CZ288328B6 - Amide derivatives and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents

Amide derivatives and pharmaceutical preparations based thereon Download PDF

Info

Publication number
CZ288328B6
CZ288328B6 CZ1995853A CZ85395A CZ288328B6 CZ 288328 B6 CZ288328 B6 CZ 288328B6 CZ 1995853 A CZ1995853 A CZ 1995853A CZ 85395 A CZ85395 A CZ 85395A CZ 288328 B6 CZ288328 B6 CZ 288328B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
propylpentanoyl
amide derivatives
compound
general formula
Prior art date
Application number
CZ1995853A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ85395A3 (en
Inventor
Meir Bialer
Salim Hadad
Jakob Herzig
Jeff Sterling
David Lerner
Mitchell Shirvan
Original Assignee
Yissum Res Dev Co
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yissum Res Dev Co, Teva Pharma filed Critical Yissum Res Dev Co
Publication of CZ85395A3 publication Critical patent/CZ85395A3/cs
Publication of CZ288328B6 publication Critical patent/CZ288328B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/49—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Deriváty amidů a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů amidů, konkrétněji pak derivátů amidů 2-propylpentanové kyseliny (kyseliny valproové, dále označované zkratkou VPA) obecného vzorce I uvedeného dále a derivátů amidů 2-propyl-2-pentenové kyseliny (kyseliny valproenové) obecného vzorce II uvedeného dále, způsobu jejich výroby a těchto derivátů pro použití jako léčiv, zejména pro léčení epilepsie. Vynález se také týká farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
VPA a její alkalické soli jsou hlavními položkami varsenálu léčiv pro léčbu epileptických záchvatů a křečí. Přibližně 25 % pacientů trpících epilepsií však nereaguje na současnou léčbu. Kromě toho, samotná VPA má značné nepříznivé účinky, jako je hepatotoxicita a teratogenita (Baille, T. A. a Rettenmeier, A. W., „Antiepileptic Drugs“, red. R. H. Levý, F. E. Dreifuss, R. H. Mattson, B. S. Meldrum a J. K. Penry, Raven Press, New York (1989), str. 601 až 619).
Jeden přístup pro získání zlepšených antiepileptických činidel spočívá ve výrobě primárních amidových derivátů VPA a jejích analogů (M. Bialer, Clin. Pharmacokinet. 20: 114 až 122 (1991); M. Bialer, A. Haj-Yehia, N. Barzaghi, F. Pisani a E. Perucca, Eur. J. Clin. Pharmacol., 289 až 291 (1990); A. Haj-Yehia a M. Bialer, J. Pharm. Sci., 79: 719 až 724 (1990)). Určité glycinamidové deriváty byly sice publikovány v US patentu č. 4 639 468 (R. Roncucci et al., patent vydán 27. 1. 1987), tyto sloučeniny však nebyly obecně akceptovány v klinické praxi. Existuje proto stále ještě potřeba vyvinout antikonvulsiva se zlepšenou účinností a širším rozmezím bezpečnosti mezi dávkou, která je terapeutická a dávkou, která je neurotoxická.
O glycinamidech odvozených od VPA a 2-en-VPA se v Granneman et al., Xenobiotica, 14, 375 (1984) uvádí, že se jedná o vedlejší metabolity VPA. Vyhodnocení dat z hmotnostní spektroskopie však ukazuje, že těmito sloučeninami jsou ve skutečnosti VPA-glycin a 2-enVPA-glycin, a nemůže se jednat o glycinamidové konjugát, v nichž je dusíkatý zbytek glycinu připojen ke karbonylové skupině VPA nebo 2-en-VPA. V důsledku toho, že Granneman et al. popsali tyto sloučeniny jako glycinové konjugáty, chybně je označili názvem VPA-glycinamidy a 2-en-VPA-glycinamidy, místo toho, aby použili správného označení valproylglycin a 2-enVPA-glycin. Posledně uvedená dvě jména jsou v souladu se způsobem výroby těchto látek a daty z hmotnostní spektroskopie, které Granneman et al. publikovali.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty amidů obecného vzorce I nebo Π
A
- 1 CZ 288328 B6
kde
A představuje X nebo Y, kde X představuje zbytek obecného vzorce (L) a Y představuje zbytek obecného vzorce
kde každý ze symbolů Rb R2, R3, R4 a R5 nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z benzylskupiny, alkylbenzylskupiny, hydroxybenzylskupiny, alkoxykarbonylbenzylskupiny, aryloxykarbonylbenzylskupiny, karboxybenzylskupiny, nitrobenzylskupiny, kyanobenzylskupiny a halogenbenzylskupiny nebo arylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, naftylskupiny, anthrylskupiny, alkylfenylskupiny, hydroxyfenylskupiny, alkoxykarbonylfenylskupiny, aryloxykarbonylfenylskupiny, nitrofenylskupiny, kyanofenylskupiny, halogenfenylskupiny, merkaptofenylskupiny a aminofenylskupiny a n představuje číslo s hodnotou 0, pokud se jedná o sloučeninu obecného vzorce I, nebo číslo s hodnotou 0, 1, 2 nebo 3, pokud se jedná o sloučeninu obecného vzorce Π.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu amidu kyseliny valproové obecného vzorce I nebo derivátu amidu kyseliny 2-valproenové obecného vzorce II nebo některé z jejich farmaceuticky vhodných solí a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále jsou předmětem vynálezu deriváty amidů obecného vzorce I nebo II, definované výše, pro použití při léčení pacientů postižených epilepsií, efektivní chorobou, kognitivními poruchami, neurodegenerativními chorobami, dyskinesiemi, neurotoxickým poškozením, při způsobu uvolňování křečí u pacientů postižených epilepsií nebo při způsobu léčby pacientů postižených mrtvicí nebo mozkovou ischemií.
-2CZ 288328 B6
Vynález je blíže popsán v následujícím podrobném popisu, v němž se používá odkazů na připojené výkresy.
Přehled obr, na výkresech
Na obr. 1 jsou ilustrovány výsledky dosažené při zkoušce „Passive Avoidance Test“ (zkouška pasivního vyhýbání) na kiysách ošetřovaných označenými léčivy. Léčba se provádí po dobu 28 dnů za použití následujících orálních dávek: sloučenina 1, 200 mg/kg a VPA, 500 mg/kg. Zkoušky se provádějí 10. den po léčbě. Latence (sekundy) představuje dobu, za kterou dojde k odpovědi spočívající ve vstupu do tmavého oddělení. Maximální latence je 300 sekund. Delší latence představují zlepšené vlastnosti. Úsečky představují střední směrodatnou odchylku (SEM).
Na obr. 2 jsou ilustrovány výsledky dosažené při zkoušce „Active Avoidance Test“ (zkouška aktivního vyhýbání) na krysách ošetřovaných označenými léčivy. Léčba se provádí po dobu 28 dnů za použití následujících orálních dávek: sloučenina 1, 200 mg/kg a VPA, 500 mg/kg. Zkoušky se provádějí 16. až 17. den (první kolo) a 22. až 23. den (druhé kolo) po zahájení léčby. Lepší vlastnosti jsou signalizovány zvýšením počtu vyhýbacích aktivit, snížením doby latence a zvýšením počtu přechodů.
Následuje podrobný popis tohoto vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu, které se vyznačují vysokou účinností a nízkou toxicitou, vznikají spojovací reakcí VPA s amidy aminokyselin, která probíhá na karboxylová skupině VPA.
V jednom výhodném provedení sloučenin obecného vzorce I nebo II uvedených výše představuje A zbytek Y a R4 atom vodíku.
Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I nebo II uvedeného výše, kde alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku má lineární řetězec. Podle jiného aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I uvedeného výše, kde alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku má rozvětvený řetězec.
Jako přednostní příklady sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je možno uvést:
N-(2-n-propylpentanoyl)glycinamid, N-(2-n-propylpentanoyl)-N-methylglycinamid, N-(2-n-propylpentanoyl)glycin-N'-methylamid, N-(2-n-propylpentanoyl)glycin-N'-butylamid,
N-(2-n-propylpentanoyl)leucinamid, N-(2~n-propylpentanoyl)alanin-N'-benzylamid,
N-(2-n-propylpentanoyl)alaninamid,
N-(2-n-propylpentanoyl)-2-fenylglycinamid, N-(2-n-propylpentanoyl)-4-aminobutyramid,
N-(2-n-propylpentanoyl)~P-alaninamid,
N-(2-n-propylpentanoyl)threoninamid, N-(2-n-propylpentanoyl)glycin-N',N'-dimethylamid a N-(2-n-propylpentanoyl)aminoacetonitril.
Jako přednostní příklady sloučenin obecného vzorce II podle vynálezu je možno uvést:
N-(2-n-propylpent-2-enoyl)glycinamid,
N-(2-n-propylpent-2-enoyl)alaninamid a N-(2-n-propylpent-2-enoyl)glycin-N'-methylamid.
-3CZ 288328 B6
Jak již bylo uvedeno předmětem vynálezu je dále farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství některé ze sloučenin uvedených výše nebo jejich farmaceuticky vhodných solí a farmaceuticky vhodný nosič. Terapeuticky účinné množství obsažené v prostředku podle vynálezu leží s výhodou v rozmezí asi od 10 asi do 500 mg. Farmaceutický prostředek popsaný výše může obsahovat pevný nosič a prostředek může mít formu tablety. Další alternativou farmaceutického prostředku podle vynálezu je prostředek obsahující gelovitý nosič, přičemž v tomto případě se může jednak o čípek. Ještě další alternativou farmaceutického prostředku podle vynálezu je prostředek obsahující kapalný nosič, přičemž v tomto případě se může jednat o roztok.
