RO113461B1 - Derivati ai amidelor acidului valproic si acidului 2-valproenoic, si compozitie farmaceutica care ii contine - Google Patents

Derivati ai amidelor acidului valproic si acidului 2-valproenoic, si compozitie farmaceutica care ii contine Download PDF

Info

Publication number
RO113461B1
RO113461B1 RO95-00475A RO9500475A RO113461B1 RO 113461 B1 RO113461 B1 RO 113461B1 RO 9500475 A RO9500475 A RO 9500475A RO 113461 B1 RO113461 B1 RO 113461B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
propylpentanoyl
group
derivatives according
alkyl group
mmol
Prior art date
Application number
RO95-00475A
Other languages
English (en)
Inventor
Meir Bialer
Salim Hadad
Jacob Herzig
Jeff Sterling
David Lerner
Mitchell Shirvan
Original Assignee
Yissum Res Dev Co
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yissum Res Dev Co, Teva Pharma filed Critical Yissum Res Dev Co
Publication of RO113461B1 publication Critical patent/RO113461B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/49—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton

Description

Granneman ș.a.
Prezenta invenție lărgește gama derivaților de acid valproic cu compuși care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:
Prezenta invenție se referă la derivați ai amidelor acidului valproic (acidul 2-propilpentanoic, VPA) și acidului 2-valproenoic (acidul 2-propil-2-pentenoic), cu proprietăți farmacologice, utilizați în tra- 5 tamentul atacurilor epileptice și a convulsiilor, precum și la compoziții farmaceutice care îi conțin.
VPA și sărurile sale au importanță deosebită ca medicamente utilizate în 10 tratamentul atacurilor epileptice și a convulsiilor, totuși, aproximativ 25% din pacienții epileptici nu răspund la tratamentul actual. In plus, VPA însuși prezintă efecte negative considerabile, care includ 15 hepatotoxicitatea și teratogenicitatea. (T.A. Baille și A.W. Rettenmeier Antiepileptic Drugs editată de R.H. Levy,
E.E. Dreifuss, R.H. Mattson, B.S. Meldrum și J.K. Penry, Raven Press, 20 New York, 1989, 601-619).
□ cale de a obține agenți antiepileptici cu proprietăți superioare a fost aceea de a prepara derivați ai amidelor primare ale VPA și analogii săi [M. 25 Bialer, Clin. Pharmacokinet. 20: 114122, 1991; M. Bialer, A. Haj-Yehia, N. Barzaghi, F. Pisani și E. Perucca, Eur. J. Clin. Pharmacol. 289-291 (1990); A. Haj-Yehia și M. Bialer J. Pharm. Sci., 30 79:719-724 (1990)]. Sunt cunoscuți anumiți derivați de glicinamidă (US 4639468), care, în general, nu sunt acceptați în practica clinică, precum și esteri de acid valproic și acid 2-valproe- 35 noic, cu proprietăți farmacologice (EP 250997), precum și amide ale glicinei legate la VPA și 2-en-VPA [(Granneman ș.a., Xenobiotica, 14, 375, (1984)] ca metaboliți minori ai VPA. Totuși, o exa- 40 minare a datelor spectrale de masă arată că acești din urmă compuși sunt de fapt glicin-VPA și glicin-2-en-VPA și nu pot fi glicinamide conjugate, în care radicalul azotat al glicinei este atașat la 45 carbonilul din molecula VPA sau din 2-enVPA. Acestea sunt numite în mod eronat glicinamide ale VPA sau 2-en-VPA, în loc de valproil glicină și 2-en-VPA glicină, aceste ultime denumiri fiind în concor- 50 danță cu metoda de preparare și cu datele spectrale de masă raportate de
(I) în care A este X sau Y și X cuprinde
Y cuprinde
în care Rv R2, R3, R4 și R5 sunt fiecare, independent, hidrogen, o grupare alchil C^Cg, o grupare aralchil sau o grupare arii și n este □, 1, 2 sau 3.
Invenția constă și în derivați ai amidelor acidului 2-valproenoic care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale (II):
(II) în care A este X sau Y și X cuprinde
RO 113461 Bl
Y cuprinde
în care Rv R2, R3, R4 și R5 sunt fiecare, independent, hidrogen, o grupare alchil C^-Cg, o grupare aralchil sau o grupare arii și n este □, 1, 2 sau 3.
Un alt obiect al invenției constă într-o compoziție farmaceutică constituită dintr-un derivat de acid valproic cu formula generală (I) sau 2-valproenoic cu formula generală (II), într-o cantitate eficientă terapeutic, de la 10 la 500 mg, asociat cu un material de suport acceptabil farmaceutic.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că se realizează compuși anticonvulsivanți cu eficiență îmbunătățită și cu limite largi între doza care este terapeutică și cea care este neurotoxică. Activitatea superioară și toxicitatea redusă a compușilor, conform invenției, rezultă din cuplarea lui VPA la gruparea carboxilică cu amide de aminoacizi.
Intr-o formă de realizare a invenției, în formula (I), A este Y și R4 este hidrogen. Intr-o altă formă de realizare, invenția prevede compuși cu formula (I) în care gruparea alchil C^-Cg este o grupare alchil cu catenă lineară. Intr-o altă formă de realizare, invenția prevede compuși cu formula (I) în care gruparea alchil C^Cg este o grupare alchil cu catenă ramificată. Intr-o altă formă de realizare, invenția prevede compuși cu formula (I) în care gruparea aralchil este o grupare benzii, alchilbenzil, hidroxibenzil, alcoxicarbonilbenzil, ariloxicarbonilbenzil, carboxibenzil, nitrobenzil, cianobenzil sau halobenzil. Intr-o altă formă de realizare, invenția prevede compuși cu formula (I) în care gruparea arii este o grupare fenil, naftil, antracenil, piridinil, indolil, furanil, alchilfenil, hidroxifenil, alcoxicarbonilfenil, ariloxicarbonilfenil, nitrofenil, cianofenil, halofenil, mercaptofenil sau aminofenil.
In realizări preferate, exemple de compuși, conform invenției, includ:
N-(2-n-propilpentanoil)glicinamidă;
N-(2-n-propilpentanoil)-N-metilglicinamidă;
N-(2-n-propilpentanoil)glicin-N'metilamidă;
N-(2-n-propilpentanoil)glicin-N'butilamidă;
N-(2-n-propilpentanoil)leucinamidă;
N-(2-n-propilpentanoil)alanin-N'benzilamidă;
N-(2-n-propilpentanoil)alaninamidă;
N-(2-n-propilpentanoil)-2-fenilglicinamidă;
N-(2-n-propilpentanoil)-4-aminobutiramidă;
N-(2-n-propilpentanoil)-b-alaninamidă;
N-(2-n-propilpentan oii )tr eoni namidă;
N-(2-n-propilpentanoil]glicin-N',N'dimetilamidă și
N-(2-n-propilpentanoil)aminoacetonitril.
Noii compuși cu formula generală II care, de asemenea, prezintă activitate superioară și toxicitate redusă, sunt înrudiți cu cei cu formula generală I, exceptând faptul că au o dublă legătură în poziția 2.
In compușii cu formula II, preferențial A este Y și R4 este hidrogen.
Intr-o altă formă de realizare, invenția prevede compuși cu formula II în care gruparea alchil CrC6 este o grupare alchil cu catenă lineară. Intr-o altă formă de realizare, invenția prevede compuși cu formula II în care gruparea alchil CrC6 este o grupare alchil cu catenă ramificată.
Intr-o altă formă de realizare, invenția prevede compuși cu formula II în care gruparea aralchil este o grupare benzii, alchilbenzil, hidroxibenzil, alcoxicarbonilbenzil, ariloxicarbonilbenzil, carboxibenzil, nitrobenzil, cianobenzil sau halobenzil.
Intr-o altă formă de realizare, invenția prevede compuși cu formula II în care gruparea arii este o grupare fenil, naftil, antracenil, piridinil, indolil, furanil, alchilfenil, hidroxifenil, alcoxicarbonilfenil, ariloxicarbonilfenil, nitrofenil, cianofenil,
RO 113461 Bl halofenil, mercaptofenil sau aminofenil.
In realizări preferate, exemple de compuși cu formula generală II, conform invenției, includ:
N-(2-n-propilpent-2-enoil)glicin- 5 amidă;
N-(2-r7-propilpent-2-enoil)alaninamidă și
N-(2-n-propilpent-2-enoil)glicin-N'metilamidă. io
Unii dintre compușii, conform invenției, prezintă centre chiralice. Compușii, conform invenției, cuprind enantiomeri D sau L în mod substanțial puri sau amestecuri racemice. Se înțelege că, 15 derivații cu formula generală II pot avea configurație geometrică E-(trans] sau Z(c/s); sau un amestec al acestora.
Compușii cu formula generală I sunt diamide ale acidului valproic și pot fi preparate prin procedee de amidare convenționale, de exemplu, prin reacția unei forme activate a acidului, menționat mai sus, fie cu amida unui aminoacid cu formula generală III, în care Rv R2, R3 sunt aceiași sau diferiți și pot fi hidrogen, o grupare alchil CȚ-Cg, o grupare aralchil sau o grupare arii și n este de la □ la 3, fie cu un derivat de aminoacid cu formula generală IV, în care R1 și n sunt aceiași ca în formula III, și R4 este hidrogen sau o grupare alchil CȚ-Cg. Derivatul de aminoacid de valproil V este reacționat cu amine cu formula generală VII (în care R4 este o grupare alchil inferioară) sau primul activat (în care R4 este hidrogen) și forma activată a acidului, VI, este apoi reacționată cu VII:
RO 113461 Bl
R4 = H sau alchil CȚ-Cg
X = halogen sau ester activat, de exemplu, N-oxisuccinimidă
Astfel, compușii I și V pot fi preparați într-un sistem bifazic, care constă dintr-o soluție apoasă, bazică, de amidă de aminoacid III sau de esteri de aminoacid IV și o soluție de clorură de valproil într-un solvent organic nemiscibil cu apa, de exemplu, diclormetan sau toluen, la o temperatură cuprinsă în intervalul de la □ la 5O°C, preferabil la 0...10oC, pentru o perioadă de timp de 1 la 24 h, preferabil de la 1 la 5 h.
