 82:

Leu 1

Lys

lle

Ala

Ala 5

Phe

Asn

lle

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

4895

Met

Ser

Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

lle 25

Val

Gin

lle

Lefi

Ser 30

Arg

Tyr Asp

lle

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg

Asp

Ser

His

Leu 45

4900

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr

His

Asn 65

Val

Thr

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly Arg

Asn

Ser 75

4905

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

4910

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

4915

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

4920

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

4925

Tyr

Asp

Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

4930

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

RO 118886 Β1

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 83:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ: (A) LUNGIME: 260 aminoacizi <B) TIP: aminoacid Φ) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 83:

Leu Lys lle Ala Ala

Phe Asn lle Gin

Thr Phe Gly Glu Thr Lys

1

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

lle 25

Val

Gin

lle

Leu

Ser 30

Arg

Tyr Asp

lle

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg

Asp

Ser

His

Leu 45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Asn

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu

$rg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

RO 118886 Β1

4980

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

(2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 84:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (tS) TOPOLOGIE: lineară

4985

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ

ID NR: 84:

Leu

Lys lle

Ala

Ala

Phe

Asn

lle

Gin

Thr

Phe Gly

Glu

Thr

Lys

1

5

10

15

Met

Ser Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala Val

bly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr Tyr

His

Tyr

val

Asn

Ser

Thr

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys Glu Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val Asp

ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

phe Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leii

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr

val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser Ser

lle

Arg

Leu

Trp Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

4990

4995

5000

5005

5010

5015

5020

RO 118886 Β1

lle

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr Asp

Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro<

Val •

245

250

255

Glu

Val

Met

Leu

Lys

260

(2)

INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID

NR:

85:

(i)

CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A)

LUNGIME:

260

aminoacizi

(B)

TIP:

aminoacid

(D) 1

TOPOLOGIE: lineară

(xi)

DESCRIEREA SECVENȚEI

: SEQ ID

NR:

85:

Leu

Lys

lle

Ala

Ala

Phe

Asn

lle

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys

1

S

10

15

Met

Ser

Asn

XLa

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu>

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Asn

Tyr

Thr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

RO 118886 Β1

5065

Met

Gly Asp Phe

Asn Ala Gly Cys Ser Tyr Val Arg Pro Ser Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr

Asp

Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala1

•Val

215

220

225

val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gliț

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

5070

5075

Glu Val Met Leu Lys

260 (2JINF0RMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 86:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid {61 TOPOLOGIE: lineară

5080

5085 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 86:

Leu Lys 1

Ile Ala Ala 5

Phe Asn

Ile Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

5090

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg Asp

Ser

Glu

Leu

35

40

45

5095

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

5100

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly Cys

Glu

Pro

cys

Gly

9S

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

5105

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

RO 118886 Β1

Ala

Pro Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

Ile

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu Asp

Val

Gin 1S5

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser Ser

Ile

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

Ile

Pro Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp Arg

Ile

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val Met

Leu

Lys 260

(2)INFORMAȚIS PENTRU

SEQ

ID NR: 87:

(i) CARACTERISTICI DE

SECVENȚA:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid

(fi) TOPOLOGIE:

lineară

(xi)

I DESCRIEREA SECVENȚ

‘EI:

SEQ

ID NR: 87:

Leu

Lys

Ile

Ala Ala

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys

1

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile

Val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

Ile Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His Glu

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser Tyr

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

9S 100 105

RO 118886 Β1

Asn Asp Thr Phe Asn

Arg Glu

Pro

Ala lle Val Arg Phe Phe Ser

5155

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

lle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

5160

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly

Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

5165

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

cys

Ala

200

205

210

5170

Tyr

Asp

Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

5175

245

250

255

Glu

Val

Met

Leu

Lys

260

(2) INFORMAȚIE PENTRU

SEQ

! ID

NR:

88:

5180

(i)

CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME:

260

aminoacizi

(B) TIP: aminoacid (A) TOPOLOGIE: lineară

fxi) DESCRIEREA SECVENȚEI:

SEQ

ID

NR:

88:

5185

Leu

Lys

lle

Ala

Ala

Phe

Asn

lle

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys

1

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

5190

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

Ala

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Arg

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

5195

Asp

Thr

Tyr

His

Ala

Val

Val

Ser

Arg

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

65

70

75

RO 118886 Β1

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr Leu 80

Phe Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr Tyr Tyr Asp 95

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala Ϊ35

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr Asp

Arg

Jle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Spr

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

(2) INFORMAȚIE PENTRU

SEQ

id :