Předmětem vynálezu jsou konečně také deriváty amidů definované výše pro použití při léčení epilepsie, afektivní choroby, kognitivních poruch, neurodegenerativních chorob, dyskinesie, neurotoxického poškození, křečí, mrtvice, mozkové ischemie a úrazů hlavy.
Sloučeniny obecného vzorce I a II se projevují jako účinná antikonvulziva na konvenčních modelech humánní epilepsie. Některé z těchto sloučenin vykazují překvapivě zlepšený terapeutický profil ve srovnání s milacemidem, VPA, VPA-amidovými analogy nebo N-valproylglycinem. Kromě toho mohou být tyto sloučeniny také užitečné při léčbě jiných dysfunkcí centrálního nervového systému.
S překvapením se zjistilo, že sloučeniny podle vynálezu jsou vysoce účinné při zkoušce MES (maximální elektrošok), modelové zkoušce elektřinou indukovaného vzplanutí (electrical kindling model) a zkoušce s.c. Met (zkoušce se subkutánním podáním pentylentetrazolu). Střední účinné dávky (ED50) činidel podle vynálezu jsou podstatně nižší než dávky, kterých je zapotřebí pro vyvolání neurologického poškození. Zkoušky na zvířecích modelech odlišují sloučeniny podle vynálezu od jiných antiepileptických činidel a ukazují, že některé z těchto sloučenin jsou účinné proti generalizovaným a parciálních záchvatům, kromě jiných forem epilepsie, včetně forem vyznačujících se absencí.
Některé ze sloučenin podle vynálezu obsahují chirální centra. Do rozsahu vynálezu spadají takové sloučeniny, ať již se vyskytují ve formě v podstatě čistých D- nebo L-enantiomerů, nebo ve formě racemických směsí. Sloučeniny obecného vzorce II mohou mít geometrickou konfiguraci E-(trans) nebo Z-(cis) nebo mohou mít směsnou konfiguraci.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou diamidy valproové kyseliny a je možno je vyrábět konvenčními amidačními postupy, například reakcí aktivované formy výše uvedené kyseliny buď s amidem aminokyseliny obecného vzorce III, kde každý ze symbolů Ri, R2 nebo R3, které jsou stejné nebo různé, představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylskupinu nebo arylskupinu a n představuje číslo 0 až 3, nebo s derivátem aminokyseliny obecného vzorce IV, kde Ri a n mají stejný význam jako u obecného vzorce ΙΠ a R4 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku. Výsledný derivát valproylaminokyseliny obecného vzorce V se nechá reagovat s aminem obecného vzorce VII (pokud R4 představuje nižší alkylskupinu), nebo se nejprve aktivuje (pokud R4 představuje atom vodíku) a aktivovaná forma kyseliny obecného vzorce VI se potom nechá reagovat s aminem obecného vzorce VII.
-4CZ 288328 B6
Reakční schéma
kde R4 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a X představuje halogenid nebo aktivovaný ester, například N-oxysukcinimid.
Sloučeniny obecného vzorce I a V je tedy možno vyrábět ve dvoufázovém systému, kteiý se skládá z bázického vodného roztoku amidu aminokyseliny obecného vzorce III nebo esteru aminokyseliny obecného vzorce IV a roztoku valproylchloridu v inertním organickém rozpouštědle, které je nemísitelné s vodou, například dichlormethanu nebo toluenu, při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C, přednostně od 0 do 10 °C, po dobu 1 až 24 hodin, přednostně 1 až 5 hodin.
Jako bázické sloučeniny, kteiých se používá k tomuto účelu, je možné uvést alkálie, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo uhličitan draselný nebo alifatické nebo aromatické terciární aminy, přednostně triethylamin. Tyto látky musí být přítomny v množství, postačujícím pro neutralizaci halogenovodíkové kyseliny vytvořené v průběhu reakce.
Sloučeniny obecného vzorce I a V je také možné vyrábět reakcí aktivovaného esteru VPA s amidem aminokyseliny obecného vzorce III nebo esterem aminokyseliny obecného vzorce IV. Přitom se VPA nechá reagovat s aktivačním činidlem, například N-hydroxysukcinimidem, pentafluorfenolem, pentachlorfenolem nebo 1-hydroxybenzotriazolem za přítomnosti dehydratačního činidla, jako je dialkylkarbodiimid, například dicyklohexylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid nebo N-(dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimid, při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C, přednostně od 0 do 25 °C, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan,
-5CZ 288328 B6
1,2-dimethoxyethan, dichlormethan nebo Ν,Ν-dimethylformamid. Výsledný aktivovaný ester se může izolovat a čistit, nebo se ho může přímo použít in sítu. Aktivovaný ester, ať již je přečištěn, nebo se ho používá přímo, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ nebo IV za stejných podmínek, které vedou ke kondenzaci podrobněji popsané výše.
Reakce sloučeniny obecného vzorce V s aminem obecného vzorce R2R3NH se může provádět v celé řadě organických rozpouštědel, jako jsou aprotická rozpouštědla, kterými mohou být nasycené nebo aromatické uhlovodíky, jako je hexan, benzen nebo petrolether, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform nebo dichlormethan. Dále lze použít protických nebo alkoholických rozpouštědel, jako je methanol nebo ethanol a také voda. Přednostním rozpouštědlem je methanol. Reakce účinně probíhá při teplotě v rozmezí od teploty okolí do teploty zpětného toku, ale přednostně se provádí při teplotě 50 až 70 °C.
Sloučenin obecného vzorce III se může používat buď ve formě volných bází nebo ve formě jejich adičních solí vzniklých reakcí volných bází s anorganickými kyselinami, jako je kyselina tetrafluorboritá, kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová nebo s organickými kyselinami, jako je p-toluensulfonová kyselina, kyselina octová nebo kyselina benzoová. Sloučeniny obecného vzorce III se mohou vyskytovat buď ve formě čistých enantiomerů s D- nebo L-konfigurací nebo ve formě racemických směsí.
Amidy a estery aminokyselin obecného vzorce III nebo IV jsou buď obchodně dostupné neboje možno vyrábět z vhodných prekursorů, jak je to podrobněji popsáno v následujících příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou diamidy valproenové kyseliny, které je možno vyrábět z valproenové kyseliny podobnými způsoby, jaké byly uvedeny v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce I.
Valproenová kyselina [(E)-2-envalproová kyselina] se může vyrobit způsobem známým z dosavadního stavu techniky (G. Taillandier et al., Arch. Pharm. (Weinheim), 310, 394 (1977); C. V. Vorhees et al., Teratology 43, 583 (1991); R. C. Neuman Jr. a G. D. Holmes, J. Amer. Chem. Soc., 93, 4242 (1971).
Množství sloučeniny zavedené do farmaceutického prostředku podle vynálezu se může měnit v širokém rozmezí. Faktory, které musí vzít odborník v úvahu při určování přesného množství jsou dobře známé. Jako neomezující příklady takových faktorů je možné uvést: konkrétně léčeného pacienta, konkrétně použitý farmaceutický nosič, zamýšlený způsob podávání a četnost podávání prostředku. Farmaceutické prostředky v jednotkové dávkovači formě pro léčbu výše uvedených poruch přednostně obsahují 10 až 500 mg účinné přísady.
V přednostním provedení se sloučeniny podle vynálezu podávají ve formě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle vynálezu v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem. Pod označením „farmaceuticky vhodný nosič“ se v tomto kontextu rozumějí standardní farmaceuticky vhodné nosiče, jako je fosfátem pufrovaný roztok chloridu sodného, voda, emulze, například emulze typu olej ve vodě nebo triglyceridové emulze, různé typy smáčedel, tablety, potažené tablety a kapsle. Jako příklad vhodných triglyceridových emulzí, které se hodí pro intravenosní a intraperitoneální podávání sloučenin podle vynálezu, je možno uvést triglyceridovou emulzi, která je obchodně dostupná pod označením Intralipid®.
Takové nosiče obvykle obsahují excipienty, jako jsou škrob, laktosa, některé typy jílů, želatina, kyselina stensová, mastek, rostlinné tuky nebo oleje, pryskyřice, glykoly nebo jiné známé excipienty. Nosiče mohou rovněž zahrnovat aromatizační a barvicí přísady nebo jiné složky.
Jako neomezující příklady vhodných způsobů podávání farmaceutických prostředků podle vynálezu je možno uvést orální, intravenosní, intraperitoneální, intramuskulámí, subkutánní nebo topické podávání. Topické podávání se může provádět jakýmkoliv způsobem známým
-6CZ 288328 B6 odborníkům v tomto oboru. Jako neomezující příklady vhodných způsobů je možno uvést podávání ve formě krémů, mastí nebo transdermálních náplastí.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech vynálezu. Uvedené příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-(2-n-propylpentanoyl)glycinamid - sloučenina 1
Roztok valproylchloridu (108 g, 0,66 mol) v dichlormethanu (500 ml) se přikape k ledem ochlazenému roztoku hydrochloridu glycinamidu (72 g, 0,65 mol) a triethylaminu (138 g, 1,37 mol) ve vodě (200 ml). Chlazení se přeruší, vzniklá dvoufázová směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, ochladí na 5 až 8 °C a okyselí na pH 2 1N kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka se odfiltruje, suspenduje ve vodě (300 ml), suspenze se přefiltruje a pevná látka se vysuší a nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Získá se 75 g (0,375 mol, 50 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 127 °C.
Analýza pro CioH2oN202 vypočteno: C, 59,97; H, 10,06; N, 13,99 nalezeno: C, 60,09; H, 10,25; N, 14,00 % 'HNMR 5 (CDClj): 6,72 (br s, 1H, CONH2), 6,65 (br t, 1H, CONH), 5,75 (br s, 1H, CONH2),
3,98 (d, 2H, gly CaH2), 2,18 (m, 1H, Pr2CH), 1,57, 1,40 (m, 4H, CH.CH7CH2), 1,29 (m, 4H, CH7CH7CH7). 0.89 (t, 6H, CH3) ppm.
