RO87905B1 - PRODUS MEDICAMENTOS CU ACȚIUNE SPECIFICĂ ANTISTRES, ANTIUZURĂ Șl CU EFECTE SINERGICE, POLIVALENTE, DE REVITALIZARE NEUROPSIHOBIOLOGICĂ - Google Patents

Abstract

Invenția se referă la un produs medicamentos cu acțiune specifică antistres, antiuzură și cu efecte sinergice, polivalente, de revitalizare neuropsihobiologică, administrabil pe cale orală, pentru utilizare profilactică, terapeutică și de recuperare, în scopul creșterii rezistenței creierului la agresiuni, capacității de adaptare la suprasolicitări și reglării complexe (structurale, metabolice și energetice) a celulelor nervoase. Produsul medicamentos este constituit din: a) agenți de reglare catabolică (anti-lipofuscinoformatori, lipofuscinolitici și de eliminare lipofuscinică) - metionină 15,72 % până la 18,17 % și meclofenoxat 26,51 % până la 31,45 %; b) factori de regenerare anabolică (anioni și cationi neuroactivi) - aspartat 8,02 % până la 9,50 %, orotat 16,09 % până la 19,66 %, fosfat monoacid 2,59 % până la 3,12 %, iod 0,0046 % până la 0,0060 %, sulfat 0,56 % până la 0,79 % și magneziu 1,47 % până la 1,64 %, potasiu 2,18 % până la 2,63 %, zinc 0,39 % până la 0,56 %, litiu 0,034 % până la 0,041 %; c) furnizori și reglatori energetici, cerebrali - fructoză 10,14 % până la 11,79 % și nicotinamidă 4,66 % până la 5,50 %, tiamină 0,81 %, piridoxină 0,81 % până la 1,18 %. Produsul este condiționat sub formă de comprimate drajefiate.

Description

Invenția se referă la un produs medicamentos, cu acțiune specifică antistres, antiuzură și cu efecte sinergice polivalente, de revitalizare neuropsiho-biologică, administrabil pe cale orală. Produsul este destinat utilizării profilactice, deoarece crește rezistența creierului la agresiuni și capacitatea de adaptare la suprasolicitări, precum și folosirii terapeutice și de recuperare, deoarece realizează o puternică acțiune de homeostazie metabolică și structurală a celulei nervoase incapacitată cronic.

Fenomenul de stres, caracteristică negativă și permanentă a vieții contemporane, cuprinde desfășurarea a trei procese: primul - agresiunea agenților stresanți, în continuă creștere și diversificare, al doilea - răspunsul adaptiv al individului și al treilea - uzura intensă, accelerată și acumulată cronic a creierului și organismului.

Răspunsul adaptiv al organismului (sindromul general de adaptare include, în succesiune, trei faze: adaptarea imediată, adaptarea de lungă durată și stadiul de epuizare (uzura neuropsiho-biologică), (Selye, H., The evolution of the stress concept, American scientist, 61,629-699, 1973). Uzura cronică reprezintă o incapacitate progresivă neuropsihică și biologică, are ca rezultat scăderea capacității de adaptare și a rezistenței organismului și este consecința directă a acumulării în timp a leziunilor produse de stres (Riga, D., Riga, S., Mărirea vitalității creierului, factor în promovarea stării de sănătate mintală, Revista Sanitară Militară, 82,421431,1979). Când capacitățile de adaptare ale organismului sunt depășite, datorită intensificării și cronicizării stresului sau uzurii permanente, se produce patologia stres-dependentă, neuropsihică (mai ales, psihogenii) și psihosomatică (preponderent, cardiovasculară și digestivă) (Grenell, R. G., Gabay, S. (Eds.), Biological Foundations of Psychiatry, voi. 1, voi. 2,Raven Press, New York, 1976).

Creierul uman, prin tripla sa funcționalitate, neurobiologică, psihică și socială, și datorită pierderii după naștere a capacității de regenerare prin înmulțire celulară a neuronilor, constituie “receptorul global al stresului și “acumulatorul uzurii progresive neuropsiho-biologice. Astfel, în sistemul nerovs central, se acumulează dezechilibrare și leziuni specifice, biochimice și structurale, care cuprind cele două mari laturi ale metabolismului, anabolismului și catabolismului, care se extind cu înaintarea în vârstă și incapacitează funcțiile creierului și organismului. Perturbarea anabolismului neuronal, a sintezei acizilor nucleici și proteinelor determină reducerea și suferința corpilor NissL (ribozomi liberi și reticul endoplasmic rugos) și a aparatului Golgi, și prejudiciază regenerarea anabolică ultrastructurală (neurosomă și prelungiri) și cea funcțională (enzime și neuromediatori) (Terry, R, D., Gershon, S. (Eds,), Aging, voi. 3 (Neurobiology of Aging), Raven Press, New York, 1976). Peroxidarea lipidică, în special, a membranelor celulare și a citomembranelor, cu consecință morfologică, fragilizarea lor, alături de uzura prematură a organismelor subcelulare, cu precădere a mitocondriilor, produc acumularea și depozitarea intracelulară, neuronală și glială a pigmenților lipofuscinici (pigmenți de uzură lizozomi terțiari, deșeuri subcelulare peroxidate, insolubile nefuncționale), Riga, D., Riga S., Popescu. A., Constantinescu, E., Perieteanu, M., Subcellular genesis of the nerve lipofuscin pigments, 4^th European Anatomical Congress, Basle, Switzerland, 1977, Acta Anatomica, 99, 307-308, 1977).

Necesitatea elaborării, în acest domeniu, a unei terapii medicamentoase și eficiente, pe baze etiopatogenice, se datorează, în plus, și marilor pierderi economico-sociale provocate la nivelul întregii societăți, prin fenomenele de stres-uzură (scăderea capacității de muncă și de luptă) și de patologia neuropsihică și psihosomatică stres-dependentă (CooperC., Arbose, J., Executive stress goes global, International Management, 39,42-48, 1984, Crocq, L., (ed ), International Symposium “Adaptation to Military Service”, 4d Theme (Stress, Fear and Panic in the Military) International Review of the Army, Navy and Air Force Medical Services, 55, 245-314, 1982).

în scopul ameliorării simptomatologiei caracteristice și patologiei stresdependentă (oboseală, insomnie, anxietate, depresie, psihogenii, tulburări neuropsihice, neurovegetative și psihosomatice), este cunoscută utilizarea medicației psihotrope (Poldinger, W., Schmidlin, P. E., Wider, F., IndexPsychopharmacorum, H. Huber, Berna, 1983). în funcție de simptomul predominant, se întrebuințează: psihostimulente (care conțin Metilamfetamină - Methamphetamin^R), sedative și hipnotice (pe bază de Fenobarbital și Codeină - RO 60376 și 64161), neuroleptice (care conțin Clorpromazină - Antistress^R sau Prometazină - lnfa-stress^R), tranchilizante (pe bază de Meprobamat Stresso^R și Metilpentinol - Anti - Stress^R sau Diazepam - Stress-Pam^R și Entifoximă - Stresam^R), antidepresive (care conțin Nortriptilină și Flufenazină - Moti-Press^R) și beia-blocante (pe bază de Bunitrolol Stresson^R).

Aceste produse prezintă multiple dezavantaje, prin aceea că reprezintă o medicație predominant simptomatică, efectul lor depinde strict de administrare, implică o posologie de lungă durată și deseori crescândă, datorită fenomenelor de obișnuință - fapt pentru care numeroase psihotrope sunt puse sub control internațional prin hotărâri ale OMS (X X X, L'OMS recommande la vente sur ordonnance de 33 benzodiazepines, Chronique OMS, 37, 229-230,1983). De ase4 menea, nu reduc uzura cronică cauzată de stres, nu acționează asupra refacerii ultrastructurilor celulare nervoase, afectate în condițiile de stres și de cronicizare a acestuia, modifică negativ reacțiile adaptative normale ulterioare ale organismului și dau reacții adverse numeroase și intense.