Substanța bazică folosită poate să fie atât alcalii, precum sunt hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu sau carbonat de potasiu sau o amină terțiară alifatică sau aromatică, preferabil trietilamină, și trebuie să fie într-o cantitate suficientă pentru a neutraliza acidul halogenhidric format în timpul reacției.
Compușii I și V pot fi preparați, de asemenea, prin reacția unui ester activat al VPA cu amide ale aminoacizilor III sau ester de aminoacid IV. astfel, VPA este reacționat cu un agent de activare, de exemplu, N-hidroxisuccinimidă, pentafluorfenol, pentaclorfenol sau 1-hidroxibenztriazol, în prezența unui reactiv de deshidratare, precum o dialchilcarbodiimidă, de exemplu, diciclohexilcarbodiimidă, diizopropilcarbodiimidă sau N-(dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimidă, la o temperatură variind de la □ la 5O°C, preferabil, la O...25°C, în solvent inert, precum tetrahidrofuranul, dioxanul, 1,2-dimetoxietan, diclormetan sau N,N-dimetilformamida. Esterul activat care rezultă poate fi izolat și purificat sau utilizat direct in situ. Esterul activat, fie purificat, fie utilizat direct, este reacționat cu III sau IV în aceleași condiții detaliate mai sus, care conduc la condensare.
Reacția compușilor V cu amina R2R3NH poate fi realizată într-o mare varietate de solvenți organici, incluzând un solvent aprotic care este o hidrocarbură saturată sau aromatică, precum hexan, benzen sau eter de petrol sau un solvent halogenat, precum cloroformul sau diclormetanul, într-un solvent protic sau alcoolic, cum sunt metanolul sau etanolul sau apa. Preferabil, solventul este metanol. Reacția are loc în mod avantajos la o temperatură variind de la temperatura ambiantă la temperatura de reflux, la 5O...7O°C.
Compușii III pot fi utilizați ca baze libere sau ca sărurile lor de adiție, formate prin tratarea bazelor libere cu acizi anorganici, precum sunt acid tetrafluoroboric, acid clorhidric, acid fosforic sau acid sulfuric sau un acid organic, cum sunt acid p-toluensulfonic, acid acetic sau acid benzoic. Compușii III pot fi sub formă enantiomerică pură cu configurația D sau L, fie sub formă de amestec racemic.
Amidele și esterii aminoacizilor cu formulele generale III și IV sunt fie disponibili comercial, fie preparați de la precursori potriviți, așa cum se detaliază în exemplele următoare.
Compușii cu formula generală II sunt diamide ale acidului valproenoic și pot fi preparați de la acest acid, în mod analog cu compușii cu formula generală I.
Acidul valproenoic (acid (E)-2-envalproic] poate fi preparat prin procedee cunoscute [(G. Taillandier ș.a., Arch. Pharm. (Weinheim), 310, 394 (1977);
C.V. Vorhees ș.a., Teratology, 43, 583 (1991); R.C. Neuman, Jr., G.D. Holmes, J. Amer.Chem.Soc., 93, 4242 (1971)].
Se dau în continuare mai multe exemple de preparare a compușilor, conform invenției.
Exemplul 1. N-[2-n-Propilpentanoiljglicinamida [compus 1 ]
O soluție de 108 g (0,66 moli) clorură de valproil în 500 ml diclormetan se adaugă, prin picurare, la o soluție răcită cu gheață, de 72 g (0,65 moli) de clorhidrat de glicinamidă și 138 g (1,37 moli) trietilamină în 200 ml apă. Răcirea este discontinuă și amestecul celor două faze se agită la temperatura camerei timp de 3 h, se răcește la 5...8°C și se acidulează la pH=2, cu soluție de acid clorhidric 1N. Solidul se colectează prin filtrare, se suspendă în 300 ml apă, se filtrează, se usucă și cristalizează din
RO 113461 Bl acetat de etil, rezultând 75 g (0,375 moli, η=50%) de compus din titlu, sub formă de solid cristalin alb, cu punct topire 127°C.
Analiză pentru ^10^20^2^2Calculate, 59,97; H, 10,06; N, 13,99; GăsitC, 60,09; H, 10,25; N, 14,00. 1H RMN δ [CDCIg]: 6,72 (br s, 1H, C0NH2), 6,65 (br t, 1H, CONH], 5,75 (br s, 1H, CONH2), 3,98 (d, 2H, gli CaH2], 2,18 (m, 1H, Pr2CH) 1,57, 1,40 (m, 4H, CH3CH2CH )2 1,29 (m, 4H, CH3CH2CH21. 0,89 (t, 6H, CH3]ppm. MS: 201 (MH+, 100), 184 (MH + -NH3, 24).
IR: 3240, 3312, 3181, 2953, 2932, 2872, 1676, 1549, 1431, 1325, 1271, 1221 cm'1.
Exemplul 2. N-(2-n-Propilpentanoiljleucinamidâ
Compusul din titlu se prepară din 2,0 g (12,3 mmoli) clorură de valproil și 2,0 g (12,3 mmoli) clorhidrat de DL-leucinamidă, conform cu procedeul descris în exemplul 1. Se obțin astfel 2,36 g (9,2 mmoli, η=76%) de produs solid, cristalin, alb, cu punct topire 151-2°C.
Analiză pentru C14H2aN202: Calculate, 65,58; H, 11,01; N, 10,93; GăsitC, 65,28; H, 10,89; N, 10,86. 1H RMN δ (DMSO): 7,85 (br d, 1H, CONH), 7,20 (br s, 1H, C0NH2), 6,89 (br s, 1H, C0NH2), 4,27 (m, 1H, leu C H), 2,25 (m, 1H, Pr2CH), 1,60, 1,42,
1,20 (m, 11H, CH3CH2CH2. Me2CHCH2l. 0,88 (d, 3H, leu Me), 0,83 (d, 3H, leu Me), 0,83 (br t, 6H, Me) ppm.
MS: 257 (MH+, 100), 240 (MH+ -NH3, 32).
IR: 3410, 3300, 2955, 1720, 1655, 1645, 1540, 1260 cm'1.
Exemplul 3. N-[2-n-Propilpentanoil)-2-fenilglicinamidă
O soluție de 1,95 g (12 mmoli) de clorură de valproil în 300 ml de 1,2-dimetoxietan se adaugă la o suspensie răcită cu gheață de 1,80 g (12 mmoli) fenilglicinamidă, preparată din DL-fenilglicinonitril (DE Offen 2637204) și 2,4 g (24 mmoli) trietilamină în 35 ml DME. Amestecul de reacție se agită sub atmosferă de azot, timp de 24 h, la temperatura camerei, și produsul rezultat se colectează prin filtrare, se spală cu 50 ml hexan și este reluat cu acetat de etil/apă (200 ml: 175 ml). Stratul organic se separă, se spală succesiv cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, soluție 0,1 N de acid clorhidric și soluție saturată de NaCI, se usucă și se evaporă la sec. Produsul brut se cristalizează din acetat de etil, rezultând 2,50 g (9,06 mmoli, 75%) de compus din titlu, sub formă de solid cristalin, cu punct topire 190-1°C.
Analiză pentru C1BH24N202: Calculate, 69,53; H, 8,75; N, 10,14; Găsit C, 68,26; H, 8,57; N, 9,96. Ή RMN δ (DMSO): 8,36 (br d, 1H, CONH], 7,65 (br s, 1H, CONH), 7,46-
7,22 (m, 5H, Ph), 7,10 (br s, 1H, C0NH2), 5,46 (d, 1H, Ph-CH), 2,44 (m, 1H, Pr2CH), 1,40, 1,22, 1,10 (m, 8H, CH3CH2CH2). 0,85 (t, 3H, Me), 0,78 (t, 3H, Me] ppm.
MS: 277 (MH+, 56), 201 (100). IR: 3400, 300, 2950, 1735, 1685, 1560, 1400 cm'1.
Exemplul 4 Esterul metilic al N[2-n-propilpentanoil)alaninei
O soluție de 13,7 g (98 mmoli) de clorhidrat de ester metilic al DL-alaninei și 20,2 g (200 mmoli) trietilamină în 50 ml apă se adaugă, prin picurare, la o soluție răcită cu gheață, de 15,0 g (92 mmoli) clorură de valproil în 150 ml diclormetan. După terminarea adiției, amestecul de reacție se agită timp de 4 h la temperatura camerei. Straturile se separă și stratul apos se extrage cu diclormetan. Fazele organice reunite se spală succesiv cu apă, soluție saturată de bicarbonat de sodiu, soluție 0,1 N de acid clorhidric și soluție saturată de NaCI, se usucă și se evaporă la sec. Reziduul se tratează cu 60 ml hexan și produsul solid rezultat se colectează prin filtrare, se spală cu hexan și se usucă, obținându-se 14,2 g (62 mmoli, η=63%) compus din titlu, sub formă de solid alb, cu punct topire 72-73 °C.
Ή RMN δ (CDCI3): 6,02 (br d, 1H, NH], 4,63 (chintet, 1H, ala CaH), 3,75 (s, 3H, OMe), 2,08 (m, 1H, Pr2CHl, 1,6,
RO 113461 Bl
1,4, 1,32 (m, 8H, CH3CH3CH21. 1,40 (d, 3H, ala Me), 0,89 (t, 6H, Me) ppm.
MS: 230 (MH+, 100), 127 (7), 104 (16).
IR: 3300, 2925, 1740, 1540 cm'1.
Exemplul 5. Ester metilic al N(2-n-propilpentanoil)glicinei
Compusul din titlu se prepară plecând de la 19,34 g (119 mmoli] clorură de valproil și 15 g (119 mmoli) de ester metilic al clorhidratului de glicină, conform procedeului descris în exemplul 4. Se obțin astfel 22 g (102 mmoli, η=86%) de produs solid albicios, cu punct de topire 68°C.
nH RMN δ (CDCI3): 5,97 (br t, 1H, NH), 4,06 (d, 2H, gli CH2), 3,76 (s, 3H, □Me], 2,14 (m, 1H, Pr2CH), 1,60, 1,45-1,25 (m, 8H, CH3CH2CH j. 0,90 (t, 6H, Me] ppm.
MS: 216 (MH+, 100], 127 (13).
IR: 3300, 2945, 2920, 1765, 1650, 1550, 1220 cm·1.
