RO105891B1 - MEDICAMENT ANTI-STRES, ANTI-UZURA SI ANTI-îMBATRANIRE, SI PROCEDEU DE OBTINERE - Google Patents
MEDICAMENT ANTI-STRES, ANTI-UZURA SI ANTI-îMBATRANIRE, SI PROCEDEU DE OBTINERE Download PDFInfo
- Publication number
- RO105891B1 RO105891B1 RO145434A RO14543490A RO105891B1 RO 105891 B1 RO105891 B1 RO 105891B1 RO 145434 A RO145434 A RO 145434A RO 14543490 A RO14543490 A RO 14543490A RO 105891 B1 RO105891 B1 RO 105891B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- stress
- wear
- drug
- aging
- vitamin
- Prior art date
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Inventia se refera la o noua strategie farmaco-terapeutica, la un medicament anti-stres, anti-uzura si anti-îmbatrânire, si la procedeul sau de obtinere. Medicamentul are o actiune etio-patogenica si homeostazianta, a fost testat preclinic si verificat clinic în patologia stres-dependenta, psihiatrica, neurologica si geriatrica. Medicamentul realizeaza o compozitie sinergica biologica, neuro-metabolica si trofica celulara, fiind constituit din asocierea urmatoarelor principii active: anti-stres oxidativ si catabolic: metionina cu fenoxiacetati de aminoetanol si/sau fenoxiacetamide de aminoetil; anti-stres anabolic: hidrooxopirimidincarboxilati si/sau oxopirolidinacetamide cu potasiu, zinc si litiu; vasodilatatoare si normolipemiante: alcool si/sau acid nicotinic sau derivatii lui, cu magneziu si iod; energoactive si antitoxice: aspartat; fructoza; vitamina B1; vitamina B6; fosfat monoacid si sulfat. Procedeul de obtinere a medicamentului prevede prepararea compozitiei în doua tipuri complementare, de capsule sau comprimate filmate, gastrosolubile si enterosolubile, ultimele fiind acoperite enteric, retardarea componentei vasodilatatoare din unitatea enterosolubila.
Description
Invenția se referă la un medicament cu acțiune etio-patogenică anti-stres, antiuzură și anti-îmbătrânire, cu eficiență terapeutică multiplă, datorită compoziției sinergice biologice, neurometabolice și trofice celulare, administrabil pe cale orală și la procedeul său de obținere. Medicamentul susține și crește capacitatea de adaptare și rezistența s neuropsihică și biologică, realizează simultan protecția anti-stres a creierului, ficatului și inimii, și corectează principalele dezechilibre metabolice și ultrastructurale, provocate de stresul acut și cronic, uzura biologică prelungită, stresul oxidativ, ischemie-hipoxie, alcoolism cronic și îmbătrânire prematură, fiind destinat patologiei stres-dependente. Procedeul farmaceutic, neconvențicnal, de obținere, asigură în plus dirijarea controlată io a eliberării și absorbției substanțelor active și o acțiune vasodilatatoare cerebrală, prelungită, care împreună determină o biodisponibilitate și eficiență terapeutică maximă.
Fenomenul de stres acut și cronic, caracteristică negativă și permanentă a vieții contemporane, cuprinde desfășurarea a trei procese: primul - agresionarea organismului prin stresori, care sunt în continuă creștere, diversificare și permanentizare, al doilea îs răspunsul adaptativ al organismului, maladaptativ sau patologic stres-dependent și al treilea - uzura intensă, accelerată și acumulată cronic, a creierului și organismului, adică îmbătrânirea prematură.
Răspunsul adaptativ al organismului [sindromul general de adaptare) include în succesiune trei faze: adaptarea imediată, adaptarea de lungă durată și stadiul de
0 epuizare - uzura neuropsihică și biologică [Selye H., The evolution ofthe stress concept,
American Scientist, 61, 692...699, 1973). Uzura cronică reprezintă incapacitarea progresivă, neuropsihică și biologică, are ca rezultat scăderea capacității de adaptare, a vitalității și rezistenței organismului, și este consecința acumulării, în timp, a evenimentelor stresante de viață și a leziunilor provocate de stres. Când capacitățile de adaptare ale organismului sunt depășite, datorită intensificării, frecvenței și cronicizării stresului - uzurii, se produc bolile de dezadaptare, adică patologia stres-dependentă: boli neuropsihice și psihosomatice (Wilder J.F., Plutchik R., Stress and psychiatry [Cap.25.11), pag. 1198...1203, în: Kaplan H.I., Sadock B.J. (Eds.), Comprehensive Textbook of Psychiatry/IV, voi. 1, Williams and Wilkins, Baltimore, 1985).
Creierul uman, prin tripla sa funcționalitate - neurobiologică, psihică și socială și datorită pierderii după naștere a capacității de regenerare a neuronilor prin înmulțire celulară, constituie receptorul” global al stresurilor (ischemic, hipoxic, oxidativ etc.) și acumulatorul uzurii cronice, progresive, neuropsihice și biologice. Astfel, în sistemul nervos central, se acumulează dezechilibre și leziuni specifice, biochimice și ultrastructurale, care cuprind toate laturile metabolismului (energetic, anabolism, catabolism), se extind cu Înaintarea în vârstă și incapacitează funcțiile creierului și organismului. Reducerea prin stres și cu vârsta a fluxului de sânge cerebral (hipoxia cronică progresivă) și hipoanabolismul neuronal (perturbarea și scăderea sintezei acizilor nucleici și proteinelor, reducerea și suferința corpilor Nissl - aglomerări de reticul endoplasmic rugos și ribozomi liberi, și a aparatului Golgi) determină scăderea plasticității și regenerării anabolice atât funcționale (enzime și neuromediatori), cât și ultrastructurale (neurosomă și prelungiri], (Terry R.D., Gershon S. (Eds.), Aging, voi. 3, Neurobiology of Aging, Raven Press, New York, 1976). Stresul oxidativ, hipercatabolismul neuronal, peroxidarea lipidică - în special a membranelor, și uzura cronică, prematură, a organitelor subcelulare - cu precădere a mitocondriilor, în final, produc invariabil acumularea progresivă în neuroni și glii a pigmenților lipofuscinici
RO 105891 Bl (pigmenți de uzură și îmbătrânire, lizozomi terțiari, deșeuri subcelulare insolubile, provenite din peroxidare, polimerizare și legături încrucișate induse de radicalii liberi), (Riga D,, Riga S., Popescu A., Constantinescu E., Perieteanu M,, Subcellular genesis of the nerve lipofuscin pigments, 4th European Anatomical Congress, Basle, Switzerland, 1977; Acta Anatomica, 99, 307...308, 1977; Zs.- Nagy I. (Ed.), Lipofuscin - 1997: State of the Art, Academiei Kiado, Budapest, 1988).
Necesitatea elaborării unui medicament specific, cu acțiune etio-patogenică antistres, anti-uzură și anti-îmbătrânire prematură, este determinată de consecințele profund negative ale stresului:
a) la nivelul individului - eșec profesional, boală, îmbătrânire și moarte prematură, și
b] la nivelul întregii societăți - pierderi serioase economico-sociale, directe și indirecte (Cooper C., Arbose J., Executive stress goes global, International Management,
39, 42...48, 1984).
Din literatura de specialitate, rezultă că, eforturile depuse pentru realizarea unor medicamente eficiente în combaterea și tratarea stresului - uzurii, nu au condus până în prezent la obținerea unui medicament specific cu acțiune etio-patogenică, realizându-se doar deziderate simptomatologice sau efecte energizante.
Astfel, în scopul ameliorării simptomatologiei provocate de stres, dezadaptare, reacții maladaptative la stres și patologia stres-dependentă (anxietate, depresie, astenie, insomnie, tulburări: nevrotice, neurovegetative, psihosomatice), este cunoscută utilizarea medicației psihotrope (Peldinger W., Schmidlin P.E., Wider F., Index Psychopharmacorum, H. Huber, Bern, 1983). In funcție de simptomatologia predominantă, sunt cunoscute a fi utilizate:
a) anxiolitice (tranchilizante minore): dîazepam, meprobamat, metilpentinoi, etifoxină;
b) neuroleptice (tranchilizante majore): clorpromazină, prometazină, azaperonă;
c) beta-blocante: bunitrolol;
d) antidepresive: tricîclice, tetraciclice sau asociate cu neuroleptice;
e) psihostimulante: cafeina, amfetamina sau derivați;
f) sedative și hipnotice: asociind în formulă fenobarbital și codeină (RO 60376;
64161)
Aceste medicamente psihotrope prezintă dezavantajul că reprezintă numai o medicație predominant simptomatică, fără a acționa etio-patogenic anti-stres, nu reduc uzura cronică cauzată de stres, nu acționează anti-stres prin regenerare anabolică, modifică reacțiile adaptative normale (anti-stres) ale organismului și provoacă numeroase reacții adverse. In plus, anxioliticele și psihostimulantele (de tip amfetaminic și cafeinic) necesită frecvent o posologie crescândă, datorită fenomenelor de toleranță dobândită și produc, Ga reacții adverse majore, dependența de substanțe psihoactive (Lader M., Benzodiazepines - the opium of the masses ?, pag. 609. ..615, în: Smith A.D., Uinâs R., Kostyuk P.G. (Eds.), Commentaires in the Neurosciences, Pergamon Press, Oxford, 1980; W.H.0. Europe, Prevention of Mental, Psychosocial and Neurological Disorders în the European Region, 38th Session, Copenhagen, 12...17, septembrie, 1988).
Sunt cunoscute, de asemenea, numeroase compoziții medicamentoase utilizate anti-stres, în scop energizant, activator, stimulant, capacitant, trofic, tonic, fortifiant neuropsihic și/sau biologic, folosite pentru tratamentul tulburărilor provocate de stresul acut și cronic, de patologia stres-dependentă și cu precădere pentru consecințele
RO 105891 Bl întâlnite cu frecvența cea mai mare: epuizarea nervoasă, psihică și biologică, uzura cronică - accelerată, senescența prematură. Dintre acestea,
a) unele asociază în compoziție polivitamine: hidrosolubile [American Medical
Association, AMA Drug Evaluations, Publishing Sciences Group, Acton, Mass.,
1973), sau hidrosolubile cu liposolubile [US 3493659], sau polivitamine cu bioelemente (FR 7404 M);
b) altele asociază aminoacizi cu sau fără vitamine: acid acetil-aspartic, glutamat de arginină, citrulină cu acid folie, sau sunt pe bază de aspartați (RO 55069; 77472; FR 2521429), pe bază de glutamați [RO 79141], sau cisteină (RO 74505], arginină (FR 2494113] sau combinații complexe - constituite în afară de aminoacizii menționați, de regulă din glicocol, lizină, tirozină, ornitină, histidină (FR 5937 NI; RO 76044);
c) sau conțin substanțe stimulante și asocieri ale acestora: amfetamine, amfetamină cu cafeină sau cafeina cu vitamine [RO 62137; 66014],
Aceste produse, chiar atunci când constituie asociații medicamentoase complexe, prezintă dezavantajul că nu realizează o terapie etiologic-patogenică anti-stres prin cuplarea simultană a unor acțiuni multiple (vasodilatatoare, normolipemiantă, energoactivă, antitoxică, de reglare catabolică - lipofuscinoliză și regenerare anabolică], nu sunt verificate preclinic în antagonizarea stresului experimental provocat la animal, nu previn sau decelerează uzura nervoasă prin antagonizarea stresului oxidativ și nu susțin mecanismele naturale de adaptare - mecanisme anti-stres. De asemenea, mai ales produsele care asociază metilxantine și/sau amfetamine, prezintă dezavantajul că reprezintă o medicație incompletă, limitată și cu efecte de scurtă durată, care în administrare cronică sau în cantități mari, provoacă o serie de nai dezechilibre, contribuind la accentuarea celor preexistente, la scăderea rezistenței neuropsihice și biologice față de stres, intensificând catabolismul celular și reacțiile maladaptative la stres, iar utilizarea lor provoacă numeroase reacții adverse (Syed I.B., The effects of caffeine, Journal of the American Pharmaceutical Association, NS 16, 568...572, 1976; Iversen L.L., Iversen S.D., SnyderS.H. (Eds.), Handbook of Psychopharmacology, voi. 11 [Stimulants), Plenum Press, New York, 1978],
Este cunoscută folosirea metioniei în patologia hepatică, ca substanță hepatoprotectoare (Wade A., Reynolds J.E.F. [Eds.], The Extra Pharmacopoeia, The Pharmaceutical Press, London, 1978], Cercetările noastre au stabilit succesiv că metionină are în plus o acțiune neurotropă specifică și intervine etio-patogenic anti-stres. Astfel, am demonstrat efectul de antagonizare a stresului cronic oxidativ, prin reducerea pigmenților lipofuscinici din creierul (telencefal și diencefal] șobolanilor bătrâni, cu metode cantitative histochimice (Riga S., Pambuccian G., Oeriu S., Changes in lipofuscin pigments of rat central nervous system under -SH groups' releasing substances’ influence, 9th International Congress of Gerontology, voi. 3 (Section Session, Abstracts], abstract no. 1103, pag, 383, Kiev, SU, 1972). Ulterior, am evidențiat acțiunea sa complexă anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire [reglare catabolică - acțiune antilipofuscinoformatoare, lipofuscinoliză, și regenerare anabolică - creșterea sintezei de ARN) la nivelul sistemului nervos al șobolanilor bătrâni, utilizând o metodologie complexă: izolări selective de celule nervoase vii din creier, metode morfometrice și biochimice (Riga
S., Studii asupra acizilor nucleici din sistemul nervos central în procesele de senescența, Teză de doctorat, Institutul de Medicină și Farmacie, București, 1976).
RO 105891 Bl
140
Este cunoscut că meclofenoxatul, datorită acțiunilor sale de reglare metabolică și energetică a celulelor nervoase, are o arie largă de utilizare clinică în psihiatrie, neurologie și în patologia provocată de agresionarea prin stres hipoxîc a creierului geriatrie, neurochirurgie, anestezie-terapie intensivă (Coirault R., Oeligne P., Rouif J., Une orientation therapeutique nouvelle. L'A.N.P. 235 (ester dimethyl-amino-ethylique de l’acide para-chloro-phenoxy-acetique), Agressologie, 1, 113...138, 1960]. Ulterior, s-a evidențiat prin microscopie optică-histochimie (exclusiv calitativ], acțiunea meclofenoxatului de reducere a pigmenților lipofuscinici din sistemul nervos al cobailor bătrâni (Nandy K., Bourne G.H., Effect of centrophenoxine on the lipofuscin pigments in the neurons of senile guinea-pigs, Nature (Lond.), 210, 313...314, 1966], confirmată și prin microscopie electronică (Hasan M., Glees P., El-Ghazzawi E., Age-associated changes in the hypothalamus of the guinea pig; effect of dimethylaminoethyl pclorophenoxyacetate. An electron microscopic and histochemical study, Experimental Gerontology, 9, 153...159, 1974). Cercetările noastre, prioritare ca metodologie preclinică (cantitativă - morfometrie și calitativă - tipul de distribuiție, autofluorescență, histochimie) și modelul experimental trivalent (compararea statistică a trei loturi - martor tânăr, martor bătrân și bătrân tratat) au demonstrat acțiunea meclofenoxatului de reducere intensă și specifică a pigmenților lipofuscinici din creierul șobolanilor bătrâni, fapt pentru care autorii prezentei invenții au introdus în literatura științifică de specialitate termenul de lipofuscinoliză (Riga S., Riga D., Effects of centrophenoxine on the lipofuscin pigments in the nervous system ofold rats, Brain Research, 72, 265...275, 1974), pe care l-au demonstrat și prin microscopie electronică (Riga D., Riga, S., Seiektive lipofuszinolytische Effekte von Centrophenoxin am Nervensystem alter Ratten, pag.
22.. .27, în: Kugler J. (Ed.), Hirnstoffwechsel und Hirndurchblutung, Schnetztor Verlag, Konstanz, Schweiz, 1977), termen preluat ulterior și de ceilalți autori. Datorită acțiunii sale lipofuscinolitice, dovadă a antagonizării stresului oxidativ, meclofenoxatul acționează etio-patogenîc în stresul, uzura și îmbătrânirea creierului [Riga S., Riga D., Dynamics of lipofuscin pigments, directing factor of brain aging, 6e Congres Medical International de la Federation Internationale des Resistants (F.I.R.), Prague, Tchecoslovaquie, 3D noiembrie...2 decembrie 1976, Rezumate, pag. 70, 1976) și în decelerarea ratei de îmbătrânire (Zs.- Nagy I,, An attempt to answer the questions of theoretical gerontology on the basis of the membrane hypothesis of aging, Advances in the Biosciences, 64,
393.. .413, 1987).
Cele două substanțe menționate anterior prezintă dezavantajul că, administrate separat sau fără a fi potențate anti-stres printr-o compoziție neurometabolică cu acțiune etio-patogenică, realizează numai o protecție incompletă a creierului împotriva stresului, uzurii și Îmbătrânirii și au acțiuni parțiale de reglare metabolică, funcțională și de regenerare subcelulară.
Medicamentul cu acțiune etio-patogenică anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției, realizează o compoziție sinergică biologică, neurometabolică și trofică celulară într-o concepție terapeutică specifică anti-stres, prin asocierea și sinergismul următoarelor principii active:
a) componente anti-stres oxidativ și catabolic (anti-lipofuscinoformatoare, lipofuscinolitice și de eliminare a lipofuscinei): metionină cu fenoxiacetați de aminoetanol și/sau fenoxiacetamide de aminoetil;
145
150
155
160
165 no
175
180
RO 105891 Bl
b) compuși anti-stres anabolic (de regenerare anabolică ultrastructurală și funcțională): hidrooxopirimidincarboxilați și/sau oxopiroiidinacetamide cu potasiu, zinc și litiu;
c) substanțe vasodilatatoare (anti-stres hipoxic-ischemic) și normolipemiante: alcool și/sau acid nicotinic sau derivații lui, cu magneziu și iod;
d) componente energoactive și e) antitoxice: aspartat, fructoză, vitamina Bp vitamina B6, fosfat monoacid și sulfat.
Procedeul de obținere a medicamentului, conform invenției, în scopul asigurării, în administrare orală, a unei biodisponibilități și eficiențe terapeutice maxime, prevede:
a) pentru dirijarea controlată a cedării și absorbției substanțelor active din medicament, prepararea farmaceutică a compoziției în două tipuri complementare de capsule sau comprimate filmate, gastrosolubile și enterosolubile, ultimele fiind acoperite enteric, iar
b] pentru obținerea acțiunilor anti-ischemică și anti-hipoxică prelungită, alcoolul sau acidul nicotinic sau derivații lui din compoziția capsulei sau comprimatului fiimat enterosolubil, este retardat sub formă de granulă sau comprimat.