MS: 201 (ΜΗζ 100), 184 (MlT-NH3,24).
IR: 3240,3312,3181,2953,2932, 2872, 1676, 1630, 1549, 1431, 1325, 1271, 1221 cm’1.
Příklad 2
N-(2-n-propylpentanoyl)leucinamid
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se vyrobí z valproylchloridu (2,0 g, 12,3 mmol) a DLleucinamidhydrochloridu (2,0 g, 12,05 mol) způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se 2,36 g (9,2 mmol, 76 %) bílé krystalické látky o teplotě tání 151 až 152 °C.
Analýza pro C14H28N2O2 vypočteno: C, 65,58; H, 11,01; N, 10,93 nalezeno: C, 65,28; H, 10,89; N, 10,86 % 'HNMR 8 (DMSO): 7,85 (br d, 1H, CONH), 7,20 (br s, 1H, CONH2), 6,89 (br s, 1H, CONH2), 4,27 (m, 1H, leu CaH), 2,25 (m, 1H, Pr7CH). 1,60, 1,42, 1,20 (m, 11H, CH3CH2CH2, Me7CHCH2), 0,88 (d, 3H, leu Me), 0,83 (d, 3H, leu Me), 0,83 (br t, 6H, Me) ppm.
MS: 257 (MH+, 100), 240 (MH* -NH3, 32).
IR: 3410, 3300,2955,2925,1720,1655,1645, 1540, 1260 cm’1.
Příklad 3
N-(2-n-propylpentanoyl)-2-fenylglycinamid
Roztok valproylchloridu (1,95 g, 12 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (30 ml) se přidá k ledem chlazené suspenzi fenylglycinamidu (1,80 g, 12 mmol, tato sloučenina byla připravena z DL-fenylglycinonitrilu způsobem popsaným v DE 2 637 204) a triethylaminu (2,4 g, 24 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (35 ml). Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku a vzniklý produkt se odfiltruje, promyje chladným hexanem (50 ml) a vyjme do směsi ethylacetátu a vody (200 ml a 175 ml). Organická vrstva se oddělí, postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 0,lN kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří do sucha. Surový produkt se nechá vykrystalovat z ethylacetátu, a tak se získá 2,50 g (9,06 mmol, 75%) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 190 až 191 °C.
Analýza pro Ci6H24N2O2 vypočteno: C, 69,53; H, 8,75; N, 10,14 nalezeno: C, 68,26; H, 8,57; N, 9,96 % 'HNMRÓ (DMSO): 8,36 (br d, 1H, CONH), 7,65 (br s, 1H, CONH), 7,46-7,22 (m, 5H, Ph), 7,10 (br s, 1H, CONH2), 5,46 (d, 1H, Ph-CH), 2,44 (m, 1H, Pr,CH). 1,40, 1,22, 1,10 (m, 8H, CH;CH2CH2). 0,85 (t, 3H, Me), 0,78 (t, 3H, Me) ppm.
MS: 277 (MlT, 56), 201 (100).
IR: 3400, 3300, 2950,2910, 1735, 1685,1560, 1400 cm’1.
Příklad 4
MethylesterN-(2-n-propylpentanoyl)alaninu
Roztok hydrochloridu methylesteru DL-alaninu (13,7 g, 98 mmol) a triethylaminu (20,2 g, 200 mmol) ve vodě (50 ml) se přikape k ledem chlazenému roztoku valproylchloridu (15,0 g, 92 mmol) v dichlormethanu (150 ml). Po skončení příkapu se reakční směs 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Oddělí se vrstvy a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se postupně promyjí vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 0,lN kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří do sucha. Zbytek se zpracuje hexanem (60 ml) a výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje hexanem a vysuší. Získá se 14,2 g (62 mmol, 63 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 72 až 73 °C.
'HNMR δ (CDC13): 6,02 (br d, 1H, NH), 4,63 (kvintet, 1H, ala CaH), 3,75 (s, 3H, OMe), 2,08 (m, 1H, Pr?CH). 1,6, 1,4, 1,32 (m, 8H, CH,CH2CH2). 1,40 (d, 3H, ala Me), 0,89 (t, 6H, Me) ppm.
MS: 230 (ΜΗζ 100), 127 (7), 104 (16).
IR: 3300, 2925, 1740, 1630, 1540 cm’1.
-8CZ 288328 B6
Příklad 5
MethylesterN-(2-n-propylpentanoyl)glycinu
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se vyrobí z valproylchloridu (19,34 g, 119 mmol) ahydrochloridu methylesteru glycinu (15,0 g, 199 mmol) způsobem popsaným v příkladu 4. Získá se 22 g (102 mmol, 86 %) špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 68 °C.
'H NMR δ (CDCij): 5,97 (br t, 1H, NH), 4,06 (d, 2H, gly CH2), 3,76 (s, 3H, OMe), 2,14 (m, 1H, Pr2CH), 1,60, 1,45-1,25 (m, 8H, CH,CH2CH2). 0,90 (t, 6H, Me) ppm.
MS: 216 (ΜΗ4,100), 127(13).
IR: 3300, 2945, 2920, 1765,1650, 1550,1220 cnf1.
Příklad 6
N-(2-n-propylpentanoyl)alaninamid
Vodný amoniak (25% roztok, 50 ml) se přikape k roztoku methylesteru N-(2propylpentanoyl)alaninu (6,87 g, 30 mmol) v methanolu (20 ml) a reakční směs se 4 hodiny vaří za míchání pod zpětným chladičem. Vysrážená pevná látka (po ochlazení) se odfiltruje, promyje chladným hexanem, vysuší a nechá vykiystalovat z ethylacetátu. Získá se 1,90 g (8,92 mmol, 30 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 165 až 166 °C.
Analýza pro C11H22N2O2 vypočteno: C, 61,64; H, 10,35; N, 13,08 nalezeno: C, 61,35; H, 10,26; N, 13,32 % 'HNMR δ (DMSO): 7,84 (br d, 1H, CONH), 7,21 (br s, 1H, CONH2), 6,92 (br s, 1H, CONH2), 4,25 (kvintet, 1H, ala CaH), 2,24 (m, 1H, Pr,-CH). 1,42, 1,20 (m, 8H, CřLCH,CHA 1,17 (d, 3H, ala Me), 0,833 (t, 3H, Me), 0,827 (t, 3H, Me) ppm.
MS: 214 (M+, 1), 170 (M+-CONH2, 100).
IR: 3390,3295, 1675,1620 cm’1.
Příklad 7
N-(2-n-propylpentanoyl)alanin-N'-benzylamid
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se vyrobí z methylesteru N-(2-propylpentanoyl)alaninu (3,67 g, 16 mmol) způsobem popsaným v příkladu 6, pouze s tím rozdílem, že se použije methanolického roztoku benzylaminu (l,5molámí nadbytek) a reakční směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Získá se 1,4 g (4,6 mmol, 29 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 139 °C.
Analýza pro Ci8H28N2O2 vypočteno: C, 71,01; H, 9,27; N, 9,21 nalezeno: C, 70,88; H, 9,15; N, 9,24 %
-9CZ 288328 B6 'HNMR 5 (DMSO): 7,25 (m, 6H, PhCH.NH). 6,40 (br d, 1H, CONH), 4,61 (kvintet, 1H, ala CaH), 4,39 (m, 2H, Ph-CH?), 2,06 (m, 1H, Pr2CH). 1,50, 1,25 (m, 8H, CH3CH2CHA 1,34 (d 3H, ala Me), 0,87 (t, 3H, Me), 0,82 (t, 3H, Me) ppm.
MS: 304 (M+, 34), 198 (M* - PhCH2NH, 11), 171 (44).
IR: 3280, 2945, 2925, 1640, 1550, 1445 cm“1.
Příklad 8
N-(2-propylpentanoyl)glycin-N'-methylamid
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se vyrobí z methylesteru N-(2-propylpentanoyl)glycinu (5,0 g,
23,2 mmol) a 35% vodného methylaminu (56,4 mmol) způsobem popsaným v příkladu 7. Získá se 2,86 g (13,4 mmol, 58 %) bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 146 °C.
Analýza pro CnH22N2O2 vypočteno: C, 61,65; H, 10,35; N, 13,07 nalezeno: C, 61,36; H, 10,14; N, 12,79 % *H NMR δ (DMSO): 7,99 (br t, 1H, CONHCH2), 7,69 (m, 1H, CONHH3), 3,62 (d, 2H, gly CH2), 2,58 (d, 3H, NHMe), 2,22 (m, 1H, Pr2CH), 1,45, 1,22 (m, 8H, CH3CH?CHA 0,83 (t, 6H, Me) ppm.
MS: 215 (MH*, 100), 197 (MH* - H2O, 23), 184 (MH* - MeNH2, 65), 127 (8).
IR: 3300, 2960,2920, 2870, 1660, 1630,1555, 1440, 1420, cm’1.
Příklad 9
N-(2-n-propylpentanoyl)glycin-N'-butylamid
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se vyrobí z methylesteru N-(2-propylpentanoyl)glycinu (5,0 g,
23,2 mmol) a butylaminu (4,1 g, 55,0 mmol) způsobem popsaným v příkladu 7. Získá se 2,2 g (8,5 mmol, 37 %) pevné látky o teplotě tání 101 °C.
Analýza pro Ci4H28N2O2 vypočteno: C, 65,58; Η, 11,01; N, 10,93 nalezeno: C, 65,87; Η, 11,23; N, 11,38 % ‘HNMR δ (DMSO): 7,99 (br t, 1H, NH), 7,65 (br t, 1H, NH), 3,63 (d, 2H, gly CH2), 3,05 (m, 2H, CHiCH,CH?CH7NH). 2,22 (m, 1H, PnCHl 1,50-1,16 (m, 12H, CPhCH2CH2. CHjCHžCHjCHjNH), 0,85 (t, 3H, CHjCH2CH,NH), 0,83 (t, 3H, CH3CH,CH2) ppm.