Exemplul 6. N-(2-n-PropilpentanoilJalaninamidă
Se adaugă 50 ml soluție de amoniac 25% prin picurare, la o soluție de 6,87 (30 mmoli] ester metilic de N-(2propilpentanoil]alanină în 20 ml metanol și amestecul de reacție se agită la reflux timp de 4h. Produsul solid care precipită la răcire se filtrează, se spală cu hexan rece, se usucă și se cristalizează din acetat de etil, obținându-se 1,90 g (8,92 mmoli, η=30%] de compus din titlu, sub formă de solid cristalin, alb, cu punct topire 1665-166°C.
Analiză pentru C11H22N2O2: Calculate, 61,64; H, 10,35; N, 13,08; GăsitC, 61,35; H, 10,26; N, 13,32. 1H RMN δ (DMSO): 7,84 (br d, 1H, CONH), 7,21 (br s, 1H, C0NH2), 6,92 (br s, 1H, C0NH2), 4,25 (chintet, 1H, ala CaH], 2,24 (m, 1H, Pr2-CH), 1,42,
1,20 (m, 8H, CH3CH2CH21. 1,17 (d, 3H, ala Me), 0,833 (t, 6H, Me), 0,827 (t, 3H, Me) ppm.
MS: 216 (M+, 1], 170 (M+ -C0NH2, 100).
IR: 3390, 3295, 1675, 1620 cm’1.
Exemplul 7. N-[2-n-Propilpentanoil)alanin-N'-benzilamidă
Compusul din titlu se prepară plecând de la 3,67 g (16 mmoli) de ester metilic de N-(2-n-propilpentanoil)alanină, conform procecdeului descris în exemplul 6, cu excepția faptului că se utilizează soluție metanolică de benzilamină (exces 1,5 molar] și amestecul de reacție se agită sub reflux timp de 24 h. Se obțin astfel 1,4 g (4,6 mmoli, η=29%] de compus din titlu, sub formă de solid alb, cu punct topire 139°C.
Analiză pentru C1BH2aN2O2: Calculat C, 71,01; H, 9,27; N, 9,21; GăsitC, 70,88; H, 9,15; N, 9,24. 1H RMN δ (DMSO): 7,25 (m, 6H, PhCHnNHl. 6,40 ( br d, 1H, CONH),
4.61 (chintet, 1H, ala CaH], 4,39 (m, 2H, Ph-CH2), 2,06 (m, 1H, Pr2-CH], 1,50, 1,25 (m, 8H, CH3CH2CH2). 1,34 (d, 3H, ala Me), 0,87 (t, 6H, Me], 0,82 (t, 3H, Me) ppm.
MS: 304 (M+, 34), 198(M+ -PhCH2NH, 11), 171 (44).
IR: 3280, 2945, 1640, 1550, 1445 cm'1.
Exemplul 8. N-(2-Propilpentanoil] glicin-N'-metilamidă
Compusul din titlu se prepară din 5,0 g (23,2 mmoli) de ester metilic al N(2-propilpentanoil)glicinei și 56,4 mmoli de soluție apoasă 35% de metilamină, conform procedeului descris în exemplul
7. Se obțin astfel 2,86 g (13,4 mmoli, η=58%) de produs solid, cristalin, alb, cu punct topire 146°C.
Analiză pentru C^H^N^: Calculate, 61,65; H, 10,35; N, 13,07; GăsitC, 61,36; H, 10,14; N, 12,78. 1H RMN δ (DMSO): 7,99 (br t, 1H, CONHCHo. 7,69 (m, 1H, CONHCI31.
3.62 (d, 2H, gli CH2), 2,58 (d, 3H, NHMel, 2,22 (m, 1H, Pr2CH), 1,45,
1,22 (m, 8H, CH3CH2CH21. 0,83 (t, 3H, Me] ppm.
MS: 215 (MH+, 100), 197 (MH+ -H20, 23), 184 (MH+-MeNH2, 65], 127 (8). IR: 3300, 2960, 2920, 2870, 1660, 1630, 1555, 1440, 1420 crn1.
Exemplul 8. N-(2-n-Propilpentanoil]glicin-N'-butilamidă
Compusul din titlu se prepară plecând de la 5,0 g [23,0 mmoli) ester
RO 113461 Bl metilic de N-(2-propilpentanoil)glicină și
4,1 g (55,0 mmolijbutilamină, conform procedeului descris în exemplul 7. Se obțin astfel 2,2 g (8,5 mmoli, η=37%), punct topire 101 °C.
Analiză pentru C14H2aN202. Calculate, 65,58; H, 11,01; N, 10,93; GăsitC, 65,87; H, 11,23; N, 11,38. Ή RMN δ (DMSO): 7,99 (br t, 1H, NH), 7,65 (br t, 1H, NH), 3,63 (d, 2H, gli CH2), 3,05 (m, 2H, CH^CH^CI^NH),
2,22 (m, 1H, Pr2CH], 1,50-1,16 (m, 12H, CH3CH2CH2, CHjjCHgCHgNH), 0,85 (t, 3H, CH3CH2CH^1H), 0,83 (t, 3H, CH3CH2CH21 ppm.
MS: 257 (MH+, 100], 184 (MH+ C4H9NH2, 19).
IR: 3300, 2940, 1660, 1635, 1555, 1470, 1435, 1300 cm’1.
Exemplul 10. N-(2-n-PropilpentanoilJglicin-N'-metilamidă
Compusul din titlu se prepară plecând de la 404 mg (2,5 mmoli] clorură de valproil și 220 mg (2,5 mmoli) 2amino-N-metilacetamidă, preparată din clorhidratul esterului metilic al glicinei și metilamină, conform procedeului descris în exemplul 1. Se obțin astfel 318 mg (1,49 mmoli, η=59%) de produs cristalin alb, identic cu produsul descris în exemplul 8.
Exemplul 11. N-(2-n-Propilpentanoil]-4-aminobutiramidă
La o soluție răcită cu gheață, de 5,9 g (24,0 mmoli) de clorură de N-(2propilpentanoil)-4-aminobutiril (preparată de la acid N-(2-propilpentanoil)-4-aminobutiric și S0CI2) în 25 ml dioxan se adaugă, prin picurare, 34 ml NH40H, timp de 1 h. Amestecul de reacție se agită apoi la temperatura camerei timp de 20 h și se evaporă la sec, sub presiune redusă. Reziduul se rreai cu amestec de 20 ml apă și 30 ml acetat de etil și se agită viguros 5 min. Faza organică se separă, se evaporă la sec sub presiune redusă și reziduul cristalizează din acetat de etil, obținându-se 1,4 g (6,1 mmoli, η=26%) de produs cristalin alb, cu punct topire 138°C.
Analiză pentru C12H24N2C2: Calculate, 63,13; H, 10,60; N, 12,27;
GăsitC, 63,12; H, 10,69; N, 12,54.
Ή RMN δ (DMSO): 7,81 (br t, 1H, NH),
7,26 (br s, 1H, (CHS)3CDNH2), 6,73 (br s, 1H, ÎCH2)3CDNH2], 3,02 (m, 2H,
CH2CH2CH2C0NH2), 2,11 (m, 1H,
Pr2CH), 2,03 (t, 2H, CH2C0NH2l. 1,58 (m, 2H, CHoCHnCDNHn]. 1,42 (m, 2H, CHnCHCO). 1,19 (m, 6H, CH3CH2CHCC1. 0,84 (t, 6H, Me) ppm.
MS: 229 (MH+, 100), 127 (17).
IR: 3405, 3300, 3190, 2960, 2935, 2880, 1660, 1655, 1635, 1550, 1445 cm'1.
Exemplul 12. N-[-n-Propilpent-(E] -2-enoilJglicinamidă
O soluție rece de 6,69 g (60 mmoli) de clorhidrat de glicinamidă în 18 ml apă și 12,79 (126 mmoli] trietilamină se adaugă lent la o soluție răcită cu gheață și agitată, de clorură de [EJ-2en-valproil în 40 ml toluen. După terminarea adiției, amestecul de reacție se agită la temperatura ambiantă timp de 3 h. Prin prelucrare și cristalizare conform procedeului din exemplul 1 se obțin 6,92 g (34,8 mmoli, η=58%) de compus din titlu, sub formă de solid cristalin alb, cu punct topire 11 2°C.
Analiză pentru C10H18N2D2: Calculate, 60,58; H, 9,13; N, 14,13; GăsitC, 63,53; H, 8,86; N, 14,04. 1H RMN δ (CDCI3) : 6,97 (br s, 1H, CONHa), 6,91 (brt, 1H, NH], 6,29 (t, 1H, vinii), 6,05 (br s, 1H, C0NH2), 2,28 (m, 2H, CH3CH2CH=). 2,17 (m, 2H, CH3CH2CH21. 1,42 (m, 2H, CHgCHjCHJ, 1,05 (t, 3J, Me), 0,93 (t, 3H, Me) ppm. MS: 199 (MH+, 83), 182 (MH+ -NH3, 79),125 (100).
IR: 3341, 3179, 2955, 2872, 1680, 1601, 1535, 1433, 1319 cm’1
Exemplul 13. Ester metilic al N[2-n-Propilpent-[E]-2-enoil]alaninei
Compusul din titlu se prepară plecând de la 10,95 g (68,1 mmoli) de clorură de (E)-2-en-valproil și 10,14 g (72,6 mmoli) clorhidrat de ester metilic al alaninei, conform procedeului descris în exemplul 4. Produsul brut se cristalizează din hexan, obținându-se 13,25 g (58,4 mmoli, η=86%] de produs solid, cristalin, alb, cu punct topire 25°C.
RO 113461 Bl 1H RMN δ (CDCIg) : 6,30 (br d, 1H,
NH], 6,23 (t, 1H, vinii], 4,65 (m, 1H, ala CH], 3,76 (s, 3H, OMe], 2,29 (m,
2H, CH3CH2CH=), 2,17 (m, 2H], 1,43 d, 3H, ala CH3), 1,43 (m, 2H,
CHgCHgCHJ, 1,04 (t, 3H, Me], 0,92 (t, 3H, Me] ppm.
MS: 228 (MH+, 100), 196 (MH+ -NH3, 100), 168 (30), 125 (76).
