KR20070097586A

KR20070097586A - 결정질 ａｃａｔ 억제제

Info

Publication number: KR20070097586A
Application number: KR1020077019267A
Authority: KR
Inventors: 리타 메이어 로다야
Original assignee: 워너-램버트 캄파니 엘엘씨
Priority date: 2005-02-24
Filing date: 2006-02-14
Publication date: 2007-10-04
Also published as: AU2006217529A1; CA2598962C; RU2007132010A; TW200640444A; RU2010111337A; US20060189697A1; ZA200706428B; JP2006232835A; US7622610B2; MX2007010374A; AR052920A1; AU2006217529B2; WO2006090274A1; CN101111470A; IL184142A0; JP5313435B2; KR100906288B1; AU2006217529C1; CA2598962A1; BRPI0614028A2

Abstract

본 발명은 N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드의 형태 A(Form A) 다형체 및 치료제/미용제로서 그의 용도에 관한 것이다.

Description

결정질 ＡＣＡＴ 억제제{CRYSTALLINE ACAT INHIBITOR}

본 발명은 N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드의 결정질 형태 및 약제의 제조에 있어 그의 용도에 관한 것이다.

인간의 피부는 3개의 주요 층, 즉, 각질층, 표피층 및 진피층으로 이루어진다. 외층은 각질층이다. 그 주요 기능은 외부 환경에 대한 차단벽으로 작용하는 것이다. 지질은 각질층의 표면으로 분비된다. 상기 지질은 각질층의 투수성을 감소시킨다. 피지는 전형적으로 95%의 상기 지질로 이루어진다[Abramovits et al., Dermatologic Clinics, Vol. 18, No. 4, Oct. 2000].

피지는 피지선에서 생성된다. 상기 피지선은 신체의 대부분의 표면 위에 존재한다. 최고 농도의 상기 피지선은 두피, 이마 및 안면에서 나타난다. 피지의 중요한 생리학적 역할에도 불구하고, 많은 개인들은 특히 안면 부위에 과도한 피지 생성을 경험한다. 과도한 피지는 증가된 여드름 발생과 관련된다. 여드름이 없는 개인에서조차, 피지는 피부를 번들거리게 보이게 하여 그 매력도를 감소시킬 수 있다[Abramovits et al., Dermatologic Clinics, Vol. 18, No. 4, Oct. 2000].

아실 CoA 콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제(ACAT) 억제제는 초기에 증가된 콜레스테롤을 치료하는 것으로 평가되었다. 미국 특허 제 6,133,326 호는 콜레스테롤을 저하시키는 것 이외에 ACAT 억제제가 피지 분비를 감소시킴을 개시하고 있다. WO 05/034931 A1 호는 피지 감소에 특정 부류의 디아미드 ACAT 억제제의 사용을 개시하고 있다. N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드는 그 용도가 WO 05/034931 호에 예시된 화합물들중 하나이다. N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드는 처음에 유럽 특허 출원 제 0 433 662 호(11 쪽 50 행 참조)에 기술되었는데, 증가된 콜레스테롤의 치료를 위한 ACAT 억제제로서 N'-[2,6-비스-(1-메틸에틸)-페닐]-N-(1-메틸에틸)-N-(페닐메틸)프로판디아미드)가 언급되어 있다. 유럽 특허 출원 제 0 433 662 호는 이들 화합물의 피지 분비를 억제하기 위한 용도는 개시하고 있지 않다.

발명의 요약

본 발명에 따라서, N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드의 결정질 형태가 밝혀졌다. N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드의 구조를 하기에 나타낸다:

N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드의 결정질 형태는 형태 A(Form A) 다형체로 지칭한다. 상기 형태는 하기에 기술되는 특징적인 분말 X-선 회절 패턴(XRPD)을 갖는다.

결정질 형태는 ACAT 억제제로 사용될 수 있다. 이것은 증가된 콜레스테롤 수준을 억제하고/하거나 피지 분비를 감소시키기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 보다 특정한 태양으로, 상기 결정질 형태는 피지 분비를 감소시키거나, 지성 피부를 완화시키거나, 여드름을 감소시키거나, 번들거리는 피부를 경감시키거나, 또는 전형적으로 과도한 피지와 관련된 다른 미용상의 문제를 감소시키기 위해 환자에게 투여되는 국소 투여형에 혼입된다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 소비자에게 과도한 피지와 관련된 피부 이상을 완화시키기 위해 제품을 사용하는 방법을 지시하는 설명서와 함께, 소매 유통용으로 포장된 상기 국소 투여형 중 하나를 함유하는 제품(즉, 키트)에 관한 것이다.