Sunt cunoscute, de asemenea, substanțe și compoziții medicamentoase utilizate în scop energizant, activator, stimulant, capacitant, trofic, tonic, fortifiant (neuropsihic și/sau biologic), folosite pentru tratamentul consecințelor produse de dezadaptare, incapacitare, stres, uzură, involuție și patologie. Ele sunt aplicate atât omului sănătos împotriva supersolicitării, oboselii, surmenajului și pentru mărirea performanței fizice, neuropsihice, biologice), cât și bolnavilor cu patologie neuropsihică și organică (pentru îmbunătățirea simptomatologiei astenice, depresive, de convalescență, aterosclerotice etc.). Dintre acestea, unele sunt realizate pe bază de substanțe excitante: Amfetamina sau derivați (Biphetamine^R, Coffadyn^R) și Cafeină (RO 62137, RO 66014); altele conțin aminoacizi sau combinații de aminoacizi (singulari sau în asociere): acid aspartic sau aspartați (RO 55069, FR 2521429), acid glutamic sau glutamați (RO 76141), cisteină (RO 74505), arginină (FR 2494113) sau asociații de aminoacizi (constituite în afară de cei menționați, de regulă, din glicocol, lizină, tirozină, ornitină, histidină), FR 5937 M); altele au în compoziție vitamine sau polivitamine (Stresscaps^R - American Medical Association, AMA Drug Evaluations, Publishing Sciences Group, Acton, Mass., 1973, FR 7404, US 349659)

Aceste produse, chiar atunci când constituie asociații medicamentoase complexe, prezintă dezavantajul că, în majoritatea lor, nu realizează o terapie etiologic-patogenică, nu previn uzura nervoasă, nu intervin specific în înlăturarea perturbărilor multiple celulare-tumorale produse de stres-uzură, nu acționează asupra leziunilor nervoase determinate de stres-uzură (fragilizarea membranelor, dereglarea anabolismului și catabolismului), nu susțin mecanismele naturale de adaptare și refacere ale creierului și organismului și nu sunt verificate prin capacitatea de reglare polivalentă (metabolico-ultrastructurală) și de lungă durată a sistemului nervos. De asemenea, mai prezintă dezavantajul că nu pot avea o largă utilizare atât profilactică, cât și terapeutică, și de recuperare a creierului uzat sau stresat sau în patologia stres-dependentă, constituie o medicație deseori incompletă, limitată și cu efecte de scurtă durată, iar administrarea cronică sau în cantități mari provoacă o serie de noi dezechilibre, care le accentuează pe cele preexistente, scăzând rezistența neuropsiho-biologică și accentuând reacții dezadaptive.

Este cunoscută folosirea metioniei în patologia hepatică, ca substanță hepatoprotectoare (Wade, A., Reynolds, J. E.

F. (Eds) The Extra Pharmacopeia, The Pharmaceutical Press, London, 1978). Cercetările noastre au stabilit că metionina are și acțiune neurotropă specifică, de reglare nervoasă, metabolică și structurală. Astfel, prin metode histochimice, sa demonstrat efectul substanțial de reducere a pigmenților lipofuscinici din telencefal și diencefal (Riga, S., Pambuccian,

G. , Oeriu, S., Changes in lipofuscin pigments of rat central nervous system under SH groups releasing substaces influence, 9^th International Congress of Gerontology, voi. 3 (Section Session, Abstracte), Kiev, USSR, 1972). Ulterior, prin metode de izolare selectivă a celulelor vii din creier, metode morfometrice și biochimice, s-a stabilit intervenția sa complexă (antilipfusci- cinică și de creștere a ARN), în celulele nervoase din telencefal și cerebel (Riga, S Studii asupra acizilor nucleici din sistemul nervos central, în procesele de senescență; teză de doctorat Institutul de Medicină și Farmacie, București, 1976).

Este cunoscut că Meclofenoxatul, datorită acțiunilor sale de reglare metabolică și energetică ale celulei nervoase are o largă utilizare în patologia neuropsihiatrică (Coirault, R., Deligne, P., Rouif, J., Une orientation therapeutique nouvelle. L'A.N.P. 235 ester dimethyl-amino-ethylique del'acide parachloro-phenoxy- acetique), Agressologie, 1,113-138, 1960). Ulterior, printr-un studiu calitativ histochimic s-a evidențiat acțiunea Meclofenoxatului asupra pigmenților lipofuscinici din sistemul nervos de cobai (Nandy, K., Bourne, G. H., Effect of centrophenoxine on the lipoduscin pigments in the neurons of senile guinea-pigs, Nature Lond., 210, 313-314,1966). Cercetările noastre calitative și cantitative, de analiză morfometrică a dinamicii lipofuscinei din creierul de șobolan, în funcția de uzura cronologică, de vârstă și tratamentul cu Meclofenoxat, au demonstrat acțiunea intensă și specifică, de reducere a pigmenților lipofuscinici (pigmenți de uzură), selectiv, în diferite regiuni ale sistemului nervos, fapt pentru care autorii au introdus în literatura științifică de specialitate termenul de lipofuscinoliză (Riga, S., Riga, D., Effects of centrophenoxine on the lipofuscin pigments in the nervous system of old rats, Brain Research, 72, 265-275,1974).

Cele două substanțe menționate anterior prezintă dezavantajul că, administrate separat, realizează o protecție incompletă a creierului împotriva stresului și uzurii, au acțiuni parțiale de reglare și regenerare a sistemului nervos, iar efectele asupra creierului sunt limitate la anumite compartimente metabolice (metionină intervine preponderent asupra anabolismului, iar meclofenoxatul cu precădre în reglarea catabolismului structural neuronal).

Produsul medicamentos, conform invenției, înlătură dezavantajele menționate anterior, prin aceea că, în scopul obținerii acțiunilor specifice (etiopatogenice și neurotrope), antistres, antiuzură și 5 efectelor polivalente de revitalizare neuropsiho-biologică, este constituit din:

a) agenți de reglare catabolică, (antilipofuscinoformatori, li pof u sci nolitici și de eliminare lipofuscinică: metionină 15,72 10 până la 18,17% și meclofenoxat 26,51 până la 31,45%;

b) factori de regenerare anabolică, anioni și cationi neuroactivi: aspartat 8,02 până la 9,50%, orotat 16,09 până la 15 19,66%, fosfat monoacid 2,59 până la 3,12%, iod 0,0046 până la 0,0060%, sulfat 0,56 până la 0,79% și magneziu 1,47 până la 1,64%, potasiu 2,18 până la 2,63%, zinc 0,39 până la 0,56%, litiu 0,034 până la 0,041%;

c) furnizor și reglatori energetici cerebrali: fructoză 10,14 până la 11,79% și nicotinamidă 4,66 până la 5,50%, tiamină 0,81 până la 1,18%, piridoxină 0,81 până la 1,18%.

Se dau, în continuare, patru exemple de realizare a produsului, conform invenției, în legătură și cu fig. 1...27, care reprezintă eficiența tratamentului cu produsul medicamentos, conform invenției, stabilită pe un model experimental neuropsiho-biologic și etiopatogenic-terapeutic.

Exemplul 1. Se prepară produsul, pentru doza zilnică uzuală, cu următoarea compoziție:

a) agenți de reglare catabolică (antilipfuscinoformatori, lipofuscinolitici și de eliminare lipofuscinică):

-metionică...............................................................................................0,27900 g;

- meclofenoxat.........................................................................................0,55800 g;

b) factori de regenerare anabolică (anioni și cationi neuroactivi, din următoarele combinații):

- aspartat de magneziu anhidrizat ........................... 0,16200 g;

-acidorotic ............................................ 0,35100 g;

- fosfat bipotasic anhidrizat ................................ 0,09000 g;

- iodură de potasiu ....................................... 0,00011 g;

- sulfat de zinc anhidrizat .................................. 0,01800 g;

- oxid de magneziu....................................... 0,02160 g;

- carbonat de litiu ........................................ 0,00324 g.

c) furnizor și reglatori energetici cerebrali:

-fructoză .............................................. 0,18000 g;

- nicotinamidă .......................................... 0,08280 g;

-tiamină ............................................... 0,01440 g;

- piridoxină ............................................. 0,01440 g.

Cu această compoziție se realizează comprimate prin tehnologia uzuală de obținere a acestora. Principiile active se granulează cu hidrogel de amidon sau soluție alcoolică de polivinilpirolidonă 3%. Ca dezagregat se utilizează carboximetilceluloza sau PolyplasdoneXL, iar ca lubri45 fiant, talc și acid stearic sau stearat de magneziu. Drajefierea nucleelor obținute prin comprimare se efectuează prin metode convenționale (acoperire cu zahăr) sau ₅₀ prin acoperire cu pelicule (filme polimetrice).

Exemplul 2. Se prepară produsul, pentru doza zilnică uzuală, cu următoarea compoziție:

a) agenți de reglare catabolică (antilipofuscinoformatori, lipofuscinolitici și de eliminare lipofuscinică):

- metionină ............................................. 0,33300 g;

- meclofenoxat .......................................... 0,48600 g.

b) factori de regenerare anabolică (anioni și cationi neuroactivi, din următoarele combinații):

- aspartat de magneziu anhidrizat ........................... 0,19800 g;

- acid orotic............................................. 0,29700 g;

- fosfat bipotasic anhidrizat ................................. 0,10800 g;

- iodură de potasiu........................................ 0,00014 g;

- sulfat de zinc anhidrizat................................... 0,02520 g;

- oxid de magneziu ....................................... 0,02160 g;

- carbonat de litiu......................................... 0,00396 g.

c) furnizor și reglatori energetici cerebrali:

-fructoză............................................... 0,21600 g;

- nicotinamidă ........................................... 0,10080 g;

-tiamină ............................................... 0,02160 g;

- piridoxină.............................................. 0,02160 g.