Exemplul 14. N-[2-n-Propilpent- (E]-2-enoil]glicin-N'-metilamidă
Compusul din titlu se prepară plecând de la 13,5 g (63,9 mmoli) de ester metilic al N-[2-n-propilpent-(E)-2-enoil]glicinei, preparat plecând de la clorură de 2-en-valproil și clorhidratul de ester metilic al glicinei, așa cum s-a descris în exemplul 5 și 15 ml (169,2 mmoli) de soluție apoasă 35% de metilamină, conform procedeului descris în exemplul 7. Produsul amidic se purifică prin cromatografie pe coloană și se cristalizează din acetat de etil, obținându-se 7,8 g (36,8 mmoli, η=58%) de produs solid, cristalin, alb, cu punct topire 68-69°C.
Analiză pentru C11H2QN202: Calculate, 62,23; H, 9,50; N, 13,20; GăsitC, 62,42; H, 9,50; N, 13,05. 1H RMN δ (DMSO) : 6,97 (br t, 1H, NH), 7,67 (m, 1H. NHCH31. 6,23 (t, 1H, vinii), 3,65 (d, 2H, gli), 2,58 (d, 3H, NHCH), 2,21 (m, 2H, CH3CH2CH=), 2,13 (m, 2H, CH3CH2CH2), 1,32 (m, 2H, CHoCHgCHJ. 0,99 (t, 3H, Me), 0,85 (t, 3H, Me) ppm.
MS: 213 (MH+, 73), 195 (37), 182 (MH+- CH+3NH2, 100), 125 (74).
IR: 3300, 2955, 1660, 1620, 1560, 1540, 1460 cm’1.
Exemplul 15. N-[2-n-Propilpent(E)-2-enoilJalaninamidă
Compusul din titlu se prepară plecând de la 9,08 g (40 mmoli) de ester metilic al N-[2-n-propilpent-(E)-2-enoil]alaninei și 67 ml soluție apoasă de amoniac, în mod analog cu cel descris în exemplul 6, obținându-se 5,0 g (η=59%) de solid cristalin, alb, cu punct topire 141-142°C.
Analiză pentru C^H^NgO^ Calculate, 62,23; H, 9,50; N, 13,20; GăsitC, 62,48; H, 9,25; N, 13,18.
1H RMN δ (DMSO) : 7,63 (d, 1H, NH],
7,25 (br s, 1H, C0NH2), 6,96 (br s, 1H, CONH2), 6,18 (t, 1H, vinii), 4,25 (m, 1H, ala CH), 2,21 (m, 2H, CH3CH2CH21. 1,31 (m, 2H, CH3CH2CH=), 2,11 (m, 2H, CH3CH2CH21. 1,31 (m, 2H,
CH3CH2CH2), 1,23 (d, 3H, ala CH3), 0,99 (s, 3H, Me), 0,84 (s, 3H, Me) ppm.
MS: 213 (MH+, 74), 196 (MH+ - NH3, 100), 125 (76).
IR: 3725, 3180, 2950, 1700, 1650, 1605, 1530 cm’1.
Exemplul 16. N-(2-n-Propilpentanoil]-B-alaninamidă
Un amestec de 4,45 g (18,29 mmoli] de ester etilic al N-(2-r?-propilpentanoil)-B-alaninei, preparat de la clorură de valproil și clorhidrat de ester etilic al B-alaninei, conform procedeului descris în exempul 4 și de 2,74 g (61,27 mmoli) de formamidă uscată și 9,2 ml THF anhidru se încălzește la 100°C și se adaugă, prin picurare, o soluție proaspăt preparată de metoxid de sodiu (12,7 mmoli) în 2,93 ml metanol, timp de 20 min. Amestecul se încălzește la 100°C timp de 4 h și se adaugă 100 ml izopropanol. Suspensia se încălzește la reflux, se filtrează și filtratul se evaporă la sec. Reziduul se dizolvă într-un amestec de reflux al apei și acetat de etil. Se separă straturile și stratul apos se extrage cu 4 x 100 ml acetat de etil. Straturile organice reunite se spală cu apă, se usucă și se evaporă la sec. Se cristalizează 2,5 g de produs brut din acetat de etil și se obțin 2,20 g (10,28 mmoli, η=56%) de produs solid alb, cu punct topire 167168°C.
Analiză pentru C11H22N202: Calculate, 61,64; H, 10,35; N, 13,08; GăsitC, 61,41; H, 10,16; N, 12,91. 1H RMN δ (DMSO) : 7,82 (br t, 1H, CONH), 7,29 (br s, 1H, C0NH2), 6,79 (br s, 1H, C0NH2), 3,20 (q, 2H, B-ala),
2,21 (t, 2H, a-ala), 2,12 (m, 1H, ÎPrl2CHl. 1,41, 1,18 (m, 8H,
CH3CH2CH21. 0,83 (t, 6H, Me) ppm. MS: 215 (MH+, 100), 1 97 (MH+ - NH3, 69), 172 (13), 127 (3).
IR: 3389, 3303, 3202, 2957, 2928,
RO 113461 Bl
1653, 1634, 1551, 1456, 1439 cm1.
Exemplul 17. N-(2-n-Propilpentanoiljtreoninamidă soluție de 3,15 g (19,4 mmoli) de clorură de valproil în 48 ml 1,2-dimetoxietan (DME) anhidru se adaugă lent la o suspensie de 3,0 (19,4 mmoli) de clorhidrat de treoninamidă și 3,88 g (38,8 mmoli) trietilamină în 60 ml DME anhidru, la 10. ,.15°C. Amestecul de reacție se agită timp de 24 h la temperatura camerei, sub atmosferă de azot; solventul se îndepărtează sub presiune redusă și reziduul se prelucrează in mod asemănător cu cel din exemplul 16. Produsul se cristalizează din acetat de etil, obținându-se 1,0 g (4,1 mmoli, 21%), produs solid alb, cu punct topire 172-174°C.
Analiză pentru C12H24N202: Calculate, 58,99; H, 9,90; N, 11,47; GăsitC, 58,12; H, 9,42; N, 11,43. Ή RMN δ (DMSO): 7,58 (d, 1H, CONH), 7,05 (br s, 2H, C0NH2), 4,84 (d, 1H, OH), 4,18 (dd, 1H, a-thr), 3,99 (m, 1H, β-thr), 2,35 (m, 1H, Pr2CH), 1,44, 1,22 (m, 8H, CHoCHnCHJ. 1,02 (d, 3H, Methr), 0,85 (t, 3H, Me), 0,834 (t, 3H, Me) ppm.
MS: 245 (MH+, 37), 228 (ΜΗ +- NH ? 100).
IR: 3405, 3281, 2957, 2930, 2854, 1688, 1665, 1624, 1549 cm1.
Exemplul 18. N-(2-n-Propilpentanoil]glicin-N',N'-dimetilamidă
Se dizolvă 6,0 g (29,9 mmoli) de ester metilic de N-(2-n-propilpentanoil)glicină, preparat de la clorură de valproil și clorhidrat de ester metilic al glicinei, conform procedeului din exemplul 4, în 15 ml metanol și se adaugă, prin picurare, 11 ml soluție apoasă 40% de dimetilamină. Amestecul de reacție se menține la reflux timp de 19 h și se evaporă la sec. Amestecul de reacție se tratează cu acetat de etil fierbinte, se răcește și se filtrează. Filtratul se spală succesiv cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu și cu soluție saturată de NaCI, se usucă și se evaporă la sec. Reziduul solid se cristalizează din acetat de etil/hexan, obținându-se 1,5 g produs solid, alb, cu punct topire 78-80°C.
Analiză pentru C12H24N202: Calculate, 63,12; H, 10,59; N, 12,57; GăsitC, 62,80; H, 10,64; N, 11,93. 1H RMN δ (DMSO) : 7,73 (br t, 1H, CONH), 3,79 (d, 2H, gli), 2,84 (s, 3H, Me), 2,72 (s, 3H, Me), 2,16 (m, 1H, (PrKCHl. 1,34 (m, 2H), 1,12 (m, 6H), 0,74 (t, 6H, Me) ppm.
MS: 229 (MH+, 100), 184 (18).
IR: 3314, 2951, 2924, 2872, 1662, 1630, 1522, 1466 cm1.
Exemplul 19. N-[2-n-Propilpentanoiljaminoacetonitril
O soluție de 3,26 g (20 mmoli) de clorură de valproil în 20 ml toluen se adaugă, prin picurare, la o soluție agitată și răcită cu gheață, de 1,85 g (20 mmoli) de clorhidrat de aminoacetonitril și 4,24 g (42 mmoli) trietilamină. Amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă timp de 3 h, se adaugă apoi 10 ml toluen și 10 ml apă și se separă fazele. Stratul toluenic se diluează cu 80 ml diclormetan și se separă fazele. Stratul organic se usucă peste sulfat de magneziu și se evaporă la sec, sub presiune redusă. Reziduul se tratează cu 30 ml hexan, agitând 2 h la temperatura camerei și suspensia care rezultă se filtrează și se spală cu 10 ml hexan. Produsul brut se cristalizează din hexan: acetat de etil 6:1, obținându-se 2,41 g (13,22 mmoli, η=66%) de solid cristalin, alb, cu punct topire 76-77°C.
Analiză pentru C10H18N2D2: Calculate, 65,90; H, 9,95; N, 15,37; GăsitC, 65,90; H, 10,22; N, 15,51. 1H RMN δ (CDCI3): 6,40 (br s, 1H, NH], 4,19 (d, 2H, CH2), 2,19 (m,1H, Pr3CH). 1,60, 1,42 (m,4H, CH3CH2CH21, 1,29 (m, 4H, CH3CH2CH2), 0,90 [t,6H, CH3) ppm.
MS : 183 (MH+, 100], 156 (MH+-HCN, 19), 127 (23)
IR: 3287, 2959, 2930, 1657, 1466, 1420, 1260 cm'1.
Exemplul 20. Ester metilic al N[2-propilpentanoil)-N-metilglicinei
O soluție de 3,26 g (21,2 mmoli] de clorhidrat de ester etilic de sarcozină și 4,37 g (43,3 mmoli) trietilamină în
RO 113461 Bl în ml apă se adaugă, prin picurare, la o soluție răcită cu gheață de 3,25 g (20 mmoli) în 35 ml diclormetan. Amestecul se agită sub reflux timp de 3 h și apoi se răcește la temperatura camerei. Fazele se separă și stratul organic se spală succesiv cu 15 ml apă, 15 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu și 15 ml soluție apoasă □, 1N de acid clorhidric. Reziduul se usucă apoi peste sulfat de magneziu și se evaporă la sec sub presiune redusă, obținându-se compusul din titlu, sub formă de ulei gălbui (15,2 mmoli, η=76%).