Procedeul de obținere a medicamentului, conform invenției, constă în aceea că, în scopul asigurării stabilității farmaceutice, unei biodisponibilități și eficiențe terapeutice maxime, prevede granularea sau compactarea meclofenoxatului sau similarilor din unitatea gastrosolubilă și acidului nicotinic retardat sau derivaților săi retardați din unitatea enterosolubilă și amestecarea cu pulberile celorlalte componente, după care urmează încapsularea în capsule de gelatină tari sau moi, cu acoperirea enterică a celor ce conțin substanța vasodilatatoare retardată sau comprimarea și acoperirea cu un film obținut dintr-un polimer gastrosolubil respectiv enterosolubil, în dispersie apoasă sau dizolvat în solvent organic.
Medicamentul conform invenției prezintă următoarele avantaje: constituie un medicament nou și o nouă strategie farmacoterapeutică în domeniul promovării sănătății și în cel al prevenirii, combaterii și tratamentului stresului, uzurii biologice, Îmbătrânirii premature, patologiei stres-dependente; este. elaborat și verificat în concepția medicamentului biologic, realizând o compoziție sinergică biologică, neurometabolică și trofică celulară (cerebrală, hepatică, miocardică și generală), care determină o eficiență terapeutică multiplă, lipsa de toxicitate și lipsa reacțiilor adverse, toleranței sau dependenței; este elaborat și verificat într-o concepție terapeutică specifică - etio-patogenică și homeostaziantă - anti-stres, anti-uzură, anti-îmbătrânire, care îi asigură o eficiență terapeutică superioară, prin componentele sale active: anti-stres oxidativ și catabolic, anti-stres anabolic, vasodilatatoare (anti-stres hipoxic-ischemic) și normolipemiante, energoactive și antitoxice, în patologia radicalilor liberi, hipercatabolică, hipoanabolică, hipoxică-ischemică, dislipidemii, de epuizare energetică și toxico-carențială;
determină, prin compoziția biologică și acțiunea sa specifică anti-stres, o arie largă de utilizare profilactică, terapeutică și pentru recuperare, la întreaga gamă de vârstă (copil, tânăr, adult, bătrân), pentru omul sănătos și cel bolnav; este destinat omului sănătos, mai ales în activitățile cu coeficient stresant și performanțial ridicat, deoarece antagonizează acțiunea anti-homeostaziantă a stresului - uzurii (neuropsihice-biologice) și mărește capacitatea de muncă în
RO 105891 Bl condiții de suprasolicitare, prin creșterea rezistenței la efort psihic (intelectual] și fizic (biologic);
este destinat omului bolnav, în patologia stres-dependentă, psihosomatică, psihiatrică, neurologică, în geriatrie și medicină internă.
Aplicarea acestui medicament, conform invenției, poate contribui eficient la conservarea și îmbunătățirea stării de sănătate mintală și biologică, la reducerea semnificativă a pierderilor economice și sociale, provocate la nivelul întregii societăți de stres, uzură biologică, îmbătrânire prematură și de patologia stres-dependentă.
Procedeul farmaceutic de obținere a medicamentului, conform invenției, prezintă următoarele avantaje:
determină în administrare orală o biodisponibilitate și eficiență terapeutică, maxime;
asigură dirijarea controlată a cedării și absorbției substanțelor active din medicament, prin formularea compoziției în două tipuri complementare de unități farmaceutice (capsule sau comprimate filmate): gastrosolubile și enterosolubile; utilizează pentru acoperirea enterică a unității enterosolubile un procedeu tehnologic complet, netoxic și nepoluant, și anume spray-erea cu dispersia apoasă de polimer gastro-rezistent-enterosolubil;
asigură α acțiune prelungită sau susținută anti-ischemică și anti - hipoxică, prin eliberarea controlată în timp a componentei vasodilatatoare din unitatea enterosolubilă;
colorarea diferită a celor două unități complementare-gastrosolubilă și enterosolubilă și ambalarea medicamentului sub formă de plachetă calendar, în condiții uzuale de protecție cu silicagel sau prin tehnologie de pachetaj sub vacuum, asigură corectitudinea, ușurința, diferențierea și evidența (zilnică, săptămânală, lunară) a tratamentului și conservabilitatea corespunzătoare a medicamentului;
datorită flexibilității în dozaj, permite diferențierea tratamentului anti-stres și antiuzură, în funcție de particularitățile individuale și reactivitatea neuropsihică și în funcție de obținerea în principal la nivelul creierului a acțiunii anti-stres oxidativcatabolic sau anti-stres anabolic;
oferă posibilitatea administrării medicamentului după criterii cronoterapeutice (posologie cronobiologică).
Se dau, în continuare, șase exemple de realizare farmaceutică a medicamentului, conform invenției, în legătură cu fig.1...27, care reprezintă:
- fig. 1, evidențierea prin microscopie în contrast de fază a neuronilor piramidali vii, izolați selectiv din cortexul cerebral, de la șobolani, la lotul normal (8...9 luni). Neurosoma evidențiază emergențele dentritice (apicală și bazale). Neuroplasma optic întunecată conține corpi Nissl, iar nucleul este situat central;
- fig.2, evidențierea prin microscopie în contrast de fază a neuronilor piramidali vii, izolați selectiv din cortexul cerebral, de la șobolani, la lotul incapacitat prin stres psihic, dureros, emoțional, cronic. Fragilizarea membranei neurosomale și a citomembranelor a generat zone Întinse de vacuolizare neuroplasmatică, cu extindere în emergențele dendritelor bazale;
- fig.3, evidențierea prin microscopie în contrast de fază a neuronilor piramidali vii, izolați selectiv din cortexul cerebral, de la șobolani, la lotul tratat profilactic cu
230
235
240
245
250
255
260
265
270
RO 105891 Bl
275 medicamentul anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției. Neurolema și citomembranele organitelor neurosomale, protejate și stabilizate, au determinat menținerea integrității neuronale;
- fig.4, identificarea prin microscopie în contrast de fază a astrogliilor protoplasmatice vii, izolate selectiv din cortexul cerebral, de la șobolani, la lotul normal
280 (8...9 luni). Gliosoma evidențiază emergența clară a dendritelor primare și bogata arborizație terminală (ramificații secundare și terțiare);
- fig.5, identificarea prin microscopie în contrast de fază a astrogliilor protoplasmatice vii, izolate selectiv din cortexul cerebral, de la șobolani, la lotul incapacitat prin stres psihic, dureros emoțional cronic. Tumefierea gliosomală este
285 însoțită de simplificarea puternică a arborelui dendritic (dispariția de dendrite primare, de ramificații secundare și terțiare] și de prezența unui bogat material aderent la arborizație;
- fig.6, identificarea prin microscopie în contrast de fază a astrogliilor protoplasmatice vii, izolate selectiv din cortexul cerebral, de la șobolani, la lotul tratat
290 profilactic cu medicamentul anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției. Protecția și stabilizarea membranelor (gliosomală și dendritice) asigură păstrarea integrității celulare și a arborizației prelungirilor;
- fig.7, evidențierea prin microscopie optică-citochimie a stresului oxidativ și catabolicîn neuronii formațiunii reticulate pontine, de la șobolani, la lotul normal (8...9
295 luni). Rare și fine granule de pigment lipofuscinic, împrăștiate dispersat în neuroplasmă;
- fig.8, evidențierea prin microscopie optică-citochimie a stresului oxidativ și catabolicîn neuronii formațiunii reticulate pontine, de la șobolani, la lotul incapacitat prin stres global, uzură acumulată cronologic (24...26 luni). Mase extinse de pigment lipofuscinic (pigment de uzură] neuronal, confluateîn ciorchini perinucleari;
3oo - fig.9, evidențierea prin microscopie optică-citochimie a stresului oxidativ și catabolic în neuronii formațiunii reticulate pontine, de la șobolani, la lotul incapacitat și revitalizat cu medicamentul anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției. Reducere marcată, deseori până la dispariție, a conglomeratelor pigmentare (prin acțiune lipofuscinolitică neuronală intensă);
305 - fig. 10, identificarea prin microscopie de fluorescență a stresului oxidativ și catabolicîn neuronii formațiunii reticulate pontine, de la șobolani, la lotul normal (8...9 luni). Lipsa granulelor de pigment lipofuscinic neuronal și glial;
- fig.11, identificarea prin microscopie de fluorescență a stresului oxidativ și catabolic în neuronii formațiunii reticulate pontine, de la șobolani, la lotul incapacitat prin
3io stres global, uzură acumulată cronologic (24,..26 luni). Acumulări Întinse perinucleare, uni- și bipolare de pigment lipofuscinic (pigment de uzură] neuronal și glial;
- fig. 12, identificarea prin microscopie de fluorescență a stresului oxidativ și catabolicîn neuronii formațiunii reticulate pontine, de la șobolani, la lotul incapacitat și revitalizat cu medicamentul anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției.
3i5 Reducere masivă a maselor pigmentare (prin acțiune lipofuscinolitică neuronală și glială intensă);
-fig. 13, evidențierea prin microscopie electronică a stresului oxidativ și catabolic în neuronii piramidali ai cortexului cerebral, de la șobolani, la lotul normal (8...9 luni). Rari lizozomi primari, repartizați funcțional printre diverse organite neuroplasmatice (ribozomi
320 liberi, reticul endoplasmic rugos, aparat Golgi, mitocondrii, neurofilamente);
RO 105891 Bl
- fig. 14, evidențierea prin microscopie electronică a stresului oxidativ și catabolic în neuronii piramidali ai cortexului cerebral, de la șobolani, la lotul incapacitat prin stres global, uzură acumulată cronologic (24...26 luni). Numeroasele mase policiclice ale lizozomilor terțiari (pigmenți lipofuscinici, pigmenți de uzură) au tendință la confluare și ocupă o suprafață întinsă din neuroplasmă; 325
-fig. 15, evidențierea prin microscopie electronică a stresului oxidativ și catabolic în neuronii piramidali ai cortexului cerebral, de la șobolani, la lotul incapacitat și revitalizat cu medicamentul anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției. Dispariția din neuroplasmă a formelor policiclice lizozomale terțiare (prin acțiune lipofuscinolitică) și apariția unor zone în extindere cu organite normalizate (prin acțiune de stimulare a 330 biosintezei de ARN și proteine);
- fig.16, demonstrarea prin microscopie electronică a etapelor inițiale și intermediare (descrise în tabelul 6] ale procesului complex de eliminare a pigmenților lipofuscinici (pigmenți de uzură) din neuronii hipocampului - câmpul CA3, de la șobolani incapacități prin stres global, uzură acumulată cronologic (24...26 luni) și revitalizați cu 335 medicamentul anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției. Etapele II și III. Conglomeratele lizozomilor terțiari au fost fragmentate și vacuolizate (prin acțiune lipofuscinolitică neuronală), iar spațiul subcelular eliberat este ocupat de suprafețe în extindere cu ribozomi liberi și reticul endoplasmic rugos;
- fig. 17, demonstrarea prin microscopie electronică a etapelor inițiale și 340 intermediare (descrise în tabelul 6) ale procesului complex de eliminare a pigmenților lipofuscinici (pigmenți de uzură) din neuronii hipocampului - câmpul CA3, de la șobolani incapacități prin stres global, uzură acumulată cronologic (24...26 luni] și revitalizați cu medicamentul anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției. Etapele V și VI. Transferul intercelular neurono-glial a determinat colectarea pigmenților lipofuscinici 345 (deșeuri subcelulare anterior prelucrate neuronal] în microglia adiacentă;
- fig. 18, demonstrarea prin microscopie electronică a etapelor inițiale și intermediare (descrise în tabelul 6] ale procesului complex de eliminare a pigmenților lipofuscinici (pigmenți de uzură) din neuronii hipocampului - câmpul CA3, de la șobolani incapacități prin stres global, uzură acumulată cronologic (24...26 luni) și revitalizați cu 350 medicamentul anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției. Etapa VI. Deșeurile subcelulare acumulate sunt supuse prelucrării intragliale, prin procesele de vacuolizare (acțiune lipofuscinolitică glială);
- fig. 19. demonstrarea prin microscopie electronică a etapelor intermediare și finale (descrise în tabelul 6) ale procesului complex de eliminare a pigmenților lipofuscinici 355 (pigmenți de uzură) din celulele gliale și endoteliale ale hipocampului - câmpul CA3, de la șobolani incapacități prin stres global, uzură acumulată cronologic (24...26 luni) și revitalizați cu medicamentul anti-stress, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției.
Etapa VII microglială. Microglia conținând deșeuri subcelulare (care continuă procesul de vacuolizare) migrează către polul vascular al neuropilului; 360
-fig.20, demonstrarea prin microscopie electronică a etapelor intermediare și finale (descrise în tabelul 6) ale procesului complex de eliminare a pigmenților lipofuscinici (pigmenți de uzură) din celulele gliale și endoteliale ale hipocampului - câmpul CA3, de la șobolani incapacități prin stres global, uzură acumulată cronologic (24...26 luni) și revitalizați cu medicamentul anti-stress, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției. 365
RO 105891 Bl
Etapa VII pericitară. Prin transfer intercelular glio-glial, deșeurile subcelulare (intens vacuolizate) sunt depozitate pericapilar, în celula pericitară;
- fig.21, demonstrarea prin microscopie electronică a etapelor intermediare și finale (descrise în tabelul 6) ale procesului complex de eliminare a pigmenților lipofuscinici (pigmenți de uzură) din celulele gliale și endoteliale ale hipocampului - câmpul CA3, de la șobolani incapacități prin stres global, uzură acumulată cronologic (24...26 luni] și revitalizați cu medicamentul anti-stress, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției. Etapa IX. După preluarea deșeurilor subcelulare de către celula endotelială, ele sunt prelucrate prin vacuolizare terminală (acțiune lipofuscinolitică capilară) și apoi eliminate în lumenul vascular;
- fig.22, identificarea prin microscopie optică-citochimie a stresului anabolic în neuronii formațiunii reticulare pontine, de la șobolani, la lotul normal (8...9 luni). Corpii Nissl tahicromatici, abundenți, confluați și repartizați omogen în neuroplasmă;
- fig.23, identificarea prin microscopie optică-citochimie a stresului anabolic în neuronii formațiunii reticulare pontine, de la șobolani, la lotul incapacitat prin stres global, uzură acumulată cronologic (24...26 luni). Corpii Nissl în reducere masivă (tigroliză perinucleară] și în suferință (mărime și formă modificate);
- fig.24, identificarea prin microscopie optică-citochimie a stresului anabolic în neuronii formațiunii reticulare pontine, de la șobolani, la lotul incapacitat și revitalizat cu medicamentul anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției. Corpii Nissl în normalizare, regenerare structurală și repopulare citoplasmatică intensivă (prin acțiune de creștere a anabolismului structural și funcțional);
-fig.25, evidențierea prin microscopie electronică a stresului anabolic în neuronii piramidali ai cortexului cerebral, de la șobolani, la lotul normal (8...9 luni). Sistemul anabolic neurosomal (ribozomi liberi, reticul endoplasmic rugos și aparat Golgi] normal, alături de mitocondrii, iizozomi primari și neurofilamente, în interrelație funcțională;
-fig.26, evidențierea prin microscopie electronică a stresului anabolic în neuronii piramidali ai cortexului cerebral, de la șobolani, la lotul incapacitat prin stres global, uzură acumulată cronologic (24...26 luni). Reducere masivă (până la dispariție) a componentelor sistemului anabolic neurosomal și extinderea lizozomilor terțiari neuronali (conglomerate de pigment lipofuscinic, pigment de uzură);
-fig.27, evidențierea prin microscopie electronică a stresului anabolic în neuronii piramidali ai cortexului cerebral, de la șobolani, la lotul incapacitat și revitalizat cu medicamentul anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției. Repopulare intensivă neurosomală cu ribozomi liberi și reticul endoplasmic rugos hiperfuncțional, reprezentat de saculi poziționați paralel în stive și în curs de anastomozare (prin acțiune de stimulare marcată a biosintezei de ARN și proteine).
In vederea dirijării controlate a cedării și absorbției substanțelor active, se prevede prepararea farmaceutică selectivă a compoziției medicamentului în două unități complementare - gastrosolubilă și enterosolubilă. Cele două unități complementare se realizează fie sub formă de capsule, fie sub formă de comprimate filmate și se colorează diferit, pentru identificarea lor în administrare orală. La fiecare din cele șase exemple, se iau în lucru cantitățile necesare de substanțe active și adjuvanți, pentru prepararea a câte IOD capsule sau comprimate filmate.
Exemplele sunt date numai în scop ilustrativ și ele nu limitează în nici un fel scopul invenției.
RO 105891 Bl
Exemplul 1. A) Compoziția pentru 100 unități gastrosolubile este următoarea:
415
| DL Metionină | 13,50 g |
| Meclofenoxat clorhidrat (2-(dimetilamino]etil[p-clorofenoxi]acetat clorhidrat] | 24,00 g |
| Sulfat de zinc anhidru | 0,90 g |
| Acid nicotinic cu eliberare imediată | 0,90 g |
| DL Aspartat de magneziu anhidru | 8,00 g |
| □[-) Fructoză | 0,90 g |
| Vitamina Bq clorhidrat | 0.70 g |
| Vitamina B6 clorhidrat | 1,00 g |
420
B] Compoziția pentru 100 unități enterosolubile este următoarea:
| Acid orotic anhidru (1,2,3,B-tetrahidro-2,6-dioxo-4-acid pirimidincarboxilic] | 29,00 g |
| Fosfat bipotasic anhidru | 8,80 g |
| Carbonat de litiu | □.20 g |
| Acid nicotinic cu eliberare prelungită | 7,00 g |
| Oxid de magneziu | 1,80 g |
| lodură de potasiu | 0,01 g |
| D(-) Fructoză | 0,90 g |
425
430
O doză minimă activă anti-stres, zilnică, este reprezentată de administrarea a două unități gastrosolubile și a unei unități enterosolubile.