도 1은 6.4°2θ 내지 41°2θ 스케일의, 실시예 2에서 생성된 형태 A 다형 체의 X-선 분말 회절 패턴을 예시한 것이다.

도 2는 상이한 회절분석기를 사용하여 수득된, 2.0°2θ 내지 38°2θ 스케일의, 또한 실시예 2에서 생성된 형태 A 다형체의 X-선 분말 회절 패턴을 예시한 것이다.

도 3은 형태 A 다형체의 열분석도(thermogram)를 나타낸 것이다.

A. 특성화 방법

(1) 분말 X-선 회절분석

도 1에 나타낸 실험적 분말 x-선 회절 패턴(즉, XRPD)은 단일 괴벨(Goebel) 거울 형상을 갖는 GADDS(종합 면적 회절 검출기 시스템(General Area Diffraction Detector System)) C2 시스템을 갖는 브루커(Bruker) D8 분말 회절분석기를 사용하여 수득하였다. 샘플을 40 kV 및 40 mA에서 작동되는 X-선 관을 사용하여 Cu K-알파 방사선(λ = 0.15056 nm)에 노출시켰다. 스캔은 15.0 cm에서 검출기를 사용하여 실시하였다. θ-1 또는 시준기(collimator)는 7°에서, θ-2 또는 검출기는 17°에서 수행하였다. 스캔 축은 3°의 폭과 함께 2-Ω이었다. 각각의 스캔 종료시, θ-1은 10°에서, θ-2는 14°에서 이루어졌다. 샘플은 60 초간 주행하였으며 스캔은 6.4°에서 41°2θ까지 통합되었다. 스캔은 에바(Eva) 버전 9.0을 사용하여, 2003년 발매된 디프랙플러스(DiffracPlus) 소프트웨어를 이용하여 평가하였다. 샘플은 젬 듀고트(Gem Dugout)(펜실바니아주 스테이트 칼리지)에서 구입한 ASC-6 샘플 홀더에서 주행시켰다. 샘플을 샘플 홀더 중앙의 공동에 놓고, 주걱을 사용하여 홀더 표면과 평평하도록 평탄화시켰다. 모든 분석은 일반적으로 대략 24 내지 28 ℃로 간주되는 실온에서 수행하였다.

도 2에 나타낸 실험적 분말 x-선 회절 패턴(즉, XRPD)은 신태그(Scintag) DMS/NT3.1 36b 소프트웨어하에 작동하는 신태그 X1 어드밴스드 회절 시스템(Advanced Diffraction System)을 사용하여 수득하였다. 상기 시스템은 1.5406 Å의 CuKα₁ 방출을 제공하도록 45 kV 및 40 mA에서 유지되는 구리 X-선 공급원, 및 고체-상태 펠티에(peltier) 냉각 검출기를 사용한다. 빔 구경은 2 및 4 mm의 관 발산 및 산란방지 슬릿, 및 0.5 및 0.3 mm 폭의 검출기 산란방지 및 수광 슬릿을 사용하여 제어하였다. 데이터는 0.03°/포인트 및 1 초/포인트 계수 시간의 단계적 스캔을 이용하여 2°내지 38°2θ로부터 수집하였다. 9 mm 알루미늄 스페이서 삽입물을 갖는 신태그 상부 로딩식 둥근 스테인리스 스틸 샘플 컵을 사용하였다.

샘플은 마노석 막자 사발에서 샘플 일부를 분쇄하고, 샘플을 트레이의 공동내에 긁어모으고, 스틸 블록을 사용하여 디스크의 외부 둘레와 수평이 되도록 평탄화시킴으로써 제조하였다. 분석은 실온 및 대기압에서 수행하였다.

당해 분야에 숙련된 자에게 용이하게 명백해지듯이, 임의의 X-선 분말 회절 결과는 달라질 수 있으며, 후속 XRPD는 동일한 로트(lot)의 물질에 수행하는 경우에조차 동일하지 않을 것이다. 이러한 편차는 시험 샘플 제제, 온도, 사용된 X-선 회절분석기의 특정 모델, 조작자의 기술 등에 기인할 수 있다. 용어 "대략적으로"는, X-선 분말 회절 패턴에서 피크를 정의하는데 사용되는 경우, 규정된 2θ 값 ± 0.2°2θ로 정의된다. 결정질 형태가 형태 A 다형체이고 청구의 범위에 포함되는지 여부에 대한 임의의 측정은 상기 시험에서 가변성의 견지에서 해석되어야 한다.