Procedeul de preparare este ace- 20 toarea compoziție: lași ca în exemplul 1. a) agenți de reglare catabolică

Exemplul 3. Se prepară produ- (antilipofuscinoformatori, lipofuscinolitici și sul, pentru doza zilnică uzuală, cu urmă- de eliminare lipofuscinică):

- metionină ............................................. 0,27900 g;

- meclofenoxat .......................................... 0,55800 g.

b) factori de regenerare anabolică (anioni și cationi neuroactivi, din următoarele combinații):

- aspartat de magneziu anhidrizat ........................... 0,16200 g;

-acid orotic............................................. 0,19690 g;

- fosfat bipotasic anhidrizat ................................. 0,09000 g;

- orotat de potasiu........................................ 0,03850 g;

- iodură de potasiu ....................................... 0,000 11 g;

- sulfat de zinc anhidrizat .................................. 0,01800 g;

- orotat de zinc........................................... 0,01760 g;

- oxid de magneziu ....................................... 0,01440 g;

- orotat de magneziu...................................... 0,10520 g;

- carbonat de litiu ........................................ 0,00324 g.

c) furnizori și reglatori energetici cerebrali:

-fructoză............................................... 0,18000 g;

- nicotimidă ............................................. 0,08280 g;

- tiamină ............................................... 0,01440 g;

- piridoxină.............................................. 0,01440 g.

Realizarea comprimatelor și drajefierea acestora se face în aceleași condiții ca cele prevăzute la exemplul 1.

Exemplul 4. Se prepară produsul, pentru doza zilnică uzuală, cu următoarea compoziție:

- a) agenți de reglare catabolică (antilipofuscinoformatori, lipofuscinolitici și ₅ de eliminare lipofuscinică):

- metionină ............................................. 0,33300 g;

- meclofenoxat .......................................... 0,48600 g.

b) factori de regenerare anabolică (anioni și cationi neuroactivi, din următoarele combinații):

- aspartat de magneziu anhidrizant .......................... 0,19800 g;

- acid orotic ............................................ 0,23434 g;

- fosfat bipotasic anhidrizat ................................ 0,09000 g;

- orotat de potasiu........................................ 0,02350 g;

- iodură de potasiu ....................................... 0,00014 g;

- su Ifat de zinc an hi d rizat .................................. 0,01800g;

- orotat de zinc .......................................... 0,00860 g;

- oxid de magneziu....................................... 0,01440 g;

- orotat de magneziu...................................... 0,06296 g;

- carbonat de litiu ........................................ 0,00396 g.

c) furnizori și reglatori energetici cerebrali:

-fructoză............................................... 0,21600 g;

-nicotinamidă........................................... 0,10080g;

-tiamină ............................................... 0,02160 g;

- piridoxină ............................................. 0,02160 g.

Se aplică același mod de preparare ca la exemplul 1.

Produsul medicamentos, conform invenției, se administrează pe cale orală, prin divizarea în trei părți, a uneia din compozițiile menționate în cele patru exemple de realizare, compoziție care reprezintă concentrația zilnică necesară de principii active cu acțiune specifică antistres, antiuzură și de revitalizare neuropsiho-biologică.

Produsul cu acțiune specifică antistres, antiuzură, conform invenției, constituie un medicament biologic (natural), în opoziție cu medicamentele chimioterapice (xenobiotice), prin compoziția sa în principii neurotrope active, reprezentată de constituenți esențiali (normali ai sistemelor biologice și ai creierului, care se integrează activ în celula nervoasă și reglează specific metabolismul cerebral.

Metionină este un aminoacid esențial, antioxidant și detoxifiant natural, donator metabolic de grupări metil. în creier, grupările metil sunt consumate intens în procesele de anabolism și catabolism ale neuromediatorilor, în biosinteza lipidelor cerebrale și în metilarea posttranscripțională a macromoleculelor informaționale nervoase - acizii nucleici și proteinele.

Meclofenoxatul, un ester organic, este hidrolizat în creier în două substanțe naturale, biologic active. Prima, acidul pclorfenoxiacetic este un fitohorm (auxină) și modulator cerebral al neuromediatorilor, iar a doua, dimetilaminoetanolul este un aminoalcool natural, precursor al acetilocolinei și lipidelor cerebrale (fosfolipide și sfingomielină).

Acidul aspartic, un aminoacid glucoformator, este prezent în creierul omului în concentrație de 96 umol/100 g țesut nervos sau este depozitat cerebral sub formă de rezervă, în acid N-acetilaspartic 490 umol/100 g țesut nervos. Deține un rol important ca precursorîn biosinteză bazelor azotate nucleice purinice și pirimidice, intră în ciclul acizilortricarboxilici (deosebit de intens în creier) și în ciclul ureogenetic. în acest mod, acidul aspartic face o legătură mobilă între metabolismele proteic, al acizilor nucleici, glucidic și energetic din celula nervoasă.

Acidul orotic este precursorul metabolic natural, comun pentru bazele azotate nucleice pirimidinice (uracil, citozină, timină, 5-metilcitozină) din constituția acizilor nucleici și al compușilor macroenergici reprezentați de nucleotizii pirimidinici (UTP, CTP, TTP). De asemenea, intră ca precursor în compoziția unor coenzime utilizate în metabolismul glucidic și lipidic (de tipul UDP-Glucoză și CDP-Colină), care alături de metabolismul proteic și al acizilor nucleici, sunt deosebit de intense în creier.

Fructoză este un monozaharid natural, a cărui metabolizare este insulinoindependentă. Se integrează rapid sub formă de ester monofosforic (D-fructozo6-fosfat) în glicoliza anaerobă sau în suntul pentozofosfaților (degradare oxidativă utilizată de celulele nervoase).

Potasiul, litiul, magneziul, zincul și iodul, fosfatul monoacid, sulfatul sunt cationi și anioni intracelulari, mono- și bivalenți, esențiali pentru materia vie. Au rol structural (plastic), metabolic (dinamic) și participă la structura sau activitatea sistemelor biocatalitice fundamentale, pentru adaptarea funcțională a celulei - enzime, hormoni, vitamine și compuși macroenergetici. Sunt cationi și anioni neurotropi, care capătă funcții specifice în fiziologia celulelor nervoase: metabolismul neuromediatorilor, procesele de excitație-inhibiție, conductinilitatea influxului nervos, memorie și neurosecreție. Fosforul, potasiul, sulful și magneziul, bioelemente neu14 roactive, se concentrează atât în substanța cenușie (neurocelulară), cât și în substanța albă, (neurofibrilară). Comparativ cu celelalte zone ale sistemului nervos uman, zincul are o concentrație ridicată în hipocamp, iar iodul este deosebit de crescut în hipotalamus și se concentrează, de asemenea, în măduvă și bulb. Creierul este sensibil față de litiu, în special, sistemul limbic.

Tiamina, piridoxina și nicotimida sunt vitamine (biocatalizatori exogeni) indispensabile vieții și desfășurării normale a funcțiilor nervoase. Sub formă de esteri fosforici (tiaminpirofosfat și pridoxal5-fosfat) sau nucleotîde (nicotinamid mono- sau dinucleotide), constituie coenzimele (grupul prostetic) a numeroase enzime esențiale, care intervin în metabolismul energetic, glucidic, protidic și lipidic. Sistemul nervos, datorită intensității crescute a metabolismelor cerebrale, concentrează în diferite zone aceste vitamine și este sensibil la dezechilibrele lor.

Deoarece este un medicament biologic, produsul conform invenției este lipsit de toxicitate și nu provoacă reacții adverse, el însuși având efecte antitoxice, detoxifiante și homeostaziante. Se creează astfel și posibilitatea utilizării produsului în administrarea de lungă durată, care este necesară pentru obținerea și consolidarea acțiunii de reglare energetică, metabolică și structurală a creierului, în condițiile permanentizării stresului și intensificării uzurii neuropsiho-biologice.

Acțiunea antihomeostaziată a stresului și uzurii nu este limitată numai la sistemul nervos, ci afectează întreg organism, provocând dereglări și leziuni multiple, care în timp se amplifică, se autoîntrețin și au drept consecință scăderea rezistenței și vitalității organismului. De aceea, eficiența terapiei antistres, antiuzură, este mărită prin administrarea orală a produsului medicamentos, conform invenției, deoarece se realizează o terapie etiopatogenică și homeostaziantă, la nivelul întregului organism.

în acest mod, se obține o reechilibrare și reglare polimetabolică celularumorală, care cuprinde majoritatea organelor, în special, ficatul, inima, sângele, sistemul vascular și glandele endocrine, și prin care se realizează efectele sinergice de protecție, regenerare și revitalizare biologică antistres, antiuzură la nivelul organismului. La rândul lor, acțiunile de reglare biologică antistres, antiuzură, sunt susținute și intensificate de cele specifice neurotrope ale produsului medicamentos, conform invenției, obținându-se astfel o reciprocă neuropsihică biologică.

Eficiența terapeutică a produsului medicamentos, conform invenției, a fost demonstrată în cadrul unui model experimental de neuropsiho-biologie și etiopato5 genic-terapeutic.

Modelul experimental trivalent etiopatogenic-terapeutic a analizat creierul normal, incapacitat prin stres și revitalizat terapeutic antistres, antiuzură, cu produsul medicamentos. Incapacitatea creierului sa efectuat prin trei tipuri diferite de stres (psihic, biologic și global), iar loturile revitalizate terapeutic (prin aplicarea produsului medicamentos, conform invenției), au fost analizate comparativ cu loturile incapacitate netratate, precum și cu cele normale.