A) Procedeu de preparare a unității gastrosolubile. Compoziția menționată pentru 100 unități gastrosolubile poate fi obținută pe două căi preferabile, și anume: amestec de granulat și pulberi sau comprimat filmat și pulberi.
a) Prepararea amestecului compus din granulatul de meclofenoxat și pulberile celorlalte substanțe active se face în funcție de proprietățile fizico-chimice ale principiilor active și se realizează prin metoda diluțiilor succesive, rezultând șase amestecuri [I - VI], astfel:
I 24,00 g meclofenoxat clorhidrat [20], peste care se adaugă în fir subțire 15,00g alcool izopropilic, se granulează prin sita 10 fir mediu și se usucă la 35°C. Granula obținută după uscare se uniformizează prin sita 20, se pudrează cu 0,277 g aerași! [90] și se brichetează pe un poanson cu diametrul de 9 mm. Bricheta rezultată se macină prin sita 20;
II 0,90 g sulfat de zinc anhidru [20], 0,90 g D[-] fructoză [20] se amestecă separat, după care se încorporează în amestecul următor:
III format din 0,90 g acid nicotinic [20], 0,70 g vitamina Bn clorhidrat [20] și 1,00 g vitamina Bb clorhidrat [20];
435
440
445
450
RO 105891 Bl
455
460 <-·'·’ 4 65 'ί ; 1
470
475
480
485
490
495 (V rezultând astfel amestecul IV (IV = II + IIIJ,
V 24,277 g amestec I [20], 13,50 g DL metionină [20] și 8,00 g DL aspartat de magneziu anhidru [20] se omogenizează separat;
VI în amestecul anterior (V), se încorporează progresiv amestecul IV și se pudrează cu 0,549 g talc [90], rezultând astfel amestecul final VI (compoziția pentru 100 unități gastrosolubile).
Numerele simple sau numerele din parantezele drepte reprezintă codurile Specificațiilor Standard Germane ale sitelor pentru fiecare materie primă din tehnologia farmaceutică.
b) Prepararea amestecului compus din comprimatul filmat de meclofenoxat și pulberile celorlalte substanțe active se face în două etape. Prima constă în obținerea comprimatului filmat de meclofenoxat. După granularea meclofenoxatului conform tehnicii descrise anterior, cu excepția fazei de brichetare, se realizează comprimarea lui pe un poanson lenticular de diametru 7 mm, comprimat care ulterior se filmează cu un polimer gastrosolubil. A doua etapă constă în prepararea celorlalte amestecuri conform tehnicii prezentate la punctul a).
Pentru prepararea farmaceutică a substanțelor active, se pot folosi și alți adjuvanți cunoscuți, care pot realiza scopurile tehnologice și terapeutice ale medicamentului.
Compoziția unității gastrosolubile, preparată prin procedeele a] sau b), se încapsulează în capsule de gelatină tari [operaculate], astfel:
a] umplerea capsulelor cu granulat și pulberi se face într-o singură etapă, utilizând o singură stație de dozare (cea pentru granule-pulberi] și este urmată de închiderea lor;
b] Încărcarea capsulelor cu comprimat și pulberi se face în două etape, utilizând două stații de dozare succesivă (una pentru comprimate și alta pentru pulberi] și este urmată de închiderea lor.
In ambele procedee, operațiile de încărcare și închidere a capsulelor se efectuează automat pe mașini de umplut și închis capsule, care asigură cerințele GMP (Good Manufacturing Practices).
încapsularea compoziției gastrosolubile poate fi realizată și în capsule gelatinoase moi.
De asemenea, pentru prepararea farmaceutică a unității gastrosolubile se pot utiliza și alte procedee de fabricare, cum ar fi comprimarea substanțelor active și adjuvanților, urmată de filmarea comprimatului obținut cu un polimer gastrosolubil în dispersie apoasă, cum ar fi hidroxipropilmetilceluloză cu viscozitate de 3 și 5...6 cP, copolîmer metacrilic sau cu un polimer gastrosolubil dizolvat în solvent organic, cum ar fi hidroxipropilmetilceluloză cu viscozitate de 15 și 50, 3 și 5...6 cP, copoîimer metacrilic.
In toate cazurile menționate, se obține unitatea gastrosolubilă din medicament (capsulă sau comprimat filmat gastrosolubil], care corespunde normativelor farmaceutice [Farmacopeea Română (FR IX], ediția IX, Editura Medicală, București, 1976; Supl. 19B1; Supt. 1984; European Pharmacopoeia (Eur. Ph.], 2nd ed., Maisonneuve, SainteRuffine, vol.l, 1980 and voi.II, nas.1...13, 1980...1990; The United States Pharmacopoeia (USP XXII], XXII rev., The United States Pharmacopoeial Convention, Rockville, Md., 1990; British Pharmacopoeia (BP 1988], voi. 1 and voi. 2, Her Majesty’s Stationery Office, London, 1988).
RO 105891 Bl
500
B] Procedeu de preparare a unității enterosolubile. Noutatea procedeului, conform invenției, constă în obținerea unei unități enterosolubile, care să asigure dirijarea controlată a cedării și absorbției substanțelor active, precum și acțiunea prelungită antiischemică și anti-hipoxică. Cele două deziderate medicale se asigură prin procedeul conform invenției, care însă ca tehnologie farmaceutică se realizează într-o ordine inversă. Astfel, procedeul nou farmaceutic prevede eliberarea controlată în timp a acidului nicotinic ca principiu activ vasodilatator și acoperirea enterică a capsulelor, după încărcarea și închiderea lor, ceea ce le conferă gastro-rezistență și enterosolubilizare.
Pentru retardare, acidul nicotinic se prepară fie sub formă de granulă cu eliberare prelungită, înglobată uniform în masa celorlalte pulberi, fie sub formă de comprimat cu eliberare prelungită, introdus împreună cu restul pulberilor în capsulă.
a) Prepararea compoziției pentru 1OO unități enterosolubile, cu granula de acid nicotinic cu eliberare în timp, este prezentată în cele ce urmează. Pentru retardare, se utilizează în prima fază etilceluloză ca polimer insolubil și dietil ftalatul ca plastifiant în proporție [g/g] de 1/0,18...1/0,24, iar în a doua fază, ceară carnauba ca retardant, în raport [g/g] de 1/0,47...1/0,53 față de primul retardant. La prepararea conținutului capsulelor, realizată prin metoda diluțiilor succesive, rezultă patru amestecuri (I...IV], astfel:
I peste 7,000 g acid nicotinic [20], 0,430 g aerosil [90], 0,262 g poîivinîlpirolidonă [90] formând un amestec omogen, se adaugă în fir subțire o soluție formată din
4,080 g alcool izopropilic, 3,000 g clorură de metilen și 0,178 g dietil ftalat în care s-a dizolvat 0,870 g etilceluloză pe baie de apă, sub agitare. Masa obținută se granulează prin sita 10 fir mediu, se usucă la 35°C, după care granula se uniformizează la sita 10 fir mediu. Apoi, se adaugă o soluție formată din 2,000 g alcool izopropilic, 1,300 g clorură de metilen, în care s-a dizolvat pe baia de apă, sub agitare 0,434 g ceară carnauba. Amestecul se granulează la sita 10 fir mediu, se usucă la 35°C, după care se uniformizează la sita 10 fir mediu;
II 0,01 g iodură de potasiu [45], 0,001 g tiosulfat de sodiu [45], 0,20 g carbonat de litiu [45] în amestec omogen se încorporează în 0,90 g □[-] fructoză [45];
III 1,80 g oxid de magneziu [45] se adaugă peste amestecul II, omogenizarea făcându-se prin sitări repetate prin sita 10;
IV în 29,00 g acid orotic anhidru [20] în amestec omogen cu 8,80 g fosfat bipotasic anhidru [20], se încorporează amestecul III, după care se adaugă amestecul I și, în final, se pudrează cu 0,2628 g aerosil [90], Rezultă astfel amestecul final IV [compoziția pentru 100 unități enterosolubile].
Numerele simple sau numerele din parantezele drepte reprezintă codurile Specificațiilor Standard Germane ale sitelor pentru fiecare materie primă din tehnologia farmaceutică.
b] Prepararea compoziției pentru 100 unități enterosolubile, cu comprimat de acid nicotinic cu eliberare în timp, se face în două etape. Prima constă în obținerea comprimatului gu eliberare prelungită prin comprimarea granulelor retardate de acid nicotinic, realizate conform tehnicii descrise anterior, pe un poanson lenticular de diametrul 6 mm. A doua etapă constă în prepararea celorlalte amestecuri conform tehnicii prezentate la punctul a).
505
510
515
520
525
530
535
540
RO 105891 Bl
Cele două modalități asigură diferențiat eliberarea în timp a acidului nicotinic, care este cedat pe o perioadă de circa 2...3 h, în cazul procedeului a) și într-un interval de circa 7...8 h, în cazul procedeului b).
Compoziția unității enterosolubile, condiționată prin procedeele a] sau b), se încapsulează în capsule de gelatină tari (operculate), în condiții similare cu cele descrise la umplerea și închiderea capsulelor gastrosolubile.
încapsularea compoziției enterosolubile poate fi realizată și în capsule gelatinoase moi.
Așa cum s-a arătat anterior, o altă noutate a procedeului constă în acoperirea enterică a capsulelor de gelatină tari. Tehnologia preferată este acoperirea enterică în dispersie apoasă, deoarece aceasta este pe de o parte economică, iar pe de altă parte, respectă normele antipoluante. Procedeul de realizare a acoperirii enterice este cel al patului fluidizat, ceea ce permite acoperirea uniformă a capsulelor pe toată suprafața lor.
Una din compozițiile preferate ale dispersiei de acoperire enterică pentru 1OO capsule este următoarea:
| Acetoftalat de celuloză | 5,1B0g |
| Dietil ftalat | 1,840 g |
| Hidroxid de amoniu 25% | 1,500 g |
| Colorant | 0,006 g |
Raportul (g/g) polimer enterosolubil/plastifiant este 1/0,33...1/0,39, iar proporția (g/g) polimer enterosolubil/colorant este 1/0,0010...1/0,0012. Alte compoziții ale dispersiei apoase de acoperire enterică, folosite în procedeul conform invenției, pot conține în locul acetcfatalatului de celuloză și alți polimeri gastro-rezistențienterosolubilî, cum ar fi: acetoftalat de polivinil, ftalat de hidroxipropilmetilceluloză, acetotrimetilat de celuloză, copolimer metacrilic. Deși s-a arătat că preferabil pentru acoperirea enterică, sunt dispersiile apoase ale polimerilor amintiți, totuși aceștia pot fi utilizați și dizolvați și în solvenți organici. Ca plastifianți, în locul dietil ftalatului, pot fi Întrebuințați și dibutil ftalat, propilen glicol, triacetin. Plastifianții utilizați Îmbunătățesc flexibilitatea și durabilitatea acoperirii, cresc rezistența la spargere (așchiere) sau lovire (crăpare) și descresc transmisia vaporilor de apă prin această peliculă. Acoperirea enterică în dispersie apoasă, conform prezentei invenții - ca procedeu (economic, nepoluant) și ca instalație industrială (randament, precizie, reproductibilitate) corespunde cerințelor calitative GMP.
Acoperirea enterică a capsulelor se efectuează de preferință pe o instalație de filmare intermitentă, care asigură uscarea în condiții bune a peliculei formate, nu produce iregularități ale acesteia, lipirea capsulelor și deformarea lor. De asemenea, acoperirea enterică se mai poate realiza și cu o instalație de filmare continuă, având în vedere ca timpii de uscare să crească direct proporțional cu grosimea peliculei, pentru obținerea unei uscări și uniformități optime ale acesteia. Datorită sensibilității peretelui de gelatină al capsulei la soluții apoase, procedeul de acoperire se realizează în două etape. Prima fază este cea de preacoperire cu pelicula de polimer enterosolubil în strat subțire, până la greutatea de circa 15...20 mg/capsulă. In această etapă, trebuie
RO 10589XB1 menținut un raport maxim de aer și minim de polimer în dispersie apoasă, pentru a se obține uscarea rapidă a peliculei. Temperatura medie la care se face acoperirea este de 7O°C. In a doua fază, se realizează prin spray-ere creșterea progresivă a greutății și grosimii peliculei, prin modificarea raportului menționat, în sensul creșterii debitului 590 dispersiei apoase a polimerului în defavoarea debitului de aer, concomitent cu creșterea progresivă a timpilor de uscare, în funcție de grosimea filmului obținut. Faza a doua se continuă până la atingerea unei greutăți de circa 60...70 mg peliculă/capsulă. Greutatea optimă se stabilește în funcție de rezultatul testului de dezagregare, conform Eur. Ph., 1980: gastro-rezistență > 2 h, enterosolubilizare < 1 h. 595
De asemenea, pentru condiționarea unității enterosolubile, se pot utiliza și alte procedee de fabricare, cum ar fi comprimarea substanțelor active după retardarea acidului nicotinic, cu adjuvanți cunoscuți, urmată de filmarea comprimatului obținut cu un polimer gastro-rezistent-enterosolubil în dispersia apoasă sau dizolvat în solvent organic. eoo
In toate cazurile menționate, se obține unitatea enterosolubilă din medicament (capsulă sau comprimat filmat enterosolubil], care corespunde prevederilor FR IX, 1976, Eur.Ph., 1980, USP XXII, 1990, și BP, 1988.
Exemplul 2. A) Compoziția pentru 100 unități gastrosolubile este următoarea:
605
| DL Metionină | 16,50 g | 610 |
| Meclofenoxat clorhidrat (2-(dimetilamino)etil(p-clorofenoxi)acetat clorhidrat) | 28,00 g | |
| Sulfat de zinc anhidru | 1,20 g | |
| Acid nicotinic cu eliberare imediată | 1,10g | |
| DL Aspartat de magneziu anhidru | 10,00 g | |
| D(-) Fructoză | 1,10 g | |
| Vitamina Bq clorhidrat | 0,90 g | |
| Vitamina B6 clorhidrat | 1,20 g | |
| In formulă, meclofenoxatul clorhidrat poate fi înlocuit cu meclofenoxat hibenzat, în cadrul acelorași limite. B] Compoziția pentru 100 unități enterosolubile este următoarea: | 615 | |
| Acid orotic anhidru (1,2,3,6-tetrahidro-2,6-diaxo-4-acid pirimidincarboxilic] | 34,00 g | 620 |
| Fosfat bipotasic anhidru | 10,80g | |
| Carbonat de litiu | 0,30 g | |
| Acid nicotinic cu eliberare prelungită | 9,00 g | |
| Oxid de magneziu | 2,20 g | |
| lodură de potasiu | 0,014 g | 625 |
| D(-) Fructoză | 1,10g |
RO 105891 Bl
Acidul orotic poate fi utilizatîn formulă în cadrul acelorași limite, pe lângă forma anhidră și sub formă de monohidrat.
doză minimă activă anti-stres, zilnică, este reprezentată de administrarea a două unități gastrosolubile și a unei unități enterosolubile.
Procedeul de obținere a celor două unități complementare se desfășoară conform etapelor descrise la exemplul 1.
Exemplul 3. A) Deoarece exemplele 1,,.2 nu sunt limitative, la realizarea unității gastrosolubile, în cadrul clasei fenoxiacetați de aminoetanol, cele 24,00 g meclofenoxat clorhidrat pot fi Înlocuite cu 16,00 g meclosulfonat clorhidrat, după cum rezultă din acest exemplu, care de asemenea realizează scopurile terapeutice ale medicamentului,
Astfel, compoziția pentru 100 unități gastrosolubile este următoarea:
| L[-] Metionină | 13,50 g |
| Meclosulfonat clorhidrat (2-(dimetilamino}etil(o-cloro-p-dimetilarnidosulflonilfenoxi)acetat clorhidrat) | 16,00g |
| Sulfat de zinc anhidru | 0,90 g |
| Nicotinamidă [Vitamina PP] cu eliberare imediată | 0,90 g |
| L[+] Aspartat de magneziu anhidru | 8,00 g |
| D(-) Fructoză | 0,90 g |
| Vitamina B, mononitrat | 0,70 g |
| Vitamina B6 clorhidrat | 1,00g |
B) Deoarece exemplele 1 ...2 nu sunt limitative, la realizarea unității enterosolubile, hidrooxopirimidincarboxiiații pot fi înlocuiți cu oxopirolidinacetamide, în cadrul următoarelor rapoarte [g/g]: 1/1,48...1/1,60, raportarea făcându-se la unitatea de acid orotic. Astfel, cele 29,00 g acid orotic anhidru se înlocuiesc cu 45,50 g piracetam, după cum rezultă din acest exemplu, care de asemenea realizează scopurile terapeutice ale medicamentului.
In acest mod, compoziția pentru 100 unități enterosolubile este următoarea:
| Piracetam (2-σχσ-1 -pirolidinacetamidă] | 45,50 g |
| Fosfat bipotasic anhidru | 8,80 g |
| Garbonat de litiu | 0,20 g |
| Alcool nicotinic cu eliberare prelungită | 6,50 g |
| Oxid de magneziu | 1,80 g |
| Iodură de potasiu | 0,01 g |
| D(-) Fructoză | 0,90 g |
De asemenea, cele 45,50 g piracetam pot fi înlocuite și cu alte substanțe din clasa oxopirolidinacetamide, cum ar fi:
RO 105891 Bl
670
- 18,00 g Oxiracetam (4-hidroxi-2-oxo-1-pirolidinacetamidă);
- 13,00 g Etiracetam ((±)-a-etil-2-oxo-1-pirolidinacetamidă);
7,00 g Dimetilfenil piracetam (N-[2-(2,6-dimetilfenil)]-2-oxo-1-pirolidinacetamidă);
- 20,50 g Pramiracetam (N-[2-(diisopropilamino]etil]-2-oxo-1-pirolidinacetamidă);
- 23,00 g Aniracetam (1-p-anisoil-2-pirolidinonă).
O doză minimă activă anti-stres, zilnică, este reprezentată de administrarea a două unități gastrosolubile și unei unități enterosolubile.
Procedeul de preparare a celor două unități complementare se desfășoară conform etapelor descrise la exemplul 1.
Exemplul 4. A) Similar ca la exemplul 3, cele 28,00 g meclofenoxat clorhidrat pot fi înlocuite cu 20,00 g meclosulfonat clorhidrat, după cum rezultă din acest exemplu.
Astfel, compoziția pentru 100 unități gastrosolubile este următoarea:
675
| L(-) Metionina | 16,50 g |
| Meclosulfonat clorhidrat (2-(dimetilamino)etil[o-cloro-p-dimetilamidosulfonilfenoxi)acetat clorhidrat) | 20,00 g |
| Sulfat de zinc anhidru | 1,20 g |
| Nicotinamidă (Vitamina PP) cu eliberare imediată | 1,05 g |
| L(+] Aspartat de magneziu anhidru | 10,00 g |
| D(-) Fructoză | i.lOg |
| Vitamina Βτ mononitrat | 0,90 g |
| Vitamina B6 clorhidrat | 1,20 g |
680
685
B) Similar ca la exemplul 3, cele 34,00 g acid orotic anhidru se înlocuiesc cu 51,20 g piracetam, după cum rezultă din acest exemplu.