1H RMN δ (CDCI3) : 4,18 (q, 2H, Et), 4,13 (s, 2H, CH2), 3,12 (s, 3H, CH k 2,74 (m, 1H, Pr2CH), 1,65, 1,35 (m, 8H, CHoCHnCHn). 1,27 (t, 3H, Et), 0,90 (t, 6H, CH3) ppm.
MS: 244 (MH+, 100), 201 (28), 198 (25, MH+ - EtOH).
Exemplul 21. N-(2-n-Propilpentanoil)-N-metilglicinamidă
La o soluție de 1 ,□ g (4,1 mmoli) de ester metilic al N-(2-n-propilpentanoil)N-metilglicinei, în 3 ml etanol, se adaugă 6,8 ml soluție apoasă de hidroxid de amoniu. Amestecul de reacție se agită sub reflux timp de 15 h și se evaporă la sec sub presiune redusă. Reziduul se dizolvă în 5 ml acetat de etil și soluția se spală cu 5 ml soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, 2 x 50 ml soluție apoasă 0,1N de acid clorhidric și în final cu 5 ml soluție saturată de NaCI, se usucă peste sulfat de magneziu și se evaporă la sec sub presiune redusă. Produsul brut se tratează cu (2 x 2 ml) hexan, se filtrează și se usucă, obținându-se 120 mg (η=14%) compus din titlu, sub formă de solid alb, cu punct topire 138-140°C. 1H RMN δ (CDCI3) : 6,32 (br s, 1H, C0NH2), 5,45 (br s, 1H, C0NH2], 4,02 (d, 2H, gli CH2], 3,17 (s, 3H, NCHjJ, 2,70 (m, 1H, Pr2CHl, 1,60, 1,40 (m, 4H, CH3CH2CH2), 1,25 (m, 4H,
CH3CH2CHa), 0,90 (t, 6H, CH3).
MS: 215 (MH+ , 100), 198 (MH+ - NH3, 46), 172 (5), 158 (9).
Compușii cu formulele I și II, conform invenției, se utilizează pentru tratarea pacienților suferinzi de epilepsie, de boli afective, tulburări de cunoaștere, afecțiuni neurodegenerative sau dischinezie, vătămări neurotoxice, pentru alinarea convulsiilor la pacienții suferinzi de epilepsie, pentru tratarea pacienților suferinzi de crize sau ischemii ale creierului, prin administrarea unor cantități eficiente de produs.
Descrierea detaliată a utilizării compușilor, conform invenției, are în vedere și figurile care ilustrează performanța acestora și anume:
- fig. 1 ilustrează performanța în testul de evitare pasivă, pe șobolani, tratați cu medicamentele indicate pentru o perioadă de 28 zile, cu următoarele doze orale, zilnice: compus 1, 200 mg/kg; VPA, 500 mg/kg. Testele au fost realizate în ziua a 10-a după tratamentul cu medicament. Latența, în secunde, reprezintă timpul de răspuns pentru a intra într-un comportament sumbru. Latența maximă este 300 sec. Latența mai lungă reprezintă performanță îmbunătățită. Barele reprezintă eroarea standard medie (SEM);
- fig. 2 ilustrează performanța în testul de evitare activă, pe șobolani, tratați cu medicamentele indicate pentru o perioadă de 28 zile, cu următoarele doze orale, zilnice: compus 1, 200 mg/kg; VPA, 500 mg/kg. Testele au fost realizate în zilele 16-17 (sesiunea 1) și 2223 (sesiunea 2) după inițierea tratamentului cu medicament. Performanță mai bună este indicată printr-o creștere a reușitei evitării, o descreștere în timpul de latență și o creștere a numărului de traversări.
Compoziția farmaceutică, conform invenției, conține o cantitate eficientă terapeutic de compus cu formula l sau II sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, de la 10 la 500 mg și un material de suport acceptabil farmaceutic care este solid pentru tablete, care este gel în cazul unui supozitor sau lichid în cazul unei soluții.
Prin administrarea la un pacient a unei cantități eficiente de compus, conform invenției, se pot stabili metode de tratare a unei persoane suferinde de
RO 113461 Bl epilepsie, de boală afectivă, de tulburări de cunoaștere, de afecțiune neurodegenerativă, de dischinezie, de vătămări neurotoxice, pentru calmarea convulsiilor în cazul epilepsiei, a unei persoane care suferă de crize, de ischemii ale creierului sau a unei persoane suferinde de traumatisme la cap.
Compușii cu formula generală I și II sunt potențiali agenți anticonvulsanți în modelele convenționale de epilepsie umană.
Anumiți compuși au, în mod surprinzător, un profil terapeutic mai bun decât milacemidă, VPA, analogi de amide ai VPA sau N-valproilglicină. In plus, ei pot fi utilizați în tratamentul altor disfuncții CNS.
In mod surprinzător, compușii, conform invenției, au eficiență superioară în testele MES (Electroșoc Maximal), model de excitare electric și scMet (pentilentetrazol subcutanat). Dozele eficiente medii (ED50) ale acestor agenți sunt considerabil mai scăzute decât cele necesare pentru a produce deteriorarea neurologică.
Deci, rezultatele în modelele animale diferențiază compușii prezentei invenții de alți agenți antiepileptici și indică faptul că, unii dintre compușii dezvăluiți sunt eficienți împotriva atacurilor generalizate sau parțiale, în plus, față de alte forme de epilepsie, care presupun absența atacurilor.
în realizarea invenției, cantitatea de compus încorporat în compoziții farmaceutice variază în limite largi. Factorii care se iau în considerare la determinarea cantităților precise sunt cunoscute specialiștilor în domeniu. Exemple de astfel de factori includ, dar nu se limitează la: persoana care se tratează, materialul de suport farmaceutic, specific, calea de administrare care se va utiliza și frecvența cu care compoziția va fi administrată. 0 compoziție farmaceutică într-o doză unitară pentru tratamentul tulburărilor descrise mai sus cuprinde 1D...5D0 mg de ingredient activ.
într-o realizare preferată, compusul este administrat într-o compoziție farmaceutică, care cuprinde compusul și un material de suport acceptabil farmaceutic. Așa cum este utilizat aici, materialul de suport acceptabil farmaceutic sau purtătorul cuprinde oricare dintre purtătorii standard acceptați farmaceutic, cum sunt soluția salină tamponată cu fosfat, apă, emulsii, cum sunt emulsia ulei/apă sau o emulsie de trigliceridă, diferite tipuri de agenți de umectare, tablete, tablete glazurate și capsule. Un exemplu de emulsie de trigliceride acceptabile, utilizată în administrarea intravenoasă și intraperitoneală a compușilor, conform invenției, este emulsia de trigliceride cunoscută sub denumirea de Intralipid®.
în mod tipic, astfel de purtători conțin excipienți, cum sunt amidon, lapte, zahăr, diferite tipuri de argile, gelatină, acid stensic, talc, grăsimi sau uleiuri vegetale, rășini, glicoli sau alți excipienți cunoscuți. Astfel de purtători pot include, de asemenea, aromatizanți și agenți coloranți sau alte ingrediente.
In practica invenției, administrarea compoziției poate fi efectuată prin oricare dintre metodele cunoscute, care includ, dar nu se limitează la, cea orală, intravenoasă, intraperitoneală, intramusculară sau subcutanată sau administrare topică. Administrarea topică poate fi efectuată prin oricare dintre metodele obișnuite și cunoscute în domeniu, care include, dar nu se limitează la încorporarea compoziției farmaceutice în creme, unguente sau petece transdermale.
Activitatea biologică a N-[2-propilpentanoiljglicinamidei
Toți compușii prezentați au fost cercetați pentru capacitatea lor de protecție împotriva convulsiilor induse de substanțe chimice sau electric, pe cel puțin două modele diferite de epilepsie. Primul model, testul de provocare a atacului prin administrare subcutanată de pentilentetrazol (s.c.Met), reprezintă o metodă de cercetare standard pentru a demonstra eficiența agenților împotriva atacurilor caracterizate prin absență. Al doilea model, testul de electroșoc maximal [MES) este utilizat pentru a demon
RO 113461 Bl stra eficiența agenților antiepileptici împotriva atacurilor generalizate. In aceste studii, convulsiile au fost inhibate sau prevenite, la șoareci, după administrare intraperitoneală (i.p.) și/sau la șobolani, după administrare orală (p.o.) a compușilor.
N-(2-Propilpentanoil)glicinamida (Compusul 1) a fost testat în plus, prin două modele suplimentare. Al treilea model, excitarea electrică a șobolanilor, este cunoscut pentru a demonstra eficiența agenților antiepileptici împotriva complexului de atacuri parțiale, care evoluează spre atacuri motorii generalizate. In aceste teste, șobolanii su fost stimulați electric cu electrozi corneeni de două ori pe zi, timp de aproximativ 5 zile și apoi o dată pe zi, pentru încă 10 zile.
O dată ce tipul atacului este cunoscut, așa cum este descris de R.J. Racine ș.a., Electroenceph. Clin. Neurophisiol., 32: 281-294(1972], substanța de testare s-a administrat per os (p.o.) la șobolani și aceștia au fost stimulați electric și s-a observat prezența sau absența atacului. In mod suplimentar, compusul 1 a fost testat, de asemenea, în modelul bicuculinei injectată subcutanat (s.c.Bic.J.
Detaliile tuturor modelelor de teste de mai sus sunt ilustrate în Antiepileptic Drugs editată de R.H.Levy ș.a., Raven Press, New York, 85-1 DO (1989) și Racine, Id.
Compusul 1 a prezentat activitate anticonvulsivantă la rozătoare în toate testele menționate mai sus (MES, s.c. Met., s.c.Bic. și modelele de excitare electrică). Valoarea ED50 (la șobolani injectați p.o.) în modelul MES a fost 73 mg/kg (tabelul 1). Această valoare este de 7 ori mai mică (mai eficace) decât valoarea găsită pentru VPA și aproximativ de 2 ori mai mică decât a fost găsită pentru fenitoină (tabelul 1; vezi E.A.Swinyard și col. id). In plus, în modelul pe șobolani excitați electric, compusul 1 (administrat p.o.) a prevenit atacurile cu o valoare ED5Q de 162 mg/kg (Tabel 1). Rezultatele indică compusul 1 ca având o eficiență împotriva atacurilor generalizate și a complexului de atacuri parțiale care evoluează spre atacuri motorii generalizate.