Modelul experimental este redat mai jos, în tabelul 1.

Modelul experimental trivalent neuropsiho-biologie și etiopatogenic-terapeutic de aplicare și verificare a terapiei antistres (psihic, biologic și global), cu produsul medicamentos, conform invenției

Tabelul 1

Etiologiile stresului (3 exemplare de aplicare a invenției) tipurile de lot	1. Stres PSIHIC (S.P.) (prin emoție dureroasă cronică)	2. Stres BIOLOGIC (S.B.) (prin intoxicație cronică cu etanol)	3. Stres GLOBAL (S.G.) (prin uzură acumulată cronic)
I. Lot (creiere) NORMAL (sănătos)	- vârsta: 8...9 luni - metodologiile: a. izolări celulare; b. neuromorfologice; c. neurobiochimice. - nr. animale: a. 30 șobolani; b. 10 șobolani; c. 20 șobolani.	- vârsta: 8...9 luni - metodologiile: a. izolări celulare; b. neuromorfologice; c. neurobiochimice. - nr. animale: a. 30 șobolani; b. 30 șobolani; c. 120 șobolani.	- vârsta: 8...9 luni - metodologiile: a. izolări celulare; b. neuromorfologice; c. neurobiochimice. - nr. animale; a. 60 șobolani; b. 90 șobolani; c. 90 șobolani.

Tabelul 1 (continuare)

II. Lot (creiere) INCAPACITAT cronic prin stres	- vârsta: 8-9 luni + stres psihic - metodologiile: a. izolări celulare; b. neuromorfologice; c. neurobiochimice. - nr. animale: a. 40 șobolani; b. 20 șobolani; c. 20 șobolani.	- vârsta: 8-9 luni + stres biologic - metodologiile: a. izolări celulare; b. neuromorfologice; c. neurobiochimice. - nr. animale: a. 40 șobolani; b. 30 șobolani; c. 120 șobolani.	- vârsta: 24-26 luni + stres global - metodologiile: a. izolări celulare; b. neuromorfologice; c. neurobiochimice. - nr. animale: a. 80 șobolani; b. 90 șobolani; c. 90 șobolani.
III. Lot (creiere) REVITALIZAT, (Recapacitat) antistres și antiuzură	- vârsta: 8-9 luni + tratament anti-S. P. + stres psihic - metodologiile: a. izolări celulare; b. neuromorfologice; c. neurobiochimice. - nr. animale: a. 40 șobolani; b. 20 șobolani; c. 20 șobolani.	- vârsta: 8-9 luni + stres biologic + tratament anti-S. B. - metodologiile: a. izolări celulare; b. neuromorfologice; c. neurobiochimice. - nr. animale: a. 40 șobolani; b. 30 șobolani; c. 120 șobolani.	- vârsta: 24-26 luni + tratament anti-S. G. (antiuzură) - metodologiile: a. izolări celulare; b. neuromorfologice; c. neurobiochimice. - nr. animale: a. 80 șobolani; b. 90 șobolani; c. 90 șobolani.
Total parțial	220 animale	560 animale	760 animale
TOTAL GENERAL	1540 animale

- tratament anti-S. P. și S. P.: zilnic, timp de 2 săptămâni;

S. B. și tratament anti-S. B.: zilnic, timp de 2 luni;

S. G. (uzură acumulată cronic timp de 17 luni) și tratament anti-S. G. zilnic, timp de 2 luni.

Pentru fiecare tip de stres, sistemul nervos a fost studiat prin utilizarea a trei categorii de metodologii. Prima a constat în izolarea selectivă din creier a celulelor vii (neuroni și nevroglii) și analiza lor prin microscopie în contrast de fază. A doua metodologie a fost de neuromorfologie, analiza structurală a creierului fiind realizată prin microscopie optică, microscopie de fluorescență și prin microscopie electronică. Atreia metodologie, de neurobiochimie, s-a efectuat prin izolarea și dozarea macromoleculelor informaționale din creier - acizi nucleici și proteine.

Scopul utilizării acestor metodologii, ale căror rezultate s-au verificat și confirmat reciproc, a fost de a studia integral creierul normal, incapacitat prin stres și revitalizat terapeutic antistres, antiuzură, prin metode calitative și cantitative, la toate nivelurile sale de organizare morfo-biochimică (regional, tisular, celular, subcelularși macromolecular).

Obiectivele acestui model experimental complex au fost de a defini structural și biochimic starea de normalitate, de a identifica leziunile caracteristice produse de stres-uzură în creier (sistemul care acumulează specific și în timp aceste perturbări), de a stabili mecanismele principale de producere a lor și, în funcție de acestea, de a elabora, aplica și verifica o terapie eficientă antistres și antiuzură.

Aplicarea și verificarea tratamentului antistres, antiuzură, cu produsul medicamentos, conform invenției, în cadrul modelului experimental, demonstrează eficiența sa profilactică, terapeutică și de recuperare a creierului stresat și uzat.

a) Demonstrarea eficienței profilactice a tratamentului, cu produsul medicamentos, conform invenției, prin protejarea structurilor nervoase față de acțiunea stresului psihic. Incapacitarea creierului prin stres psihic a constat în provocarea zilnică a emoției dureroase cronică, la animalele de experiență, pe o durată de două săptămâni. Aplicarea curentului de 4 mA permanent pe podeaua cuștii a produs reflexul condiționat de cățărare pe o platformă situată în interior, pe care, aplicând, după 30 min, un curent de 6 mA, timp de 2 s, la intervale aleatorii, pe o durată de 3 h, s-a provocat emoția dureroasă cronică. Protecția profilactică a creierului s-a realizat prin aplicarea zilnică, anterior provocării emoției dureroase cronică, pe aceeași perioadă de două săptămâni, a tratamentului antistres, cu produsul medicamentos, conform invenției. După izolarea selectivă din creier a celulelor vii (neuroni și nevroglii) și analiza lor prin microscopie în contrast de fază, s-au stabilit și comparat caracterele morfologice de normalitate, leziunile celulare provocate de stresul psihic și protejarea terapeutică a structurilor nervoase.

Aplicarea și verificarea eficienței profilactice a tratamentului, cu produsul medicamentos antistres, conform invenției, este redată în legătură cu fig. 1...6, care reprezintă comparativ protecția specifică antistres, realizată la nivel celular (neuroni și glii) și subcelular (prin stabilizarea membranelor lipoproteice ale organitelor neuro- și glioplasmatice).

b) Demonstrarea eficienței tratamentului cu produsul medicamentos conform invenției, prin redresarea macromoleculelor informaționale din creier, perturbate de acțiunea stresului biologic.

Incapacitarea creierului prin stres biologic a constat în producerea intoxicației cronice cu etanol (în concentrație de 15%, zilnic, per os, din apa de băut), la animalele de experiență, pe o perioadă de două luni. Revitalizarea creierului s-a realizat prin aplicarea zilnică a tratamentului antistres, pe aceeași perioadă de două luni, cu produsul medicamentos, conform invenției.

După izolarea și dozarea macromoleculelor informaționale din creier - acizi nucleici (ADN și ARN) și proteine (totale, solubile, insolubile), s-au stabilit și comparat tipologia neurobiochimică de normalitate, perturbările macromoleculare nervoase cauzate de stresul biologic și normalizarea terapeutică prin reducerea semnificativă a acestor perturbări.

Aplicarea și verificarea eficienței terapeutice a produsului medicamentos antistres, conform invenției, rezultă din tabelele 2 și 3.

Rezultatele privind comportamentul acizilor nucleici (60 animale/lot) și proteinelor (60 animale/lot) din creierele (telencefal și diencefal) șobolanilor normali (8...9 luni), incapacități prin stres biologic (intoxicație cronică cu etanol) și revitalizați terapeutic antistres, antiuzură, prin acțiunea produsului medicamentos, conform invenției.

Tabelul 2

Creiere (loturi) Macromolecule informaționale	Normale 8...9 luni (x ± S.D.)	Incapacitate prin stres biologic (x±S.D.)	Revitalizate terapeutic (recapacitatea) (x±S.D.)	Eficiența revitalizării
1. ADN total (mg/g sb. um	1,361+0,098	1,276±0,107	1,331±0,100
semnificație	incapacitare (-) 0,085 mg (-) 6,3% p 0,001	revitalizare (+) 0,055 mg (+)4,1% p 0,01	64,7%
2. ARN total (mg/g sb. um)	2,609±0,117	1,884±0,114	2,502±0,122
semnificație	incapacitare (-) 0,725 mg (-) 27,8% p 0,001	revitalizare (+) 0,618 mg (+) 23,7% p 0,001	85,2
3. TP (mg/g sb.um.)	98,61 ±2,22	83,40±2,23	95,45±2,39
semnificație	incapacitare (-) 15,21 mg (-) 15,4% p 0,001	revitalizare (+) 12,05 mg (+) 12,2% p 0,001	79,2
4. WIP (mg/g sb.um.)	23,92±0,72	30,15±1,51	25,84±0,81
semnificație	incapacitare (+) 6,23 (+) 20,7% p 0,001	revitalizare (-) 4,31 mg (-14,3)% p 0,001	69,2%
5. WSP (mg/g sb.um.)	74.58±1,85	53,09±1,59	69,56±1,41
semnificație	incapacitare (-)21,49 mg (-)28,8% p 0,001	revitalizare (+) 16,47 mg (+) 22,1% p 0,001	76,6%

sb.um.: substanță umedă;

TP: proteine totale

WIP proteine insolubile în apă

WSP: proteine solubile în apă;

- pentru indicatorii nr. 1, 2, 3 și 5 creiere normale = 100%

- pentru indicatorul nr. 4: creiere incapacitate = 100%

Rezultatele privind comportamentul indicatorilor obținuți din rapoartele macromoleculelor informaționale, extrase din creierele (telencefal și diencefal) șobolanilor normali (8...9 luni), incapacități prin stres biologic (intoxicație cronică cu etanol) și revitalizați terapeutic antistres, antiuzură, prin acțiunea produsului medicamentos, conform invenției.