MS: 257 (MH*, 100), 184 (MH* - C4H9NH2, 19).
IR: 3300, 2940, 1660, 1635, 1555, 1470, 1435, 1300 cm’1.
-10CZ 288328 B6
Příklad 10
N-(2-n-propylpentanoyl)glycin-N'-methylamid
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se vyrobí z valproylchloridu (404 mg, 2,5 mmol) a 2-aminoN-methylacetamidu (220 mg, 2,5 mmol, vyrobeného z hydrochloridu methylesteru glycinu a methylaminu) způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se 318 mg (1,49 mmol, 59%) bílé krystalické pevné látky, která je totožná s produktem získaným podle příkladu 8.
Příklad 11
N-(2-n-propylpentanoyl)-4-aminobutyramid
K ledem chlazenému roztoku N-(2-propylpentanoyl)-4-aminobutyroylchloridu (vyrobeného z N-(2-propylpentanoyl)-4-aminomáselné kyseliny a thionylchloridu) (5,9 g, 24,0 mmol) v dioxanu (25 ml) se přikape v průběhu 1 hodiny koncentrovaný hydroxid amonný (34 ml). Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a potom se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek se vyjme do vody (20 ml) a ethylacetátu (30 ml) a směs se 5 minut intenzívně míchá. Organická fáze se oddělí, odpaří za sníženého tlaku do sucha a zbytek se nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Získá se 1,4 g (6,1 mmol, 26 %) krystalické pevné látky o teplotě tání 138 °C.
Analýza pro C12H24N2O2 vypočteno: C, 63,13; H, 10,60; N, 12,27 nalezeno: C, 63,12; H, 10,69; N, 12,54 % ’HNMR δ (DMSO): 7,81 (br t, 1H, NH), 7,26 (br s, 1H, (CH2)3CONH2), 6,73 (br s, 1H, (CHÚiCONH;). 3,02 (m, 2H, CřLCHjCILCONHj), 2,11 (m, 1H, PnCH), 2,03 (t, 2H, CJLCONHz), 1,58 (m, 2H, CH2CH2CONH2), 1,42 (m, 2H, CFbCHCO). 1,19 (m, 6H, CHjCPbCHCO). 0,84 (t, 6H, Me) ppm.
MS: 229 (MH+, 100), 127(17).
IR: 3405, 3300, 3190,2960, 2935,2880,1660,1655,1635,1550,1445 cm'1.
Příklad 12
N-[2-n-propylpent-(E)-2-enoyl]glycinamid
Chladný roztok hydrochloridu glycinamidu (6,63 g, 60 mmol) ve vodě (18 ml) a triethylamin (12,79 g, 126 mmol) se pomalu přidá k míchanému a ledem chlazenému roztoku (E)-2-envalproylchloridu v toluenu (40 ml). Po skončení přídavku se dvoufázová reakční směs 3 hodiny míchá při teplotě okolí. Reakční směs se zpracuje a produkt vykiystaluje způsobem popsaným v příkladu I, a tak se získá 6,92 g (34,8 mmol, 58 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 112 °C.
Analýza pro CioHlgN202 vypočteno: C, 60,58; H, 9,13; N, 14,13 nalezeno: C, 60,53; H, 8,86; N, 14,04 %
-11CZ 288328 B6 'HNMR δ (CDC13): 6,97 (br s, 1H, CONH2), 6,91 (br t, 1H, NH), 6,29 (t, 1H, vinyl), 6,05 (br s, 1H, CONH2), 2,28 (m, 2H, CH3CH,CH=). 2,17 (m, 2H, CH?CHoCHA 1,42 (m, 2H, CH3CH?CH,). 1,05 (t, 3H, Me), 0,93 (t, 3H, Me) ppm.
MS: 199 (ΜΙΓ, 83), 182 (ΜΐΤ-ΝΗ3, 79), 125 (100).
IR: 3341, 3179, 2955, 2872, 1680, 1601, 1535, 1433, 1319 cm’1
Příklad 13
MethylesterN-[2-n-propylpent-(E)-2-enoyl]alaninu
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z (E)-2-envalproylchloridu (10,95 g, 68,1 mmol) a hydrochloridu methylesteru alaninu (10,14 g, 72,6 mmol) způsobem popsaným v příkladu 4. Surový produkt se nechá vykrystalovat z hexanu, a tak se získá 13,25 g (58,4 mmol, 86 %) bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 25 °C.
'HNMR δ (CDC13): 6,30 (br d, 1H, NH), 6,23 (t, 1H, vinyl) 4,65 (m, 1H, ala CH), 3,76 (s, 3H, OMe), 2,29 (m, 2H, CH3CH2CH=), 2,17 (m, 2H), 1,43 (d, 3H, ala CH3), 1,43 (m, 2H, CH3CH7CHA 1,04 (t, 3H, Me), 0,92 (t, 3H, Me) ppm.
MS: 228 (ΜΗ*, 100), 196 (NH* + - NH3, 100), 168 (30), 125 (76).
Příklad 14
N-[2-n-propylpent-(E)-2-enoyl]glycin-N'-methylamid
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se vyrobí z methylesteru N-[2-n-propylpent-(E)-2enoyljglycinu (13,5 g, 63,9 mmol) [vyrobeného z 2-envalproylchloridu a hydrochloridu methylesteru glycinu způsobem popsaným v příkladu 5] a 35% vodného methylaminu (15 ml,
169,2 mmol) způsobem popsaným v příkladu 7. Amidový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií a nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Získá se 7,8 g (36,8 mmol, 58%) bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 68 až 69 °C.
Analýza pro CnH20N2O2 vypočteno: C, 62,23; H, 9,50; N, 13,29 nalezeno: C, 62,42; H, 9,50; N, 13,05 % 'HNMR δ (DMSO): 7,94 (br t, 1H, NH), 7,67 (m, 1H, NHCH3), 6,23 (t, 1H, vinyl), 3,65 (d, 2H, gly), 2,58 (d, 3H, NHCHj), 2,21 (m, 2H, CH3CH?CH=). 2,13 (m, 2H, CH3CH7CH?). 1,32 (m, 2H, CH3CH2CH2), 0,99 (t, 3H, Me), 0,85 (t, 3H, Me) ppm.
MS: 213 (MH*, 73), 195 (37), 182 (MH* - CH*3NH2, 100), 125 (74).
IR: 3300,2955,2925,1660,1620, 1560,1540, 1460 cm’1.
-12CZ 288328 B6
Příklad 15
N-[2-n-propylpent-(E)-2-enoyl]alaninamid
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se vyrobí z methylesteru N-[2-n-propyipent-(E)-2enoyljalaninu (9,08 g, 40 mmol) a vodného amoniaku (67 ml) způsobem popsaným v příkladu 6. Získá se 5,0 g (59 %) bílé kiystalické pevné látky o teplotě tání 141 až 142 °C.
Analýza pro C11H20N2O2 vypočteno: C, 62,23; H, 9,50; N, 13,29 nalezeno: C, 62,48; H, 9,25; N, 13,18 % 'HNMR δ (DMSO): 7,63 (d, 1H, NH), 7,25 (br s, 1H, CONH2), 6,96 (br s, 1H, CONH2), 6,18 (t, 1H, vinyl), 4,25 (m, 1H, ala CH), 2,21 (m, 2H, CH,CH,CHA 1,31 (m, 2H, CH3CH7CH=). 2,11 (m, 2H, CH3CH2CH2), 1,31 (m, 2H, CH,CH,CHA 1,23 (d, 3H, ala CH3), 0,99 (s, 3H, Me), 0,84 (s, 3H, Me) ppm.
MS: 213 (ΜΙΓ, 74), 196 (MH* -NH3, 100), 125 (76).
IR: 3725, 3180, 2950, 1700,1650, 1605, 1530, cm-1
Příklad 16
N-[2-n-propylpentanoyl]-[3-alaninamid
Směs ethylesteru N-(2-n-propylpentanoyl)-[3-alaninu (4,45 g, 18,29 mmol) [vyrobeného z valproylchloridu a hydrochloridu ethylesteru β-alaninu způsobem popsaným v příkladu 4], suchého formamidu (2,74 g, 61,27 mmol) a bezvodého tetrahydrofuranu (9,2 ml) se zahřeje na 100 °C a v průběhu 20 minut se kní přikape čerstvě vyrobený roztok methoxidu sodného (12,7 mmol) v methanolu (2,93 ml). Směs se 4 hodiny zahřívá na 100 °C a potom se k ní přidá isopropylalkohol (100 ml). Vzniklá suspenze se zahřeje ke zpětnému toku, přefiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v refluxující směsi vody a ethylacetátu. Oddělí se vrstvy a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (4 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší a odpaří do sucha. Surový produkt (2,5 g) se nechá vykrystalovat z ethylacetátu, a tak se získá 2,20 g (10,28 mmol, 56 %) bílé pevné látky o teplotě tání 167 až 168 °C.
Analýza pro C11H22N2O2 vypočteno: C, 61,64; H, 10,35; N, 13,08 nalezeno: C, 61,41; Η, 10,16; N, 12,91 % *HNMR δ (DMSO): 7,82 (br t, 1H, CONH), 7,29 (br s, 1H, CONH2), 6,79 (br s, 1H, CONH2), 3,20 (q, 2H, β-ala), 2,21 (t, 2H, a-ala), 2,12 (m, 1H, (Pr)7CH) 1,41, 1,18 (m, 8H, CH3CH7CHA 0,83 (t, 6H, Me) ppm.
MS: 215 (MÍT, 100), 197 (MH+-NH3, 69), 172 (13), 127 (3).