In plus, în modelul s.c.Bic., compusul 1 conferă protecție completă față de atacurile la șobolani, la o doză care a fost aproximativ aceași cu valoarea din literatură a ED50 pentru VPA. Valorile din literatură arată, de asemenea, că fenitoina, considerată medicamentul ales pentru atacuri (convulsii Jtonice-clonice, nu este eficientă în acest model (vezi B.J. Wilder și R.J. Rowgel în Antiepileptic Drugs editată de R.H. Levy ș.a., Raven Press, New York, pag. 233-239 (1989).
In modelul s.c.Met. (șoareci, i.p.), valoarea ED50 pentru compusul 1 a fost 127 mg/kg (tabelul 1), în comparație cu valoarea din literatură, de 146 mg/kg pentru VPA. Aceste rezultate, indică în plus, eficiență compusului 1 împotriva absenței atacurilor.
Neurotoxicitatea compusului 1
Neurotoxicitatea compușilor revendicați a fost evaluată, de asemenea, pe șoareci (administrare i.p.), prin testul ataxiei la rotarod și, de asemenea, în câteva cazuri la șobolani (administrare p.o.) prin testul simțului de echilibru, testul mersului și testul postural (vezi E.A. SwinYard ș.a., Antiepileptic Drugs editată de R.H. Levy ș.a., Raven Press, New York, pag. 85-1 DD (1989). Nici unul dintre agenții prezentați în invenție nu a prezentat neurotoxicitate la șoareci la doza de testare de 100 mg/kg. Compusul 1 a avut o doză medie toxică neurologică (TD50) la șobolani, mai mare de 1000 mg/kg. Prin comparație, TD50 pentru VPA a fost de 280 mg/kg. La șoareci, diferența dintre valorile TD50 ale compusului 1 și ale VPA au fost mai mici, dar în mod semnificativ mai mari pentru compusul 1 (mai puțin neurotoxic; Tabel 1). Coeficientul protectiv (P.I.; Pl = TD50/ED50) pentru compusul 1 la șobolani, testați în testul MES este mai mare de 2 de ori decât cel găsit pentru VPA [Tabel 1).
Aceste rezultate sunt prezentate pentru a indica că există un domeniu mai
RO 113461 Bl loare este în contrast cu VPA a cărui valoare LD50 în același test a fost de
658 mg/kg. Rezultatele demonstrează că, compusul 1 este în mod considerabil mai puțin toxic decât VPA.
larg pentru doza terapeutică, care poate fi administrată înainte ca să se observe efecte secundare neurologice obișnuite.
Doza letală medie (LD50) a compu sului 1 la șoareci (administrată i.p.) este mai mare de 4000 mg/kg. Această vaTabelul 1
Profilul anticonvulsivant al agenților antiepileprici revendicați și de referință
Compus Compus 1 (mg/kg) Fenitoină (mg/kg) Acid valproic (mg/kg) Carbamzepină (mg/kg)
Șobolan p.o. td50 >1000 >3000 281 813
MES model ed50 73 29,8 490 8,5
Pl >13,7 100 0,6 95,7
s.c. Met model - N.E. 180 N.E.
Pl - - 1,6
Model de excitare electrică ED50 162 - 117 28,9
Șoareci i.p. td50 369 65,5 426 71,6
MES model ED50 152 9,5 272 8,8
Pl 2,4 6,9 1,6 8,1
s.c.MET model ed5Q 127 N.E. 149 N.E.
Pl 2,9 - 2,9 -
Profilul anticonvulsivant al compusului 1, comparativ cu valorile din litera tură (pentru activitate anticonvulsivantă 3o în care protocolurile de experimentare sunt identice cu cele din studiile uzuale) pentru prototipurile de agenți anticonvulsivanți VPA și fenitoină. Convulsiile au fost induse la șoareci și șobolani prin 35 administrarea subcutanată de pentilentetrazol (s.c.Met test) sau prin stimulare electrică (test MES). N.E. = ineficace
Activitatea neurologică a compusului 1 4 0
Un efect secundar neurologic major observat la pacienții în timpul tratamentului cu agenții antiepileptici este deteriorarea cognitivă. In plus, datele prezente indică faptul că la doza minimă 4 5 necesară pentru a conferi protecție completă fată de atacurile induse la șobolani prin testul MES, compusul 1 provoacă o deteriorare cognitivă mai mică decât VPA. Rezultatele obținute în modelele uti- 5o lizate sunt luate ca indicatori ai constituenților majori ai cunoașterii umane.
Studiile arată gradul motivației, asocierea memoriei de scurtă și lungă durată. Studiile specifice au fost efectul compusului 1 asupra performanței șobolanilor în testul locomotor și în testele de răspuns pasiv și activ. In studiile cognitive de mai jos, dozele utilizate pentru compusul 1 și VPA au fost dozele minime care dau protecție completa împotriva atacurilor în testul MES (Compus 1 = 200 mg/kg și VPA = 500 mg/kg).
In testul locomotor, activitatea motorie a fost înregistrată la 8-9 zile după începerea tratamentului cu medicamente. Scorurile de locomoție au fost înregistrate în cuști (25 x 26 cm] care au o rețea de benzi de infraroșii la intervale de 4 cm. Au fost înregistrate două categorii de mișcări: mișcări mici (acelea care își au originea în activități staționare ca cele de îngrijire și de scărpinat] și mișcări mari (acelea care rezultă în deplasare și s-au înregistrat ca traversări simultane a mai mult de 2 raze). Deoarece șobolanii sunt animale nocturne, înreRO 113461 Bl gistrările au fost făcute, în mod obișnuit între orele 18,00 p.m. - 6,00 a.m.
Rezultatele în testul locomotor (tabelul 2) nu arată diferențe semnificative în activitatea motorie între compusul de control și compusul 1.
In tabelul 2 sunt prezentate rezultatele activității șobolanilor cronic tratați, cu compus 1.
Tratament
Activitate ziua orele 14,00 - 20,00
Tabelul 2
Activitate noaptea orele 20,00 - 8,00
Control (7)
Compus 1 (7)
Valproat de Na
500 mg/kg (6)
Mișcare mare
1939 ± 349
2402 ± 307
2784 ± 352
Mișcare totală
6391 ± 983
7749 ±1188
8963 ±1554
Mișcare mare
6124 ± 489
7217 ± 765
5832 ± 854
Mișcare totală 23750±2075 22568±2209
18876±2039
Rezultatele activității șobolanilor tratați cu medicament, măsurată ca acti- 20 vitatea în cuști în a 8-a 9-a zi după începerea dozării zilnice pe cale orală, cu medicamentul dat. Valorile reprezintă numărul de traversări ± SEM. Numărul de șobolani pe grup este dat în paran- 25 teze.
Pentru a măsura răspunsurile de evitare pasivă, testele au fost realizate în a 10, 12, 14, 20 și a 26-a zi după începerea tratamentului cu medicament. 30 Aparatura constă într-o cameră luminoasă care poate fi separată de o cameră întunecată printr-o ușă glisantă. In experiment, compusul este plasat într-o cameră luminoasă timp de 30 sec., ușa 35 este deschisă și șobolanul se deplasează în camera întunecoasă, cu latență, care este înregistrată. După intrarea în camera întunecoasă, se alimentează un curent de intensitate 0,3 mA, timp de 3 40 sec. Asimilarea de experiență este determinată după 48 ore prin repetarea testului și înregistrarea latenței. Latența maximă a fost arbitrar aleasă valoarea de 300 sec. Latențe mai lungi au fost 45 considerate ca o măsură a memoriei îmbunătățite.
Rezultatele din acest studiu demonstrează că în ziua a 16-a a testului, grupul care a primit compusul 1 reține 50 cunoștințele acumulate pentru a evita șocul electric, în aceeași măsură ca și grupul de control (fig. 1). Totuși, șobolanii tratați cu VPA au fost aparent afectați de tratament și s-au comportat mai prost. Aceste rezultate sugerează că VPA afecteza negativ memoria, în timp ce compusul 1 nu are acest efect advers.
Răspunsul de evitare condiționată (testul de evitare activă] pe șobolani a fost determinat într-un aparat de condiționare automat de tip Hugo-Basile, care constă dintr-o casetă cu mișcare alternantă, prevăzută cu două grile separate, pe podea.
In acest aparat, șobolanii sunt obligați să sară dintr-o parte a casetei, în cealaltă parte a casetei.
Condiționarea este un stimul la 10 sec., care constă într-un semnal luminos sau sonor. La sfârșitul acestui stimul, șobolanii care nu au sărit de cealaltă parte a casetei, primesc un șoc electric (50 V, 0,3 mA], timp de 20 sec de la grila din podea. Șobolanii care au sărit de cealaltă parte a casetei nu primesc șoc. Sesiunea a fost apoi repetată cu aciași șobolani 7 zile mai târziu. Experimentele au fost conduse în a 1 6-1 7-a zi și a 22-23-a zi de la începerea tratamentului cu medicament și fiecare șobolan a primit 60 de încercări cu un interval de 30 sec între fiecare încercare.
Au fost înregistrați următorii parametri:
RO 113461 Bl
a) numărul de șocuri potențiale evitate cu succes;
b) latența răspunsului, în secunde, pentru evitarea unui șoc potențial și
c) numărul total de traversări făcute în timpul încercărilor.
In acest test, o performanță mai bună este indicată printr-o creștere a evitării șocului electric, o descreștere a latenței cronometrate pentru a sări de cealaltă parte a cuștii și o creștere în numărul de sărituri ale șobolanilor de cealaltă parte a cuștii.
Șobolanii tratați cu compusul 1 au arătat o performanță semnificativ mai bună decât grupul tratat cu VPA. Perfor5 manță animalelor tratae cu compusul 1 a fost similară cu aceea a grupului de control, în timp ce șobolanii tratați cu VPA au avut o performanță mai slabă (fig. 2 și tabelul 3).
o In tabelul 3 este prezentat răspunsul evitării active a compușilor revendicați și a compușilor de referință.