상기 가변성은 도 1 및 2에서 입증된다. 동일한 로트의 N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드를 상이한 조작자에 의해 상이한 회절분석기 상에서 XRPD에 제공하였다. 하기에 논의되는 특징적인 피크가 각 도면에 존재하여 형태 A 다형체임이 확인된다. 그러나, 이들 피크의 상대 강도 및 다른 확인 피크들은 변하였다.

(2) 시차 주사 열량측정

실험은 DSC Q1000 기기(TA 인스트루먼츠, 미국 델라웨어주 뉴캐슬)를 사용하여 수행하였다. 질소를 DSC 셀에 대해 50 ml/분의 유량 및 냉동 냉각 시스템에 대해 110 ml/분의 유량으로 퍼지 가스로 사용하였다. 열량계는 인듐(융점 156.61 ℃, 융합 엔탈피 28.71 J/g)을 사용하여 온도 및 셀 상수에 대해 보정하였다. 바늘구멍이 있는 밀봉된 알루미늄 팬을 사용하였으며, 샘플(3 내지 5 mg)을 10 ℃/분의 속도로 가열하였다. 데이터 분석은 윈도우 버전 3.8B에 대해 TA 인스트루먼츠 유니버셜 어낼리시스 2000(TA Instruments' Universal Analysis 2000) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.

B. 형태 A 다형체

상기 언급한 바와 같이, N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드의 결정질 형태를 밝혀내었다. 상기 결정질 형태는 본원에서 형태 A 다형체로 지칭한다. 형태 A 다형체는 그 X-선 분말 회절 패턴에 의해 확인될 수 있다. 도 1 및 2를 검토하면 형태 A 다형체가 3개의 특징적인 피크를 나타냄을 알 수 있다. 특징적인 피크는 분말화 XRPD 패턴에서 의미있는 상대 강도를 나타내고 결정질 형태를 구별짓는 역할을 하는 피크이다. 하나의 피크는 약 28.1°2θ에서 나타난다. 두 번째 피크는 약 16.0°2θ에서 나타낸다. 세 번째 피크는 약 19.6°2θ에서 나타난다. 이들 피크중 어느 하나를 단독으로 또는 함께 형태 A 다형체를 확인하기 위해 이용할 수 있다.

이들 특징적인 피크 이외에, 도 1 및 2를 검토하면 다른 확인 피크도 또한 확인된 것을 알 수 있다. 이들 추가 피크의 강도는 다형체 샘플의 특정 배향에 따라 달라질 수 있다. 상기 추가의 피크는 형태 A 다형체의 존재를 확인하는데 사용될 수 있지만, 그 부재가 특정 물질이 형태 A 다형체가 아니라고 결정하는데 사용되어서는 안된다. 이들 확인 피크로는 7.3, 10.3, 10.8, 11.3, 12.1, 14.6, 14.9, 16.5, 17.9, 18.1, 18.9, 19.1, 20.7, 21.8, 22.9, 23.2, 25.0 및 26.0(°2θ, ± 0.2 2θ, 즉, 근사값으로 나타냄)이 포함된다.

형태 A 다형체는 또한 도 3에 나타낸 바와 같이 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 특성화될 수 있는데, 상기 도 3은 약 102 ℃에서 급격한 흡열을 나타낸다. 이것은 형태 A 다형체의 융점에 해당한다. 상이한 로트의 형태 A 다형체는 약 100 ℃ ± 6 ℃의 융점을 나타낸다.

따라서, 한 태양에서, 본 발명은 약 28.1, 16.0 또는 19.6에서 °2θ로 나타낸 하나 이상의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드의 결정질 다형체에 관한 것이다. 또 다른 태양에서, 본 발명은 약 28.1, 16.0 및 19.6에서 °2θ로 나타낸 특징적인 피크를 가지며, 선택적으로, 약 7.3, 10.3, 16.5, 17.9, 20.7, 19.1 또는 25.0에서 °2θ로 나타낸 하나 이상의 추가의 피크를 나타내는 N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드의 결정질 다형체에 관한 것이다. 또 다른 태양에서, 본 발명은 약 16.0, 19.6 및 28.1에서 °2θ로 나타낸 특징적인 피크를 가지며, 7.3, 10.3, 10.8, 11.3, 12.1, 14.6, 14.9, 16.5, 17.9, 18.1, 18.9, 19.1, 20.7, 21.8, 22.9, 23.2, 25.0 또는 26.0에서 °2θ로 나타낸 2개 이상의 추가의 피크를 나타내는 N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드의 결정질 다형체에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, 1) 약 16.0, 19.6 및 28.1에서 °2θ로 나타낸 특징적인 피크를 가지며, 2) 약 7.3, 10.3, 10.8, 11.3, 12.1, 14.6, 14.9, 16.5, 17.9, 18.1, 18.9, 19.1, 20.7, 21.8, 22.9, 23.2, 25.0 또는 26.0에서 °2θ로 나타낸 1 또는 2개의 추가 피크를 나타내고, 3) 100 ℃ ± 6 ℃의 융점을 갖는 N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드의 결정질 다형체에 관한 것이다.