IR: 3389,3303, 3202,2957,2928, 1653, 1634,1551, 1456, 1439 cm-1.
-13CZ 288328 B6
Příklad 17
N-(2-n-propylpentanoyl)threoninamid
Roztok valproylchloridu (3,15 g, 19,4 mmol) vbezvodém 1,2-dimethoxyethanu (48 ml) se pomalu přidá k suspenzi hydrochloridu threoninamidu (3,0 g, 19,4 mmol) a triethylaminu (3,88 g, 38,8 mmol) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (60 ml) při teplotě 10 až 15 °C. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje podobným způsobem, jako v příkladu 16. Produkt se nechá vykiystalovat z ethylacetátu. Získá se 1,0 g (4,1 mmol, 21 %) bílé pevné látky o teplotě tání 172 až 174 °C.
Analýza pro C12H24N2O3 vypočteno: C, 58,99; H, 9,90; N, 11,47 nalezeno: C, 58,12; H, 9,42; N, 11,43 % *HNMR δ (DMSO): 7,58 (d, IH, CONH), 7,05 (br s, 2H, CONH2), 4,84 (d, IH, OH), 4,18 (dd, IH, a-thr, 3,99 (m, IH, β-thr), 2,35 (m, IH, Pr,CH). 1,44, 1,22 (m, 8H, CH3CH?CH7). 1,02 (d, 3H, Me-thr), 0,85 (t, 3H, Me), 834 (t, 3H, Me) ppm.
MS: 245 (MH+, 37), 228 (MFT -NH3, 100).
IR: 3405,3281,2957,2930,2854,1688,1665,1624,1549 cm1.
Příklad 18
N-(2-n-propylpentanoyl)glycin-N',N'-dimethylamid
Methylester N-(2-n-propylpentanoyl)glycinu (6,0 g, 29,9 mmol) [vyrobený z valproylchloridu a hydrochloridu methylesteru glycinu způsobem popsaným v příkladu 4] se rozpustí v methanolu (15 ml) a ke vzniklému roztoku se přikape 40% vodný dimethylamin (11 ml). Reakční směs se 19 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom se odpaří dosucha. K reakčnímu zbytku se přidá horký ethylacetát, směs se ochladí a přefiltruje. Filtrát se postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří do sucha. Pevný zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 1,50 g bílé pevné látky o teplotě tání 78 až 80 °C.
Analýza pro C12H24N2O2 vypočteno: C, 63,12; Η, 10,59; N, 12,27 nalezeno: C, 62,80; Η, 10,64; N, 11,93 % 'HNMR δ (DMSO): 7,73 (br t, IH, CONH), 3,79 (d, 2H, gly), 2,84 (s, 3H, Me), 2,72 (s, 3H, Me), 2,16 (m, IH, (Pr)7CH). 1,34 (m, 2H), 1,12 (m, 6H), 0,74 (t, 6H, Me) ppm.
MS: 229 (MFT, 100), 184(18).
IR: 3314, 2951, 2924, 2872, 1662, 1630, 1522, 1466 cm1.
-14CZ 288328 B6
Příklad 19
Biologická účinnost N-(2-propylpentanoyl)glycinamidu
Všechny sloučeniny charakterizované v tomto popisu se zkoušejí na schopnost chránit proti chemicky nebo elektricky vyvolaným křečím za použití přinejmenším dvou různých modelů epilepsie. První model, prahová zkouška s vyvoláváním křečí pomocí subkutánního podání pentylentetrazolu (s.c. Met) představuje standardní zkušební postup, kterým se prokazuje účinnost činidel proti záchvatům s bezvědomím. Druhého modelu, zkoušky s maximálním elektrošokem (MES) se používá pro prokázání účinnosti antiepileptických činidel proti generálizováným záchvatům. Při těchto studiích se konvulze inhibují, nebo se jim předchází u myší, kterým se zkoušené sloučeniny podávají intraperitoneálně (i.p.) a/nebo u krys, kterým se zkoušené sloučeniny podávají orálně (p.o.).
N-(2-propylpentanoyl)glycinamid (sloučenina 1) se dále zkouší pomocí dvou přídavných modelových zkoušek. Třetí zkouška, zkouška elektricky vyvolaného vzplanutí (electrical kindling) u kiys, je známa tím, že ukazuje účinnost antiepileptických činidel proti komplexním parciálním záchvatům, které přecházejí v generalizované motorické záchvaty. Při těchto zkouškách se krysy elektricky stimulují komeálními elektrodami dvakrát denně přibližně po dobu 5 dnů a potom jednou denně po dobu dalších 10 dnů. Když jsou splněna kritéria záchvatů (podle popisu uvedeného v R. J. Racine et al., Electroenceph. Clin. Neuphysiol, 32: 281 až 294 (1972)), podá se krysám zkoušená látka p.o., krysy se elektricky stimulují a sleduje se přítomnost nebo nepřítomnost záchvatu. Sloučenina 1 se také zkouší na subkutánním bikulinovém modelu (s.c. Bic). Podrobné postupy všech výše uvedených modelových zkoušek jsou uvedeny v publikacích E. A. Swinyard et al., „Antiepileptic Drugs“, red. R. H. Levý et al., Raven Press, New York, str. 85 až 100 (1989) a Racine, viz výše uvedená citace.
Sloučenina 1 vykazuje antikonvulsivní účinnost u hlodavců při všech výše uvedených zkouškách (MES, s.c. Met, s.c. Bic a zkoušce s elektricky indukovaným vzplanutím). Hodnota ED5o (u kiysy p.o.) při modelové zkoušce MES je 73 mg/kg (tabulka 1). Tato hodnota je sedmkrát nižší (vyšší účinnost) než hodnota zjištěná u VPA a přibližně dvakrát nižší než hodnota zjištěná u fenytoinu (tabulka 1, srov. citaci E. A. Swinyard et al., uvedenou výše). Při modelové zkoušce s elektrickým vzplanutím na krysách zabraňuje sloučenina 1 (při podání p.o.) vzniku záchvatů, přičemž její hodnota ED50 je 162 mg/kg (tabulka 1). Tyto výsledky proto ukazují, že sloučenina 1 je účinná proti generalizovaným záchvatům a komplexním parciálním záchvatům, z nichž se vyvíjejí generalizované motorické záchvaty.
Kromě toho při modelové zkoušce s.c. Bic na myších poskytuje sloučenina 1 úplnou ochranu před záchvaty v dávce, která přibližně odpovídá hodnotám ED50 uvedeným v literatuře pro VPA. Hodnoty uvedené v literatuře také dokládají, že fenytoin, který je pokládán za výhodné léčivo pro parciální a generalizované tonicko-klonické záchvaty, není účinný při této modelové zkoušce (B. J. Wilder a R. J. Rangel, „Antiepileptic Drugs“, red. R. H. Levý et al., Raven Press, New York, str. 233 až 239 (1989)).
Při modelové zkoušce s.c. Met (na myších při i.p. podávání) vykazuje sloučenina 1 hodnotu ED50 127 mg/kg (tabulka 1). Pro srovnání lze uvést, že hodnota uvedená pro VPA zkoušenou tímto způsobem, která je uvedena v literatuře, je 146 mg/kg. Tyto výsledky dále ukazují, že sloučenina 1 je také účinná proti záchvatům absence.
-15CZ 288328 B6
Příklad 20
Neurotoxicita sloučeniny 1
Neurotoxicita nárokovaných činidel se také zkouší na myších (za použití i.p. podání) zkouškou „rotorod ataxia test“ a v některých případech také na krysách (za použití p.o. podání) zkouškou smyslu pro polohu „positional sense test“ a také zkouškou „gait and Stance test“ (viz E. A. Swinyard et al., „Antiepileptic Drugs“, red. R. H. Levý et al., Raven Press, New York, str. 85 až 100 (1989)). Žádné z nárokovaných činidel nevykazuje neurotoxicitu u myší při zkušební dávce 100 mg/kg. Střední neurologicky toxická dávka (TD50) sloučeniny 1 u krysy je vyšší než 1 000 mg/kg. Pro srovnání lze uvést, že hodnota TD50 u VPA je 280 mg/kg. U myší je rozdíl mezi hodnota TD50 v případě sloučeniny 1 a VPA menší, ale sloučenina 1 stále ještě vykazuje podstatně vyšší hodnotu, tj. je méně neurotoxická (tabulka 1). Ochranný index (Pl; PI = TD50/ED50) v případě sloučeniny 1 při zkoušce MES na krysách je 23x vyšší než ochranný index v případě VPA (tabulka 1). Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny 1 je možno používat k terapeutickým účelům v širším rozmezí dávkování, aniž by došlo k obvykle pozorovaným neurologickým vedlejším účinkům.
Střední letální dávka (LD50) sloučeniny 1 u myší (při podání i.p.) je vyšší než 4 000 mg/kg. Tato hodnota kontrastuje s hodnotou LD50 u VPA, která je při stejné zkoušce 658 mg/kg. Tyto výsledky proto ukazují, že sloučenina 1 je podstatně méně toxická než VPA.
Příklad 21
Neurologická účinnost sloučeniny 1
Hlavním neurologickým vedlejším účinkem, který bývá pozorován u pacientů léčených antiepileptickými činidly, je zhoršení kognitivních schopností. Předložená data dále ukazují, že při podání minimální dávky, které je zapotřebí pro dosažení úplné ochrany před záchvaty vyvolanými u krys při zkoušce MES, způsobuje sloučenina 1 menší zhoršení kognitivních schopností než VPA. Výsledky z použitých modelových zkoušek jsou považovány za indikátory hlavních složek humánní kognace.