690
| Piracetam (2-oxo-1 -pirolidinacetamidă) | 51,20 g |
| Fosfat bipotasic anhidru | 10,80 g |
| Carbonat de litiu | 0,30 g |
| Alcool nicotinic cu eliberare prelungită | 7,90 g |
| Oxid de magneziu | 2,20 g |
| Iodură de potasiu | 0,014 g |
| D(-) Fructoză | 1,10 g |
De asemenea, cele 51,20 g piracetam pot fi înlocuite și cu alte substanțe din
695
700 clasa oxopirolidinacetamide, cum arfi:
- 22,00 g Oxiracetam;
- 17,00 g Etiracetam:
- 8,00 g Dimetilfenil piracetam;
- 24,50 g Pramiracetam;
- 27,00 g Aniracetam.
705
RO 105891 Bl
O doză minimă activă anti-stres, zilnică, este reprezentată de administrarea a două unități gastrosolubile și unei unități enterosolubile.
Procedeul de obținere a celor două unități complementare se desfășoară conform etapelor descrise la exemplul 1.
Exemplul 5. A) Deoarece exemplele 1...4 nu sunt limitative, la realizarea unității gastrosolubile, în cadrul clasei fenoxiacetaților de aminoetanol, se pot înlocui cele 24,00...28,00 g meclofenoxat clorhidrat și cu:
- 19,00...23,00 g Eclofenoxat clorhidrat (2-(dietiiamino)etil(p-clorofenaxi)acetat clorhidrat];
- 5,00..,7,00 g Adafenoxat (2-(Tadamantilamino]etil(/?-clorofenoxi]acetat];
care de asemenea realizează scopurile terapeutice ale medicamentului.
Pentru exemplificare, se redă mai jos înlocuirea celor 24,00 g meclofenoxat clorhidrat cu 19,00 g eclofenoxat clorhidrat.
Astfel, compoziția pentru 100 unități gastrosolubile este următoarea:
| L(-) Metionină | 13,50 g |
| Eclofenoxat clorhidrat (2-(dieti!amîno]etil(p-clorofenoxi]acetat clorhidrat] | 19,00g |
| Sulfat de zinc anhidru | 0,90 g |
| Alcool nicotinic cu eliberare imediată | 0,80 g |
| DL Aspartat de magneziu anhidru | 8,00 g |
| D(-] Fructoză | 0,90 g |
| Vitamina B., clorhidrat | □,70 g |
| Vitamina B6 clorhidrat | 1,00 g |
In cadrul clasei fenoxiacetaților de aminoetanol, înlocuirea integrală sau parțială a meclofenoxatului cu omologii săi terapeutici se face în limita următoarelor rapoarte [g/g], după cum urmează:
- Meclofenoxat/meclosulfonat = 1/0,65...1/0,72;
-Meclofenoxat/eclofenoxat = 1/0,79...1/0,83;
-Meclofenoxat/adafenoxat = 1/0,20...1/0,26.
B) Deoarece exemplele 1 ...4 nu sunt limitative, la realizarea unității enterosolubile, se pot asocia și hidrooxopirimidincarboxilați cu oxopirolidinacetamide.
Raportarea lor se face la unitatea de acid orotic anhidru, astfel că asocierea (g/g] acidului orotic cu piracetamul este cuprinsă între 1/1,50 și 1/1,60, după cum rezultă din acest exemplu, care de asemenea realizează scopurile terapeutice ale medicamentului.
Astfel, compoziția pentru 100 unități enterosolubile este următoarea:
| Acid orotic anhidru (1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-4-acid pirimidincarboxiiic] | 15,20 g |
| Piracetam (2-αχσ-1 -pirolidinacetamidă] | 24,00 g |
| Fosfat bipotasic anhidru | 8,80 g |
| Carbonat de litiu | 0,20 g |
RO 105891 Bl
750
| Acid nicotinic cu eliberare prelungită | 7,00 g |
| Oxid de magneziu | 1,80 g |
| lodură de potasiu | 0,01 g |
| D(-] Fructoză | 0,90 g |
doză minimă activă anti-stres, zilnică, este reprezentată de administrarea a două unități gastrosolubile și unei unități enterosolubile.
Procedeul de preparare a celor două unități complementare se desfășoară conform etapelor descrise la exemplul 1.
Exemplul 6. A] Deoarece exemplele 1...5 nu sunt limitative, la realizarea unității
755 gastrosolubile, se pot Înlocui fenoxiacetații de aminoetanol, după cum urmează: a) integral cu fenoxiacetamide de aminoetil, cum ar fi:
| 6,00...8,00 g | Mefexamid clorhidrat (N-[2-(dietilamino)etil]-2-(p-metoxifenoxi)acetamid clorhidrat]; |
| 1,80...2,20 g | Fenoxietil clorhidrat (2-(p-butoxifenoxi]-N-(2,5-dietoxifenil]-N-[2-(dietilamino]etil] acetamid clorhidrat]; |
| 2,50.,.3,50 g | Fexicain clorhidrat (2-(p-butoxifenoxi)-N-(o-metoxifenil]-N-[2-[1 -pirolidiniljetil] acetamid clorhidrat]; |
| 6,00...8,00 g | Fipexid clorhidrat (1-[(p-clorofenoxi)acetil]-4-piperonilpiperazin clorhidrat]; |
760
b) sau parțial cu fenoxiacetamide de aminoetil, rezultând asocierea substanțelor active din cele două clase, care de asemenea realizează scopurile terapeutice ale medicamentului.
Pentru exemplificare, se redă mai jos înlocuirea unei părți din meclofenoxat clorhidrat cu mefexamid clorhidrat,
765
Astfel, compoziția pentru 1OQ unități gastrosolubile este următoarea:
| DL Metionină | 16,50 g |
| Meclofenoxat clorhidrat (2-(dimetilamino]etil(p-clorofenoxi)acetat clorhidrat] | 22,83 g |
| Mefexamid clorhidrat [N-[2-(dietilamino)etil]-2-(jD-metoxifenoxi] acetamid clorhidrat] | 6,52 g |
| Sulfat de zinc anhidru | 0,90 g |
| Nicotinat de magneziu anhidru cu eliberare imediată | 1,00 g |
| L[+) Acid aspartic | 9,20 g |
| D(-) Fructoză | 1,10g |
| Vitamina mononitrat | 0,90 g |
| Vitamina Βθ clorhidrat | 1,20 g |
770
775
780
RO 105891 Bl înlocuirea integrală sau parțială a meclofenoxatului cu fenoxiacetamide de aminoetii se face în cadrul următoarelor rapoarte (g/g) dintre meciofenoxat și înlocuitorii săi, astfel:
- Meclofenoxat/mefexamid = 1 /0,24...1 /0,29;
- Meclofenoxat/fenoxedil = 1/0,07...1/0,08:
- Meclofenoxat/fexicain = 1/0,10...1/0,13;
- Meclofenoxat/fipexid = 1/0,24...1/0,29;
b) Deoarece exemplele cu acid orotic nu sunt limitative, o parte din cantitatea de acid orotic poate fi înlocuită în cadrul acelorași limite, prin orotați ai bioelementelor din formulă, cu sau fără apă de cristalizare, după cum rezultă din acest exemplu, care de asemenea realizează scopurile terapeutice ale medicamentului.
Astfel, compoziția pentru 100 unități enterosolubile este următoarea:
| Acid orotic anhidru (1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-4-acid pirimidincarboxilic] | 19,00 g |
| Orotat de zinc | 1,50 g |
| Fosfat bipotasic anhidru | 8,80 g |
| Orotat de potasiu | 4,50 g |
| Orotat de litiu | 1,30 g |
| Nicotinat de magneziu anhidru, cu eliberare prelungită | 9,00 g |
| Oxid de magneziu | 2,20 g |
| Orotat de magneziu | 9,70 g |
| Iodură de sodiu | 0,014 g |
| D(-) Fructoză | 1,10 g |
doză minimă activă anti-stres, zilnică, este reprezentată de administrarea a două unități gastrosolubile și a unei unități enterosolubile.
Procedeul de obținere a celor două unități complementare se desfășoară conform etapelor descrise la exemplul 1.
Medicamentul anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției, a fost experimentat pe animale de laborator. In cele ce urmează, se descriu trei teste de verificare preclinică, în legătură cu un model experimental trivalent etio-patogenicterapeutic, prezentat în tabelul 1, care analizează comparativ creierele normale (martore, sănătoase), cu cele agresionate prin stres și cu cele revitalizate terapeutic anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire. Incapacitarea creierului s-a efectuat prin trei tipuri de stres, specifice omului (psihic, biologic și global), iar revitalizarea anti-stres prin administrarea medicamentului - profilactică, terapeutică și în recuperare.
Obiectivele modelului experimental complex, conceput de autorii medicamentului, conform invenției, au fost de a defini structural, ultrastructural și biochimic, starea de normalitate a creierului, de a identifica leziunile caracteristice provocate în creier de agresionarea prin stres-uzură-îmbătrânire, de a stabili mecanismele principale de producere a lor și, în funcție de acestea, de a elabora, aplica și verifica preclinic o
RO 105891 Bl terapie etio-patogenică, eficientă, anti-stres, anti-uzură, anti-îmbătrânire (Riga S., Riga □ Rezultatele cercetărilor preclinice privind verificarea experimentală a medicamentului
Antagonic-Stress, Institutul de Neurologie și Psihiatrie, București, 1985...1989).
Pentru fiecare tip de stres, sistemul nervos a fost investigat prin utilizarea a trei 825 categorii de metodologii. Prima a constat în izolarea selectivă din creier a celulelor vii (neuroni și nevroglii) și analiza lor prin microscopie în contrast de fază (Norton W.T., Poduslo S.E., Neuronal soma and whole neuroglia of rat brain: a new isolation technique, Science, 167, 1144...1146, 1970; Riga D., Riga S., Varzaru A., Perieteanu M., Marculescu Z., Studii morfologice ale populațiilor celulare vii neuronale șt gliale, izolate 830 selectiv din creier. Cercetări de microscopie optică (Nota I), Revista Sanitară Militară,
87, 141...147, 1984). A doua metodologie a fost de neuromorfologie, analiza structurală a creierului fiind realizată prin microscopie optică, microscopie de fluorescentă (Thompson S. W., Hunt R. D., Seiected Histochemical and Histopathological Methods, C. C. Thomas, Springfield, III., 1966) și prin microscopie electronică [Hayat M. 835 A., Principles and Techniques of Electron Microscopy, vol.1 (Biological Applications], Van Nostrand Reinhold, New York, 1970; Riga D., Riga S., Popescu A., Perieteanu M., Constantinescu E., The methodology oflipofuscîn pigment research in neuroanatomy, 3rd International Symposium on Teaching of Morphological Sciences, Tel Aviv, Israel, 1977;
Israel Journal of Medical Sciences, 14, 903, 1978). A treia metodologie, de 84c neurobiochimie, s-a efectuat prin izolarea și dozarea macromoleculelor informaționale din creier - acizi nucleici (Santen R. J., Agranoff B. W., Studies on the estimation of deoxyribonucleic acid and ribonucleic acid in rat brain, Biochimica et Biophysica Acta, 72,
251...262, 1963; Munro H.N., Fleck, A., Recent developments in the measurement of nucleic acids in biological materials, Analyst, 91, 78...88, 1966) și proteine (Lowry 845 0. H., Rosenbrough N. J., Farr A. L., Randall R. J., Protein measurement with the Folin phenol reagent, Journal of Biological Chemistry, 193, 265..,275, 1951; Lajtha A. (Ed.), Handbook of Neurochemistry, voi. 1 [Chemical Architecture of the Nervous System], Plenum Press, New York, 1969).
Scopul utilizării acestor metodologii, a căror rezultate s-au verificat și confirmat 85o reciproc, a fost de a studia integral creierul normal, agresionat prin stres și revitalizat terapeutic, anti-stres, anti-uzură, prin metode cantitative și calitative,, la toate nivelurile sale de organizare morfo-biochimică [regional, tisular, celular, subcelular și macromolecular).
Testul preciinic I. Eficiența profilactică a medicamentului, conform invenției, În 855 protecția creierului față de agresionarea prin stres psihic. Incapacitarea creierului prin stres psihic a constat în provocarea zilnică a emoției dureroase cronice la șobolani adulți, pe o durată de două săptămâni. Aplicarea curentului de 4 mA permanent de podeaua cuștii a produs reflexul condiționat de cățărare pe o platformă situată în interior, pe care aplicând după 30 min un curent de 6 mA, timp de 2 s, la intervale aleatorii, pe o durată 8 60 de 3 h, s-a provocat emoția dureroasă cronică (adaptat după Desiderato 0., Tesa M., Shock-stress, gastric iesions and habituation in the chronic gastric fistula rat, Physiological Behaviour, 16, 67...73, 1976). S-a realizat astfel un model animal de nevroză experimentală (stres, nevroză, emoție dureroasă, frică, anxietate). Protecția profilactică a creierului s-a efectuat prin administrarea zilnică, anterior agresionării prin 8 65 stres psihic, pe aceeași perioadă de două săptămâni, a medicamentului conform invenției.
RO 105891 Bl
Ca metodologie de investigare, se exemplifică cu izolarea selectivă din cortexul cerebral al celulelor vii (neuroni și nevroglii) și analiza lor prin microscopie în contrast de fază, prin care s-au stabilit și s-au comparat caracterele morfologice de normalitate, leziunile celulare provocate de stresul psihic și protecția terapeutică anti-stres a structurilor nervoase.
Verificarea preclinică a eficienței profilactice a medicamentului, conform invenției, este redată în legătură cu fig. 1 ...6, care reprezintă comparativ protecția specifică antistres psihic, realizată la nivel celular (somă și prelungiri) și sub-celular (prin stabilizarea membranelor lizozomale, protecția membranelor lipoproteice ale celorlalte organite neuro- și glioplasmatice și prin efect anti-catabolic, efect homeostaziant ultrastructural conservarea integrității subcelulare).
Testul preclinic II. Eficiența terapeutică a medicamentului, conform invenției, Tn redresarea macromoleculeior informaționale din creier, perturbate de agresionarea prin stres biologic. Incapacitarea creierului prin stres biologic a constat în producerea intoxicației cronice cu etanol (în concentrație de 15%, zilnic, per os, în apă de băut), la șobolani adulți, pe o perioadă de două luni. S-a realizat astfel un model animal de alcoolism cronic pe cale digestivă. Revitalizarea creierului s-a efectuat prin administrarea zilnică, concomitent cu stresul biologic, a tratamentului anti-stres, pe aceeași perioadă de două luni, cu medicamentul conform invenției.
Ca metodologie de investigare, se exemplifică cu izolarea și dozarea macromoleculelor informaționale din creier-acizi nucleici (ADN și ARN) și proteine (totale, solubile și insolubile), prin care s-au stabilit și s-au comparat tipologia neurobiochimică de normalitate, perturbările macromoleculeior nervoase, cauzate de stresul biologic și normalizarea terapeutică anti-stres.
Verificarea preclinică a eficienței terapeutice a medicamentului, conform invenției, rezultă din tabelele 2 și 3, Rezultatele demonstrează comparativ acțiunea caracteristică anti-stres și anti-uzură, prin reducerea perturbărilor provocate de stresul biologic la nivelul macromoleculeior informaționale din sistemul nervos. Tratamentul a determinat o stimulare puternică a anabolismului, a regenerării ribozomale și regenerării proteice, traduse prin creșterea cantității de ARN total, proteine totale (TP), proteine solubile în apă (WSP) și a rapoartelor ARN/ADN, ARN/TP, dublată de protecția anti-catabolică a celulelor nervoase, anti-stres oxidativ și anti-legături încrucișate macromoleculare, evidențiată prin scăderea cantității de proteine insolubile în apă (WIP) și a raportului (W1P/TP)-1OD. Eficiența tratamentului de revitalizare anti-stres, semnificativă statistic, este cuprinsă între 64,7 (pentru ADN total] și 85,2% (pentru ARN total) - tabelul 2, și între 76,4 (pentru W1P/TP-1OD) și 94,0% (pentru ARN/TP) - tabelul 3.
Testul preclinic III. Eficiența de recuperare terapeutică a medicamentului, conform invenției, în revitalizarea structurilor nervoase și redresarea macromoleculeior informaționale din creier. Incapacitarea creierului prin stres global a constat în acumularea la șobolanii adulți (8,,,9 luni) a uzurii cronice, prin îmbătrânirea timp de
16...17 luni până la senescență (24...26 luni), concomitent cu deprivarea sociosenzorială, realizând un model animal de uzură și Îmbătrânire accelerată. Revitalizarea creierului s-a efectuat prin administrarea zilnică la șobolanii bătrâni a tratamentului de recuperare anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, pe o perioadă de două luni, cu medicamentul conform invenției.
RO 105891 Bl
Cercetarea complexă a creierului se exemplifică selectiv prin metodologiîle de neuromorfologie (microscopie optică, de fluorescență și electronică) și de neurobiochimie (izolare și dozare a macromoleculelor informaționale], a căror rezultate s-au verificat și confirmat reciproc. S-au stabilit și s-au comparat tipologia structural-macromoleculară a creierului normal, incapacitat prin stres global și revitalizat prin recuperare terapeutică.
Verificarea-preelinică a eficienței de recuperare terapeutică a medicamentului, conform invenției, este redată în legătură cu fig. 7...27 și tabelele 4 și 5. Rezultatele demonstrează comparativ că medicamentul reduce semnificativ leziunile și dereglările provocate în creier de stres-uzură cronică-îmbătrânire accelerată, printr-o acțiune specifică etio-patogenică, intensă și complexă, de revitalizare neuropsihică și biologică.
Eficiența tratamentului asupra reglării catabolismului celulelor nervoase este demonstrată prin reducerea marcată a pigmenților lipofuscinici, însoțită de revitalizarea subcelulară a neuronilor. Aceste efecte terapeutice sunt evidențiate la nivel celularsubcelular prin microscopie optică-citochimie, în legătură cu fig. 7...9, prin microscopie de fluorescentă, în legătură cu fig. 10...12, și prin microscopie electronică, în legătură cu fig. 13...15. Antagonizarea stresului oxidativ, verificată prin reducerea marcată a pigmenților lipofuscinici, se realizează printr-un mecanism complex: acțiune antilipofuscinoformatoare, lipofuscinoliză (neuronală și glială) și eliminare, prin transportul lipofuscinei anterior prelucrate (fragmentare și solubilizare parțială) din neuroni în glii și apoi în capilare. Etapele succesive, în dinamică, ale mecanismului, sunt demonstrate prin microscopia electronică a creierului, fazele inițiale și intermediare, în legătură cu fig.
16...18, iar cele intermediare și finale, în legătură cu fig. 19...21.