C. 제조 방법

형태 A 다형체는 하기에 나타낸 반응식 I에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다:

반응물 중 하나는 N-(2,6-디이소프로필-페닐)-말로남산으로, 이것은 유럽 특허출원 제 0 433 662 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 다른 반응물은 상업적 공급처에서 구입할 수 있는 벤질-이소프로필-아민이다. 반응은 전형적으로, 염기(예를 들면, 트리에틸아민) 및 커플링제, 예를 들면, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드("EDCA") 또는 디사이클로헥실카보디이미드("DCC")의 존재하에 유기 용매(예를 들면, 메틸렌 클로라이드) 중에서 동량의 아민과 산을 접촉시킴으로써 수행된다. 반응물은 전형적으로 약 0 ℃에서 접촉시키고, 실온으로 가온시킨 다음 반응이 완료될 때까지 교반한다. 일단 완료되면, 반응을 급냉시키고 유기 용매로 희석한다. 용매를 증발시켜 N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드를 오일로 수득한다. 오일은 당해 분야에 공지된 바와 같이 크로마토그래피로 정제하거나 정제하지 않을 수 있다.

이어서, 오일을 헵탄 중에서 재결정화시켜 형태 A 다형체가 수득될 수 있다. 전형적으로, 오일을 헵탄에 용해시키고 연장된 간격동안 교반한다. 상기 간격은 수반되는 양에 따라 18 내지 24 시간의 범위일 수 있다. 재결정화는 감온 또는 실온에서 수행할 수 있다. 경우에 따라, 시딩(seeding)을 이용하여 공정을 촉진할 수 있다.

D. 의학적 및 미용적 용도

아실-CoA 콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제(ACAT)의 억제는 유리 콜레스테롤의 콜레스테롤 에스테르로의 에스테르화를 차단한다. 콜레스테롤 에스테르는 동물에서 콜레스테롤의 주요한 수송 및 저장 형태이다. 장에서, ACAT 억제제는 장으로부터 콜레스테롤의 흡수를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 간에서, ACAT의 억제는 지단백질 코어의 콜레스테롤 에스테르 괴(mass)를 감소시킴으로써 콜레스테롤-함유 지단백질의 생성 및 분비를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 이유로, ACAT 억제제는 혈청 콜레스테롤 수준을 저하시키는 수단으로 이미 평가되었다.

피부 피지선은 피지로 알려진 지질 혼합물을 분비하는 전분비선이다. 피지는 트리글리세라이드, 왁스, 스테롤 에스테르 및 스쿠알렌으로 이루어진다. 연령, 성별, 식이 및 질환과 같은 개인적 변수를 기준으로 인간 피지의 조성에는 상당한 편차가 있다. 피지는 피지선의 선포 세포에서 생성되고, 상기 세포가 성숙함에 따라 축적되고 피지선의 중심부쪽으로 이동한다. 숙성시, 선포 세포가 용해되고 피지를 내강관(lumenal duct)내로 방출하고, 이로부터 피지가 분비된다.

피지의 생성은 주로 지질 대사 속도를 조절하는 작용을 하는 다양한 호르몬에 의해 조절된다. 왁스 및 스테롤은, 선포 세포내에서, 다양한 아실 및 지방산 트랜스퍼라제의 활성을 통해 저장에 안정한 에스테르 형태로 전환된다. 이어서, 이들 에스테르는 방출되기 전에 선포 세포내에서 지질 소적에 저장된다.

N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드(이하에서, "화합물")의 형태 A 다형체를 사용하여 제조된 약제는 유리 콜레스테롤의 콜레스테롤 에스테르로의 전환을 차단하여, 선포 세포내에 유리 콜레스테롤의 수준을 증가시킨다. 세포 기전은 현재 완전히 알려지지 않고 있지만, 선포 세포는 ACAT 억제제와 접촉할 때 피지를 덜 생성한다.

따라서, 상기 화합물은 피지 분비를 억제하고 피부 표면상에 피지량을 감소시킨다. 상기 화합물은 여드름 또는 지루성 피부염과 같은 다양한 피부 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.