Při těchto studiích se zkouší úroveň motivace, asociace a krátkodobé a dlouhodobé paměti. Bylo použito specifických studií účinku sloučeniny 1 na výkonnost krys při lokometrické zkoušce (locomotor test) a zkoušce pasivní a aktivní odpovědi (passive, active response test). Při kognitivních studiích uvedených dále se sloučeniny 1 a VPA používá v minimální dávce poskytující plnou ochranu před záchvaty při zkoušce MES (sloučenina 1 -200 mg/kg; VPA500 mg/kg).
Při lokometrické zkoušce se motorická aktivita zjišťuje 8 až 10 dnů po zahájení léčby léčivem. Zaznamenává se lokometrické číslo [za použití klecí o rozměrech 25 x 26 cm s mřížkou svazků infračerveného světla přičemž vzdálenost mezi svazky je 4 cm]. Zaznamenávají se dvě kategorie pohybů: malé pohyby (pohyby, jejichž původ je ve stacionárních aktivitách (jako je očista a drbání) a velké pohyby (které mají za následek přecházení; tyto pohyby se zaznamenávají, pokud dojde k simultánnímu překročení dvou nebo více svazků). Vzhledem k tomu, že krysy jsou noční zvířata, provádí se zkoušení od 18 hodin do 6 hodin ráno.
Výsledky lokometrické zkoušky (tabulka 2) ukazují, že neexistuje žádný podstatný rozdíl v motorické aktivitě při podání kontrolní sloučeniny a sloučeniny 1.
Pro měření pasivní vyhýbací odpovědi (passive avoidance response) se provádějí zkoušky 10., 12., 14., 20. a 26. den po zahájení léčby léčivem. Použité zařízení se skládá z osvětlené komory, která je oddělena od temné komory posuvnými dvířky. Při zkoušce se krysa umístí na dobu
-16CZ 288328 B6 sekund do osvětlené komory, dveře se otevřou a krysa přejde do tmavé komory, přičemž se zaznamenává latence. Po vstupu do temné komory se dvířka zavřou a kryse se do tlapky udělí třísekundový šok o intenzitě 0,3 mA. Po 48 hodinách se zjišťuje zachování této zkušenosti tak, že se zkouška opakuje a zaznamenává se latence. Maximální latence odpovídá hodnotě 300 sekund. Delší doba latence je měřítkem zlepšené paměti.
Výsledky z této studie ukazují, že 16. den zkoušky si skupina, které je podávána sloučenina 1, zachovává nabytou zkušenost a vyhýbá se elektrickému šoku, stejně tak jako kontrolní skupina (obr. 1). Krysy léčené VPA jsou však zjevně ovlivněny léčbou a počínají si mnohem hůře. Tyto výsledky ukazují, že VPA nepříznivě ovlivňuje paměť, zatímco sloučenina 1 tento nepříznivý účinek nemá.
Zkouška podmíněné vyhýbací odpovědi „conditioned avoidance response“ (aktivní vyhýbací odpovědi „active avoidance test“) na krysách se provádí za použití Hugo-Basile-ova automatického kondicionačního zařízení, které se skládá zpřebíhací komory se dvěma oddělenými podlahovými mřížkami. V tomto zařízení jsou krysy podmiňovány k přeskoku z jedné strany komory na druhou. Podmiňování spočívá v desetisekundovém stimulu tvořeném světlem a elektrickým bzučákem. Na konci tohoto stimulu obdrží krysy, které nepřeskočí na druhou stranu komory, dvacetisekundový elektrošok (50 V, 0,3 mA) z podlahové mřížky. Krysy, které přeskočí na druhou stranu komory, šok nedostanou. Stejný pokus se se stejnými kiysami opakuje po 7 dnech. Pokusy se provádějí 16. až 17. a 22. až 23. den od zahájení léčby a s každou krysou se provede 60 zkoušek s třicetisekundovým intervalem.
Zaznamenávají se tyto parametry: a) počet potenciálních šoků, kterým se krysa úspěšně vyhne; b) latence odpovědi v sekundách při vyhýbání se potenciálnímu šoku; c) celkový počet vykonaných přechodů v průběhu zkoušek. Zlepšené chování se projevuje zvýšeným vyhýbáním se elektrickému šoku, zkrácením doby latence při přeskoku na druhou stranu klece a zvýšením počtu přechodů z jedné strany klece na druhou.
Krysy léčené sloučeninou 1 vykazují podstatně zlepšené chování ve srovnání se skupinou léčenou VPA. Chování zvířat léčených sloučeninou 1 se podobí chování zvířat z kontrolní skupiny. Krysy léčené VPA vykazují zhoršené chování (obr. 2 a tabulka 3).
Výsledky výše uvedených zkoušek jsou konsistentní se závěrem, že sloučenina 1 způsobuje menší zhoršení kognitivních schopností než VPA.
Na základě nižší hodnoty ED50 a vyšších hodnot TD50 a LD50 sloučeniny 1 ve srovnání s VPA je možno sloučeninu 1 považovat za látku působící jedinečným mechanismem, a nikoliv za proléčivo VPA. Tyto výsledky jsou kromě zcela neočekávané s ohledem na skutečnost, že ani valproylglycin, ani milacemid není účinný při zkoušení na myších (za použití podávání i.p. v dávce až do 300 mg/kg) při modelové zkoušce MES a s.c. Met.
Příklad 22
N-(2-n-propylpentanoyl)aminoacetonitril
Roztok valproylchloridu (3,26 g, 20 mmol) v toluenu (20 ml) se přikape k míchanému a ledem chlazenému roztoku hydrochloridu aminoacetonitrilu (1,85 g, 20 mol) a triethylaminu (4,24 g, 42 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě okolí, potom se k ní přidá toluen (10 ml) a voda (10 ml) a oddělí se fáze. Toluenová vrstva se zředí dichlormethanem (80 ml) a oddělí se fáze. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá hexan (30 ml), směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a vzniklá suspenze se přefiltruje a filtrační koláč se promyje hexanem (10 ml). Surový produkt se nechá vykrystalovat
-17CZ 288328 B6 ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6:1. Získá se 2,41 g (13,22 mmol, 66 %) bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 76 až 77 °C.
Analýza pro CioH[8N20 vypočteno: C, 65,90; H, 9,95; N, 15,37 nalezeno: C, 65,90; H, 10,22; N, 15,51 % 'H-NMR δ (CDC13): 6,40 (br s, 1H, NH), 4,19 (d, 2H, CH2), 2,19 (m, 1H, Pr,CH). 1,60, 1,42 (m, 4H, CH1CH7CH,). 1,29 (m, 4H, CH3CH2CH2), 0,90 (t, 6H, CH3) ppm.
MS: 183 (Mff, 100), 156(MlT-HCN, 19), 127(23)
IR: 3287, 2959,2930, 2250, 1657, 1543, 1466, 1420, 1260 cm-1
Příklad 23
EthylesterN-(2-n-propylpentanoyl)-N-methylglycinu
Roztok hydrochloridu ethylesteru sarkosinu (3,26 g, 21,2 mmol) a triethylaminu (4,37 g, 43,3 mmol) ve 12 ml vody se přikape k ledem chlazenému roztoku valproylchloridu (3,25 g, 20 mmol) v dichlormethanu (35 ml). Směs se 3 hodiny vaří za míchání pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti. Oddělí se fáze a organická vrstva se postupně promyje vodou (15 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a 0,lN kyselinou chlorovodíkovou (15 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě nažloutlého oleje (15,2 mmol, 76 %).
'H-NMR δ (CDC13): 4,18 (q, 2H, Et), 4,13 (s, 2H, CH2), 3,12 (s, 3H, CH3), 2,74 (m, 1H, Pr2CH). 1,65, 1,35 (m, 8H, CH3CH2CHA 1,27 (t, 3H, Et), 0,90 (t, 6H, CH3) ppm.
MS: 244 (ΜΡΓ, 100), 201 (28), 198 (25, MťT-EtOH)
Příklad 24
N-(2-n-propylpentanoyl)-N-methylglycinamid
K roztoku ethylesteru N-(2-n-propylpentanoyl)-N-methylglycinu (1,0 g, 4,1 mmol) ve 3 ml ethanolu se přidá 6,8 ml vodného roztoku hydroxidu amonného. Reakční směs se 15 hodin za míchání vaří pod zpětným chladičem a potom se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se vyjme do ethylacetátu (5 ml) a vzniklý roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml), 0,lN kyselinou chlorovodíkovou (2 x 5 ml) a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného (5 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Surový produkt se zpracuje hexanem (2x2 ml), směs se přefiltruje a pevný produkt se vysuší. Získá se 120 mg (14 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 138 až 140 °C.
'H-NMR δ (CDC13): 6,32 (br s, 1H, CONH2), 5,45 (br s, 1H, CONH2), 4,02 (d, 2H, gly CH2), 3,17 (s, 3H, NCH3), 2,70 (m, 1H, PnCH), 1,60, 1,40 (m, 4H, CH3CH2CHA 1,25 (m, 4H, CH3CH2CH2), 0,90 (t, 6H, CH3).
MS: 215 (ΜΗζ 100), 198 (MřT-NHj, 46), 172 (5), 158 (9).
-18CZ 288328 B6
Příklad 25
Způsoby popsanými v příkladu 19 a 20 se různé sloučeniny zkoušejí na svou biologickou účinnost a neurotoxicitu za použití modelové zkoušky maximálního elektrošoku (MES) a prahové zkoušky s vyvoláváním křečí pomocí subkutánního podání pentylentetrazolu (s.c. Met) u myší (i.p.), kiys (p.o.) nebo obou těchto zkušebních zvířat. Výsledky naměřené při těchto pokusech jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 1
Antikonvulsivní profil nárokovaných a referenčních antiepileptických činidel
Sloučenina Sloučenina 1 (mg/kg) Fenytoin (mg/kg) Kyselina valproová (mg/kg) Karbamizepin (mg/kg)
krysa p.o. TD50 >1000 >3000 281 813
MES model ED50 73 29,8 490 8,5
PI >13,7 100 0,6 95,7
s.c. MET model ED50 N.E. 180 N.E.
