PT99974A - Novos compostos de hidantoina - Google Patents

Description

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0 presente invento diz respeito a μ® processo para a síntese de compostos 2-(2f4,5-fenil substituído) hidantoína, a intermediários para este processo e à utilização dos referidos compostos no combate a ervas daninhas. a

Em particular, o presente invento diz respeito compostos da fórmula I,

em que R1 representa H,

R2 representa H ou halo; ) R3 representa OH, oxo, C2_5alcanoiloxi, C1_4alquilsulfonilo xi, C^_4alcoxi, C^_4alquilenodioxi ou halo; R4 representa H ou halo;

Rj. representa halo, ciano ou C1_4alquilo;

Rg representa halo; N02; NH2; CN; C2_8alquinilo; C2_8alque-niloxi, C2_8alquiniloxi, 0(c1_4alquileno)^R7 ou S(C1_4alqui-leno) j,R^, cada um dos quais é facultativamente substituído com CN ou com um ou mais halo; C1_8alquilo facultativamente 4

substituído com um ou mais grupos seleccipnados entre halo e CN; Cj^galquenilo facultativamente substituído com um ou mais halo; C2_5alcoxicarbonilC1_4alquilo/ em que o átomo de carbono do grupo alquilo alfa para o grupo alcoxicarbonilo pode ser substituído com um ou mais grupos C2_galcoxicarbo-nilo ou com um grupo ciano; C2_5alcoxicarboniloxi; C2_5alco-xicarbonilC^_4alcoxiC^_4alquilo; C2_galcoxicarbonilC2_(.alque-nilo, em que o grupo alquenilo é facultativamente substituído com halogéneo; C1_4alquiltioC1_4alquilo; C1_4alquilsulfo-niloC1_4alquilo; C.^alquilsulfonilo; O1_4alç[uilsulfoniloxi; C1_4alcoxic1_4alcoxi; 0CH(SRg)C00R9; NRioRli; C00R12; C(0)NR13R13,; C(0)R14; R15; CRi4 (0Ci_4alÇIuil) 2 OU CRi4(SCi-4al^uil)2 em qUe OS grupos alquilo se juntam facultativamente para formar um anel; CR14=NOR13; tienilC^^alcoxi em que o tienilo é facultativamente halo substituído; ou C, .alcoxiC.. .alcoxicarbonilo; ou 1-4 1-4 '

R^ e Rg juntam-se ao anel fenilo para formar um anel bicí-clico contendo nove a dez átomos cíclicos, sendo um a três dos referidos átomos cíclicos facultativamente seleccionados entre oxigénio, azoto e enxofre, e sendo facultativamente substituídos com um ou mais grupos seleccionados entre C2_5alquinilo, halo, oxo, C^^alquileno-R^ e C2_galquenilo e C1_galquilo que é ele próprio substituído com C2_5alcoxi-carbonilo, C1_4alcoxi ou CN; R? representa H, C1_4alquilo, C2_5alquenilo, C2_5alquinilo ou C3-gcicloalquilo, o hidrocarbilo do qual é insubstituído ou substituído com um ou mais halo ou CN; ciclopentanoílo; fenilo facultativamente substituído com 0-C1_4alquileno-C00Rg; C2_5alcanoilo; C_ .alcoxicarbonilo em que o alcoxi é facultativamente

substituído com C.^alquiltio; CfOJNRgRg'.;?^v C(=NORg)COORg'; P(0)(0Rg)ORg': R15; C(0)R15; ciclopentoxicarbonilo; ou fenoxi; R8 e Rg, representam independentemente um do outro C1_4al-quilo; R9 representa C1_4alquilo substituído com um ou mais halo; R10 representa H ou C1_4alquilo; R11 representa H ou C1_4alquilo, facultativamente substituído com P(0)(ORg)Rg'; C2_5alcanoilo; C2_5alcoxicarbonilo; ou C2-5alcoxicarbonilC1_4alquilo; R12 representa H ou C1_1Qalquilo; fenilo; um anel aromático de 5 ou 6 membros comprendendo 1 a 3 heteroãtomos seleccio-nados entre oxigénio, enxofre e azoto; N=C alquilideno; ou C1_4alquilo substituído com um ou mais grupos seleccionados entre C1_10alquilo/ cicloalquilo, C2_1Qalquenilo/ cicloal-quenilo, C2_1()alquinilo/ NR10Rn' CN/ fenilo, um anel aromático de 5 ou 6 membros comprendendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxigénio, enxofre e azoto; C2_5alcanoilo, halo, C1_4alcoxi, tri(C1_4alquil)sililoxi, tri (C1-4alquil) sililo, C2_,_alcoxicarbonilo, P(0) (0Rg)0Rg·, C^^alcanoiloxi, e di(C1_4alquil)aminocarboniloxi em que ambos os grupos alquilo podem representa unidos um com o outro para formar um heteroanel saturado com 5 a 6 membros contendo facultativamente um heteroãtomo adicional seleccio-nado entre O, S e N e em que qualquer outro N-heteroátomo presente pode, conforme o grau de hidrogenação do heteroanel, conter um grupo hidrogénio ou c1_4alquilo; R13 representa H ou C1_4alquilo; e _ í;' R13, representa H ou C^alquilo, C1_4alcoxi/ fenilo, CHO, c2_5alcanoilo/ C1_4alquilsulfonilo, C2_5alcoxicarbonilC1_4al-quilo ou C2_5alcoxicarbonilC1_4alcoxi; ou R13 e R13, formam em conjunto um heteroanel 5 a 6 membros contendo facultativamente um ou dois heteroátomos adicionais seleccionados entre 0, S e N, pelo que, conforme o grau de hidrogenação do heteroanel, qualquer heteroátomo adicional pode conter hidrogénio ou representa susbtituído com C1_4al-quilo; R14 representa H ou c.^alquilo; R^g representa um anel heterocíclico com 5 a 6 átomos cíclicos, sendo um a três dos átomos cíclicos seleccionados entre oxigénio, enxofre e azoto, anel esse que é facultativamente substituído com um ou mais grupos seleccionados entre C^^alquilo e C2_5alcoxicarbonilo; R16 é tetrahidropiranilo, 5,6-di-hidro-2H-tiinilo, piridilo, pirazinilo, oxazolilo ou oxadiazolilo, sendo todos eles substituídos com C^_4alquilo; X1 e X2 representam independentemente um do outro o ou S; k é 0 ou 1; e nem são independentemente um do outro 1 ou 2; com a condição de quando R1 e R2 forem Hem for 1, R3 não poder representar C1_4alcoxi. 7