Tabelul 3

Creiere (loturi) Rapoartele macromolecu- lelor informaționale	Normale 8...9 luni (x ± S.D.)	Incapacitate prin stres biologic (xiS.D.)	Revitalizate terapeutic (recapacitatea) (xi S.D.)	Eficiența revitalizării
1. ARN/ADN (ug/ug)	1,91910,095	1,48510,072	1,88010,084
semnificație	incapacitare (-) 0,434 (-) 22,6% p 0,001	revitalizare (+) 0,395 (+) 20,6% p 0,001	91,0
2. ADN/TP (ug/mg)	13,78710,771	15,22710,949	13,92210,805
semnificație	incapacitare (+) 1,440 (+) 9,5% p 0,001	revitalizare (-) 1,305 (-) 8,6% p 0,001	90,6%
3. ARN/TP (ug/mg)	26,413±0,945	22,56810,998	26,19710,822
semnificație	incapacitare (-) 3,845 (-)14,6% p 0,001	revitalizare (+) 3,629 (+) 13,7% p 0,001	94,4%
4. (WIP/TP (%)	24,3+0,7%	36,211,8%	27,1+0,9
semnificație	incapacitare (+)11,89 (+)32,9% p 0,001	revitalizare (-) 9,08 (-)25,1% p 0,001	76,4%

TP: proteine totale

WIP: proteine insolubile în apă

WSP: proteine solubile în apă;

- pentru indicatorii nr. 1 și 3: creiere normale = 100%

- pentru indicatorii nr. 2 și 4: creiere incapacitate = 100%

Rezultatele demonstrează comparativ acțiunea terapeutică caracteristică de reducere a perturbărilor provocate de stresul biologic, la nivelul macromoleculelor informaționale din sistemul nervos. Tratamentul a determinat stimularea puternică a anabolismului și protecția anticatabolică a celulelor nervoase, rezultate din eficiența revitalizării, care este cuprinsă între

64,7 (pentru ADN total) și 85,2% (pentru ARN total) - tabelul 2, și între 76,4 (pentru WIP/TP 100) și 94,0% (pentru ARN/TP tabelul 3.

c) Demonstrarea eficienței tratamentului de recuperare, cu produsul medicamentos, conform invenției, prin revitalizarea structurilor nervoase și reducerea macromoleculelor informaționale din creier, perturbate de acțiunea stresului global.

Incapacitarea creierului prin stres global a constat în acumularea uzurii cronice la animalele de experiență, pe o perioadă de 16...17 luni (șobolani cu vârstă înaintată, de 24...26 luni), față de animalele din lotul martor (8...9 luni). Revi26 talizarea creierului s-a realizat prin aplicarea zilnică a tratamentului antistres, antiuzură, pe o perioadă de două luni, cu produsul medicamentos, conform inven5 ției.

Cercetarea complexă a creierului s-a efectuat prin metodologii de neuromorfologie (microscopie optică, de fluorescență și electronică) și de neurobiochimie (izolare și dozare a macromoleculelor informaționale), a căror rezultate s-au verificat și confirmat reciproc. S-a stabilit și analizat comparativ tipologia structuralmacromoleculară a creierului normal, incapacitat prin stres global (uzură) și a creierului revitalizat terapeutic.

Aplicarea și verificarea eficienței tratamentului de recuperare, cu produsul medicamentos antistres, antiuzură, conform invenției, este redată în legătură cu fig. 7...27 și tabelele 4 și 5, de unde rezultă că tratamentul reduce semnificativ și dereglările provocate în creier de stresuzură, printr-o acțiune specifică etiopatogenică, intensă și complexă, de revitalizare neuropsiho-biologică.

Rezultatele privind comportamentul acizilor nucleici (60 animale/lot) și proteinelor (30 animale/lot) din creierele (telencefal și diencefal) șobolanilor normali (8...9 luni), incapacități prin stres global (uzură acumulată cronic 17 luni) și revitalizați terapeutic antistres, antiuzură, prin acțiunea produsului medicamentos, conform invenției.

Tabelul 4

Creiere (loturi) Macromolecule informaționale	Normale 8-9 luni (x±S.D.)	Incapacitate prin stres biologic (x±S.D.)	Revitalizate terapeutic (recapacitatea) (x±S.D.)	Eficiența revitalizării
1. ADN total (mg/g sb. um.)	1,372+0,121	1,328±0,100	1,353±0,102
semnificație	incapacitare (-) 0,044 mg (-) 3,2% p 0,05	revitalizare (+) 0,025 mg (+) 1,8% p 0,05	56,8%

Tabelul 4 (continuare)

1. ADN total (mg/g sb. um	2,670+0,114	2,192±0,123	2,584±0,121
semnificație	incapacitare (-) 0,0478 mg (-)17,9 p 0,001	revitalizare (+) 0,392 mg (+) 14,7 p 0,0,001	82,0%
3. TP (mg/g sb.um)	100,22±2,14	88,48±2,01	96,20±2,02
semnificație	incapacitare (-) 11,74 mg (-) 11,7% p 0,001	revitalizare (+) 7,72 mg (+) 7,7% p 0,001	65,8
4. (WIP (mg/g sb.um.)	24,72±1,13	30,41±1,12	27,85±0,76
semnificație	incapacitare (+) 5,69 mg (+) 18,7% p 0,001	revitalizare (-) 2,56 mg (-) 8,4% p 0,001	45,0
5. WSP (mg/g sb.um)	75,39±1,39	57,85±1,83	68,48±1,18
semnificație	incapacitare (-) 17,54 mg (-) 23,3% p 0,001	revitalizare (+) 10,63 mg (+) 14,1% p 0,001	60,6%

sb.um: substanță umedă; - pentru indicatorii nr. 1, 2, 3, 5:

TP: proteine totale; creiere normale = 100%;

WIP: proteine insolubile în apă; - pentru indicatorul nr. 4:

WSP: proteine solubile în apă creiere incapacitate = 100%

Rezultatele privind comportamentul indicatorilor obținuți din rapoartele macromoleculelor informaționale, extrase din creierele (telencefal și diencefal) șobolanilor normali (8...9 luni), incapacități prin stres global (uzură acumulată cronic 17 luni) și revitalizați terapeutic antistres, antiuzură, prin acțiunea produsului medicamentos, conform invenției.

Tabelul 5

Creiere (loturi) Macromolecule informaționale	Normale 8...9 luni (x±S.D.)	Incapacitate prin stres biologic (x±S.D.)	Revitalizate terapeutic (recapacitatea) (x±S.D.)	Eficiența revitalizării
1. ARN/ADN (ug/ug)	1,944±0,078	1,656±0,041	1,917±0,065

Tabelul 5 (continuare)

semnificație	incapacitare (-) 0,288 (-) 14,8% p 0,001	revitalizare (+) 0,261 (+) 13,4% p 0,001	90,6%
2. ADN/TP (ug/mg)	13,72310,771	14,96510,799	14,02210,788
semnificație	incapacitare (+) 1,242 (+) 8,3% p 0,001	revitalizare (-) 0,943 (-) 6,3% p 0,001	75,9%
3. ARN/TP (ug/mg)	26,63210,652	24,76910,913	26,84310,766
semnificație	incapacitare (-) 1,863 (-) 7,0% p 0,001	revitalizare (+) 2,074 (+) 7,7% p 0,001	111,3%
4. (WIP/TP).100 (%)	24,711,1%	34,411,3%	28,9+0,8%
semnificație	incapacitare (+) 9,70 (+) 28,2% p 0,001	revitalizare (-) 5,42 (-) 15,8% p 0,001	55,9%

TP: proteine totale;

WIP: proteine insolubile în apă;

WSP: proteine solubile în apă

Eficiența tratamentului asupra reglării catabolismului celulelor nervoase este demonstrată prin reducerea marcată a pigmenților lipofuscinici (pigmenți de uzură), însoțită de revitalizarea subcelulară a neuronilor. Aceste efecte terapeutice sunt evidențiate la nivel celular subcelular prin microscopie optică-citochimie, în legătură cu fig. 7...9, prin microscopie de fluorescența, în legătură cu fig. 10...12 și prin microscopie electronică, în legătură cu fig. 13...15. Reducerea marcată a pigmenților lipofuscinici (pigmenți de uzură), prin aplicarea tratamentului cu produsul medicamentos, conform invenției, se realizează printr-un mecanism complex: acțiune antilipofuscinoformatoare, lipofuscino30 creiere normale = 100%;

- pentru indicatorul nr. 4: creiere incapacitate = 100% liză (neuronală și glială) și eliminare (prin transportul lipofuscinei, anterior prelucrate, din neuroni în glii și apoi în capilare). Etapele succesive ale acestui mecanism sunt demonstrate prin microscopia electronică a creierului, fazele inițiale și intermediare, în legătură cu fig. 16...18, iar cele intermediare și finale, în legătură cu fig. 19...20.