과도한 피지 생성과 관련된 질환을 치료하는 것 이외에, 상기 화합물은 또한 미용 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 일부의 소비자는 그들이 과잉활성 피지선으로 곤란하다고 여긴다. 이들은 그들의 피부가 지성이며 따라서 매력적이지 않다고 느낀다. 이러한 개인들은 그들 피부상에 피지량을 감소시키기 위해 상기 화합물을 사용할 수 있다. 피지 분비를 감소시키면 상기 증상으로 곤란한 개인들에서 지성 피부가 완화될 것이다.

전술한 생물학적 효과를 나타내기 위해, 상기 화합물은 피지선 및 선포 세포에 의한 피지의 생성 및/또는 분비를 억제하기에 충분한 양으로 투여되어야 한다. 상기량은 치료되는 특정 질환/질병, 환자의 질환/질병의 중증도, 환자, 투여 경로 및 환자내의 다른 근원적인 질환 상태의 존재 등에 따라 달라질 수 있다. 전신 투여시, 상기 화합물은 전형적으로 상기 열거한 임의의 질환 또는 질병에 대해 약 0.1 내지 약 100 mg/kg/일의 투여량 범위에서 그 효과를 나타낸다. 반복적인 매일 투여가 바람직할 수 있으며, 상기 개략한 질병에 따라 달라진다. 본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 포유동물, 전형적으로 인간을 말한다.

상기 화합물은 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여되는 경우 경구투여가 효과적이다. 상기 화합물은 또한 비경구적으로(즉, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내 또는 척수강내), 직장내로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.

전형적인 태양에서, 상기 화합물은 국소 투여되는 투여형을 제조하기 위해 사용된다. 국소 투여는 여드름 또는 미용상의 적응증에 특히 적절하다. 국소용 약제는 과도한 피지 생성으로 곤란한 피부 부위에 적용된다. 용량은 달라질 것이나, 일반적인 가이드라인으로서, 상기 화합물은 피부과적으로 허용되는 담체중에 0.01 내지 10 w/w%의 양으로 존재하며, 피부과 제제는 하루에 1 내지 4회 영향받는 부위에 적용된다. "피부과적으로 허용되는"은 피부, 모발 또는 두피에 적용될 수 있으며 약물이 작용 부위(즉, 피지선 및/또는 선포 세포)로 확산되게 하는 담체를 말한다.

E. 미용 및 약학 제형

경우에 따라, 상기 화합물은 어떤 담체 없이 직접 투여될 수 있다. 그러나, 투여를 용이하게 하기 위해, 상기 화합물은 전형적으로 약학 담체내에 제형화된다.

경구 투여의 경우, 상기 화합물은 캡슐, 환제, 정제, 로젠지, 용융액, 분말, 현탁액 또는 유화액과 같은 고체 또는 액체 제제로 제형화될 수 있다. 고체 단위 투여형은, 예를 들면, 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제, 예를 들어, 락토스, 슈크로스 및 옥수수 전분을 함유하는 통상적인 젤라틴 유형의 캡슐일 수 있거나, 또는 이들은 서방성 제제일 수 있다.

또 다른 태양에서, 상기 화합물은 결합제, 예를 들면, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 붕해제, 예를 들면, 감자 전분 또는 알긴산, 및 윤활제, 예를 들면, 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트와 함께 통상적인 정제 베이스, 예를 들면, 락토스, 슈크로스 및 옥수수 전분을 사용하여 타정될 수 있다. 액체 제제는 화합물을 약학적으로 허용되는 수성 또는 비-수성 용매에 용해시켜 제조하는데, 상기 용매는 또한 당해 분야에 공지된 바와 같은 현탁제, 감미제, 향료 및 방부제를 함유할 수 있다.

비경구 투여의 경우, 상기 화합물을 생리학적으로 허용되는 약학 담체에 용해시켜 용액 또는 현탁액으로 투여할 수 있다. 적당한 약학 담체의 예는 물, 식염수, 덱스트로스 용액, 프럭토스 용액, 에탄올, 또는 동물성, 식물성 또는 합성 오일이다. 약학 담체는 또한 당해 분야에 공지된 바와 같이 방부제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 화합물을 척수강내로 투여하는 경우, 화합물은 또한 당해 분야에 공지된 바와 같이 뇌척수액에 용해시킬 수 있다.

그러나, 전형적으로, 상기 화합물은 국소 투여에 적합한 제형으로 혼입된다. 당해 분야에 공지된 임의의 국소 제형을 사용할 수 있다. 상기 국소 제형의 예로는 로션, 스프레이, 크림, 연고, 고약(salve), 겔 등이 포함된다. 국소 제형을 제조하기 위한 실질적인 방법은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있거나 익숙하며, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990(supra); 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., Williams & Wilkins, 1995]에 상세히 기술되어 있다.