Qualquer grupo alquilo no composto da fórmula I pode ter uma cadeia linear ou ramificada e contém, dê "preferência, um a quatro átomos de carbono.

Qualquer grupo alquenilo ou alquinilo pode ter uma cadeia linear ou ramificada e contém de preferência dois a cinco átomos de carbono.

Halo designa, no âmbito do presente invento, Cl, F, Br ou i. )

Qualquer grupo cicloalquenilo contém de preferência cinco a seis átomos de carbono.

Qualquer grupo cicloalquilo contém de preferência três a cinco átomos de carbono.

Quando , R,, R_, RQ ou R._ estão substituídos com j b / y iz halogéneo designam de preferência cloro ou flúor, com maior preferência flúor.

Quando Rp. e Rg se juntam com o anel fenilo a fim de formar um anel bicíclico este anel é de preferência uma indanona, ) uma benzazinona, em particular uma quinolinona, uma benzoxazino- na, uma benzodiazinona, particularmente uma di-hidroquinoxalino-na, uma benzotiazinona, um benzodioxano, um benzopirano, uma benzopirona, em particular cumarino, um benzazole, em particular um indole, uma indolona, um indazole, um benzotriazole, uma isatina ou uma benzimidazolona, uma benzoxazolona, uma benzotiazo-lona, um benzofurano ou um benzodioxolano. n representa de preferência 2. Quando n representa 2, 3 de preferência pelo menos um R encontra-se na posição 7. ·/

m representa de preferência 1. δ R,. representa de preferência alcoxi com 1 a 4 átomos de

O

carbono, alqueniloxi com 2 a 5 átomos de carbono, alquiniloxi com 2 a 5 átomos de carbono, haloalquenilo com 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo com 2 a 5 átomos de carbono ou COOR12, em que R 12 tem o significado atrás definido. Os exemplos típicos dos significados preferidos de Rg incluem isopropoxi, metoxi, 0-CH(CH3)3-CsCH, C=CH, COOCH3, COOCH(CH3)2, COOC(CH3j3 e COOCH(CH F) „. R- representa com maior preferência alcoxi com 1 a

Δ c* O 4 átomos de carbono. representa de preferência hidrogénio ou halo, com maior preferência hidrogénio. R2 representa de preferência hidrogénio.

Um dos radicais R3 representa de preferência halo, com maior preferência fluoro ou cloro, em particular fluoro. R4 representa de preferência F. R5 representa de preferência alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halo ou CN, e de preferência Cl.

Um subgrupo particularmente preferido de compostos da fórmula I é o constituído pelos compostos em que X2 representa oxo, R1 representa H ou halo, R2 representa H, R3 representa OH, halo ou oxo, R4 representa F, R^ representa Cl, CN ou Br e Rg representa alcoxi com 1 a 4 átomos de C, alquinilo com 2 a 5 átomos de C, (alcoxi com 2 a 5 átomos de C)carbonilo, (alcoxi com 2 a 5 átomos de CJcarbonilo, (alcoxi com 2 a 5 átomos de CJcarbo-nil(alcoxi com 1 a 4 átomos de C), fenoxi(alcoxi com 1 a 4 átomos 9

de C), (alcoxi com 1 a 4 átomos de C) (alcoxi coi .Jiâ 4 átomos de C) ou (alcoxi com 1 a 4 átomos de C) (alcoxi com 1 a 4 átomos de CJcarbonilo.