NR:

89:

(i)

CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ: (A) LUNGIME: 260 aminoacizi

(B) TIP: aminoacid (£» TOPOLOGIE: lineară

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI:

SEQ

id ;

NR:

89:

Leu 1

Lys

lle

Ala

Ala 5

Phe

Asn

lle

Gin

Thr 10

Phe

Gly

Glu

Thr

Lys 15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

lle 25

Val

Gin

lle

Leu

Ser 30

Arg

Tyr

Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

40 45

RO 118886 Β1

Thr Asp

Ala Arg Gly

Lys Leu

Leu Asp Asn Leu Asn Gin Asp Ala 55

Pro 60

50 Tyr 65

Val

Ser 75

5245

Thr Tyr His

Val Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly Arg Asn

Tyr

Lys Glu Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val Asp Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr

Asp Asp Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

5250

Asn

Asp Thr Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe Thr Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

5255

Ala

Pro Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

Ile

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu Asp Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

5260

Met

Gly Asp Phe

Asn 170

Ala

Gly

cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser Set <Ile

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

5265

Ile

Pro Asp Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

cys

Ala 210

Tyr

Asp Arg Ile

VaTWal 215

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Vai 225

5270

Val

Pro Asp Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser Asp Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

5275

Olu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 90:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (b) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 90:

Leu Lys Ile Ala Ala Phe Asn Ile Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

10 15

RO 118886 Β1

Met

Ser Asn Ala Thr Leu Val Ser Tyr Ile Val Gin Ile Leu Ser

20

25

30

5290

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly Lys

Leu

Asn

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

5295

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Spr

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp Asp Gly Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

5300

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe-

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

5305

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

Val

Ala

Glu

Ile

Asp

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val

140

145

150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

5310

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

5315

ile

Pto Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr

Asp Arg

Ile

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

Val

215

220

225

5320

Val

Pro

Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr Gly

230

235

240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser

Asp

His

Tyr

Pro Val

245 250 255

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 91:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚA:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (fe) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 91:

RO 118886 Β1

Leu Lys lle Ala Ala Phe Asn lle Gin 1 5

Met Ser Asn Ala Thr Leu Val Ser Tyr

Arg Tyr Asp lle Ala Leu Val Gin Glu

Thr Ala Val Gly Lys Leu Arg Asp Asn

Asp Thr Tyr His Tyr Val Val Ser Glu 65

Tyr Lys Glu Arg Tyr Leu Phe Val Tyr

Ala Val Asp Ser Tyr Tyr Tyr Asp Asp

Asn Asp Thr Phe Asn Arg Glu Pro Ala

110

Arg Phe Thr Glu Val Arg Glu Phe Ala

125

Ala Pro Gly Asp Ala Val Ala Glu lle

140

Tyr Leu Asp Val Gin Glu Lys Trp Gly

155

Met Gly Asp Phe As» Ala Gly Cys Ser 170

Trp Ser Ser lle Arg Leu Trp Thr Ser

185 lle Pro Asp Ser Ala Asp Thr Thr Ala

200

Tyr Asp Arg lle Val Val Ala Gly Met

215

Val Pro Asp Ser Ala Leu Pro Phe Asn

230

Leu Ser Asp Gin Leu Ala Gin Ala lle

245

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 92:

Thr Phe Gly Glu 10	Thr Lys 15
lle 25	Val Gin	lle	Leu	Ser 30	5335
Val	Arg	Asp	Ser	His	Leu
40					45	5340
Leu	Asn	Gin	Asp	Ala	Pro
55					60
Pro	Leu	Gly Arg	Asn	Ser
70					75	5345
Arg	Pro	Asp	Gin	Val	ser
85					90
Gly	Cys	Glu	Pro	Cys	Gly
100					105
lle	Val	Arg	Phe	Phe	Ser	5350
115					120
lle	Val	Pro	Leu	His	Ala
130					135
Asp	Ala	Leu	Tyr Asp	Val	5355
145					150
Leu	Glu	Asp	Val	Met	Leu
160					165
Tyr 175	Val	Arg	Pro	Ser	Gin 180	5360
Pro	Thr	Phe	Gin	Trp	Leu
190					195
Thr	Pro	Thr	His	Cys	Ala
205					210	5365
Leu	Leu	Arg	Gly	Ala	Val
220					225
Phe	Gin	Ala	Ala	Tyr	Gly
235					240	5370
Ser	Asp	His	Tyr	Pro	Val
250					255