PI - - 1,6 -
Model s elektrickým vzplanutím ED50 162 117 28,9
myš i.p. TD50 369 65,5 426 71,6
MES model ED50 152 9,5 272 8,8
PI 2,4 6,9 1,6 8,1
s.c. MET model ED50 127 N.E. 149 N.E.
PI 2,9 - 2,9
Antikonvulsivní profil sloučeniny 1 je porovnáván s hodnotami uvedenými v literatuře pro prototypová antikonvulsivní činidla VPA a fenytoin (při měření antikonvulsivní účinnosti bylo jak v případě hodnot uvedených v literatuře, tak v případě hodnot měřených při této zkoušce, použito stejných experimentálních protokolů). Křeče se u myší a krys vyvolávají subkutánním podáním pentylentetrazolu (zkouška s.c. Met) nebo elektrickou stimulací (zkouška MES). N.E. = není účinný
Tabulka 2
Údaje vztahující se k aktivitě krys chronicky léčených sloučeninou 1
Léčivo použité pro léčbu Denní aktivita 14.00-20.00h Noční aktivita 20.00-08.00h
Velké pohyby Celk. počet pohybů Velké pohyby Celk. počet pohybů
Kontrolní (7) 1939+349 6391+983 6124+489 23750+2075
Sloučenina 1 (7) 2402+307 7749+1188 7217+765 22568+2209
Valproát sodný 500mg/kg (6) 2784+352 8963+1554 5832+854 18876+2039
-19CZ 288328 B6
V tabulce jsou uvedeny údaje vztahující se k aktivitě krys léčených léčivem. Tato aktivita se zjišťuje vaktivitních klecích 8. až 9. den po zahájení orálního podávání daného léčiva. Čísla uvedená v tabulce představují počet přechodů ± směrodatná odchylka. V závorkách je uveden počet krys ve skupině.
Tabulka 3
Aktivní vyhýbací odpověď za použití nárokovaných a referenčních sloučenin
Léčivo 1. kolo 2. kolo
vyhýbání latence přechody vyhýbání latence přechody
Kontrolní (7) 9±5 23±3 32±10 9±5 25±2 30±10
Sloučenina 1 200 mg/kg (7) 14±7 21±3 38±13 12±7 22±3 35±9
Karbamizepin 15 mg/kg (4) 7±4 27±2 18±10 2±2 29±1 11±8
Valproát sodný 500 mg/kg (6) 2±3 28±0.4 13±2 6±5 27±2 16±9
V tabulce jsou uvedeny výsledky naměřené při zkoušení aktivní vyhýbací odpovědi (podmíněné vyhýbací odpovědi) u kiys léčených sloučeninou 1 a podobnými léčivy. Zkoušky v prvním kole se provádějí 16. až 17. den od zahájení podávání léčiva. Zkoušky v druhém kole se provádějí 22. až 23. den, tj. Ί dní po prvním kole. Počet krys ve skupině je uveden v závorkách.
Tabulka 4
Biologická účinnost a neurotoxicita různých nárokovaných sloučenin
myš (ip) myš (ip)
Sloučenina MES ED50 PI TD50 scMet ED50 PI TD50
1 152 2,4 370 127 2,9 370
3 <300 >1 >300
8 207 1,5 315 108 2,9 315
2 170 1 170 154 <1 170
9 <100 >1 >100 >100 1 >100
12 80 2,9 230 150 1,5 230
14 107 1,5 157 131 1 157
18 <300 <300 <300 <300
22 <100 >1 >100 <100 >1 >100
Tabulka 4 - pokračování
krysa (po) krys (po)
Sloučenina MES ED50 PI TD50 scMet ED50 PI TD50
1 73 13,7 1000 250 4 1000
8 75 2 150
12 60 8,3 500 250 2 500
-20CZ 288328 B6
Výsledky jsou vyjádřeny v jednotkách mg/kg. Jednotlivé sloučeniny jsou identifikovány číslem příkladu, ve kterém jsou charakterizovány (tak například sloučeninou 22 je N-(2-n-propylpentanoyl)aminoacetonitril, jehož syntéza je popsána v příkladu 22).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (20)

1. Deriváty amidů obecného vzorce I nebo II (I), (II)j
Kde
A představuje X nebo Y, kde X představuje zbytek obecného vzorce (L) a Y představuje zbytek obecného vzorce
-21CZ 288328 B6 kde každý ze symbolů Rb R2, R3, R4 a R5 nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z benzylskupiny, alkylbenzylskupiny, hydroxybenzylskupiny, alkoxykarbonylbenzylskupiny, aiyloxykarbonylbenzylskupiny, karboxybenzylskupiny, nitrobenzylskupiny, kyanobenzylskupiny a halogenbenzylskupiny nebo arylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, naftylskupiny, anthiylskupiny, alkylfenylskupiny, hydroxyfenylskupiny, alkoxykarbonylfenylskupiny, aryloxykarbonylfenylskupiny, nitrofenylskupiny, kyanofenylskupiny, halogenfenylskupiny, merkaptofenylskupiny a aminofenylskupiny a n představuje číslo s hodnotou 0, pokud se jedná o sloučeninu obecného vzorce I, nebo číslo s hodnotou 0, 1, 2 nebo 3, pokud se jedná o sloučeninu obecného vzorce II.
2. Deriváty amidů obecného vzorce I nebo II podle nároku 1, kde A představuje Y a R4 představuje atom vodíku.
3. Deriváty amidů obecného vzorce I nebo II podle nároku 1, kde alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku má lineární řetězec.
4. Deriváty amidů obecného vzorce I nebo II podle nároku 1, kde alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku má rozvětvený řetězec.
5. Derivát amidu podle nároku 1 zvolený ze souboru zahrnujícího
N-(2-n-propylpentanoyl)glycinamid, N-(2-n-propylpentanoyl)-N-methylglycinamid, N-(2-n-propylpentanoyl)glycin-N'-methylamid, N-(2-n-propylpentanoyl)glycin-N'-butylamid, N-(2-n-propylpentanoyl)leucinamid,
N-(2-n-propylpentanoyl)alanin-N'-benzylamid, N-(2-n-propylpentanoyl)alaninamid,
N-(2-n-propylpentanoyl)-2-fenylglycinamid, N-(2-n-propylpentanoyl)-4-aminobutyramid, N-(2-n-propylpentanoyl)-|3-alaninamid, N-(2-n-propylpentanoyl)threoninamid, N-(2-n-propylpentanoyl)glycin-N',N'-dimethylamid, N-(2-n-propylpentanoyl)aminoacetonitril,
N-(2-n-propylpent-2-enoyl)glycinamid, N-(2-n-propylpent-2-enoyl)alaninamid a N-(2-n-propylpent-2-enoyl)glycin-N'-methylamid.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu amidu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství představuje množství v rozmezí asi od 10 asi do 500 mg.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že nosič je pevný a prostředek má podobu tablety.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že nosič je gelovitý a prostředek má podobu čípku.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se t í m , že nosič je kapalný a prostředek má podobu roztoku.