Eficiența tratamentului asupra reglării anabolismului celulelor nervoase este demonstrată prin repopularea cu corpi Nissl (ribozomi liberi și reticul endoplasmic rugos), însoțită de regenerarea și revitalizarea celorlalte compartimente subceluare neuronale. Aceste efecte terapeutice sunt evidențiate la nivel celular-subcelular prin microscopie optică-citochimie, în legătură cu fig. 22...24 și prin microscopie electronică, în legătură cu fig. 25...27. Repopularea cu corp Nissl și regenerarea subcelulară neuronală s-au realizat prin stimularea intensă a anabolismului acizilor nucleici și proteinelor, și prin protecția anticatabolică a organitelor, după cum rezultă din tabelele 4 și 5. Astfel, eficiența revitalizării este cuprinsă între 45,0 (pentru WIP) și 82,0% (pentru ARN total) - tabelul 4 și între 55,9 (pentru WIP/TP.100) și 111,3% (pentru ARN/TP), tabelul 5.

Prin cele trei demonstrații menționate anterior, de aplicare și verificare a tratamentului antistres, antiuzură, cu produsul medicamentos, conform invenției, s-au descris rezultatele obținute numai cu o parte din metodologii: a) izolarea selectivă din creier a celulelor nervoase vii;

b) metodologia de neurobiochimie;

c) metodologiile de neuromorfologie și neurobiochimie. Aplicarea la fiecare tip de stres în parte și a celorlalte metodologii de cercetare a creierului, înscrise în tabelul 1, a condus la obținerea unor rezultate similare (diferite numai ca intensitate), privind incapacitatea sistemului nervos prin stres psihic, biologic și global, iar rezultatrele terapeutice au reconfirmat eficiența tratamentului antistres, antiuzură, cu produsul medicamentos, conform invenției, atât în utilizarea profilactică, cât și în cea terapeutică și de recuperare.

Modelul experimental de neuropsiho-biologie și complexul de metodologii au demonstrat etiopatogenic că cele trei tipuri de stres (psihic, biologic și global), 5 prin depășirea, datorită intensității sau cronicizării, a capacităților de adaptare ale sistemului nervos, provoacă, accelerează și intensifică uzura creierului. în acest mod, fenomenele de stres-uzură determină în creier, leziuni și perturbări caracteristice, structurale și biochimice, la nivel celular, subcelular și macromolecular, care se manifestă prin scăderea anabolismului (a regenerării) creșterii acatabolismului (degradării) și acumularea în celule nervoase a rezidurilor peroxidate insolubile (pigmenți lipofuscinici, pigmenți de uzură).

Eficiența intervenției etiopatogenice, a tratamentului specific antistres și antiuzură, aplicat conform invenției, este demonstrată tocmai prin reglarea acestor procese, după cum rezultă și din tabelele 6 și 7. în tabele, sunt sintetizate etapele și mecanismele (conformitate experimental) de anatagonizare a perturbărilor provocate de stres, de reducere a uzurii și de refacere structurală, prin produsul medicamentos, la nivel celular, subceluar și macromolecular, în cele două mari direcții de reglare terapeutică (ultrastructurală și metabolică) - anabolismul și catabolismul celulelor nervoase.

Rezultatele privind etapele și mecanismele (l-IX) de revitalizare terapeutică a creierului (celulară, subcelulară și macromoleculară), realizate prin acțiunile (1...6) de reglare catabolică antistres, antiuzură, ale produsului medicamentos, conform invenției.

Tabelul 6

1. Acțiune	Etapa și mecanismul de revitalizare terapeutică
Acțiune antilipofuscinoformatoare	I - protecția pluriorganitică anticatabolică (în special, mitocondrială); - prin inhibarea formării pigmentului lipofuscinic (pigment de uzură, lizozomi terțiari, deșeuri subcelulare peroxidate, insolubile, nefuncționale).

Tabelul 6 (continuare)

2. Acțiune lipofuscinolitică neuronală	II - fragmentarea conglomeratelor fuzionate de pigment; - prin dezintegrare succesivă
III - vacuolizarea deșeurilor subcelulare insolubile nefuncționale: - prin solubilizare
	IV - acumularea periferică neuronală a deșeurilor subcelulare anterior prelucrate (fragmentate și vaculoizate): - prin transport intracelular neuronal.
3. Epurare lipofuscinică neuronoglială	V - eliminarea din neuron a deșeurilor subcelulare prelucrate: - prin transfer intercelular neuronoglial
VI - colectarea deșeurilor subcelulare transferate în gliile perineuronale (în special, în microglii, apoi în astrologii, și oligodendroglii) și prelucrarea lor, intraglială (vacuolizare): - prin transport intracelular glial și, respectiv, prin solubilizare.
4. Acțiune lipofuscinolitică glială	VII - eliminarea deșeurilor subcelulare vacuolizate din gliile perineuronale, colectarea lor în zonele și gliile pericapilare (în pediculii vasculari astro- și microgliali și în pericite) și continuarea prelucrării intragliale (vacuolizare): - prin transport intracelular glial, prin transfer intercelular glio-glial sau migrare a microgliilor către polul vascular al neuropilului și, respectiv, prin solubilizare.
5. Acțiune lipofuscinolitică capilară	VIII - eliminarea deșeurilor subcelulare vacuolizate din zonele și gliile pericapilare și acumularea lor în celulele endoteliale: - prin transfer intercelular glio-andotelial.
6. Eliminarea lipofuscinică capilară	IX - prelucrarea deșeurilor subcelulare transferate (vacuolizare) și eliminarea lor din celulele endoteliale: - prin solubilizare și respectiv prin deversare în lumenul capilar.

Rezultatele privind etapele și mecanismele (l-VIII) de revitalizare terapeutică a creierului (celulară, subcelulară și macromoleculară) realizate prin acțiunile (1 ...5) de regenerare anabolică antistres, antiuzură, ale produsului medicamentos, conform invenției.

	Tabelul 7
Acțiune	Etapa și mecanismul de revitalizare terapeutică
1. Acțiune de regenerare organitică anabolică neurosomală primară	I - repopularea monoorganitică anabolică dispersă cu ribozomi liberi și reticul andoplasmic rugos: - prin reglarea și activarea aparatului generic al celulei nervoase. II - repopularea monoorganitică anabolică intensivă, prin apariția unor zone subcelulare de regenerare masică, cu ribozomi liberi și reticul endoplasmic rugos, însoțite de diversificarea hiperfuncțională a reticulului (dispunere paralelă, anastomozare, dilatare hiperactivă): - prin intensificarea biosintezei acizilor ribonucleici și proteinelor.
2. Acțiune de regenerare organitică anabolică neurosomală secundară	III - repopularea poliorganitică anabolică intensivă, concentrată pe trei grupe de organite: anabolice (ribozomi liberi, reticul endoplasmic rugos, aparat Golgi), energetice (mitocondrii) și contractile (neurofilamente, neurotubuli): - prin creșterea anabolismului structural și funcțional.
3. Acțiune de protecția aorganitelor anabolice neurosomale	IV - protecția organitelor anabolice (creșterea duratei lor de viață și funcționare): - prin realizarea repartiției și raporturilor optime între organitele procesului anabolic și între acestea și organitele proceselor energetice, contractile și catabolice.
4. Acțiune de normalizare axonală	V - revitalizarea axoplasmei și a organitelor aferente: - prin normalizarea fluxului axoplasmic și ca o con- secință a regenerării componentelor subcelulare neurosomale (etapele l-lV). VI - normalizarea tecii de mielină: - prin regenerarea componentelor subcelulare anabolice oligodendrogliale care determină desfășurarea normală și accelerată a sintezei lipoproteice gliale.
5. Acțiune de normalizare sinaptică	VII - normalizarea organitelor din butonii sinaptici: - prin intermediul fluxului axoplasmic. VIII - regenerarea spinilor dendritici: - în strânsă legătură cu normalizarea butonilor sinaptici (etapa VII) și cu revitalizarea componentelor subcelulare neurosomale (etapele l-IV).