Eficiența tratamentului asupra reglării anabolismului celulelor nervoase este demonstrată prin repopularea cu corpi Nîssl (concentrări de reticul endoplasmic rugos și ribozomi liberi), însoțită de regenerarea și revitalizarea celorlalte compartimente subcelulare neuronale.
Aceste efecte terapeutice sunt evidențiate la nivel celular-subcelular prin microscopie optică-citochimie, în legătură cu fig. 22...24, și prin microscopie electronică, în legătură cu fig. 25...27. Antagonizarea stresului cronic și uzurii accelerate nervoase (hipoanabolism + hipercatabolism), verificată prin repopularea cu corpi Nissl și regenerarea subcelulară neuronală, se realizează printr-un mecanism complex: regenerare anabolică, ribozomală și proteică, evidențiată prin creșterea cantității de ARN total, proteine totale, proteine solubile în apă și a rapoartelor ARN/ADN, ARN/TP, asociată cu protecția anti-catabolică și anti-legături încrucișate macromoleculare, demonstrată prin reducerea cantității de proteine insolubile în apă și a raportului (WIP/TP)-100, după cum rezultă din tabelele 4 și 5. Eficiența recuperării și revitalizării anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, semnificativă statistic, este cuprinsă între 45,0 (pentru WIP) și 82,0% (pentru ARN total) - tabelul 4, și între 55,9 (pentru WIP/TP-100) și 111,3% (pentru ARN/TP) - tabelul 5.
La cele trei teste prezentate, de verificare preelinică a medicamentului, s-au descris rezultatele obținute, numai cu o parte din metodologii:
- izolarea selectivă din creier a celulelor nervoase vii la testul preclinic I;
- metodologia de neurobiochimie la testul preclinic II,
- metodologiîle de neuromorfologie și neurobiochimie la testul preclinic III.
Aplicarea la fiecare tip de stres în parte, și a celorlalte metodologii de cercetare a creierului înscrise în tabelul 1, a condus la obținerea unor rezultate similare, echiva915
920
925
930
935
940
945
950
955
RO 105891 Bl lente, de asemenea semnificative (diferite numai ca intensitate), demonstrând incapacitatea creierului prin stres psihic, biologic și global, iar rezultatele terapeutice au reconfirmat eficiența tratamentului anti-stres, anti-uzură, anti-îmbătrânire cu medicamentul conform invenției atât în utilizare profilactică, cât și în cea terapeutică și de recuperare.
Prin modelul experimental de neuro-psiho-biologie și complexul de metodologii, autorii invenției au demonstrat etio-patogenic că, cele trei tipuri de stres (psihic, biologic și global) provoacă, accelerează și intensifică uzura și îmbătrânirea creierului, prin depășirea (datorită intensității, frecvenței și cronicizării) capacităților de adaptare (inclusiv cea anti-oxidantă și anti-radicali liberi) ale sistemului nervos. In acest mod, etiologiaagresionarea prin stres și uzură cronică (stres ischemic-hipoxic, stres oxidativ, radicali liberi, peroxidare] datermină în creier o patologie caracteristică - leziuni și perturbări structurale și biochimice, la nivel celular, subcelular și macromolecular (peroxidare, polimerizare, legături încrucișate). Diagnosticul structural și biochimic a! acestei patologii s-a făcut prin demonstrarea scăderii anabolismului (regenerării), creșterii catabolismului (degradării] și acumulării în celulele nervoase a pigmenților lipofuscinici.
Eficiența acțiunii etio-patogenice anti-stres, anti-uzură, anti-îmbătrânire a medicamentului, verificat preclinic conform invenției, este demonstrată tocmai prin corectarea perturbărilor și antagonizarea leziunilor provocate de stres în creier, după cum rezultă și din tabelele 6 și 7. In tabele, sunt sintetizate etapele și mecanismele terapeutice în secvență etio-patogenică, confirmate experimental pe modele animale, la nivel celular, subcelular și macromolecular nervos. Ele evidențiază intervenția terapeutică metabolică și ultrastructurală în cele două mari direcții ale metabolismului - regenerarea anabolică și reglarea catabolică, cu epurarea deșeurilor subcelulare peroxidate. Aceste mecanisme terapeutice reprezintă o intervenție homeostatică metabolică și ultrastructurală, și constituie baza plasticității, creșterii rezistenței nervoase și a capacității de adaptare procese naturale anti-stres.
Modelul experimental descris, prin cele trei exemple de verificare preclinică, demonstrează în plus eficiența profilactică, terapeutică și de recuperare anti-stres, antiuzură și anti-îmbătrânire a medicamentului, conform invenției, tocmai în zonele creierului care sunt implicate direct și suprasolicitate continuu de agresionarea și cronicizarea stresurilor, de efortul permanent al reacției generale de adaptare și de uzura neuropsihică și biologică. După cum rezultă din figuri și tabele, această specificitate structuralo-macromoleculară a acțiunii terapeutice este reprezentată în creier astfel:
la nivel regional: telencefal, cortex cerebral, hipocamp; diencefal; formațiunea reticulată;
la nivel tisular și celular: neuroni și nevroglii (astroglie, microglie și oligodendroglie);
la nivel subcelular: sistem anabolic (corpii Nissl; ribozomi liberi, reticul endoplasmic rugos, aparat Golgi) și sistem catabolic (pigmenți lipofuscinici; lizozomi primari- secundari- terțiari);
la nivel macromolecular: acizi nucleici (ADN și ARN) și proteine (totale, solubile și insolubile).
In cadrul verificării preclinice, prin studii complementare pe cobai și șoareci, am demonstrat comparativ că, agresionarea prin stres-uzură-îmbătrânire provoacă, în timp,
RO 105891 Bl în creierul de șobolan, cobai și șoarece, aceeași tipologie lezională (ultrastructurală și 1005 metabolică), indiferent de specia animală. Rezultatele noastre sunt susținute, de asemenea, de rezultate similare consemnate în literatura de specialitate pentru rozătoare (Samorajski T., Keefe J. R., Ordy J. M., Intracellular localization of lipofuscin age pigments in the nervous system, Journal of Gerontology, 19, 262...276, 1964; Johnson jr. J. E., Miquel J., Fine structural changes in the lateral vestibular nucleus of 1010 aging rats, Mechanisms of Ageing and Development, 3, 203...224, 1974], primate (Brody H., Harman O., Ordy J.M. (Eds.), Aging, vol.1 (Clinica!, Morphologic, and Neurochemical Aspects in the Aging Central Nervous System], Raven Press, New York,
1975) și om (Brody H., The deposition of aging pigment in the human cerebral cortex, Journal of Gerontology, 15, 258...261, 1960; Riga D., Topografia optică și 1015 electronomicroscopică a modificărilor produse de îmbătrânire în sistemul nervos central, Sesiunea științifică anuală a Institutului “Victor Babeș”, București, 29 martie 1974; Davison A. N., Thompson R.H.S. (Eds.), The Molecular Basis of Neuropathology, Edward Arnold, London, 1981; Condorelli, D. F., Avola R., Ragusa N., Giuffrida Stella, A. M., Macromolecular synthesis in developîng and aging brain, pag. 243...257, în: Castellani 1020 A., Balduini G., Volpe P. (Eds.), Macromolecules in the Functioning Celi, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Roma, 1988).
De aceea, datorită tipologiei lezionale comune (animal-om) și faptului că am incapacitat creierul animal cu tipuri de stres cronic caracteristice omului (stres psihicemoție dureroasă, anxietate; stres biologic-dependență etanolică; și stres global-uzură 1025 și Îmbătrânire accelerată] rezultă că acțiunile și mecanismele de revitalizare anti-stres (verificate preclinic asupra creierului animal) se realizează similar și în creierul uman.
Această concluzie terapeutică este demonstrată, în continuare, prin trei teste de aplicare clinică a medicamentului, conform invenției, în legătură cu un model clinic aprobat de Comisia Medicamentului și pentru Farmacovigilență a Ministerului Sănătății 1030 din București, România. Ca patologie legată direct de stres, uzură accelerată și îmbătrânire prematură și pentru echivalarea preclinic (animal)-clinic (patologie umană) a acțiunilor terapeutice, studiile clinice au cuprins trei afecțiuni: neurastenie, alcoolism cronic și insuficiență circulatorie cerebrală cronică.
Testul clinic ί Eficiența terapeutică a medicamentului conform invenției, în 1035 tratamentul neurasteniei. Neurastenia (sindromul de oboseală), clasată de OMS în cadrul tulburărilor nevrotice, stres-dependente și somatoforme, a cuprins neurastenia: boală (20 pacienți) și sindrom (10 bolnavi), pentru verificarea medicamentului în registrul larg al tulburărilor neurasteniforme, psihosomatice și somatopsihice.
Caracteristicile lotului investigat au fost: 30 bolnavi (15 pacienți internați și 15 1040 neurastenici în activitate, adică în condiții de stres cronic], de ambele sexe (15 bărbați și 15 femei), în vârstă de 20...58 ani (media -37 ani). Lotul selecționat a fost omogen în urma aplicării criteriilor de includere (diagnostic pozitiv], coroborate cu criteriile de excludere (diagnostic diferențial], (World Health Organization (WH0), Tenth Revision of the International Classification of Dîseases (ICD-10), Chapter V (F): Mental, Behavioural 1045 and Developmentai Disorders, WH0, Geneva, 19B7), și înregistrării unor intensități simptomatologice și deficite performanțiale similare. Tratamentul cu medicamentul antistres, anti-uzură și anti-îmbătrânire a fost exclusiv, în administrare orală, și a durat o lună.
1050
RO 105891 Bl
Metodologia de evaluare, aplicată Înainte, în timpul și la sfârșitul tratamentului, a cuprins: o scală de evaluare pentru neurastenie (cu 10 simptome țintă, fiecare cu 4 grade de intensitate), 8 probe psihologice (7 psihometrice pentru atenție, memorie, operativitate intelectuală generală, performanță cognitivă medie globală și una de personalitate) și investigarea paraclinică - bioelectrică (EEG și ECG] și biologico-umorală (analize curente de laborator).
Eficiența terapeutică a medicamentului, conform invenției, a fost foarte bună și bună atât la neurastenia boală și sindrom, cât și la neurastenicii spitalizați sau menținuți în activitate, iar efectele neuropsihice și somatice s-au menținut în timp. Nu s-au înregistrat efecte adverse. Beneficiul terapeutic obținut, după 1...2 săptămâni de tratament, (Gorgos C., Botezat-Antonescu I., Referat privind verificarea clinică a medicamentului Antagonic-Stress în neurastenie, Policlinica Universitară “Titan”, Centrul de Sănătate Mintală Titan”, București, 1988] a fost obiectivat clinic și paraclinic prin:
a) regresia (cantitativă și calitativă) și dispariția simptomatologiei caracteristice neurasteniei, normalizarea bioritmului veghe-somn, dispariția tabloului neurovegetativ și a tulburărilor psihosomatice;
b) concomitent cu normalizarea performanțelor în activitatea concretă, cu revenirea motivației și capacității de muncă, însoțită de creșterea randamentului profesional;
c) stabilizarea emoțională (afectiv globală) și creșterea rezistenței neuropsihice la agresionarea prin stresori psihosociali, în condițiile continuării muncii în mediu stresant;
d) reglarea electrogenezei cerebrale, ca o consecință a reglării metabolice și normalizării funcționale a celulelor nervoase;
e) evidențierea efectelor anti-ischemic cardiac, moderat hipotensor, hepatoprotector și normolipemiant, la bolnavii care prezentau aceste tulburări anterior tratamentului.
Testul clinic II. Eficiența terapeutică a medicamentului, conform invenției, în tratamentul alcoolismului cronic. Alcoolismul cronic (dependența etanolică) a fost de gravitate medie și severă, vechimea abuzului între 10 și 35 ani, cu afectare neuropsihiatrică și somatică și consecințe psihosociale negative.
Caracteristicile lotului investigat au fost: 30 bolnavi internați, numai de sex masculin (deoarece frecvența băutorilor “grei” este de 2...5 ori mai mare decât la femei), în vârstă de 31...59 ani [media -47 ani). Omogenitatea lotului selecționat s-a abținut prin aplicarea criteriilor de includere și, în cadrul acestora, a criteriilor de gravitate (anamnestice, psihiatrice-psihologice, psihosociale, somatice, teste screening, lipsa rezultatelor terapeutice la medicamentele și tratamentele complexe anterioare) și a criteriilor de excludere [American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-HI-R), third edition, revised, American Psychiatric Association, Washington, DC, 1987). Tratamentul cu medicamentul anti-stres, antiuzură și anti-îmbătrânire a fost exclusiv, în administrare orală, timp de o lună.
Metodologiile de evaluare, aplicate înainte, în timpul și la sfârșitul tratamentului, au cuprins: evaluarea psihiatrică - interviu-examinare, scală evaluare alcoolism cronic (10 itemi), scală evaluare depresie Hamilton (21 itemi); psihologică - Bourdon-Anfimov,
Herwig III, subtest COD din bateria Wechsler, Klazow, Rey auditiv, scală de memorie
RO 105891 Bl
Wechsler (Q.M.), Raven (Q.l.-matrix 1938, seria I), LUscher; clinică-neurologică, oftalmologică, de medicină internă; paraclinică - bioelectrică [EEG, ECG), hematologică, metabolică, imunologică și teste screening.
Valoarea terapeutică certă a rezultat din obținerea unui beneficiu terapeutic rapid, constant, intens, multiplu și persistent în timp. Nu s-au înregistrat efecte toxice și reacții noo adverse. Beneficiul terapeutic (Predescu V., Neicu N., Ștefănescu P., Prelipceanu D., Andrucovici I., David E., Vrabie E., Roman I., Simoca, I., Budileanu, M., Sima I., Negru T., Dumitrescu G., Reu G., Referat privind verificarea clinică a medicamentului AntagonicStress în tulburările psihice provocate de consumul constant de alcool (alcoolismul cronic - toxicomania, dependența etanolică), Spitalul Clinic “Dr. Gh. Marinescu”, Disciplina de 1105 Psihiatrie, București, 1988], obiectivat printr-o metodologie complexă, clinică și paraclinică, este consecința acțiunilor multiple ale medicamentului și efectelor sale:
a) psihotrope - psihotone de reglare metabolică, antidepresive, nootrope, normalizare a somnului, revitalizare neuropsihică; remitere sub tratament a simptomatologiei de sevraj, a dependenței și toleranței dobândite; efect sinergie prin 1110 creșterea [normalizarea] și susținerea capacității performanțiale cognitive, concomitent cu stabilizarea comportamentului sub aspect afectiv/emoțional și relațional/social, care cresc rezistența la efort și agresionare prin stres;
b) neurotrope - vasodilatator cerebral, corectare a electrogenezei cerebrale, regresia până la dispariție a semnelor și simptomelor encefalo-mielo-polineuro- 1115 patiei toxico-carențiale etilice;
c) somatotrope - oculare-acțiune trofică și vasodilatatoare; hepatoprotectoare și antitoxice-remitere rapidă a sindroamelor citolitic și de insuficiență hepatică; cardiovasculare-optimizare a irigației miocardice, reducere a semnelor bioelectrice din cadrul cardiomiopatiei alcoolice, favorizate și de tabagismul cronic, efect 1120 moderat hipotensor; revitalizare generală a organismului și stimulare anabolică;
d) hematologice - acțiune anti-anemică, normalizare a macrocitozei eritrocitare și ușoarei leucocitoze;
e) metabolice - regenerare anabolică, acțiune hipolipemiantă și hipoglicemiantă;
f) imunologice - imunostimulare prin redresarea deficitului imunitar umoral și mediat 1125 celular.
Testul clinic III. Eficiența terapeutică a medicamentului, conform invenției, în tratamentul insuficienței circulatorii cerebrale cronice. Din cadrul insuficienței circulatorii cerebrale cronice, au fost alese decompensările survenite în teritoriul vertebrobazilar, bolnavii având totodată un teren vascular fragil și deficitar, un fond somatic de uzură 1130 biologică și îmbătrânire și un organism cu amprenta stresorilor, factorilor de risc și patologiei stres-dependente.
Caracteristicile lotului investigat au fost; 30 bolnavi internați, de ambele sexe (11 bărbați și 19 femei), în vârstă de 47...72 ani (media - 59 ani). Lotul selecționat a fost omogen prin aplicarea criteriilor de includere (diagnostic pozitiv) și a celor de excludere 1135 (diagnostic diferențial), (Organisation Mondiale de la Sânte (OMS), Application â la Neurologie de la Classification Internationale des Maladies (CIM-AN), OMS, Geneva, 1989). Tratamentul cu medicamentul anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire a fost exclusiv, în administrare orală și a durat o lună.
Metodologia de evaluare, aplicată Înainte, în timpul și la sfârșitul tratamentului, 1140 a cuprins: foaia de observație neurologică, scala de evaluare pentru insuficiența circuRO 105891 Bl
1145
1150
1155
1160
1165
1170
1175
1180
1185 latorie cerebrală cronică [10 simptome țintă, fiecare cu 4 grade de intensitate), examenele bioelectrice (EEG, ECG) și investigația biologico-umorală (analize de laborator).
Eficiența terapeutică a medicamentului, conform invenției, a fost foarte bună (rapidă, globală și semnificativă). Nu s-au înregistrat efecte adverse. Beneficiul terapeutic (Stamatoiu I., Dimitriu R., Nicoiae I., Referat privind verificarea clinică a medicamentului Antagonic-Stress în insuficiența circulatorie vertebrobazilară, Spitalul Clinic al Municipiului București, Clinica de Neurologie, București, 1988; Popa C., Macovei M., Referat privind verificarea clinică a medicamentului Antagonic-Stress în insuficiența circulatorie vertebrobazilară, Spitalul Clinic “Dr. Gh. Marinescu”, Clinica de Neurologie, București, 1988) obiectivat clinic și paraclinic, a confirmat eficacitatea medicamentului în cerebroprotecție și în tratamentul creierului agresionat prin ischemie, hipoxie, stres cronic și uzură accelerată, și a fost reprezentat prin;
a) regresia rapidă a simptomatologiei neurologice și astenice, Însoțită de dispariția acuzelor subiective;
b) îmbunătățirea evidentă a electrogenezei corticale și diminuarea până la dispariție a semnelor bioelectrice de ischemie miocardică;
c) obținerea unui efect biologic global de revitalizare neuropsihică [prin efect vasodilatator cerebral, nootrop, psihoton metabolic) și somatică (prin efect hepatoprotector, moderat antihipertensiv, normolipemiant și sinergie cu medicația hipoglicemiantă).
Eficiența terapeutică multiplă, superioară, a medicamentului, conform invenției evidențiată în cele trei teste de verificare preclinică și în cele trei teste de aplicare clinică, a fost obținută datorită elaborării sale în concepția medicamentului biologic, după cum rezultă din cadrul exemplelor de realizare farmaceutică, și datorită acțiunii sale specifice anti-stres, anti-uzură, anti-îmbătrânire.