또 다른 태양에서, 전술한 제형은 소매 유통용으로(즉, 키트 또는 제품) 포장될 수 있다. 상기 포장은 여드름, 지성 피부 등과 같은 증상을 완화시키기 위해 제품을 사용하는 방법을 환자에게 지시하는 설명서를 포함한다. 상기 설명서는 상자위에 인쇄될 수 있거나, 별도의 인쇄물일 수 있거나, 또는 제형을 담는 용기의 측면위에 인쇄될 수 있다.

상기 화합물은 또한 임의의 불활성 담체와 혼합되고, 당해 분야에 공지된 바와 같이 환자의 혈청, 뇨 등에서의 화합물의 농도를 측정하기 위해 실험실 분석에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 연구 도구로 사용될 수 있다.

본 발명을 그 특정 태양과 관련하여 설명하였지만 추가의 변형이 가능하며, 본 출원은, 일반적으로 본 발명의 원리에 따르며 본 발명이 관련된 분야내의 공지되거나 통상적인 관행에 속하는 바와 같은 본 발명의 개시내용으로부터의 변형을 포함하는 본 발명의 임의의 변화, 용도 또는 수정을 포함하는 것으로 의도됨을 주지할 것이다. 하기의 실시예 및 생물학적 데이터는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 나타내는 것이다. 이러한 개시내용은 본 발명을 조금이라도 제한하는 것으로 간주해서는 안된다.

하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 나타낸다. 이들은 본 발명 을 조금이라도 제한하는 것으로 간주해서는 안된다.

실시예 1

본 실시예는 N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드에 대한 출발 물질 중 하나인 N-(2,6-디이소프로필-페닐)-말로남산의 제조를 예시한다.

단계 A) N-(2,6-디이소프로필-페닐)-말로남산 에틸 에스테르

5 L 4-목 플라스크에 기계적 교반기 및 온도 탐침을 장착한 다음 질소로 퍼징하였다. 플라스크에 200 mL(188 g, 1.06 몰)의 2,6-디이소프로필 아닐린, 163 mL(118 g, 1.17 몰)의 트리에틸아민 및 2.5 L의 에틸 아세테이트를 공급하였다. 투명한 황색 용액을 교반하면서 0 ℃로 냉각하고, 143 mL(168 g, 95% 순도, 1.06 몰)의 에틸 말로닐 클로라이드를 15 분간 가하였다. 첨가하는 동안 내부 온도가 22 ℃로 상승하였다. 냉각 욕조를 제거하고 황색 현탁액을 100 분간 교반하였다(HPLC 결과 반응 완료를 나타내었다). 현탁액을 여과하고 여액을 회전증발기(Rotavap)에서 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 이어서, 조질 에스테르를 3.0 L의 헵탄으로부터 재결정화시켜 240.24 g(78%)의 N-(2,6-디이소프로필-페닐)-말로남산 에틸 에스테르를 약간 황색 고체로 수득하였다. HPLC 분석은 >99%(a/a)의 순도를 나타내었다. 물질 ¹H-NMR 스펙트럼은 구조와 일치하였다.

단계 B) N-(2,6-디이소프로필-페닐)-말로남산

5 L 4-목 플라스크에 기계적 교반기를 장착하고, 바로 앞에서 생성한 N- (2,6-디이소프로필-페닐)-말로남산 에틸 에스테르 240.24 g(824 밀리몰) 및 1200 mL의 메탄올을 공급하였다. 투명한 오렌지색 용액에 483 mL(966 밀리몰)의 2.0 N 수산화나트륨을 가하였다. HPLC 분석 결과 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지(약 2.5 시간) 용액을 교반한 다음, 3 N 염산으로 pH 3으로 산성화하였다. 현탁액을 2.0 L의 에틸 아세테이트 및 0.5 L의 물로 희석하였다. 수성층을 제거한 다음 유기층을 0.5 L의 물 및 0.5 L의 염수로 세척하였다. 수성층을 0.5 L의 에틸 아세테이트로 역-추출한 다음, 유기층을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 회전증발기에서 증발시켜 216 g(99%)의 조질 산을 황색 고체로 수득하였다. 조질 물질을 2.2 L의 헵탄으로 슬러리화한 후 여과시켜 단리하였다. 고체를 헵탄 및 석유 에테르로 세척한 다음 공기-건조시켜 202.53 g의 N-(2,6-디이소프로필-페닐)-말로남산을 황색 고체로 수득하였다. HPLC 분석은 >99%(a/a) 순도를 나타내었다. 물질 ¹H-NMR 스펙트럼은 구조와 일치하였다.