Modelul experimental descris, prin cele trei demonstrații de aplicare și verificare, demonstrează, în plus, eficiența profilactică, terapeutică și de recuperare a tratamentului antistres și antiuzură, cu produsul medicamentos, conform invenției, tocmai în zonele creierului implicate direct și suprasolicitate continuu, de agresiunea și cronicizarea stresului, de efortul permanent al reacției generale de adaptare și de uzura progresivă neuropsihobiologică. După cum rezultă din figuri și tabele, aceste zone sunt reprezentate în creier, astfel:

- la nivel regional: telencefal, cortex cerebral, hipocamp; diencefal; formațiunea reticulată;

- la nivel tisular și celular: neuroni și nevroglii (astroglie, microglie și ologodendroglie);

- la nivel subcelular: sistem anabolic (corpii Nissl; ribozomi liberi, reticul endoplasmic rugos, aparat Golgi) și sistem catabolic (pigmenți lipofuscini; lizozomi primari secundari terțiari);

- la nivel macromolecular: acizi nucleici (ADN și ARN) și proteine (total, solubile și insolubile).

Prin studii suplimentare pe cobai și șoareci, s-a demonstrat comparativ că, în timp, procesele de stres și uzură provoacă în creierul de șobolan, cobai și șoarece aceeași tipologie lezională și aceleași perturbări și dereglări, indiferent de specia animală. Rezultatele similare sunt, de asemenea, consemnate în literatura de specialitate, pentru rozătoare, primate și om. De aceea, având în vedere acest fenomen, la care se adaugă și faptul că prin modelul experimental, conform invenției, creierul animal a fost incapacitat cu tipuri de stres caracteristice omului (stres psihic).

- durere, stres biologic - alcool și stres global - uzură) se poate concluziona că efectele și mecanismele de revitalizare produse de medicament se realizează similar și în creierul uman.

Astfel, prin cele trei demonstrații de aplicare și verificare a invenției, studiile etiopatogenice și terapeutice, efectuate conform invenției, confirmă eficiența și specificitatea tratamentului antistres, antiuzură, obținerea efectelor sinergice și polivalente de revitalizare neuropsiho-biologică și, în acest mod, procesul tehnic al produsului medicamentos, conform invenției.

Produsul medicamentos își exercită acțiunile sale majore și specifice antistres, antiuzură, la nivelul creierului - sistemul cel mai suprasolicitat și agresionat ,pe linie psihică, biologică și globală, așa cum a reieșit și din modelul experimental de neuropsiho-biologie prezentat anterior. Componentele active ale produsului sunt neurotrope și străbat bariera hematoencefalică. Produsul a fost elaborat în concentrația medicamentului biologic având constituenți biologici. El se integrează activ și fiziologic în metabolismele neuronale și gliale, unde acționează specific etiopatogenic antistres, antiuzură: corectează carențele, înlătură dezechilibrele, reduc leziunile provocate în creier de stres și uzură și revitalizează morfo-biochimic structurile neuronale și nevrogliale.

Concepția de acțiune specifică, etiopatogenică antistres, antiuzură, a produsului medicamentos, din care a rezultat eficiența sa terapeutică, a fost demonstrată prin cele trei demonstrații de aplicare și verificare a invenției. Această acțiune specifică etiopatogenică este realizată de produsul medicamentos, conform invenției, prin componentele sale active neurotrope (substanțe vasoactive, energoactive, antitoxice, de reglare catabolică și de regenerare anabolică), care acționează sinergie și polivalent. Tocmai prin acțiunea specifică a acestor componente, produsul medicamentos realizează efectele sale homeostaziate: vasculare cerebrale, energetic, antitoxice, de reglare catabolică și regenerare anabolică a celulelor nervoase.

Microcirculația cerebrală, perturbată constant de acțiunea nocivă a stresului și uzurii, este reglată prin componentele vasoactive ale produsului: nicotinamidă, meclofenoxat și iod. Ele cresc fluxul de sânge în creier, îmbunătățesc aprovizionarea celulelor nervoase cu anaboliți și epurarea lor de cataboliți, acționează antispastic, spasmolitic și produc o vasodilatație cerebrală fiziologică, măresc permeabilitatea barierei hematoencefalice și transportul pentru glucoză și o scad pentru calciu, realizând o puternică acțiune de protecție antihipoxică a creierului.

Componentele energoactive ale produsului medicamentos, prin acțiunile lor specifice și sinergice, susțin metabolic celula nervoasă, care este suprasolicitată și epuizată energetic în timpul stresului și uzurii. Aceste acțiuni sunt realizate prin furnizorul și reglatorii energetici cerebrali, din compoziția produsului medicamentos, conform invenției: fructoză și tiamină, piridoxină, nicotinamidă. în plus, ele sunt crescute sinergie prin meclofenoxat, aspartat, orotat, fosfat monoacid, magneziu, potasiu, zinc și iod, care intervin activ, homeostaziant în diferite etape ale metabolismului glucidic și energetic cerebral. în acest mod, sunt susținute sau activate, la nivelul creierului, resinteza de glicogen, glicoliza anaerobă, degradarea oxidativă directă a glucozei prin șuntul pentozofosfaților, decarboxilarea oxidativă a acidului piruvic, ciclul puternic exergonic al acizilor tricarboxilici, șuntul inhibitor al GABA și utilizarea oxigenului de celula nervoasă.

Componentele antitoxice ale produsului medicamentos, conform invenției, acționează, de asemenea, specific etiopatogenic, împotriva stării lui percatabolizante, asociată cu acumularea produselor toxice endogene, provocate de stresuzură, la nivel metabolic și ultrastructural. Efectele antitoxice ale produsului se realizează direct sau indirect de către metionină (ca donator de grupări metil și precursor de grupări - SH și grupări sulfat), meclofenoxat, acid orotic, acid aspartic, fructoză, tiamină, piridoxină, fosfat, sulfat, magneziu și zinc, prin acțiuni sinergice și polivalente. în acest mod, sunt activate procesele de detoxifiere metabolică generală (sulfoconjugare, glucuronoconjugare și metilare) se înlătură amoniacul, rezultat în exces din intensificarea catabolismului proteic și acidoza, rezultată din acumularea acidului lactic și piruvnic, proveniți din accelerarea catabolismului glucidic.

Componentele de reglare catabolică ale produsului medicamentos, conform invenției, acționează etiopatogenic și homeostaziant, antistres, antiuzură, realizând detoxifierea eficientă și la nivel ultrastructural, a celulelor nervoase și nevrogliale. Eficiența terapeutică a agenților principali de reglare catabolică (metionină și meclofenoxat) este intensificată și completată de nicotinamidă, acid orotic și iod. Acțiunea de reglare catabolică reduce intens patologia subcelulară (depozite ale pigmenților lipofuscinici, morfologie alterată și funcții perturbate ale neuronilor și gliilor), cauzată de acumularea excesivă a calciului, creșterea peroxidării lipide și acumularea legăturilor încrucișate în macromolecule. După cum rezultă din fig.

7...21 și tabelul 6, eficiența terapeutică a produsului medicamentos, antistres, antiuzură, se manifestă prin reducerea intensă a pigmenților lipofuscinici (pigmenți de uzură), realizată prin intermediul următoarelor acțiuni homeostaziante: antilipofuscinoformatoare (antiperoxidare lipidică), lipofuscinoliză (neuronală și glială) și eliminarea lipofuscinică. în plus, eficiența sa terapeutică se manifestă prin reducerea semnificativă a legăturilor încrucișate acumulate în macromoleculele cerebrale (proteine insolubile - WIP și WIP . 100), prin stres-biologic, după cum rezultă din tabelele 2 și 3, și prin stres global, după cum rezultă din tabelele 4 și 5. Componentele de regenerare anabolică ale produsului medicamentos, conform invenției, acționează specific etiopatogenic și homeostaziant antistres, antiuzură, producând o intensă activare anabolică. Eficiență terapeutică a factorilor principali de regenerare anabolică (aspartat, orotat, magneziu, potasiu, zinc, fosfat nonoacid, sulfat, litiu și iod) este intensificată și completată de metionină și meclofenoxat (prin dimetilaminoetanol), iar suportul energetic necesar intensificării anabolismului este asigurat de furnizorul și reglatorii energetici cerebrali (fructoză și nicotinamidă, tiamină, piridoxină). Eficiența terapeutică de regenerare anabolică a fost demonstrată neurobiochimic, prin creșterea cantității de ARN, proteine totale (TP) și proteine solubile WSP și neuromorfologic, optic și electromicroscopic, prin repopularea neuronală cu corpi Nissl, reticul endoplasmic și ribozomi liberi. Astfel, eficiența terapeutică a produsului medicamentos antistres biologic, rezultată din demonstrația (b) tabelele 2 și 3, iar eficiența terapeutică antistres global este demonstrată prin demonstrația (c) (tabelele 4, 5, 7 și fig. 22...27) de aplicare și verificare a invenției.

Componentele produsului medicamentos, descrise în funcție de cele cinci tipuri de acțiuni neurotrope majore, realizează în creier un efect global, sinergie și polivalent antistres și antiuzură.