5375

RO 118886 Β1 (i)

5380

CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid

Φ) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 92:

Leu Lys Ile Ala Ala Phe

1	5
5385	Met	Ser	Asn Ala
Thr 20	Leu
	Arg	Tyr	Asp	Ile	Ala 35	Leu
5390	Thr	Ala	Val	Gly	Lys 50	Leu
	Asp	Thr	Tyr	His	Tyr 65	Val
5395	Tyr	Lys	Glu	Arg	Tyr 80	Leu
	Ala	Val	Asp	Ser	Tyr 95	Tyr
5400	Asn	Asp	Thr	Phe	Asn 110	Arg
	Arg	Phe	Thr	Glu	Val 125	Arg
5405	Ala	Pro	Gly Asp	Ala 140	Val
	Tyr	Leu	Asp	Val	Gin 155	Glu
5410	Met	Gly	Asp	Phe	Asn 170	Ala
	Trp	Ser	Ser	Ile	Arg 185	Leu
	Ile	Pro	Asp	Ser	Ala 200	Asp
5415
	Tyr	Asp	Arg	Ile	Val 215	Val
	Val	Pro	Asp	Ser	Ala 230	Leu
5420
	Leu	Ser	Asp	Gin	Leu 245	Ala

Asn	Ile Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys
10	15
Val	Ser	Tyr	Ile 25	Val	Gin	Ile	Leu	Ser 30
Val	Gin	Glu	Val 40	Arg	Asp	Ser	His	Leu 45
Leu	Asp	Asn	Leu 55	Cys	Gin	Asp	Ala	Pro 60
Val	Ser	Glu	Pro 70	Leu	Gly	Arg	Asn	Ser 75
Phe	Val	Tyr	Arg 85	Pro	Asp	Gin	Val	Ser 90
Tyr	Asp	Asp	Gly 100	Cys	Glu	Pro	Cys	Gly 105
Glu	Pro	Ala	Ile 115	Val	Arg	Phe	Phe	Ser 120
Glu	Phe	Ala	Ile 130	Val	Pro	Leu	His	Ala 135
Ala	Glu	Ile	Asp 145	Ala	Leu	Tyr	Asp	Val 150
Lys	Trp	Gly	Leu 160.	Glu	Asp	Val	Met	Leu 16S
Gly	Cys	Ser	Tyr 175	Val	Arg	Pro	Ser	Gin 180
Trp	Thr	Ser	Pro 190	Thr	Phe	Gin	Trp	Leu 195
Thr	Thr	Ala	Thr 205	Pro	Thr	His	Cys	Ala 210
Ala	Gly	Met	Leu 220	Leu	Arg	Gly	Ala	Val 225
Pro	Phe	Asn	Phe 235	Gin	Ala	Ala	Tyr	Gly 240
Gin	Ala	Ile	Ser 250	Asp	His	Tyr	Pro	Val 255

i

5425

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 93:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid {&) TOPOLOGIE: lineară

5430 (Xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 93:

Leu Lys lle Ala Ala

Phe Asn Xle Gin

Thr Phe Gly Glu Thr Lys

1

5

10

15

Met

Ser Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr lle

Vsl

Gin

Xle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Phe

Gin

Asp

Ala

Pro

SO

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp Asp Gly Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

lle

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr Glu

val

Arg

Glu

Phe

Ala

Xle

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala

val

Ala

Glu

lle

Asp

Ala

Leu

Tyr Asp

Val

140

145

1S0

Tyr

Leu

Asp

val

Gin

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu

Glu

Asp

Val

Met

Leu

155

160

165

Met

Gly Asp

Phe

Asn

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr

Val

Arg

Pro

Ser

Gin

170

175

180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu

185

190

195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr

Pro

Thr

His

Cys

Ala

200

205

210

Tyr Asp

Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

val

215

220

225

5435

5440

5445

5450

5455

5460

5465

RO 118886 Β1

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe Gin 235

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

lle

Ser Asp 250

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

(2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 94:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 eminoacizi (B) TIP: aminoacid (0) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 94:

Leu 1

Lys lle Ala

Ala Phe Asn lle Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

S

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

lle 25

Val

Gin

lle

Leu

Ser 30

Arg

Tyr Asp

lle

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg

Asp

Ser

His

Leu 45

Thr

Ala

val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu 55

Lys

Gin

Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr eo

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr

Asp

Asp

Gly 100

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

RO 118886 Β1

lle Pro Asp Ser Ala

Asp Thr Thr Ala Thr 205

Pro Thr His Cys

Ala 210

5510

200

Tyr Asp Arg

lle

Val

Val

Ala

Gly

Met

Leu

Leu

Arg

Gly

Ala

val

215

220

225

Val Pro Asp

Ser

Ala

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly

5515

230

235

240

Leu Ser Asp

Gin

Leu

Ala

Gin

Ala

lle

Ser

Asp

His

Tyr

Pro

Val

245

250

255

Qlu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 95:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚA:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (b) TOPOLOGIE: lineară

5525 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 95:

Leu 1

Lys lle

Ala

Ala Phe Asn lle Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr 20

Leu

Val

Ser

Tyr

lle 25

Val

Gin

lle

Leu

Ser 30

Arg Tyr Asp

lle

Ala 35

Leu

Val

Gin

Glu

Val 40

Arg

Asp

Ser

His

Leu 45

Thr

Ala

Val

Gly

Lys 50

Leu

Leu

Asp Asn

Leu 55

Arg

Gin

Asp

Ala

Pro 60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr 65

Val

Val

Ser

Glu

Pro 70

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser 75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Al*

Val

Asp

Ser

Tyr Tyr 95

Tyr Asp Asp

Gly 100

Cys

O1U

Pro

Cye

Gly 105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

lle 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp Val

Gin 15S

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

5530

5535

5540

5545

5550

RO 118886 Β1

Met

Gly Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg 185

Leu

Trp Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

ile

Val 215

Val

Ala Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Sex

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin Ala

Ile

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 2S5

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

(2) INFORMAȚIE PENTRU

SEQ

ID NR: :

96:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid

Φ) TOPOLOGIE: lineară

(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI:

SEQ

ID NR: 96:

Leu

Lys

Ile

Ala

Ala

Phe

Asn

Ile

Gin

Thr

Phe

Gly

Glu

Thr

Lye

1

5

10

15

Met

Ser

Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

Ile

val

Gin

Ile

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr

Asp

Ile

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45

Thr

Ala

Val

Gly Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Trp

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr

Tyr

His

Tyr

Val

Val

Ser

Glu

Pro

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr

Leu

Phe

Val

Tyr

Arg

Pro

Asp

Gin

Val

Ser

80

85

90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly

Cys

Glu

Pro

Cys

Gly

95

100

105

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile

Val

Arg

Phe

Phe

Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

val

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile

Val

Pro

Leu

His

Ala

125

130

135

RO 118886 Β1

5600

Ala Pro Gly	Asp	Ala Val Ala Glu lle Asp Ala Leu Tyr Mp Val
140	145	150
Tyr Leu Asp	Val	Gin	Glu Lys Trp Gly Leu Glu Asp	Val Met Leu
		155	160	165
Met Gly Mp	Phe	Mn	Ala Gly Cys Ser Tyr Val Arg	Pro Ser Gin
		170	175	180
Trp Ser Ser	lle	Argr	Leu Trp Thr Ser Pro Thr Phe	Gin Trp Leu
		185	190	Ϊ55
Xle Pro Asp	Ser	Ala	Aep Thr Thr Ala Thr Pro Thr	His Cys Ala
		200	205	210
Tyr Mp Arg	lle	Val	Val Ala Gly Met Leu Leu Arg	Gly Ala Val
		215	220	225
Val Pro Mp	Ser	Ala	Leu Pro Phe Mn Phe Gin Ala	Ala Tyr Gly
		230	235	240
Leu Ser Aep	Gin	Leu	Ala Gin Ala lle Ser Asp His	Tyr Pro Văl
		245	250	255
Glu Val Met	Leu	Lys
		260
L2)informație PENTRU	SEQ ID NR: 97:

5605

5610

5615

5620 li) CARACTERISTICI DE SECVENȚA:

(A) ; LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (0) TOPOLOGIE: lineară

5625

Leu Lye lle	Ala Ala	Phe	Mn	lle	Gin	Thr	Phe	Gly	Glu	Thr	Lys
1	5					10					15
Met Ser Mn	Ala Thr	Leu	Val	Ser	Tyr	lle	Val	Gin	lle	Leu	Ser
	20					25					30
Arg Tyr Asp	lle Ala	Leu	Val	Gin	Glu	Val	Arg	Asp	Ser	His	Leu
	35					40					45
Thr Ala Val	Gly Lys	Leu	Leu	Mp	Asn	Leu	Asn	Gin	Aep	Ala	Pro
	50					55					60
Asp Thn. Tyr	His Pro	Val	Val	Ser	Glu	Pro	Leu	Gly Arg	Asn	Ser
	65					70					75
Tyr Lys Glu Arg Tyr	Leu	Phe	Val	Tyr Arg	Pro	Asp Gin Val	Ser
	80					85					90
Ala Val Asp Ser Tyr	Tyr	Tyr	Asp	Aep Gly Cys	Glu Pro Cys Gly
	95					100					105

5630

5635

5640

RO 118886 Β1

Asn Asp

Thr pne

Asn Arg Glu Pro Ala lle Val Arg Phe Phe Ser

110

115

120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

lle 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

Ala

Pro

Gly

Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

lle

Asp 145

Ala

Leu

Tyr

Asp

Val 1S0

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 1S5

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Metî

Leu 165

Met

Gly Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly

Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

Trp

Ser

Ser

lle

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

lle

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

Tyr

Asp

Arg

lle

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

Leu

Ser

Asp

«sin

Leu 24S

Ala

Gin

Ala

lle

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu Val Met Leu Lys

260 (2) INFORMAȚIE PENTRU SEQ ID NR: 98:

(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:

(A) LUNGIME: 260 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (O) TOPOLOGIE: lineară (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SEQ ID NR: 98:

Leu Lys lle Ala Ala Phe Asn lle Gin Thr Phe Gly Glu Thr Lys

1

5

10

15

Met

Ser Asn

Ala

Thr

Leu

Val

Ser

Tyr

lle

Val

Gin

lle

Leu

Ser

20

25

30

Arg

Tyr Asp

lle

Ala

Leu

Val

Gin

Glu

Val

Arg

Asp

Ser

His

Leu

35

40

45-

Thr

Ala Val

Gly

Lys

Leu

Leu

Asp

Asn

Leu

Asn

Gin

Asp

Ala

Pro

50

55

60

Asp

Thr Tyr

His

Tyr

Val

Val

Asn

Glu

Thr

Leu

Gly

Arg

Asn

Ser

65

70

75

RO 118886 Β1

Tyr

Lys

Glu

Arg

Tyr 80

Leu

Ph^»

Val

Tyr

Arg 85

Pro

Asp

Gin

Val

Ser 90

Ala

Val

Asp

Ser

Tyr 95

Tyr

Tyr Asp

Asp

Gly Cys 100

Glu

Pro

Cys

Gly 105

5690

Asn

Asp

Thr

Phe

Asn 110

Arg

Glu

Pro

Ala

Ile 115

Val

Arg

Phe

Phe

Ser 120

Arg

Phe

Thr

Glu

Val 125

Arg

Glu

Phe

Ala

Ile 130

Val

Pro

Leu

His

Ala 135

5695

Ala

Pro

Gly Asp

Ala 140

Val

Ala

Glu

Ile

Asp 145

Ala

Leu

Tyr Asp

Val 150

Tyr

Leu

Asp

Val

Gin 155

Glu

Lys

Trp

Gly

Leu 160

Glu

Asp

Val

Met

Leu 165

Met

Gly Asp

Phe

Asn 170

Ala

Gly Cys

Ser

Tyr 175

Val

Arg

Pro

Ser

Gin 180

5700

Trp

Ser

Ser

Ile

Arg 185

Leu

Trp

Thr

Ser

Pro 190

Thr

Phe

Gin

Trp

Leu 195

Ile

Pro

Asp

Ser

Ala 200

Asp

Thr

Thr

Ala

Thr 205

Pro

Thr

His

Cys

Ala 210

5705

Tyr Asp

Arg

Ile

Val 215

Val

Ala

Gly

Met

Leu 220

Leu

Arg

Gly

Ala

Val 225

Val

Pro

Asp

Ser

Ala 230

Leu

Pro

Phe

Asn

Phe 235

Gin

Ala

Ala

Tyr

Gly 240

5710

Leu

Ser

Asp

Gin

Leu 245

Ala

Gin

Ala

Ile

Ser 250

Asp

His

Tyr

Pro

Val 255

Glu

Val

Met

Leu

Lys 260

5715

Revendicări

Claims (13)