실시예 2

본 실시예는 N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드의 형태 A 다형체의 제조를 예시한다.

교반기 및 질소 유입구가 장착된 2 L 플라스크에 N-(2,6-디이소프로필-페닐)-말로남산(100 g, 0.380 몰) 및 N-벤질이소프로필아민(82 mL, 74 g, 0.5 몰)을 채웠다. 생성된 용액을 -5 ℃로 냉각될 때까지 얼음-아세톤 욕조에서 교반한 다음, EDAC(80 g, 0.42 몰)를 가한 후 트리에틸아민(75 mL, 54 g, 0.54 몰)을 가하였 다. 혼합물을 교반하고 실온으로 냉각한 다음 밤새 방치하였다. TLC(에틸 아세테이트:메탄올, 95:5) 결과 미반응 산이 여전히 존재하는 것으로 나타났다. 추가로 8 g의 EDAC 및 15 mL의 트리에틸아민을 가하고 혼합물을 실온에서 4 시간 이상 교반하였다. TLC 결과는 변화가 없었으며, 반응물을 먼저 2 N HCl(500 mL)로, 이어서 2 N NaOH로(염기성 세척의 산성화로 약 13 g의 미반응 말로남산이 침전되었다) 세척하여 후처리하였다. 산 및 염기 세척후에, 유기 용액을 물(500 mL)에 이어 염수(250 mL)로 세척하였다. 이어서, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진한 오일로 농축하였다. 조질 생성물을 적은 부피의 따뜻한 헵탄에 용해시키고 약 500 g의 실리카겔을 통해 여과하고 이것을 목적 생성물이 모두 처리될 때까지 헵탄중 10% 에틸 아세테이트로 헹구었다. 이에 의해 실리카겔의 상부에 극성 불순물의 얇은 층이 남았으며, 거의 순수한 생성물 용액이 수득되었다. 용매 대부분을 회전증발기 상에서 제거하여 에틸 아세테이트를 제거한 다음 오일을 따뜻한 헵탄(1 L)에 용해시켰다. 용액을 냉각시키고, 형태 A 다형체의 일부 결정으로 시딩하고, 생성물 침전이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 현탁액을 24 시간동안 더 교반한 다음 0 ℃로 냉각하고 흡입하에 여과하였다. 생성물을 수거하여 실온에서 공기 건조하여 98 g의 N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드의 형태 A 다형체를 수득하였다. 융점은 전술한 바와 같은 DSC로 측정할 때 102.3 ℃였다.

실시예 3

N-(2,6-디이소프로필-페닐)-말로남산(2.759 kg, 9.88 몰)을 디클로로메탄(12.5 L)에 용해시키고 용액을 -5 ℃로 냉각하였다. 이어서, EDAC(2.08 kg, 10.9 몰) 및 트리에틸아민(2.05 L, 14.8 몰)을 가하고 혼합물을 -5 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 상기 온도에서, N-벤질이소프로필아민(2.3 L, 13.8 몰)을 가하고 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. IPC(HPLC) 결과 불완전한 전환을 나타내어, 추가의 EDAC(0.378 kg, 2.0 몰) 및 트리에틸아민(0.27 L)을 가하고 혼합물을 실온에서 3 시간동안 계속 교반하였다. 이어서, IPC(HPLC) 결과 거의 완전히 전환된 것으로 나타나 반응 혼합물을 2 N HCl(15 L)로 세척하였다. 유기층을 2 N NaOH(15 L) 및 반 포화된 염수(28 L)로 세척하였다(모든 세척물에서 느린 상 분리). 유기층을 분리하고 감압하에 농축하였다. 헵탄(12 L)을 가하고 10.7 L를 증류시켰다. 에틸 아세테이트(2 L)를 가하여 현탁액을 수득하였다. 50 ℃로 가열하여 용액을 수득하고, 이것을 20 ℃에서 1 시간 이상동안 교반하였다. 용액을 실리카겔(12.2 kg)을 통하여 여과시키고, 이것을 에틸 아세테이트:헵탄(3:7)(160 L)으로 헹구었다. 80 L가 생성물을 함유하였다. 주 분류 전과 후에 용출된 용액 샘플을 증발시켰다: 분류 전에는 물질이 존재하지 않았으며, 주 분류후 20 L에 12.5 g 만이 존재하였다. 이것을 주 분류에 가하지 않기로 결정하였다. 용액을 50 ℃에서 100 내지 150 밀리바에서 반응기에서 농축하였다. 헵탄(28 L)을 가하고 용액을 생성하기 위해 현탁액을 80 ℃로 가열하였다. 주말동안 교반한 후, 현탁액을 0 ℃로 냉각하고 상기 온도에서 2 시간동안 더 교반하였다. 현탁액을 여과하고 헵탄(3 L) 으로 세척하고, 질소 증기로 건조하고, 회전증발기에서 증발 건고시켜 HPLC에 의해 99.82%(a/a)의 순도를 갖는 회색 고체 1985 g를 수득하였다.