-22CZ 288328 B6
11. Deriváty amidů podle některého z nároků 1 až 5 pro použití při léčení epilepsie.
12. Deriváty amidů podle některého z nároků 1 až 5 pro použití při léčení afektivní choroby.
13. Deriváty amidů podle některého z nároků 1 až 5 pro použití při léčení kognitivních poruch.
14. Deriváty amidů podle některého z nároků 1 až 5 pro použití při léčení neurodegenerativních chorob.
15. Deriváty amidů podle některého z nároků 1 až 5 pro použití při léčení dyskinesie.
16. Deriváty amidů podle některého znároků 1 až 5 pro použití při léčení neurotoxického poškození.
17. Deriváty amidů podle některého z nároků 1 až 5 pro použití při aleviaci křečí.
18. Deriváty amidů podle některého z nároků 1 až 5 pro použití při léčení mrtvice.
19. Deriváty amidů podle některého z nároků 1 až 5 pro použití při léčení mozkové ischemie.
20. Deriváty amidů podle některého z nároků 1 až 5 pro použití při léčení úrazů hlavy.
CZ1995853A 1993-07-06 1994-07-06 Amide derivatives and pharmaceutical preparations based thereon CZ288328B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/088,074 US5585358A (en) 1993-07-06 1993-07-06 Derivatives of valproic acid amides and 2-valproenoic acid amides, method of making and use thereof as anticonvulsant agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ85395A3 CZ85395A3 (en) 1995-11-15
CZ288328B6 true CZ288328B6 (en) 2001-05-16

Family

ID=22209256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1995853A CZ288328B6 (en) 1993-07-06 1994-07-06 Amide derivatives and pharmaceutical preparations based thereon

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5585358A (cs)
EP (1) EP0659174B1 (cs)
JP (1) JP3856464B2 (cs)
KR (1) KR100362424B1 (cs)
CN (2) CN1106379C (cs)
AT (1) ATE176664T1 (cs)
AU (1) AU673766B2 (cs)
CA (1) CA2143636C (cs)
CZ (1) CZ288328B6 (cs)
DE (1) DE69416501T2 (cs)
DK (1) DK0659174T3 (cs)
ES (1) ES2131207T3 (cs)
GR (1) GR3030183T3 (cs)
HK (1) HK1055726A1 (cs)
HU (1) HU221968B1 (cs)
IL (3) IL133891A (cs)
NO (1) NO308792B1 (cs)
NZ (1) NZ269643A (cs)
RO (1) RO113461B1 (cs)
RU (1) RU2140904C1 (cs)
SK (1) SK282456B6 (cs)
WO (1) WO1995001956A1 (cs)
ZA (1) ZA944884B (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4326465A1 (de) * 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6028102A (en) * 1998-02-24 2000-02-22 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anticonvulsant drugs and pharmaceutical compositions thereof
CZ2004266A3 (cs) 2000-07-21 2005-02-16 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Použití derivátů amidů kyseliny valproové a kyseliny 2-valproenové pro léčbu mánie při bipolární poruše
US6323365B1 (en) * 2000-07-28 2001-11-27 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Active derivative of valproic acid for the treatment of neurological and psychotic disorders and a method for their preparation
WO2002013766A2 (en) * 2000-08-17 2002-02-21 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Valproic acid derivatives for the treatment of pain
CA2427560C (en) 2000-11-01 2010-12-07 Abbott Laboratories Alkynyl amides and their therapeutic applications
US6521790B2 (en) 2000-11-01 2003-02-18 Abbott Laboratories Alkynyl amides and their therapeutic applications
PT1243262E (pt) 2001-03-20 2006-10-31 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nova utilizacao de uma classe de compostos peptideos para o tratamento da dor inflamatoria nao neuropatica
PT1243263E (pt) * 2001-03-21 2003-03-31 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nova utilizacao de uma classe peptidica de composto para o tratamento de alodinia ou de outros tipos diferentes de dor cronica ou fantasma
US6958416B2 (en) * 2001-06-26 2005-10-25 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Valproyltaurinamide derivatives as anticonvulsant amd CNS active agents
CA2477604A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
AU2003266052B2 (en) * 2002-09-04 2009-04-23 Merck Frosst Canada Ltd Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2004071421A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sustained release formulation of n-(2-propylpentanoyl) glycinamide and related compounds
US20040176463A1 (en) * 2003-02-05 2004-09-09 Daniella Licht Immediate release formulation of n-(2-propylpentanoyl)glycinamide
IL157751A0 (en) * 2003-02-28 2004-03-28 Yissum Res Dev Co New amide derivatives of 2,2,3,3-tetramethylcyclopropane carboxylic acid, a method for their synthesis and pharmaceutical compositions containing them
AU2004294714B2 (en) * 2003-12-02 2009-12-10 Ucb Pharma Gmbh Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain
US20060009384A1 (en) * 2003-12-05 2006-01-12 David Rudd Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions
US20070042969A1 (en) * 2004-03-26 2007-02-22 Srz Properties, Inc. Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
US20100256179A1 (en) * 2004-03-26 2010-10-07 Ucb Pharma Gmbh Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
EP1579858A1 (en) * 2004-03-26 2005-09-28 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy
EP1734980A1 (en) * 2004-04-16 2006-12-27 Schwarz Pharma Ag Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache
EP1604655A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
US20060025477A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Artman Linda D Analogs of isovaleramide, a pharmaceutical composition including the same, and a method of treating central nervous system conditions or diseases
CA2573125A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy-and nucleoside-induced pain
EP1642889A1 (en) * 2004-10-02 2006-04-05 Schwarz Pharma Ag Improved synthesis scheme for lacosamide
US20060252749A1 (en) * 2005-01-28 2006-11-09 Srz Properties, Inc. Lacosamide for add-on therapy of psychosis
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
EP1843734A4 (en) 2005-02-03 2008-09-10 Signum Biosciences Inc COMPOSITIONS AND METHOD FOR INTENSIFYING COGNITIVE FUNCTIONS
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
WO2007028030A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Picobella, Llc Oncogenic regulatory rnas for diagnostics and therapeutics
US20070078083A1 (en) * 2005-09-07 2007-04-05 Braincells, Inc. MODULATION OF NEUORGENESIS BY HDac INHIBITION
US7459280B2 (en) * 2006-02-27 2008-12-02 Picobella, Llc Methods for diagnosing and treating kidney cancer
EP1873527A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-02 Schwarz Pharma Ag Method for identifying CRMP modulators
EA027836B1 (ru) 2006-06-15 2017-09-29 ЮСиБи ФАРМА ГМБХ Фармацевтическая комбинация для профилактики, облегчения и/или лечения приступов эпилепсии и ее применение
CN101466390B (zh) 2006-06-15 2014-03-12 优时比制药有限公司 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物
US20080267977A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Friedrich-Alexander University Of Erlangen-Nuremberg Combined immunological agent and sensitizing agent for the treatment of cancer
ES2326355B1 (es) * 2008-02-25 2010-08-10 Centro Atlantico Del Medicamento, S.A. Acido 1-(di-n-propilacetilaminometil)-ciclohexilacetico.
CN102014897B (zh) 2008-04-21 2015-08-05 西格纳姆生物科学公司 化合物、组合物和其制备方法
EP2468261A1 (en) 2010-12-02 2012-06-27 UCB Pharma GmbH Formulation of lacosamide
CN115927191A (zh) 2015-10-23 2023-04-07 优瑞科生物技术公司 抗体/t细胞受体嵌合构建体及其用途
AU2018258046A1 (en) 2017-04-26 2019-12-12 Eureka Therapeutics, Inc. Cells expressing chimeric activating receptors and chimeric stimulating receptors and uses thereof
CN112972449B (zh) * 2019-12-18 2023-03-21 四川科瑞德制药股份有限公司 一种安全性高的药物组合物及其制备方法
WO2021245503A1 (en) * 2020-06-05 2021-12-09 Cellix Bio Private Limited Process for the preparation of eflornithine derivatives and their pharmaceutical acceptable salts thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3050800C2 (cs) * 1979-03-22 1989-06-22 Continental Pharma Inc., Bruessel/Bruxelles, Be
FR2489319A1 (fr) * 1980-08-27 1982-03-05 Clin Midy Derives de l'acide amino-4 butyrique et les medicaments, actifs notamment sur le systeme nerveux central, en contenant
BE885303A (fr) * 1980-09-19 1981-03-19 Continental Pharma Glycinamides
FI832935A (fi) * 1982-08-20 1984-02-21 Midit Derivat av w-aminosyror, deras framstaellning samt dessa derivat innehaollande blandningar
US4913906B1 (en) * 1985-02-28 2000-06-06 Yissum Res Dev Co Controlled release dosage form of valproic acid
IT1190133B (it) * 1986-06-19 1988-02-10 Chiesi Farma Spa Derivati di acido valproico e di acido (e)-2-valproenoico,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
FR2620447B1 (fr) * 1987-09-15 1990-01-26 Sanofi Sa Procede de preparation du di-n-propylacetonitrile

Also Published As

Publication number Publication date
DE69416501D1 (de) 1999-03-25
GR3030183T3 (en) 1999-08-31
HU9500503D0 (en) 1995-04-28
HU221968B1 (hu) 2003-03-28
AU673766B2 (en) 1996-11-21
SK39595A3 (en) 1995-07-11
IL110216A0 (en) 1994-10-21
JP3856464B2 (ja) 2006-12-13
CN1111907A (zh) 1995-11-15
AU7396894A (en) 1995-02-06
CA2143636A1 (en) 1995-01-19
IL110216A (en) 2003-05-29
IL133891A0 (en) 2001-04-30
EP0659174A1 (en) 1995-06-28
NO308792B1 (no) 2000-10-30
HUT73771A (en) 1996-09-30
HK1055726A1 (en) 2004-01-21
NO950849L (no) 1995-04-26
NO950849D0 (no) 1995-03-03
CN100457720C (zh) 2009-02-04
CZ85395A3 (en) 1995-11-15
DE69416501T2 (de) 1999-10-21
EP0659174B1 (en) 1999-02-10
KR100362424B1 (ko) 2003-10-17
RU95108243A (ru) 1997-03-20
ZA944884B (en) 1995-02-20
RO113461B1 (ro) 1998-07-30
DK0659174T3 (da) 1999-09-20
WO1995001956A1 (en) 1995-01-19
CN1418869A (zh) 2003-05-21
ATE176664T1 (de) 1999-02-15
ES2131207T3 (es) 1999-07-16
NZ269643A (en) 1996-12-20
RU2140904C1 (ru) 1999-11-10
IL133891A (en) 2003-02-12
JPH08504831A (ja) 1996-05-28
EP0659174A4 (en) 1995-09-27
CA2143636C (en) 2007-05-01
CN1106379C (zh) 2003-04-23
US5585358A (en) 1996-12-17
SK282456B6 (sk) 2002-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288328B6 (en) Amide derivatives and pharmaceutical preparations based thereon
DE69535315T2 (de) 1-aminoindanderivate und zusammensetzungen hiervon
CA2242865C (en) Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
US7875652B2 (en) Method and composition for treating pain or tinnitus aureum
EA002763B1 (ru) Альфа-аминоамидные производные, полезные в качестве анальгетических агентов
Gunia et al. Preliminary evaluation of anticonvulsant activity of some aminoalkanol and amino acid cinnamic acid derivatives
EP0951465B1 (en) Alpha-amino acid amides, preparation thereof and the therapeutical use thereof
WO1996022962A9 (en) Butyryl-tyrosinyl spermine, analogs thereof and methods of preparing and using same
WO1996022962A1 (en) Butyryl-tyrosinyl spermine, analogs thereof and methods of preparing and using same
US5880157A (en) Derivatives of tetramethylcyclopropane
Béguin et al. Functionalized amido ketones: new anticonvulsant agents
US6960687B2 (en) Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxyalkyl tetramethylcyclopropane-carboxamide, having anti-epiletic, neurological, and CNS activity, and method for their preparation
US4898887A (en) Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity
US6958416B2 (en) Valproyltaurinamide derivatives as anticonvulsant amd CNS active agents
US5770625A (en) Butyryl-tyrosinyl spermine, analogs thereof and methods of preparing and using same
US8829242B2 (en) Amide derivatives of valproic acid and uses thereof
WO1999056550A1 (en) Method for treating migraine in mammals
WO2011092065A1 (en) Nitric oxide releasing compounds for the treatment of neurophatic pain
WO1996001806A1 (en) Glycinamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and methods utilizing the same

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090706