1. Revendicări

   5720

   1. Variantă DNAză I umană, caracterizată prin aceea că este actin-rezistentă și este reprezentată de secvența de aminoacizi SEQ ID NR.1, care cuprinde cel puțin una dintre substituțiile de aminoacizi din pozițiile His44, Leu 45, Val 48, Gly 49, Leu 52, Asp 53, Asn 56, His 64, Tyr 65, Val 66, Val 67, Ser 68, Glu 69, Ala 114 ale secvenței de aminoacizi corespunzătoare DNAzei I umane nativă. 5725
2. 2. Variantă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că afinitatea de legare la actină este de cel puțin 5 ori mai scăzută decât cea a DNAzei I umane activă.
3. 3. Variantă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că afinitatea de legare la actină este de cel puțin 100 ori mai scăzută decât cea a DNAzei I umane activă.
4. 4. Variantă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că secvența de amino- 5730 acizi prezintă cel puțin 90% identitate cu secvența de aminoacizi, corespunzătoare DNAzei

   I umane native.

   RO 118886 Β1
5. 5. Variantă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că secvența de aminoacizi prezintă cel puțin 95% identitate cu secvența de aminoacizi, corespunzătoare DNAzei I umane native.
6. 6. Variantă conform oricăreia din revendicările 1 - 5, caracterizată prin aceea că prezintă cel puțin una din următoarele substituții de aminoacizi: D53R, D53K, D53Y, D53A, Y65A, Y65E, Y65R, V67E, V67K sau E69R.
7. 7. Variantă conform oricăreia din revendicările 1 - 5, caracterizată prin aceea că prezintă cel puțin una din următoarele substituții de aminoacizi: D53R, Y65A, H44A, E69R, H44A:D53R:Y65A, H44A:Y65A:E69R, D53R: Y65A, D53R:E69R și V67K.
8. 8. Variantă conform oricăreia din revendicările 1 - 5, caracterizată prin aceea că prezintă cel puțin una din următoarele substituții de aminoacizi: E13A, E13H, E13R, E13W, E13Y, H44A, H44D, H44Y, H44W, H44C, H44Q, H44N, H44E, L45C, L45K, L45R, V48C, V48K, V48R, G49C, G49I, G49K, G49R, G49Y, L52C, L52K, L52M, L52N, L52R, D53Ă, D53K, D53R, D53Y, D53C, D53L, D53M, N56C, N56F, N56K, N56R, N56W, D58T, H64N, Y65A, Y65R, Y65W, Y65C, Y65K, Y65M, Y65S, Y65N, Y65E, Y65P, V66T, V66N, V67A, V67E, V67K, V67C, V67D, V67H, V67M, V67P, V67R, V67S, V67T, V67N, S68K, S68R, S68M, S68N, E69K, E69R, E69A, E69C, E69M, E69T, P70T, S94N, Y69T, A114C, A114E, A114G, A114H, A114K, A114L, A114M, A114Q, A114R, A114W și A114Y.
9. 9. Variantă conform oricăreia din revendicările 1-5, caracterizată prin aceea că prezintă cel puțin una din următoarele substituții de aminoacizi: E13A, E13H, E13R, E13W, E13Y, H44A, G49R, D53K, D53R, D53K, D53Y, D53A, D53C, N56R, Y65A, Y65R, Y65W, V67E, V67K, E69K, E69R, A114G și A114H.
10. 10. Acid nucleic izolat, caracterizată prin aceea că acesta codifică o variantă actin rezistentă de DNA - ază I umană, definită în una din revendicările 1-9.
11. 11. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde o variantă actin rezistentă a DNAzei I umane definită la revendicările 1-5, împreună cu un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
12. 12. Compoziție conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că este sub formă lichidă.
13. 13. Compoziție conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că este sub formă de pudră.