실시예 4

본 실시예도 또한 N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드의 형태 A 다형체의 제조를 예시한다.

50 갤런 수용기에 13.2 kg(68.2 몰, 1.25 당량)의 EDC 하이드로클로라이드 및 42.5 kg의 DMF("디메틸폼아미드")를 채우고 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 100 갤런 반응기에 14.38 kg(54.5 몰, 1.0 당량)의 N-(2,6-디이소프로필-페닐)-말로남산, 3.75 kg(27.2 몰, 0.5 당량)의 무수 1-하이드록시벤조트리아졸 및 19 kg의 DMF를 가하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 이어서, 상기 혼합물에 9.0 kg(60.1 몰, 1.1 당량)의 N-이소프로필 벤질아민을 가한 후 5 kg의 DMF로 헹구었다. 60 L 스테인리스 스틸 이동식 탱크(SPAT)에 8.5 kg(82 몰, 1.5 당량)의 트리에틸아민을 미리 채우고 5 ℃ 미만의 온도를 유지하는 반응기로 옮겼다. 이어서, 50 갤런 수용기로부터의 슬러리를 10 ℃ 미만의 온도를 유지하는 반응기로 옮겼다. 혼합물을 20 내지 30 ℃로 가열하고 상기 온도에서 12 시간동안 교반하고 반응 완료에 대해 HPLC로 분석하였다. 반응 혼합물을 141 L의 에틸 아세테이트로 희석하고, 56 L의 물과 22.6 kg의 염산을 혼합하여 제조한 3 M 염산으로 처리하였다. 혼합물을 잘 교반하고 하부 수성층을 분리하고 폐기하였다. 에틸 아세테이트 층을 다시, 73 L의 물과 18.8 kg의 염산을 혼합하여 제조한 2 M 염산 용액으로 세척하였다. 그 다음, 유기층을 90 L의 5% 중탄산나트륨 용액 및 94 L의 물로 세척하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 약 90 L로 농축하고 유지 탱크로 옮겼다. 최종 생성물 분리를 위해 탱크를 청소하고 확인한 후에, 유지 탱크 중의 생성물의 에틸 아세테이트 용액을 인-라인 필터를 통해 다시 반응기로 옮겼다. 부피가 55 L로 감소되도록 증류를 계속하고, 2 x 103 kg의 헵탄과 공비시키고 약 132 L의 최종 부피로 농축하였다. 혼합물을 70 내지 75 ℃로 가열하여 고체를 용해시키고 일련의 램프에 의해 15 내지 25 ℃로 서서히 냉각하였다. 15 내지 25 ℃에서 20 시간동안 교반을 지속하였다. 일정량의 혼합물로부터 고체를 유리 깔때기상에서 여과하고 헵탄으로 세척하고 진공 오븐에서 간단히 건조하였다. 이어서, 반응기중 슬러리를 누체(Nutsche) 필터 상에서 여과하고 헵탄으로 세척하고 40 ℃ 질소를 사용하여 건조하였다. 생성물을 공-분쇄기를 통과시킨 후 포장하여 19.19 kg의 형태 A 다형체를 수득하였다.

Claims

N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드의 형태 A(Form A) 다형체.
약 16.0, 19.6 또는 28.1에서 °2θ로 나타낸 하나 이상의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드의 결정질 다형체.
약 16.0, 19.6 및 28.1에서 °2θ로 나타낸 특징적인 피크들을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)-N-이소프로필-말론아미드의 결정질 다형체.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,

약 7.3, 10.3, 16.5, 17.9, 19.1 또는 20.7에서 °2θ로 나타낸 하나 이상의 추가의 피크를 나타내는 결정질 다형체.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,

약 7.3, 10.3, 10.8, 11.3, 12.1, 14.6, 14.9, 16.5, 17.9, 18.1, 18.9, 19.1, 20.7, 21.8, 22.9, 23.2, 25.0 또는 26.0에서 °2θ로 나타낸 2개 이상의 추가의 피크를 나타내는 결정질 다형체.
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 다형체를 포함하는 약학 조성물.
피부 이상을 위한 약제의 제조에 있어 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 다형체의 용도.
피지 분비를 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 다형체의 용도.
제 7 항에 있어서,

피부 이상이 여드름 및 지성 피부로 이루어진 군에서 선택되는 용도.