Intervența homeostaziantă a produsului, prin care sunt reglate, la nivel neuro-biologic, circulația, metabolismeleși structurile cerebrale (anabolism și catabolism structural și funcțional, energetic și antitoxic) constituie suportul reglării și revitalizării funcțiilor psihice ale creierului. Astfel, produsul medicamentos crește randamentul proceselor cognitive (mai ales, memoria și gândirea) prin reglarea metabolismului neuromediatorilor cerebrali și prin stimularea sintezei macromoleculelor informaționale nervoase. De asemenea, stimulează procesele de activitate, prin acțiunea de revitalizare neuropsihică și reglează procesele afective, având un efect antidepresiv. Produsul medicamentos are o puternică acțiune de stimulare a conștiinței și vigilității prin acțiunea sa directă asupra scoarței cerebrale și formațiunii reticulate, însoțită de creșterea randamentului intelectual.

Datorită efectelor de revitalizare psihică antistres și antiuzură, produsul medicamentos crește rezistența și capaci42 tatea de adaptare psihică, pe lângă cea nervoasă și biologică.

Indicațiile terapeutice ale produsului medicamentos, conform invenției, rezultă din:

- susținerea, prin compoziția sa biologică și neurotropă, a proceselor fundamentale din celula nervoasă și nevroglială;

- intervenția homeostaziantă cerebrală, datorată acțiunilor sale vasoactive, energoactive, antitoxice, de reglare catabolică și regenerare anabolică;

- obținerea efectelor sinergice și polivalente de revitalizare neuropsiho-biologică și de creștere a capacității de adaptare a creierului și organismului;

- intervenția specifică, etiopatogenică împotriva stresului (psihic, biologic, global) și uzurii creierului, prin care se realizează protecția, terapia și recuperarea antistres și antiuzură;

- intervenția specifică, etiopatogenică împotriva agresionării perturbării și lezării neuronului prin deficit circulator și hipoxie, epuizare energetică, acumulare de toxice metabolice sau prin unele toxice nervoase, stări hipercatabolizante și deficit de regenerare anabolică.

Administrarea produsului medicamentos, conform invenției, la omul sănătos (în concepția sanogenetică - a medicinei omului sănătos):

- crește capacitatea de adaptare neuropsihică și biologică;

- mărește rezistența organismului și creierului față de suprasolicitări și agresiuni, precum și împotriva stresului și uzurii;

- crește capacitatea de muncă și de luptă, de efort psihic și fizic, crește performanțele intelectuale și sportive, fiind foarte eficient în stările de oboseală, surmenaj, epuizare și astenie;

- mărește vitalitatea generală, tonusul neuropsihic și biologic;

- încetinește puternic uzura creierului și organismului și determină creșteRO 87905 rea longevității active a omului, combătând astfel uzura, involuția, prescleroza și ateroscleroza;

- permite o largă utilizare, pentru întreaga gamă de vârstă (copii, tineri, adulți, bătrâni) și este destinat, în special, persoanelor după vârsta de 35...40 de ani (când capacitatea de adaptare și rezistența încep să scadă progresiv și continuu).

Deoarece stimularea creierului se realizează prin reglare energetică, metabolică și ultrastructurală, administrarea produsului medicamentos, conform invenției, nu este urmată de deprimare sau epuizare nervoasă, ci de obținerea unui efect intens reconfortant, neuropsihic și general, de lungă durată.

Produsul medicamentos, conform invenției, se poate administra omului bolnav (cu creșterea și individualizarea dozei), în cadrul neurologic și psihiatric, și în cadrul patologiei generale care afectează direct sau indirect creierul și scade rezistența și vitalitatea organismului. Astfel, produsul medicamentos, conform invenției, este indicat în:

- patologia toxică cerebrală (alcoolism cronic și acut, toxicomanii, sindrom de abstinență, malnutriție, intoxicații cu oxid de carbon, solvenți organici și/sau plumb, intoxicații metabolice din diabet, azotemie și postanestezie);

- patologia vasculară cerebrală (hipoxică, ischemică, tromboembolică, aterosclerotică presenilă și senilă);

- patologia postinfecțioasă cerebrală (neuroviroze și infecții bacteriene ale sistemului nervos);

- patologia posttraumatică craniocerebrală și vertebro-medulară;

- psihozele exogene (toxice, vasculare, traumatice) și de involuție (presenile și senile);

- tulburările stării de conștiință și vigilitate, provocate de cauze neurologice, psihice, endocrine și metabolice;

- patologia nevrotică (scăderea randamentului intelectual, scăderea percepției, atenției și memoriei, greutate în concentrare, dificultăți de gândire, sindrom de dezadaptare, stări depresive, anxietate, labilitate afectivă, irascibilitate, oboseală marcată, epuizare, astenie, surmenaj, apatie, insomnie);

- tulburările neurovegetative și patologia psihosomatică (cefalee, vertij, cenestopatie, tulburări de dinamică sexuală, impotență, frigiditate, și ca medicație adjuvantă, în cardiopatie ischemică, hipertensiune arterială, afecțiuni hepato-biliare, dislipemii), în menopauză și andropauză;

- stările de suprasolicitare patologică neuropsihică și biologică, bolile hipercatabolizante și consumptive (toxice, infecțioase, traumatice, în patologia durerii), convalescență, în uzura și îmbătrânirea normală, accelerată și patologică a creierului și organismului, pentru redresarea metabolică ca medicație roborantă și tonică, neuropsihoenergizantă și de refacere biologică.

Administrarea produsului medicamentos, conform invenției, prin acțiunea sa terapeutică asupra stării de conștiință, care este modificată în patologia neuropsihică, crește capacitatea de analiză rațională a propriei simptomatologii și implicit mărește capacitatea de adaptare socială.

Produsul medicamentos, conform invenției, prezintă următoarele avantaje:

- constituie un medicament nou în domeniul prevenirii, combaterii și tratamentului stresului, uzurii biologice provocate de stres și patologiei stres-dependente;

- este elaborat în concepția medicamentului biologic, principiile active fiind componente normale ale sistemelor vii, constituenți ai structurilor nervoase și substanțe cu participare intensă în metabolismele cerebrale, caracteristici ce determină lipsa de toxicitate și de reacții adverse ale produsului;

- este elaborat într-o concepție etiopatogenică specifică antistres și antiuzură, care îi asigură eficiența terapeutică 5 ridicată;

- reprezintă un medicament complex, care are în același timp efecte sinergice polivalente, de revitalizare neuropsihică și generală, conferind astfel produ- 10 sului proprietăți tonifiante și energizante;

- dispune de valențe terapeutice multiple, ceea ce îi permite o arie largă de utilizare, fiind eficace atât în administrare profilactică, cât și în cea curativă și de 15 recuperare;

- are un câmp larg de aplicare în mediul civil, precum și în cel militar, mai ales, în activitățile cu coeficient stresant foarte ridicat (personal de conducere, 20 sportivi de performanță, misiuni speciale, zboruri spațiale etc.);

- este destinat omului sănătos, deoarece se opune acțiunii antihomeostaziante a stresului și uzurii, și mărește 25 capacitatea de muncă, prin creșterea rezistenței la efort fizic și intelectual, și prin revitalizarea organismului;

- este destinat omului bolnav, cu patologie neuropsihică, psihosomatică și 30 generală de epuizare, datorită componentelor sale vasoactive, energoactive, antitoxice, de reglare catabolică și de regenerare anabolică;

- prin aplicarea acestei terapii spe- 35 cifice antistres, antiuzură, care realizează îmbunătățirea stării de sănătate mintală și biologică, pot fi reduse semnificativ pierderile economice provocate la nivelul societății de stres, uzură și de patologia 40 stres-dependentă.

Claims (1)

1. Revendicare

   Produs medicamentos, cu acțiune specifică antistres, antiuzură, și cu efecte sinergice polivalente, de revitalizare neuropsiho-biologică, administrabil pe cale orală, pentru utilizare profilactică, terapeutică și de recuperare, caracterizat prin aceea că, în scopul creșterii rezistenței creierului la agresiuni, capacității de adaptare la suprasolicitări și reglării complexe (structurale, metabolice și energetice) a celulelor nervoase, realizează o terapie specifică etiologic-patogenică și neurotropă antistres (psihic, biologic, global) și antiuzură, a cărei eficiență a fost verificată în cadrul unui model experimental trivalent neuropsiho-biologic și este constituit din:

   - a) agenți de reglare catabolică, antilipofusciniformatori, lipofuscinolitici și de eliminare lipofuscinică: metionină 15,72 până la 18,17% și meclofenoxat 26,51 până la 31,45%;

   b) factori de regenerare anabolică anioni și cationi neuroactivi: aspartat 8,02 până la 9,50%, orotat 16,09 până la 19,66%, fosfat monoacid 2,59 până la 3,12%, iod 0,0046 până la 0,0060%, sulfat 0,56 până la 0,79% și magneziu 1,47 până la 1,64%, potasiu 2,18 până la 2,63%, zinc 0,39 până la 0,56%, litiu 0,034 până la 0,041%;

   c) furnizori și reglatori energetici cerebrali: fructoză 10,14 până la 11,79% și nicotinamidă 4,66 până la 5,50%, tiamină 0,81%, piridoxină 0,81 până la 1,18%, această compoziție fiind condiționată sub formă de comprimate drajefiate.