Tabel 3
Medicament pentru tratare Sesiunea I Sesiunea a ll-a
Evitare Latență Traversări Evitare Latență Traversări
Control (7) 9 ± 5 23 ± 3 32 ± 10 9 ± 5 25 ± 2 30 ± 10
compus 1 200 mg/kg (7) 14 ± 7 21 ± 3 38 ± 13 12 ±7 22 ± 3 35 ± 9
Carbamizepină 15 mg/kg (4] 7 ± 4 27 ± 2 18 ± 10 2 ± 2 29 ± 1 11 ± 8
Valproat de Na 500mg/kg (6] 2 ± 3 28 ±0,4 13 ± 2 6 ± 5 27 ± 2 16 ± 9
Rezultatele în testul de evitare activă (răspuns de evitare condiționată) a 35 șobolanilor tratați cu compusul 1 și medicamentele relatate. Testele din prima sesiune au fost realizate în ziua a 16-17a de la începerea administrării tratamentului. Cele din sesiunea a ll-a au fost rea- 4 o lizate în zilele 22-23-a, ceea ce înseamnă ziua a 7-a următoare sesiunii I. Numărul de șobolani într-o grupă este dat în paranteze.
Testele efectuate mai sus au dus 45 la concluzia că, compusul 1 provoacă deteriorări cognitive în măsură mai mică decât VPA.
Bazat pe valoarea mai mică a ED50 și pe valorile mai mari ale TD50 și 50 LD50 ale compusului 1, comparativ cu cele ale VPA, primul poate fi considerat că acționează printr-un mecanism unic și nu ca un promedicament al lui VPA. In plus, aceste rezultate sunt destul de neașteptate din punctul de vedere al faptului că, nici valproilglicina și nici milacemida nu au fost active când au fost testate pe șoareci (administrare i.p. la doze până la 300 mg/kg] în modelele MES și s.c.Met.
Diferiți compuși au fost testați pentru activitate biologică și neurotoxicitate în testul de electroșoc maximal (MES) și în modelele de provocare a atacului cu pentilentetrazol administrat subcutanat (s.c.Met.), la șoarece (i.p.), la șobolani (p.o.) sau ambele, așa cum s-a arătat, în metodele de mai sus. Rezultatele experimentale sunt prezentate în tabelul 4.
RO 113461 Bl
Activitatea biologică și neurotoxicitatea diferiților compuși revendicați
Tabelul 4.
Șoareci (ip) Șoareci (ip)
Compus MES scMet
ed50 Pl td50 ed50 Pl td50
1 152 2,4 370 127 2,9 370
3 <300 >1 >300
8 207 1,5 315 108 2,9 315
2 170 1 170 154 <1 170
9 <100 >1 >100 >100 1 >100
12 80 2,9 230 150 1,5 230
14 107 1,5 157 131 1 157
18 <300 <300 <300 <300
22 <100 >1 >100 <100 >1 >100
Tabel 4 (continuare]
Șobolani (po) Șobolani (po)
Compus MES ed50 Pl td50 ScMet ed50 Pl td50
1 8 73 13,7 75 2 1000 150 250 4 1000
12 60 8,3 500 250 2 500
Y cuprinde
Valorile sunt date în mg/kg. Corn pușii sunt identificați prin numărul exem- 2 5 plului de preparare (de exemplu, compusul 22 este N-(2-n-propilpentanoil)aminoacetonitril, descris in Exemplul de preparare 22).

Claims (20)

  1. Revendicări
    1. Derivați ai amidelor acidului valproic, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunză- 3 5 toare formulei generale I:
    (I) în care A este X sau Y și X cuprinde 45 în care Rr R2, R3, R4 și R5 sunt fiecare, independent, hidrogen, o grupare alchil C-j-Cg, o grupare aralchil sau o grupare arii și n este □, 1,2 sau 3.
  2. 2. Derivați, conform revendicării
    1, caracterizați prin aceea că, A este Y și R4 este hidrogen.
  3. 3. Derivați, conform revendicării
    1, caracterizați prin aceea că, gruparea alchil este o grupare cu catenă lineară.
  4. 4. Derivați, conform revendicării
    1, caracterizați prin aceea că, gruparea alchil C1 - C4 este o grupare alchil cu catenă ramificată.
  5. 5. Derivați, conform revendicării
    1, caracterizați prin aceea că, gruparea aralchil este o grupare benzii, alchilbenzil, hidroxibenzil, alcoxicarbonilbenzil, ariloxicarbonilbenzil, carboxibenzil, nitrobenzil, cianobenzil sau halobenzil.
    RO 113461 Bl
  6. 6. Derivați, conform revendicării
    1, caracterizați prin aceea că, gruparea arii este o grupare fenil, naftil, antracenil, piridinil, indolil, furanil, alchilfenil, hidroxifenil, alcoxicarbonilfenil, ariloxicarbonilfenil, nitrofenil, cianofenil, halofenil, mercaptofenil sau aminofenil.
  7. 7. Derivați, conform revendicării
    1, caracterizați prin aceea că, sunt aleși din grupul care constă din:
    N-(2-r?-propilpentanoil)glicinamidă;
    N-(2-n-propilpentanoil)-N-metilglicinamidă;
    N-(2-n-propilpentanoil)glicin-N'-metilamidă;
    N-(2-n-propilpentanoil)glicin-N'butilamidă;
    N-(2-/T-propilpentanoil]leucinamidă;
    N-(2-n-propilpentanoil)alanin-N'benzilamidă;
    N-[2-n-propilpentanoil)alaninamidă;
    N-(2-/T-propilpentanoil]-2-fenilglicinamidă;
    N-(2-n-propilpentanoil)-4-aminobutiramidă;
    N-(2-n-propilpentanoil)-B-alaninamidă;
    N-(2-/i-propilpentanoil)treoninamidă;
    N-(2-n-propilpentanoil]glicin-N',N'dimetilamidă și
    N-(2-n-propilpentanoil)aminoacetonitril.
  8. 8. Derivați ai amidelor acidului 2valproenoic, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale (II):
    (II) în care A este X sau Y și X cuprinde
    Y cuprinde în care Rv R2, R3, R4 și R5 sunt fiecare, independent, hidrogen, o grupare alchil C.|-C6, o grupare aralchil sau o grupare arii și n este O, 1, 2 sau 3.
  9. 9. Derivați, conform revendicării
    8, caracterizați prin aceea că, A este Y și R4 este hidrogen.
  10. 10. Derivați, conform revendicării
    8, caracterizați prin aceea că, gruparea alchil este o grupare cu catenă lineară.
  11. 11. Derivați, conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că, gruparea alchil CȚ - C4 este o grupare alchil cu catenă ramificată.
  12. 12. Derivați, conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că, gruparea aralchil este o grupare benzii, alchilbenzil, hidroxibenzil, alcoxicarbonilbenzil, ariloxicarbonilbenzil, carboxibenzil, nitrobenzil, cianobenzil sau halobenzil.
  13. 13. Derivați, conform revendicării
    8, caracterizați prin aceea că, gruparea arii este o grupare fenil, naftil, antracenil, piridinil, indolil, furanil, alchilfenil, hidroxifenil, alcoxicarbonilfenil, ariloxicarbonilfenil, nitrofenil, cianofenil, halofenil, mercaptofenil sau aminofenil.
  14. 14. Derivați, conform revendicării
    8, caracterizați prin aceea că, sunt aleși din grupul care constă din:
    N-(2-n-propilpent-2-enoil)glicinamidă;
    N-(2-n-propilpent-2-enoil)alaninamidă;
    N-(2-/T-propilpent-2-enoil)glicin-N'metilamidă.
  15. 15. Derivați, conform revendicării 1 sau 8, caracterizați prin aceea că, se administrează în cantități eficiente terapeutic pentru tratarea unui pacient suferind de epilepsie, de o boală afectivă, de tulburări cognitive, de afecțiuni neurovegetative, de dischinezie, cu suferințe neurotoxice, de apoplexie, de ischemie a sistemului nervos sau pentru tratarea
    RO 113461 Bl traumatismelor craniene.
  16. 16. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, este constituită dintr-un derivat de acid valproic cu formula generală (I) sau 2-valproenoic cu formula generală (II), într-o cantitate eficientă terapeutic, asociat cu un material de suport acceptabil farmaceutic.
  17. 17. Compoziție, conform revendicării 16, caracterizată prin aceea că, este constituită dintr-o cantitate eficient terapeutică de la 10 la 500 mg.
  18. 18. Compoziție, conform revendicării 17, caracterizată prin aceea că, materialul de suport este solid și compoziția este o tabletă.
    5
  19. 19. Compoziție, conform revendi- cării 17, caracterizată prin aceea că, materialul de suport este un gel și compoziția este un supozitor.
  20. 20. Compoziție, conform revendiîo cării 17, caracterizată prin aceea că, materialul de suport este un lichid și compoziția este o soluție.