Astfel, medicamentul constituie o compoziție sinergică, biologică, neurometabolică și trofică celulară, în principii active anti-stres - psihotrope, neurotrope, hepatotrope și miocardotrope, constituenți esențiali (normali] ai sistemelor biologice și ai creierului, care străbat bariera hematoencefalică, se integrează activ și fiziologic în biochimia neuronilor și nevragliilor, reglează specific circulația și metabolismele cerebrale. Deoarece este un medicament biologic, este bine suportat, lipsit de toxicitate, nu provoacă reacții adverse, toleranță, dependență, nu prezintă pericolul de supradozaj sau intoxicație, medicamentul Însuși având efecte antitoxice, detoxifiante și homeostaziante. Se creează în plus posibilitatea utilizării sale în administrare de lungă durată, ca medicament de susținere neuropsihică și biologică, pentru obținerea și consolidarea acțiunilor de reglare vasculară, energetică, polimetabolică și ultrastructurală a creierului, necesare în condițiile amplificării-cronicizărîi stresului și intensificării uzurii neuropsihice-biologice.
Acțiunea specifică - etio-patogenică și homeostaziantă anti-stres, anti-uzură, antiîmbătrânire a medicamentului este realizată direct (primar și secundar] sau ca promedicamente prin componentele sale active anti-stres, care acționează sinergie și polivalent:
a) anti-stres oxidativ și catabolic,
b) anti-stres anabolic,
c) vasodilatatoare și normolipemiante,
d) energoactive și
e) anti-toxice.
RO 105891 Bl
a] Componentele active anti-stres oxidativ și catabolic ale medicamentului antistres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției, sunt: metionina, fenoxiacetați de aminoetanol [meclofenoxat, meclosulfonat, eclofenoxat, adafenoxat) și/sau fenoxiace- 1190 tamide de aminoetil (mefexamid, fenoxedil, fexicain, fipexid).
Metionina este un antioxidant natural, care antagonizează stresul oxidativ, prin biosinteza compușilor tiolici și stresul catabolic, ca donator de grupări metil, susținând metabolic anti-stres aceste reacții biochimice ale sindromului general de adaptare.
Meclofenoxatul este un compus biologic-ester organic, hidrolizat în creier în două 1195 substanțe naturale, active metabolic: acid p-clorfenoxiacetic - fitohormon (auxină) și modulator cerebral al neuromediatorilor și dimetilaminoetanol - un aminoalcool natural, precursor al acetiicolinei și lipidelor cerebrale (fosfolipide și sfingolipide).
Acțiunea etio-patogenică a componentelor active anti-stres oxidativ și catabolic se realizează prin asigurarea suportului metabolic: susținerea sistemelor anti-oxidante 1200 biologice, captarea radicalilor liberi, antagonizarea peroxidării lipidice, polimerizării și legăturilor încrucișate în macromolecule [antagonizarea mecanismelor de producere și acumulare a pigmenților lipofuscinici), lipofuscinoliză, reechilibrarea bilanțurilor negative (tiolice, de sulf, metil, colină, fosfatide) provocate de stres, Îmbătrânire, hipoxie-ischemie și alcoolism în organism și creier, antagonizarea acumulării excesive a calciului în creier 1205 [provocată de lezarea membranelor celulare și atacul radicalilor liberi]. In acest mod, principiile active anti-stres oxidativ și catabolic realizează în sistemul nervos și o acțiune antitoxică.
Acțiunea specifică a componentelor anti-stres oxidativ și catabolic este intensificată prin intervenția celorlalte principii active ale medicamentului, conform invenției. 1210
Astfel, substanțele anti-stres anabolic acționează prin acidul orotic [lipofuscinoliză), piracetam (scade acizii grași cerebrali neesterificați, crescuți prin stres), zinc (antioxidant], litiu [anti-catabolic], iar întreaga clasă, prin regenerarea anabolică, care se opune catabolismului, degradării.
Substanțele vasodilatatoare și normolipemiante acționează prin nicotinamida (re- 1215 duce acizii grași cerebrali neesterificați, crescuți prin stres) și prin antagonizarea stresului hipoxic-ischemic și alcoolismului cronic, care produc acumularea pigmenților lipofuscinici în creier.
La rândul lor, componentele antitoxice susțin acțiunea homeostaziantă a principiilor active anti-stres oxidativ și catabolic, prin detoxifierea și eliminarea produselor de 1220 catabolism la nivel molecular, metabolic și ultrastructural din țesutul nervos.
In acest mod, principiile active anti-stres oxidativ și catabolic sunt agenți geroprotectori, pentru că decelerează rata de uzură și îmbătrânire subcelulară în creier, care este țesutul cu o fragilitate crescută la stresul oxidativ și atacul radicalilor liberi.
Eficiența terapeutică a medicamentului, conform invenției, în antagonizarea 1225 stresului oxidativ și catabolic, a fost demonstrată la nivelul creierului: prin protecția, stabilizarea și creșterea rezistenței membranelor biologice neuronale și nevrogliale [în stresul psihic experimental), neurobiochimic, prin protecția macromoleculelor cerebrale și reducerea legăturilor încrucișate în macromoleculele proteice și neuromorfologic (microscopie optică, de fluorescență și electronică), prin acțiunea anti-lipofuscino- 1230 formatoare, lipofuscinoliză (neuronală și glială), și de eliminare a lipofuscinei (în alcoolismul cronic și îmbătrânire). Acțiunea homeostaziantă anti-stres oxidativ și catabolic a fost obiectivată clinic în tratamentul alcoolismului cronic, prin remiterea sindromului
RO 105891 Bl citolitic (hipercatabolic) hepatic și pancreatic, și normalizarea rapidă, metabolică și
1235 funcțională a ficatului.
b) Componentele active anti-stres anabolic ale medicamentului anti-stres, antiuzură și anti-îmbătrânire, conform invenției, sunt: hidrooxopirimidincarboxilați [acid orotic și orotați ai bioelementelor medicamentului) și/sau oxopirolidinacetamide [piracetam, oxiracetam, etiracetam, dimetilfenil piracetam, pramiracetam, aniracetam) în asociere
1240 cu potasiu, zinc și litiu.
Acidul orotic (vitamina B13) are o intensă acțiune de regenerare anabolică, deoarece este precursorul metabolic natural comun ai bazelor azotate nucleice pirimidinice (uracil, citozină, timină, 5-metilcitozină] din constituția acizilor nucleici (ADN, ARN) și al nucleotizilor pirimidinici-macroenergici [UTP, CTP, TTP) sau din compoziția
1245 coenzimelor (UDP-glucoză, UDP-galactoză, CDP-colină] ce intervin în metabolismul glucidic și lipidic, care alături de metabolismul proteic și al acizilor nucleici sunt deosebit de intense în creier. Astfel, acidul orotic are efect lipotrop prin stimularea sintezei fosfolipidelor și de asemenea crește sinteza glicogenului în celulele hepatice, miocardice ' și nervoase, iar prin intensificarea sintezei de ARN în creier, asigură suportul metabolic
1250 și subcelular al memoriei de lungă durată. De aceea, acidul orotic realizează un puternic suport anabolic natural, biologic pentru creier, ficat și miocard.
Piracetamul activează biosinteza macromoleculelor (ARN, proteine) și lipidelor cerebrale, mai ales în recuperarea posthipoxică și la animalele bătrâne, unde stimulează sinteza poliribozomilor și extinderea lor, prin asigurarea transferului energiei între siste1255 mele de producere a energiei și cele de utilizare a ei (anabolismul celular, regenerarea subcelulară).
Potasiul, zincul, litiul și celelalte bioelemente neuroactive ale medicamentului, conform invenției, (magneziul, iodul, fosfatul monoacid, sulfatul) sunt cationi și anioni intracelulari, mono- și bivalenți, esențiali pentru materia vie. Au rol structural (plastic),
60 metabolic (dinamic) și participă în sistemele biocatalitice fundamentale pentru adaptarea funcțională a celulei - enzime, hormoni, vitamine și compuși macroenergici. Capătă funcții specifice în metabolismul și fiziologia celulelor nervoase: în activitatea neuromediatorilor, în procesele de excitație-inhibiție, conductibiiitate a influxului nervos, în memorie și neurosecreție. înregistrează un bilanț negativ în stres-uzură, alcoolism cronic, hipoxie1265 ischemie - mai ales magneziul, zincul, sulfatul și iodul. Magneziul este un stabilizator subcelular, litiul un stabilizator umoral, iar sistemul limbic are o sensibilitate crescută față de acest bioelement, în timp ce zincul are o concentrație crescută în hipocamp.
Eficiența terapeutică a componentelor active anti-stres anabolic este susținută și de alte principii active ale medicamentului, conform invenției, cum s-a arătat anterior la
1270 celelalte bioelemente, având în vedere dependența anabolismului cerebral de debitul sangvin cerebral și metabolismul energetic nervos.
Astfel, componentele anti-stres oxidativ și catabolic acționează prin metionină și fenoxiacetați de aminoetanol. In creier, grupările metil furnizate de metionină sunt consumate intens în procesele de anabolism ale neuromediatorilor, în biosinteza lipidelor
1275 cerebrale și în metiiarea posttranscripțională a macromoleculelor nervoase - acizi nucleici și proteine. Meclofenoxatul stimulează sinteza ARN cerebral, a nucleotizilor macroergici și participă - prin compusul său de hidroliza (dimetilaminoetanol) ca și meclosulfonatul, la sinteza fosfolipidelor cerebrale.
RO 105891 Bl
Componentele active vasodilatatoare [anti-stres hipoxic-ischemic] asigură aportul substanțelor nutritive necesare regenerării anabolice și antagonizarea proceselor care provoacă stres anabolic (stresul hipoxic-ischemic].
Componentele energoactive: aspartat (precursor în biosinteza purinelor și pirimidinelor), fructoză, vitamina Bq, vitamina Bb, fosfat monoacid asigură suportul energetic necesar intensificării anabolismului.
Eficiența terapeutică a medicamentului, canform invenției, în antagonizarea stresului anabolic, în alcoolismul cronic și uzura nervoasă, intensa activare și regenerare anabolică, ultrastructurală și funcțională a celulelor nervoase au fost demonstrate în creierul animal - neurobiochimic prin creșterea cantității de ARN, proteine totale, proteine solubile în apă și neuromorfologic (optic și electronomicroscopic] prin repopularea neuronilor cu corpi Nissl, reticul endoplasmic rugos și ribozomi liberi. Regenerarea anabolică a fost obiectivată clinic în tratamentul alcoolismului cronic, prin remiterea sindromului de insuficiență hepatică și deficitului imunitar, efectul antianemic și revenirea ponderală.
c) Componentele active vasodilatatoare (anti-stres hipoxic-ischemic) și normolipemiante ale medicamentului anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției, sunt: alcool și/sau acid nicotinic sau derivații lui (nicotinamidă, nicotinat de magneziu) în asociere cu magneziu și iod.
Acționează etio-patogenic prin creșterea debitului sangvin cerebral, mărirea permeabilității barierei hematoencefalice și a transportului pentru glucoză, îmbunătățirea aprovizionării celulelor nervoase și miocardice cu anaboliți și epurarea lor de cataboliți. Determină o acțiune antispastică, spasmolitică, o vasodilatație cerebrală fiziologică [primară - vasculotropă] și o acțiune de protecție naturală anti-hipoxică și anti-ischemică a creierului. De asemenea, acționează normolipemiant și homeostaziant lipidic prin scăderea nivelurilor ridicate de trigliceride, colesterol total, VLDLC (very low density lipoprotein cholesterol), LDLC (low density lipoprotein cholesterol) și prin creșterea nivelurilor scăzute de HDLC [high density lipoprotein cholesterol). La rândul său, acțiunea normolipemiantă are efecte pozitive asupra vasodilatației cerebrale.
De asemenea, eficiența terapeutică a componentelor vasodilatatoare și normolipemiante este susținută și prin acțiunea celorlalte principii active ale medicamentului, conform invenției. Astfel, principiile active anti-stres oxidativ și catabolic, cele anti-stres anabolic și cele energoactive, deoarece conțin și acționează ca psihotrope psihotone de reglare metabolică, produc o vasodilatație cerebrală secundară - neurometabolică, consecutivă stimulării cerebrale metabolice și funcționale. Componentele active anti-stres oxidativ și catabolic, orotații și potasiul din cadrul celor anti-stres anabolic și aspartații, fructoză, vitamina Bq, vitamina Bb din cadrul celor energoactive, antagonizează stresul hipoxic-ischemic. Acidul orotic, meclofenoxatul, meclosulfonatul și metionină acționează normolipemiant sangvin, și ca urmare a intensificării sintezei lîpidice intracelulare (hepatice, cerebrale, miocardice) sau prin efect coleretic (magneziu, acid orotic).
Componentele vasoactive ale medicamentului, conform invenției, neretardate în unitatea gastrosolubilă și retardate în cea enterosolubilă, asigură o vasodilatație rapidă și una prelungită, de lungă durată (la granula retardată de circa 2...3 h, iar la comprimatul retardat de circa 8 h), necesare în combaterea hipoxiei-ischemiei provocate de stres-uzură și îmbătrânire. Administrarea concomitentă a celor două unități com1280
1285
1290
1295
1300
1305
1310
1315
1320
RO 105891 Bl
1325 plementare asigură o vasodilatație susținută (rapidă + prelungită] necesară în patologia ischemică cerebrală și miocardică.
Acțiunea vasodilatatoare a medicamentului, conform invenției, poate fi mărită prin înlocuirea în formula unității gastrosolubile a fenoxiacetaților de aminoetanol (esteri bazici) cu fenoxiacetamide de aminoetil (amide mai stabile), iar în cadrul acestora, preferarea
1330 fenoxedilului -vasodilatator cerebral și periferic (prin mecanism vasculotrop-musculotrop] și psihoton de reglare metabolică (vasodilatație prin activare neurometabolică).
Eficiența terapeutică a medicamentului, conform invenției, în antagonizarea stresului hipoxic-ischemic și în dislipidemii, a fost obiectivată clinic în tratamentul insuficienței circulatorii cerebrale cronice - prin remiterea simptomatologiei ischemice,
1335 efecte pozitive, înregistrate oftalmologie, corectarea electrogenezei cerebrale și miocardice și în tratamentul alcoolismului cronic prin normalizarea lipidică și efecte pozitive oculare.
d) Componentele energoactive ale medicamentului anti-stres, anti-uzură și antiîmbătrânire, conform invenției, sunt: aspartat, D(-) fructoză, vitamina vitamina Βθ,
1340 fosfat monoacid, care susțin metabolismul energetic al celulei nervoase, suprasolicitată și epuizată energetic în timpul stresului și uzurii.
Acidul aspartic - aminoacid glucoformator, în concentrație de 96 μΐτιοΙ/IDD g țesut nervos, depozitat cerebral sub forma sa de rezervă: acid N-acetilaspartic 490 μίτιοΙ/ΙΟΟ g țesut nervos, furnizează energie prin metabolizarea sa în ciclul acizilor
1345 tricarboxilici și șuntul GABA (deosebit de intense în creier), este de asemenea un neurotransmițător excitator și realizează o legătură mobilă între metabolismele glucidic și energetic, al acizilor nucleici și proteic din celula nervoasă.
D(-) fructoză - monozaharid natural, a cărei metabolizare este insulino-independentă, mărește rezerva de glicogen hepatic sau se integrează rapid sub formă de ester
1350 monofosforie (D(-) fructozo-6-fosfat] în șuntul pentozo-fosfaților (degradare oxidativă utilizată de celulele nervoase) sau în glicoliza anaerobă.
Vitamina Bp vitamina Bb și vitamina PP (nicotinamida) - ultima de la componenta vasodilatatoare sunt biocatalizatori exogeni, indispensabili vieții și desfășurării normale a funcțiilor nervoase. Sub formă de esteri fosforici (tiaminpirofosfat și piridoxal-5-fosfat)
1355 sau nucleotizi (nicotinamid mono- sau dinucleotizi], constituie coenzimele (grupul prostetic) a numeroase enzime esențiale, care intervin în metabolismele energetic, glucidic, protidic și lipidic. Datorită intensității crescute a metabolismelor cerebrale, sistemul nervos concentrează în diferite zone aceste vitamine și este sensibil la dezechilibrele lor: bilanț negativ, provocat de stres, uzură, îmbătrânire și carență provocată de alcoolismul
1360 cronic. Vitamina Bt este esențială pentru metabolizarea acizilor lactic, piruvic și ciclul acizilor tricarboxilici, iar vitamina B6 pentru activarea șuntului GABA, căi metabolice nervoase de antagonizare a stresului.
Fosfatul monoacid constituie suportul, o rezervă metabolică în metabolismul energetic și este utilizat la fosforilarea glucidelor - pentru introducerea lor în meta1365 holismul glucidic, la fosforilarea vitaminelor B-,. Βθ, PP - pentru activarea lor în coenzime, și la sinteza compușilor macroergici - ATP, DTP etc. - pentru înmagazinarea energiei.
Eficiența terapeutică a componentelor energoactive este susținută prin acțiunea celorlalte principii active ale medicamentului, conform invenției, care intervin homeostaziant în etapele principale ale metabolismului glucidic și energetic cerebral.
RO 105891 Bl
Astfel, componentele anti-stres oxidativ și catabolic acționează prin fenoxiacetați 1370 de aminoetanol - care cresc transportul glucozei și fosfaților din sânge în creier, degradarea oxidativă a glucozei prin șuntul pentozofosfaților, ciclul puternic exergonic al acizilor tricarboxilici, utilizarea oxigenului de către celula nervoasă; prin fenoxiacetamide de aminoetil - care realizează o intensă acțiune energoactivă, psihoenergizantă; și prin metionină, indirect - care participă la metilările biologice (sinteza adrenalinei, acetilcolinei, 1375 creatinei).
Componentele anti-stres anabolic acționează prin acidul orotic - care realizează economie energetică în sinteza directă a bazelor azotate nucleice pirimidinice, â coenzimelor și compușilor macroergici cu uracil, resinteza rezervelor de glicogen și prin piracetam, care stimulează sistemele de producere a energiei, crește la nivelul creierului i3so consumul de glucoză, glicoliză aerobă, sinteza ATP și coeficientul respirator in vitro al mitocondriei (organitul subcelular răspunzător de biosinteza ATP) și prin potasiu și zinc care intervin în numeroase reacții enzimatice cu eliberare de energie.
Componentele vasodilatatoare (anti-stres hipoxic-ischemic) intervin prin creșterea cantității de anaboliți și oxigen în creier, prin nicotinamidă - precursor în sinteza enzimelor 1385 NAD și NADP, cu rol important în procesele de oxidcreducere celulară, prin magneziu care intervine direct în numeroase reacții exergonice, biosinteza compușilor macroenergtci, fosforilarea oxidativă și prin iod - care produce o activare metabolică generală, mai ales cerebrală, și care este deosebit de crescută în hipotalamus și se acumulează de asemenea în măduvă și bulb. 1390
Asocierea componentelor energoactive neurometabolice cu nootrope-psihotone de reglare metabolică (fenoxiacetați de aminoetanol, fenoxiacetamide de aminoetil, hidrooxopirimidincarboxilați și/sau oxopirolidinacetamide], cu donatori de grupări metil (metionină, pramiracetam) și cu substanțe vasodilatatoare cerebrale fiziologice (cu acțiune rapidă și prelungită] realizează în plan psihic efect psihoenergizant (anti-astenic), 1395 stimularea performanțelor cognitive (atenție, memorie, operativitate intelectuală], efect antidepresiv, rezistență crescută la stres, uzură, hipoxie și normalizarea electrogenezei cerebrale. Aceste efecte au fost demonstrate clinic în tratamentul neurasteniei, alcoolismului cronic și insuficienței circulatorii cerebrale cronice, cu medicamentul conform invenției. 1400
e) Componentele antitoxice ale medicamentului anti-stres, anti-uzură și antiîmbătrânire, conform invenției, acționează etio-patogenic împotriva stării hipercatabolice și carențiale, asociată cu stresul oxidativ și acumularea produselor toxice endogene, provocate la nivel metabolic și ultrastructural de stres-uzură, hipoxie-ischemie, alcoolism cronic, îmbătrânire. 1405
In acest mod, sunt activate procesele de detoxifiere metabolică generală, care: reduc radicalii liberi generați de stresul oxidativ (fenoxiacetați de aminoetanol, metionină, acid orotic, zinc);
înlătură acidoza și hipoxidoza celulară, provocată de acumularea acizilor lactic și piruvic din stresul oxidativ, hipercatabolism glucidic, dezechilibru tiamino-glucidic, 1410 hipoxie-ischemie, alcoolism (fenoxiacetați de aminoetanol, acid orotic, potasiu, zinc, magneziu, vitamina Βυ vitamina B6);
Înlătură amoniacul rezultat în exces din catabolismul proteic (acid aspartic - prin ciclul ureei, transaminare - împreună cu vitamina Bs și asparagină, și magneziu);
RO 105891 Bl produc sulfoconjugare (metionină, sulfat), glucuronoconjugare (fructoză), metilare (metionină, pramiracetam);
antagonizează acumularea excesivă a calciului în creier (fenoxiacetați de aminoetanol).
Sunt de asemenea activate procesele de detoxifiere subcelulară, care: reduc legăturile încrucișate ce insolubilizează și inactivează proteinele-enzimele; reduc peroxidarea lipidică provocată de stresul oxidativ și catabolic, acționând antilipofuscinoformator, lipofuscinolitic și prin eliminarea lipofuscinei.
Un rol multiplu în cadrul acțiunii antitoxice este asigurat de metionină - aminoacid esențial, detoxifiant și lipotrop natural, sursă de sulf, donator metabolic de grupări metil, precursor de grupări -SH și grupări sulfat, care reprezintă astfel un important suport metabolic cu acțiune antitoxică-detoxifiantă.
Administrarea pe cale orală a medicamentului, conform invenției, asigură avantajele acțiunilor directe antitoxică-hepatoprotectoare și de susținere activă a proceselor de detoxifiere metabolică hepatică, având în vedere rolul central al ficatului în aceste procese. Faptul a fost demonstrat clinic în tratamentul alcoolismului cronic cu acest medicament.
Cumularea acțiunilor antitoxice (metabolice-ultrastructurale), vasodilatatoare (antihipoxice, anti-ischemice, spasmolitice), de regenerare anabolică (subcelulară-funcțională) cu cele anti-stres oxidativ hipercatabolic (de eliminare a peroxizilor lipidici neuronali] și energoactive determină, la nivel plastic și funcțional, acțiunea trofică (nervoasă, hepatică, miocardică] și acțiunea de revitalizare neuropsihică și biologică a medicamentului, conform invenției.
Indicațiile terapeutice ale medicamentului, conform invenției, rezultă din: integrarea sa în procesele fundamentale ale neuronilor și nevrogliilor și susținerea lor prin compoziția biologică, neurometabolică și trofică celulară;
susținerea și creșterea capacității de adaptare și a rezistenței neuropsihice și biologice prin reglarea polimetabolică și regenerarea subcelulară, în primul rând a celulelor nervoase, hepatice și miocardice;
realizarea simultană a protecției creierului, ficatului și inimii față de incapacitarea provocată de stresul acut și cronic, față de uzura cerebrală și accelerarea proceselor de îmbătrânire, prin intervenție homeostaziantă cerebrală și la nivel de organism;
corectarea principalelor dezechilibre metabolice și ultrastructurale provocate de agresionarea prin stres, uzură biologică prelungită și patologia stres-dependentă, prin acțiunile sale vasoactive, energoactive, antitoxice, de reglare catabolică și regenerare anabolică;
intervenția polivalentă etio-patogenică anti-stres, anti-uzură, anti-ischemică, antihipoxică și anti-toxică, datorită compoziției sale biologico-metabolice (substanțe nootrope-psihotone, vasodilatatoare, energoactive, stimulatoare ale sintezei de acizi nucleici și proteine, aminoacizi, vitamine și bioelemente).
Administrarea medicamentului, conform invenției, la omul sănătos (în concepția sanogenetică - a medicinei omului sănătos):
mărește vitalitatea generală a organismului, Întărește tonusul neuropsihic;
crește capacitatea de efort psihic și fizic, a randamentului și performanțelor intelectuale și sportive;
RO 105891 Bl sporește capacitatea de adaptare neuropsihică și biologică; crește rezistența la suprasolicitare, stres și uzură;
stimulează refacerea rapidă în stările de oboseală, surmenaj, după eforturi prelungite sau somn redus;
decelerează puternic uzura creierului și organismului și determină creșterea longevității active a omului, combătând astfel uzura, involuția, prescleroza și ateroscleroza;
permite o largă utilizare, pentru întreaga gamă de vârstă (copii, tineri, adulți, bătrâni), este destinat în special persoanelor după vârsta de 35...40 ani (când capacitatea de adaptare și rezistența încep să scadă progresiv și continuu) și mai ales în activitățile performante sau cu coeficient stresant ridicat (personal de conducere, studenți, sportivi, piloțî, zboruri spațiale etc.].
Deoarece stimularea creierului se realizează prin reglare energetică, metabolică și ultrastructurală, administrarea medicamentului, conform invenției, nu este urmată de deprimare, epuizare nervoasă, toleranță, dependență psihică și fizică, ci de obținerea unui efect intens reconfortant, neuro-psihic și general, de durată.
Medicamentul conform invenției se administrează omului bolnav, în scop terapeutic și de recuperare, cu creșterea dozei active zilnice, în funcție de natura și gravitatea bolii și cu individualizarea ei în funcție de bolnav. Datorită flexibilității în dozaj, medicamentul se utilizează în patologia stres-dependentă, psihiatrică, neurologică, geriatrică și de medicină internă, în:
stări de suprasolicitare neuropsihică, reacții maladaptative la stres, stres psihic acut și cronic;
stări de epuizare și stres biologic, provocate de boli hipercatabolizante și consumptive, convalescență etc.;
tulburări nevrotice; tulburări de atenție și memorie, dificultăți de concentrare, scăderea randamentului intelectual; reducerea capacității de efort, astenie fizică și psihică, surmenaj, epuizare, tulburări de somn; tulburări neurovegetative, labilitate afectivă, stări depresive;
reacții somatice la stres și patologia stres-dependentă: cardiopatie ischemică, hipertensiune arterială moderată; insuficiență hepatică, pancreatopatii cronice; dislipidemii; ca medicație asociată în diabet și complicațiile sale;
disfuncții sexuale psihogene: impotență, frigiditate etc.;
disendocrinii prin dereglarea sistemului hipotalamo-hipofizar, în menopauză și andropauză;
patologia toxică cerebrală: alcoolism cronic și acut (sindrom de dependență și de severaj, tulburări neurologice și psihice provocate de alcoolism, cure de dezintoxicare); abuz și dependență de alte substanțe psihoactive; intoxicații cu oxid de carbon sau solvenți organici;
insuficiență circulatorie cerebrală cronică și alte forme ale patologiei vasculare cerebrale: hipoxică, ischemică, tromboembolică, aterosclerotică; tulburări neuropsihice, provocate de traumatisme cranio-cerebrale; sindroame de involuție din presenescență și senescență: rezistență scăzută la stres, oboseală fizică și psihică, deficit de atenție și memorie, reducerea performanțelor cognitive, labilitate emoțională, stări depresive, scăderea capacității de adaptare etc.
1465
1470
1475
1480
1485
1490
1495
1500
1505
RO 105891 Bl
Administrarea medicamentului, conform invenției, prin acțiunile sale terapeutice de stabilizare emoțional-afectivă și comportamentală și de susținere a funcțiilor cognitive, mărește capacitatea de adaptare socială, care este scăzută în stres, patologia stresi5io dependentă, psihiatrică, neurologică și la vârsta a treia (senescență).
1515
Tabelul 1
Modelul experimental trivalent, neuro-psiho-bioiogic și etio-patogenic-terapeutic, de aplicare și verificare a medicamentului anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției
1520
1525
1530
1535
1540
| Etiologiile stresului | 1. Stres PSIHIC (S.P.) [prin emoție dureroasă cronică) | 2. Stres BIOLOGIC (S.B.) (prin intoxicație cronică cu etanol] | 3. Stres GLOBAL (S.G.) (prin uzură acumulată cronologic) |
| Tipurile de lot | |||
| 1. Lot (creiere) NORMAL (sănătos) | - vârsta: •8...9 luni; - metodologiile: a. izolări celulare b. neuromorfologie b. neurobiochimie - nr. animale: a. 30 șobolani b. 10 șobolani c. 20 șobolani | - vârsta: -8...9 luni: - metodologiile: a. izolări celulare b. neuromorfologie b. neurobiochimie - nr. animale: a. 30 șobolani b. 30 șobolani c. 120 șobolani | - vârsta: -8...9 luni; - metodologiile: a. izolări celulare b. neuromorfologie b. neurobiochimie - nr. animale: a. 60 șobolani b. 90 șobolani c. 90 șobolani |
| II. Lot (creiere] INCAPACITAT cronic prin stres | - vârsta: -8...9 luni+ -S. psihic; - metodologiile: a. izolări celulare b. neuromorfologie b. neurobiochimie - nr. animale: a. 40 șobolani b. 20 șobolani c. 20 șobolani | - vârsta: -8...9 luni-t•S. biologic; - metodologiile: a. izolări celulare b. neuromorfologie b. neurobiochimie - nr. animale: a. 40 șobolani b. 30 șobolani c. 120 șobolani | - vârsta: -24...26 luni (S. global); - metodologiile: a. izolări celulare b. neuromorfologie b. neurobiochimie - nr. animale: a. 80 șobolani b. 90 șobolani c. 90 șobolani |
| III. Lot [creiere) REVITALIZAT (recapacitat) anti-stres, anti-uzură și anti- îmbătrânire | - vârsta: -8...9 luni+ tr. anti-S.P.+ •S. psihic; - metodologiile: a. izolări celulare b. neuromorfologie b. neurobiochimie - nr. animale: a. 40 șobolani b. 20 șobolani c. 20 șobolani | - vârsta: -8...9 luni+ S. biologic+ tr. anti-S.B.; - metodologiile: a. izolări celulare b. neuromorfologie b. neurobiochimie - nr. animale: a. 40 șobolani b. 30 șobolani c. 120 șobolani | - vârsta: -24...26 luni+ •tr. anti-S.G. (anti-uzură); - metodologiile: a. izolări celulare b. neuromorfologie b. neurobiochimie - nr. animale: a. 80 șobolani b. 90 șobolani c. 90 șobolani |
| Total parțial | 220 animale | 560 animale | 760 animale |
| TOTAL GENERAL | 1540 animale |
-tratament anti-S.P. și S.P.: zilnic, timp de 2 săptămâni:
- S.B. și tratament an’ti-S.B.: zilnic, timp de 2 luni;
- S.G. [uzură acumulată cronologic timp de 17 luni) și tratament anti-S.G.: zilnic, timp de 2 luni.
*nr.: număr tr.: tratament
1545
RO 105891 Bl
Tabelul 2
Rezultatele privind analiza acizilor nucleici (60 animale/lot] și proteinelor (60 animale/lot] din creierele (telencefai și diencefal] șobolanilor normali (6...9 luni], incapacități prin stres biologic (intoxicație cronică cu etanol] și revitalizați terapeutic cu medicamentul anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției
1550
| Creiere (loturi] Macromolecule informaționale | Normale 8...9 luni (i? ± S.D.] | Incapacitate prin stres biologic (x± S.D.] | Revitalizate terapeutic (recapacitate] (x+ S.D.] | Eficiența revitalizării | |
| 1. ADN total (mg/g sb.um.] | 1,361 ±0,098 | 1,276±0,107 | 1,331 ±0,100 | ||
| semnificație | incapacitare (-] 0,085 mg [-) 6,3% p<0,001 | revitalizare (+) 0,055 mg (+) 4,1% pcO,O1 | 64,7% | ||
| 2. ARN total (mg/g sb.um.] | 2,609±0,117 | 1,884±0,114 | 2,5O2±O,122 | 85,2% | |
| semnificație | incapacitare (-) 0,725 mg (-)27,8% p<0,001 | revitalizare (+] 0,618 mg (+)23,7% p<0,001 | |||
| 3. TP (mg/g sb. um.] | 98,61±2,22 | 83,40±2,23 | 95,45±2,39 | 79,2% | |
| semnificație | incapacitare (-] 15,21 mg (-] 15,4% p<0,001 | revitalizare (+) 12,05 mg (+) 12,2% p<0,001 | |||
| 4. WIP (mg/g sb.um.] | 23,92±0,72 | 30,151 | :1,51 | 25,84±O,81 | 69,2% |
| semnificație | incapacitare (+] 6,23 mg (+) 20,7% p<0,001 | revitalizare (-) 4,31 mg (-) 14,3% p<0,001 | |||
| 5. WSP [mg/g sb.um.] | 74,58±1,85 | 53,O9d | t1,59 | 69,56±1,41 | 76,6% |
| semnificație | incapacitare (-)21,49 mg (-) 28,8% p<0,001 | revitalizare (+) 16,47 mg (+) 22,1% p<0,001 |
1555
1560
1565
1570
1575
1580
1585
- pentru indicatorii nr.1,2,3 și 5 creierele normale = 100%;
- pentru indicatorul nr.4 creierele incapacitate = 100%.
1590
5b.um,: substanță umedă:
TP : proteine totale;
WIP : proteine insolubile în apă;
WSP : proteine solubile în apă;
RO 105891 Bl
Tabelul 3
Rezultatele privind analiza indicatorilor obținuți din rapoartele macromoleculelor informaționale, extrase din creierele (telencefa! și diencefal) șobolanilor normali (8...9 luni), incapacități prin stres biologic (intoxicație cronică cu etanol) și revitaiizați terapeutic cu medicamentul anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției
| Creiere (loturi] | Normale 8...9 luni | Incapacitate prin stres biologic (s+ S.D.] | Revitalizate terapeutic (recapacitate) (χ± S.D.] | Eficiența revitalizării | |||
| Rapoartele macro- moleculelor informaționale | (2± S.D.] | ||||||
| 1.ARN/ADN (izgAg) | 1,919+0,095 | 1,485+0,072 | 1,880±0,084 | ||||
| semnificație | incapacitare (-] 0,434 (-] 22,6% p<0,001 | revitalizare (+] 0,395 (+] 20,6% p<0,001 | 91,0% | ||||
| 2. ADN/TP Cug/mg] | 13,787±0,771 | 15,227±0,949 | 13,922±0,805 | ||||
| 90,6% | |||||||
| semnificație | incapacitare (+] 1,440 mg (+] 9,5% p<0,001 | revitalizare (-] 1,305 mg (-] 8,6% p<0,001 | |||||
| 3. ARN/TP (jug/mg) | 26,413±O, 945 | 22,568±0,998 | 26,197±0,822 | ||||
| 94,4% | |||||||
| semnificație | incapacitare (-] 3,845 (-] 14,6% p<0,001 | revitalizare (+] 3,629 [+] 13,7% pcO.001 | |||||
| 4. (WIP/TPJ-1OO (%] | 24,3±0,7% | 36,2± | 1,8% | 27,1 ±0,9% | 76,4% | ||
| semnificație | incapacitare (+) 11,89 [+] 32,9% p<0,001 | revitalizare (-] 9,08 (-] 25,1% pcQ.001 |
TP : proteine totale; - pentru indicatorii nr.1 și 3
WIP : proteine insolubile în apă; creierele normale = 1OO%;
WSP : proteine solubile în apă; - pentru indicatorul nr.2 și 4 creierele incapacitate = 1OO%.
RO 105891 Bl
Tabelul 4
Rezultatele privind analiza acizilor nucleici (60 animale/tot) și proteinelor (30 animale/tot} din creier ele (telencefal șî diencefal) șobolanilor normali (8...9 luni], incapacități prin stres global (uzură acumulată cronic 17 luni) 1645 și revitalizați terapeutic cu medicamentul anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției
| Creiere (loturi] Macromolecule informaționale | Normale 8...9 luni (χ± S.D.) | Incapacitate prin stres global (χ± S.D.) | Revitalizate terapeutic (recapacitate) (îî± S.D.) | Eficiența revitalizării | |
| 1. ADN total (mg/g sb.um,] | 1,372±O,121 | 1,328±0,100 | 1,353±O,1O2 | ||
| semnificație | incapacitare (-) 0,044 mg (-) 3,2% p<0,05 | revitalizare (+) 0,025 mg (+] 1,8% p>0,05 (N.S.) | 56,8% | ||
| 2. ARN total (mg/g sb.um.] | 2,67O±O,114 | 2,192±0,123 | 2,584+0,121 | 82,0% | |
| semnificație | incapacitare (-) 0,478 mg (-] 17,9% p<0,001 | revitalizare (+) 0,392 mg (+] 14,7% p<D,0D1 | |||
| 3. TP (mg/g sb. um.] | 100,22±2,14 | 88,48+2,01 | 96,2O±2,O2 | 65,8% | |
| semnificație | incapacitare (-) 11,74 mg (-) 11,7 % p<0,001 | revitalizare (+) 7,72 mg (+) 7,7% p<0,001 | |||
| 4. WIP (mg/g sb.um.] | 24,72±1,13 | 30,41 | ±1,12 | 27,85±0,76 | 45,0% |
| semnificație | incapacitare (+) 5,69 mg (+) 18,7% p<0,001 | revitalizare (-) 2,56 mg (-) 8,4% p<0,001 | |||
| 5. WSP (mg/g sb.um.) | 75,39±1,39 | 57,85±1,83 | 68,48±1,18 | 60,6% | |
| semnificație | incapacitare (-) 17,54 mg (-) 23,3 % p<0,001 | revitalizare (+] 10,63 mg (+) 14,1% p<0,001 |
1650
1655
1660
1665
1670
1675
1680
1685
1690 sb.um.: substanță umedă;
TP : proteine totale;
WIP : proteine insolubile în apă; WSP : proteine solubile Tn apă;
- pentru indicatorii nr. 1,2,3 și 5 Greierele normale = 1OO%;
- pentru indicatorul nr.4 Greierele incapacitate = 1OQ%.