RO95-00475A 1993-07-06 1994-07-06 Derivati ai amidelor acidului valproic si acidului 2-valproenoic, si compozitie farmaceutica care ii contine RO113461B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/088,074 US5585358A (en) 1993-07-06 1993-07-06 Derivatives of valproic acid amides and 2-valproenoic acid amides, method of making and use thereof as anticonvulsant agents
PCT/US1994/007498 WO1995001956A1 (en) 1993-07-06 1994-07-06 Derivatives of valproic and 2-valproenoic acid amides and use as anticonvulsants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO113461B1 true RO113461B1 (ro) 1998-07-30

Family

ID=22209256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-00475A RO113461B1 (ro) 1993-07-06 1994-07-06 Derivati ai amidelor acidului valproic si acidului 2-valproenoic, si compozitie farmaceutica care ii contine

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5585358A (ro)
EP (1) EP0659174B1 (ro)
JP (1) JP3856464B2 (ro)
KR (1) KR100362424B1 (ro)
CN (2) CN1106379C (ro)
AT (1) ATE176664T1 (ro)
AU (1) AU673766B2 (ro)
CA (1) CA2143636C (ro)
CZ (1) CZ288328B6 (ro)
DE (1) DE69416501T2 (ro)
DK (1) DK0659174T3 (ro)
ES (1) ES2131207T3 (ro)
GR (1) GR3030183T3 (ro)
HK (1) HK1055726A1 (ro)
HU (1) HU221968B1 (ro)
IL (3) IL110216A (ro)
NO (1) NO308792B1 (ro)
NZ (1) NZ269643A (ro)
RO (1) RO113461B1 (ro)
RU (1) RU2140904C1 (ro)
SK (1) SK282456B6 (ro)
WO (1) WO1995001956A1 (ro)
ZA (1) ZA944884B (ro)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4326465A1 (de) * 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6028102A (en) * 1998-02-24 2000-02-22 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anticonvulsant drugs and pharmaceutical compositions thereof
PL365588A1 (en) * 2000-07-21 2005-01-10 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of derivatives of valproic acid and 2-valproenic acid amides for the treatment of mania in bipolar disorder
US6323365B1 (en) * 2000-07-28 2001-11-27 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Active derivative of valproic acid for the treatment of neurological and psychotic disorders and a method for their preparation
CA2418455A1 (en) * 2000-08-17 2002-02-21 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Valproic acid derivatives for the treatment of pain
US6521790B2 (en) 2000-11-01 2003-02-18 Abbott Laboratories Alkynyl amides and their therapeutic applications
CA2427560C (en) 2000-11-01 2010-12-07 Abbott Laboratories Alkynyl amides and their therapeutic applications
PT1243262E (pt) 2001-03-20 2006-10-31 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nova utilizacao de uma classe de compostos peptideos para o tratamento da dor inflamatoria nao neuropatica
EP1243263B1 (en) 2001-03-21 2002-11-27 Schwarz Pharma Ag Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain
WO2003000654A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-03 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Valproyltaurinamide derivatives as anticonvulsant and cns active agents
CA2477604A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
JP4505329B2 (ja) * 2002-09-04 2010-07-21 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬
WO2004071421A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sustained release formulation of n-(2-propylpentanoyl) glycinamide and related compounds
WO2004071424A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Immediate release formulation of n-(2-propylpentanoyl)glycinamide
IL157751A0 (en) * 2003-02-28 2004-03-28 Yissum Res Dev Co New amide derivatives of 2,2,3,3-tetramethylcyclopropane carboxylic acid, a method for their synthesis and pharmaceutical compositions containing them
AU2004294714B2 (en) * 2003-12-02 2009-12-10 Ucb Pharma Gmbh Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain
US20060009384A1 (en) * 2003-12-05 2006-01-12 David Rudd Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions
US20100256179A1 (en) * 2004-03-26 2010-10-07 Ucb Pharma Gmbh Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
US20070042969A1 (en) * 2004-03-26 2007-02-22 Srz Properties, Inc. Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
EP1579858A1 (en) * 2004-03-26 2005-09-28 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy
EA013591B1 (ru) * 2004-04-16 2010-06-30 Шварц Фарма Аг Применение пептидных соединений для профилактики, облегчения и лечения головной боли и болезненных состояний, связанных с или вызванных распространяющейся кортикальной депрессией (csd)
EP1604655A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
US20060025477A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Artman Linda D Analogs of isovaleramide, a pharmaceutical composition including the same, and a method of treating central nervous system conditions or diseases
PL1781276T3 (pl) * 2004-08-27 2010-11-30 Ucb Pharma Gmbh Zastosowanie związków peptydowych do leczenia bólu związanego z rakiem kości, bólu indukowanego przez chemioterapię oraz nukleozydy
EP1642889A1 (en) * 2004-10-02 2006-04-05 Schwarz Pharma Ag Improved synthesis scheme for lacosamide
US20060252749A1 (en) * 2005-01-28 2006-11-09 Srz Properties, Inc. Lacosamide for add-on therapy of psychosis
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
WO2006084033A1 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
US20080234213A1 (en) * 2005-09-02 2008-09-25 Matthias Wabl Oncogenic regulatory RNAs for diagnostics and therapeutics
JP2009507081A (ja) * 2005-09-07 2009-02-19 ブレインセルス，インコーポレイティド ＨＤａｃ阻害による神経発生の調整
US7459280B2 (en) * 2006-02-27 2008-12-02 Picobella, Llc Methods for diagnosing and treating kidney cancer
EA027836B1 (ru) 2006-06-15 2017-09-29 ЮСиБи ФАРМА ГМБХ Фармацевтическая комбинация для профилактики, облегчения и/или лечения приступов эпилепсии и ее применение
CN101466390B (zh) 2006-06-15 2014-03-12 优时比制药有限公司 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物
EP1873527A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-02 Schwarz Pharma Ag Method for identifying CRMP modulators
US20080267977A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Friedrich-Alexander University Of Erlangen-Nuremberg Combined immunological agent and sensitizing agent for the treatment of cancer
ES2326355B1 (es) * 2008-02-25 2010-08-10 Centro Atlantico Del Medicamento, S.A. Acido 1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacetico.
US9486441B2 (en) 2008-04-21 2016-11-08 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
EP2468261A1 (en) 2010-12-02 2012-06-27 UCB Pharma GmbH Formulation of lacosamide
CN115927191A (zh) 2015-10-23 2023-04-07 优瑞科生物技术公司 抗体/t细胞受体嵌合构建体及其用途
US11965021B2 (en) 2017-04-26 2024-04-23 Eureka Therapeutics, Inc. Cells expressing chimeric activating receptors and chimeric stimulating receptors and uses thereof
CN112972449B (zh) * 2019-12-18 2023-03-21 四川科瑞德制药股份有限公司 一种安全性高的药物组合物及其制备方法
WO2021245503A1 (en) * 2020-06-05 2021-12-09 Cellix Bio Private Limited Process for the preparation of eflornithine derivatives and their pharmaceutical acceptable salts thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3010599A1 (de) * 1979-03-22 1980-10-09 Continental Pharma Derivate von glycinamid, deren herstellung und verwendung
FR2489319A1 (fr) * 1980-08-27 1982-03-05 Clin Midy Derives de l'acide amino-4 butyrique et les medicaments, actifs notamment sur le systeme nerveux central, en contenant
BE885303A (fr) * 1980-09-19 1981-03-19 Continental Pharma Glycinamides
DK373383A (da) * 1982-08-20 1984-02-21 Midit Fremgangsmaade til fremstilling af omega-aminosyrederivater
US4913906B1 (en) * 1985-02-28 2000-06-06 Yissum Res Dev Co Controlled release dosage form of valproic acid
IT1190133B (it) * 1986-06-19 1988-02-10 Chiesi Farma Spa Derivati di acido valproico e di acido (e)-2-valproenoico,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
FR2620447B1 (fr) * 1987-09-15 1990-01-26 Sanofi Sa Procede de preparation du di-n-propylacetonitrile

Also Published As

Publication number Publication date
CZ288328B6 (en) 2001-05-16
CN100457720C (zh) 2009-02-04
CA2143636A1 (en) 1995-01-19
EP0659174A4 (en) 1995-09-27
CN1111907A (zh) 1995-11-15
AU673766B2 (en) 1996-11-21
HUT73771A (en) 1996-09-30
CN1106379C (zh) 2003-04-23
CZ85395A3 (en) 1995-11-15
JP3856464B2 (ja) 2006-12-13
EP0659174A1 (en) 1995-06-28
GR3030183T3 (en) 1999-08-31
IL133891A0 (en) 2001-04-30
NO950849D0 (no) 1995-03-03
JPH08504831A (ja) 1996-05-28
NZ269643A (en) 1996-12-20
DE69416501T2 (de) 1999-10-21
EP0659174B1 (en) 1999-02-10
NO308792B1 (no) 2000-10-30
NO950849L (no) 1995-04-26
WO1995001956A1 (en) 1995-01-19
CA2143636C (en) 2007-05-01
US5585358A (en) 1996-12-17
ATE176664T1 (de) 1999-02-15
IL133891A (en) 2003-02-12
DE69416501D1 (de) 1999-03-25
CN1418869A (zh) 2003-05-21
RU2140904C1 (ru) 1999-11-10
AU7396894A (en) 1995-02-06
HU221968B1 (hu) 2003-03-28
IL110216A0 (en) 1994-10-21
SK39595A3 (en) 1995-07-11
SK282456B6 (sk) 2002-02-05
HU9500503D0 (en) 1995-04-28
RU95108243A (ru) 1997-03-20
ZA944884B (en) 1995-02-20
HK1055726A1 (en) 2004-01-21
IL110216A (en) 2003-05-29
KR100362424B1 (ko) 2003-10-17
ES2131207T3 (es) 1999-07-16
DK0659174T3 (da) 1999-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO113461B1 (ro) Derivati ai amidelor acidului valproic si acidului 2-valproenoic, si compozitie farmaceutica care ii contine
DE69535315T2 (de) 1-aminoindanderivate und zusammensetzungen hiervon
US6048899A (en) Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives
FI62821C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror
JPH05221948A (ja) 新規なジアミノ酸誘導体、それらを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EP0042626B1 (en) Anticonvulsive compositions
WO2011037833A2 (en) Novel n-benzylamide substituted derivatives of 2-(acylamido)acetic acid and 2-(acylamido)propionic acids: potent neurological agents
WO2003000643A1 (en) Nitrate ester derivatives useful for preparing drugs for epilepsy
US5880157A (en) Derivatives of tetramethylcyclopropane
US4898887A (en) Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity
EP1487787B1 (en) Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxyalkyl tetramethylcyclopropane-carboxamide, having anti-epileptic and method for their preparation
US6958416B2 (en) Valproyltaurinamide derivatives as anticonvulsant amd CNS active agents
WO1999056550A1 (en) Method for treating migraine in mammals
Scriba et al. Synthesis and Anticonvulsant Activity of N‐Benzyloxycarbonyl‐Amino Acid Prodrugs of Phenytoin
WO1996001806A1 (en) Glycinamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and methods utilizing the same
EA035190B1 (ru) Соединения для лечения судорог и других расстройств и патологических состояний центральной нервной системы
DE10111161A1 (de) Neue Siderophoranaloga als 4- oder 6-zähnige Eisenchelatoren auf der Basis von Aminosäuren oder Peptiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung
Abd El-Latef et al. Synthesis and Investigation of 2-Propylpentanoyl Amino Acid and Dipeptide Conjugates as Novel Anticonvulsants
KR20070097586A (ko) 결정질 ａｃａｔ 억제제
KR980009259A (ko) 니페코티닐-2-피롤리디논, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항 경련제
DE4404371A1 (de) Glycosylamide von 2-Aminoacylamino-2-desoxy-zuckern