RO 105891 Bl
Tabelul 5
Rezultatele privind analiza indicatorilor obținuți din rapoartele macromoleculelor informaționale, extrase din creierele (telencefal și diencefal) șobolanilor normali (8...9 luni), incapacități prin stres global (uzură acumulată cronic 7 7 luni) și revitaiizați terapeutic cu medicamentul anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform invenției
| Creiere (loturi) | Normale 8...9 luni | Incapacitate prin stres global (x± S.D.) | Pevitalizate terapeutic (recapacitate) ( x ± S.D.) | Eficiența revitalizării |
| Rapoartele macro- moleculelor informaționale | ±S.D.) | |||
| 1 .ARN/ADN Lug/Aig) | 1,944±0,078 | 1,656±O,O41 | 1,917±0,D65 | |
| semnificație | incapacitare (-) 0,288 (-) 14,8% p<0,001 | revitalizare (+) 0,261 (+) 13,4% p<0,001 | 90,6% | |
| 2. ADN/TP (Mg/mg) | 13,723±D,771 | 14,965+0,799 | 14,O22±O,788 | 75,9% |
| semnificație | incapacitare (+) 1,242 (+) 8,3% p<0,001 | revitalizare [-) 0,943 (-] 6,3% p<0,001 | ||
| 3. ARN/TP (Mg/mg) | 26,632±0,652 | 24,769+0,913 | 26,843±D,766 | 111,3% |
| semnificație | incapacitare (-] 1,863 (-) 7,0% p<0,001 | revitalizare (+) 2,074 (+) 7,7% p<0,001 | ||
| 4.(WIP/TP]-100 (%) | 24,7±1,1% | 34,4±1,3% | 28,9±D,8% | 55,9% |
| semnificație | incapacitare [+] 9,70 mg (+] 28,2 % p<0,001 | revitalizare (-) 5,42 mg (-) 15,8% p<0,001 |
TP : proteine totale;
WIP : proteine insolubile în apă; WSP : proteine solubile în apă;
- pentru indicatorii nr.1 și 3 creierele normale = 1OD%;
- pentru indicatorul nr.2 și 4 creierele incapacitate = 100%.
RO 105891 Bl
Tabelul 6
Rezultatele privind etapele și mecanismele [I...IX] de revitalizare terapeutică 1745 a creierului [celulară, subcelulară și macromoteculară] realizate prin acțiunile [1...6) anti-stres oxidativ și catabolic ale medicamentului, conform invenției
| Acțiune | Etapa și mecanismul de revitalizare terapeutică | |
| 1. Acțiune antilipofuscinoformatoare | l - protecția pluriorganitică anti-catabolică [în special mitocondrială), - prin inhibarea formării pigmentului lipofuscinic (pigment de uzură, lizozomi terțiari; lizozomi bătrâni deșeuri subcelulare peroxidate insolubile nefuncționale). | |
| 2. Acțiune lipofuscinolitică | II | - fragmentarea conglomeratelor fuzionate de pigment, - prin dezintegrare succesivă. |
| neuronală | III | - vacuolizarea deșeurilor subcelulare, insolubile, nefuncționale, - prin solubilizare. |
| 3. Epurare lipofuscinică | IV | - acumularea zonală periferică neurosomală a deșeurilor subcelulare, anterior prelucrate (fragmentate și vacuolizate), - prin transport intra-celular neuronal. |
| neurono-glială | V | - eliminarea din neuron a deșeurilor subcelulare prelucrate, - prin transfer inter-celular neurono-glial. |
| VI | - colectarea deșeurilor subcelulare transferate în gliile perineuronale (în special în microglii, apoi în astroglii și oligodendroglii) și prelucrarea lor intraglială(vacuolizare), - prin transport intra-celular glial și respectiv prin solubilizare. | |
| 4. Acțiune lipofuscinolitică glială | VII | - eliminarea deșeurilor subcelulare vacuolizate din gliile perineuronale, colectarea lor în zonele și gliile pericapilare (în pediculii vasculari astro- și microgliali și în pericite) și continuarea prelucrării intragliale (vacuolizare), - prin transport intra-celular glial, prin transfer intercelular glio-glial sau migrare a microgliilor către polul vascular al neuropilului și respectiv prin solubilizare. |
| 5. Acțiune lipofuscinolitică capilară 6. Eliminare lipofuscinică capilară | VIII | - eliminarea deșeurilor subcelulare vacuolizate din zonele și gliile pericapilare și acumularea lor în celulele endoteliale, - prin transfer inter-celular glio-endotelial. |
| IX | - prelucrarea deșeurilor subcelulare transferate (vacuolizare) și eliminarea lor din celulele endoteliale, - prin solubilizare și respectiv prin deversare în lumenul capilar. |
RO 105891 Bl
Tabelul 7
1785 Rezultatele privind etapele și mecanismele {!... VIII} de revitaiizare terapeutică a creierului (celulară, subceiulară și macromoleculară) realizate prin acțiunile (1...5) anti-stres anabolic aie medicamentului, conform invenției
| Acțiune | Etapa și mecanismul de revitaiizare terapeutică | ||
| 1790 | 1. Acțiune de regenerare organitică | I - repopularea monoorganitică anabolică dispersă cu ribozomi liberi și reticul endoplasmic rugos, - prin reglarea și activarea aparatului genetic al celulei nervoase. | |
| 1795 | anabolică neurosomală primară | II | - repopularea monoorganitică anabolică intensivă, prin apariția unor zone subcelulare de regenerare masivă cu ribozomi liberi și reticul endoplasmic rugos, însoțite de diversificarea hiperfuncțională a reticulului (dispunere paralelă, anastomozare, dilatare hiperactivă), - prin intensificarea biosintezei acizilor ribonucleici și proteinelor. |
| 1800 | 2. Acțiune de regenerare organitică anabolică neurosomală secundară | III | - repopularea poliorganitică anabolică intensivă, concentrată pe trei grupe de organite; anabolice (ribozomi liberi, reticul endoplasmic rugos, aparat Golgi), energetice (mitocondrii) și contractile (neurofilamente, neurotubuli), - prin creșterea anabolismului structural și funcțional. |
| 1805 | 3. Acțiune de protecție a organitelor anabolice neurosomale | IV | - protecția organitelor anabolice (creșterea duratei lor de viață și funcționare), - prin realizarea repartiției și raporturilor optime între organitele procesului anabolic și între acestea și organitele proceselor energetice, contractile și catabolice. |
| 1810 | 4. Acțiune de normalizare axonală | V | - revitalizarea axoplasmei și a organitelor aferente, - prin normalizarea fluxului axoplasmic și ca o consecință a regenerării componentelor subcelulare neurosomale (etapele I...IV). |
| VI | - normalizarea tecii de mielină, - prin regenerarea componentelor subcelulare anabolice oiigodendrogliale, care determină desfășurarea normală și accelerată a sintezei lipoproteice gliale. | ||
| 5. Acțiune de normalizare sinaptică | VII | - normalizarea organitelor din butonii sinaptici, - prin intermediul fluxului axoplasmic. | |
| 1815 | VIII | - regenerarea spinilor dendritici, - în strânsă corelație cu normalizarea butonilor sinaptici (etapa VII) și cu revitalizarea componentelor subcelulare neurosomale (etapele I...IV). |
1820
RO 105891 Bl
Claims (6)
1. Medicament anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, pentru utilizare profilactică, terapeutică și în recuperare, caracterizat prin aceea că realizează o compoziție (promedicament-medicament) sinergică biologică, neurometabolică și trofică celulară, prin asocierea:
a] 20,1...52,3% principii active anti-stres oxidativ și catabolic (anti-îipofuscinaformatoare, iipofuscinolitice și de eliminare a lipofuscinei): metionină cu fenoxiacetați de aminoetanol și/sau fenoxiacetamide de aminoetil;
b) 7,0...35,1% principii active anti-stres anabolic (de regenerare anabolică ultrastructurală și funcțională]: hidrooxopiriimidincarboxilați și/sau oxopirolidinacetamide cu potasiu, zinc și litiu;
c] 6,7...3,6% principii active vasodilatatoare (anti-stres hipoxic-ischemic) și normolipemiante: alcool și/sau acid nicotinic sau derivații lui, cu magneziu și iod;
d) și e] 16,6...19,9% principii active energoactive și antitoxice: aspartat, frunctoză, vitamina Bv vitamina Be, fosfat monoacid și sulfat.
2. Medicament anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este constituit din asocierea următoarelor principii active: 18,0...19,1% metionină; fenoxiacetați de aminoetanol, cum ar fi: 31,0...33,1% meclofenoxat, sau în raport (g/g) de acesta, 1/0,65...1/0,72 meclosulfonat, 1/0,79...1/0,83 eclofenoxat, 1/0,20...1/0,26 adafenoxat și/sau fenoxiacetamide de aminoetil, cum ar fi, în raport (g/g) de meclofenoxat: 1/0,24...1/0,29 mefexamid, 1/0,07...1/0,08 fenoxedil, 1/0,10...1/0,13 fexicain, 1/0,24...1/0,29 fipexid; hidrooxopirimidincarboxilați, cum ar fi: 18,8...20,0% acid orotic, sau în cadrul acelorași limite, orotați ai bioelementelor medicamentului și/sau oxopirolidinacetamide, cum ar fi:
28.3.. .31.4% piracetam, sau în raport (g/g) de acesta 1/0,39...1/0,44 oxiracetam, 1/0,28...1/0,34 etiracetam, 1/0,15...1/0,16 dimetilfenil piracetam, 1/0,44... 1/0,48 pramiracetam, 1/0,50...1/0,53 aniracetam; 2,5...2,9% potasiu; 0,3...0,7% zinc; 0,025...0,033% litiu; 5,2...6,6% alcool și/sau acid nicotinic sau derivații lui, cum arfi: nicotinamidă, nicotinat de magneziu; 1,5...1,9% magneziu; 0,005...0,007% iod;
9.7.. .10.6% aspartat; 1,7...2,0% fructoză; 0,9...1,3% vitamina Bq; 1,2...1,5% vitamina Be; 2,6...3,5% fosfat monoacid; 0,5...1,0% sulfat; exprimate la 100 g ale dozei minime active zilnice.
3. Medicament anti-stres, anti-uzură și anti-îmbătrânire, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, principiile active sunt distribuite de preferință în două unități complementare - farmaceutic, ca biodisponibilitate și acțiune terapeutică, astfel:
a) capsula sau comprimatul filmat gastrosolubil conține:
- 240...280 mg meclofenoxat clorhidrat,
- 135... 165 mg DL metionină,
- 80...100 mg DL aspartat de magneziu anhidru,
- 9...11 mg D(-) fructoză,
- 7...9 mg vitamina Bq clorhidrat,
- 10...12 mg vitamina Bb clorhidrat,
- 9...11 mg acid nicotinic neretardat (cu cedare rapidă),
- 9...11 mg sulfat de zinc anhidru, iar
1825
1830
1835
1840
1845
1850
1855
1860
RO 105891 Bl
b] capsula sau comprimatul filmat enterosolubil conține:
- 290...340 mg acid orotic anhidru,
- 9... 11 mg D(-) fructoză,
- 70...90 mg acid nicotinic retardat (cu cedare prelungită),
- 88...108 mg fosfat bipotasic anhidru,
- 18...22 mg oxid de magneziu,
- 2...3 mg carbonat de litiu,
- 0,1 ...0,14 mg iodură de potasiu.
4. Procedeu de obținere a medicamentului, conform revendicărilor 1...3, caracterizat prin aceea că, în scopul asigurării stabilității farmaceutice, unei biodisponibilități și eficiențe terapeutice maxime, prevede granularea sau compactarea meclofenoxatului sau similarilor din unitatea gastrosolubilă și acidului nicotinic retardat sau derivaților săi retardați din unitatea enterosolubilă și amestecarea cu pulberile celorlalte componente, după care urmează încapsularea în capsule de gelatină tari sau moi, cu acoperirea enterică a celor ce conțin substanța vasodilatatoare retardată sau comprimarea și acoperirea cu un film obținut dintr-un polimer gastrosolubil respectiv enterosolubil, în dispersie apoasă sau dizolvat în solvent organic.
5. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, retardarea substanței vasodilatatoare din unitatea enterosolubilă, cum ar fi alcoolul și/sau acidul nicotinic sau derivații lui, se efectuează în funcție de timpul necesar pentru cedarea substanței active, fie sub formă de granulă retardată, utilizând ca retardant etilceluloză și ca plastifiant dietil ftalatulîn raport (g/g) de 1/0,18...1/0,24, urmată de acoperirea granulei cu ceară carnauba, ca al doilea retardant, într-un raport (g/g) de 1/0,47...1/0,53 față de etilceluloză, fie sub formă de comprimat retardat, obținut prin comprimarea granulei retardate.
6. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, acoperirea enterică se execută pe capsule de gelatină tari sau moi, încărcate cu compoziția unității enterosolubile, utilizând dispersia apoasă a unui polimer gastrorezistent-enterosolubil, cum ar fi acetoftalatul de celuloză, acetoftalatul de polivinil, ftalatul de hidroxipropilmetilceluloză sau copolimer metacrilic, în amestec cu un plastifiant, ales dintre dietil ftalat, dibutil ftalat, propilen glicol sau triacetin, raporturile (g/g) polimer enterosolubil/plastifiant fiind de 1/0,33...1/0,39 și cel polimer enterosolubil/colorant de 1/0,0010...1/0,0012, iar procedeul de acoperire este cel în pat fluidizat, la temperatura medie de 70°C, prin alternarea timpilor de spray-ere și uscare, cu obținerea unei pelicule finale de 60...70 mg/capsulă.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RO145434A RO105891B1 (ro) | 1990-06-26 | 1990-06-26 | MEDICAMENT ANTI-STRES, ANTI-UZURA SI ANTI-îMBATRANIRE, SI PROCEDEU DE OBTINERE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RO145434A RO105891B1 (ro) | 1990-06-26 | 1990-06-26 | MEDICAMENT ANTI-STRES, ANTI-UZURA SI ANTI-îMBATRANIRE, SI PROCEDEU DE OBTINERE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO105891B1 true RO105891B1 (ro) | 2000-12-29 |
Family
ID=40908231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO145434A RO105891B1 (ro) | 1990-06-26 | 1990-06-26 | MEDICAMENT ANTI-STRES, ANTI-UZURA SI ANTI-îMBATRANIRE, SI PROCEDEU DE OBTINERE |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO105891B1 (ro) |
-
1990
- 1990-06-26 RO RO145434A patent/RO105891B1/ro unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0804239B1 (en) | Anti-stress, anti-impairment and anti-aging drug and process for manufacturing thereof | |
| JP3660244B2 (ja) | 筋肉機能の持続時間を改善し、または筋肉障害もしくは疾患を治療するための医薬品 | |
| DE69821123T2 (de) | Diätzusammensetzung zur steigerung des metabolismus und zur linderung von oxydativem stress | |
| DE60004797T2 (de) | Arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe enthaltend isoquercetin und ascorbinsäure | |
| EA000527B1 (ru) | Препарат для улучшения роста волос и/или восстановления ногтей | |
| AU2022204008A1 (en) | Magnesium biotinate compositions and methods of use | |
| CA2624546A1 (en) | Octanol formulations and methods of treatment using the same | |
| RU2152787C2 (ru) | Лекарство против стресса, против снижения уровня активности и против старения и способ его получения | |
| CH646056A5 (de) | Lipide senkendes mittel. | |
| JPH0393717A (ja) | 生物細胞もしくは生物細胞の成分に基づく薬剤誘導組成物及び薬剤誘導方法 | |
| AT502435A1 (de) | Zusammensetzung umfassend nadh/nadph | |
| RO105891B1 (ro) | MEDICAMENT ANTI-STRES, ANTI-UZURA SI ANTI-îMBATRANIRE, SI PROCEDEU DE OBTINERE | |
| EP0354848B1 (fr) | Compositions pharmaceutiques et/ou diététiques contenant de la L-carnitine et de la L-lysine | |
| KR100233771B1 (ko) | 항스트레스, 건강 보존 및 노화 방지용 약제, 및 이들을 제조하는 방법 | |
| RU2267319C2 (ru) | Фармацевтическая композиция и способ лечения синдрома хронической усталости с ее использованием | |
| RU2436415C2 (ru) | Композиция биологически активных веществ на основе бетулина с регулируемой скоростью высвобождения компонентов для снижения степени алкогольного опьянения, предупреждения и снятия алкогольной интоксикации и похмельного синдрома | |
| WO1999000079A1 (en) | Skin aging and wound treatment using cell migration agents | |
| JP3209375B2 (ja) | アルコール性肝障害軽減剤 | |
| RO87905B1 (ro) | PRODUS MEDICAMENTOS CU ACȚIUNE SPECIFICĂ ANTISTRES, ANTIUZURĂ Șl CU EFECTE SINERGICE, POLIVALENTE, DE REVITALIZARE NEUROPSIHOBIOLOGICĂ | |
| EP1200082A1 (de) | Präparate mit sauerstoffsparender wirkung bei körperlicher leistung | |
| US20170296499A1 (en) | Combinational compositions and methods of use thereof | |
| CA3020087A1 (en) | Combinational compositions and methods of use thereof | |
| Kotsyumbas et al. | SETTING OF PARAMETERS OF ACUTE AND SUBACUTE TOXICITY OF THE POWDER BASED ON IODOFORM | |
| RU2120297C1 (ru) | Способ нормализации обменных процессов в клетке и препарат для этих целей | |
| WO2005058333A1 (de) | Methode zur gewinnung eines biologisch aktiven mit elektroschock behandelten blutserums und seine verwendung |