Os compostos da fórmula X são úteis porque possuem actividade herbicida. reacção fórmula

Os compostos da fórmula I podem ser obtidos mediante a de condensação entre a amida e o grupo R17 do composto da II/

em que R^g, X^ nem têm os significados atrás indicados,

R1? representa C(X2)OH; C(X2)OW; COOSW; COON=CWW'; C0NHS02W; CONHOCH2COOW; COOCH2OCOW; COOCHWOCOW'; ou CONHOCH2COOH; X2 representa O ou S; e W e W' representam independentemente um do outro C1_8alqui-lo, C alquenilo, C Qalquinilo ou fenilo, cada um dos quais é facultativamente substituído com CN, C1_4alcoxi ou um ou mais halo. 10 10

Esta reacção de condensação é efectuada sob condições que são usuais na preparação de compostos de hidantoína. A reacção ê facilitada pela presença de um agente ácido ou alcalino.

Nos casos em que n representa 1, a reacção de condensação é efectuada de preferência sob condições ácidas. Em conformidade, a reacção pode ser realizada num meio inerte tal como dioxano na presença de um ácido tal como HC1. As temperaturas adequadas são as compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, sendo a temperatura de refluxo a preferida. 0 produto final desejado pode ser obtido a partir da solução mediante técnicas conhecidas tais como destilação, cristalização e métodos cromatográficos.

Nos casos em que n representa 2, a reacção de condensação pode ser efectuada sob condições ácidas ou alcalinas. Em conformidade, a reacção pode ser efectuada num meio inerte tal como tolueno na presença de um agente alcalino tal como trietil-amina. São temperaturas de reacção adequadas as compreendidas entre a temperatura ambiente e 60°C, sendo de preferência cerca de 50°C. 0 produto resultante é isolado e purificado de acordo com processos conhecidos tais como a extracção e a cristalização.

Os compostos da fórmula II são úteis não só como intermediários para a preparação de compostos da fórmula I mas também em si mesmos por possuírem actividade herbicida. Os grupos n, m e preferidos são os previamente mencionados. Nos casos em que W e/ou W' representa(m) alquilo com 1 a 8 átomos de C facultativamente substituído, este alquilo terá de preferência 1 a 4 átomos de C. Nos casos em que W e/ou W'representa(m) alqueni-lo com 2 a 8 átomos de C facultativamente substituído este 11 -

alquenilo terá de preferência 2 a 5 átomos de c.'vR17 representa de preferência COOH ou COO(alquilo com 1 a 4 átomos de C). :

Os compostos da fórmula II podem ser preparados mediante a reacção de um composto da fórmula III,

em que ^..3/ R17, nem têm os significados anteriormente definidos, com o desejado isociananto ou isotiocianato de fenilo substituído. Esta reacção pode ser realizada num meio inerte tal como tolueno, de preferência à temperatura ambiente. O composto resultante da fórmula II pode ser recuperado a partir da solução mediante as técnicas de separação usuais, por exemplo mediante filtração por sucção e cromatografia.

Os isocianatos ou isotiocianatos de fenilo substituído a serem utilizados no processo para a preparação dos compostos da fórmula II são conhecidos. Os compostos da fórmula III ou são conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos por processos conhecidos.

Determinados compostos das fórmulas I e II em que não representa OH são convenientemente preparados mediante a preparação prévia do correspondente composto em que R3 representa OH seguida pela troca apropriada de substituintes de R3 ou, no caso de R3 representar oxo, por oxidação. 12

Assim, por exemplo, os compostos dasr fórmulas I ou II em que R3 representa fluoro, oxo ou acetoxi podem ser preparados mediante o tratamento de compostos das fórmulas I ou II em que R3 representa OH com, por exemplo, SF4 ou dietilaminosulfotrifluore-to (DAST), um agente de oxidação tal como dimetilsulfóxido/difos-génio ou clorocromato de piridínio, ou anidrido acético, respec-tivamente.

Além disso, os compostos em que m representa 2 e R3 representa F, estando ambos os átomos de F ligados ao mesmo átomo de carbono, podem ser preparados mediante o tratamento do correspondente composto em que R3 representa oxo com, por exemplo DAST ou sf.. 4

Os regio-isómeros da fórmula I em que N representa 2, R1 e R2 representam H e (R3)m representa 6-OH, 7-F ou 6-F, 7-OH e em que R4_g, e X2 os sÍ9nificados anteriormente indicados podem ser preparados mediante o tratamento de um composto da fórmula IV, 0

em que R4_6/ ^ e X2r têm os significados anteriormente indicados com, por exemplo, tris-hidrofluoreto de trietilamina. Os compostos da fórmula IV ou são conhecidos ou podem ser obtidos a partir de compostos de partida análogos conhecidos mediante procedimentos conhecidos.

Os compostos das fórmulas I e II são eficazes como agentes para o controlo do crescimento de plantas. Por nplantas" entende-se sementes em germinação, rebentos emergentes e vegetação estabelecida no terreno incluindo as partes subterrâneas. Em particular, os compostos são úteis como herbicidas, causando danos tanto em plantas monocotiledónias como dicotiledónias em diversas avaliações padrão para a determinação deste tipo de efeitos. Os efeitos herbicidas são exibidos tanto previa como posteriormente â emergência das plantas. Estes efeitos herbicidas indicam que os compostos das fórmulas I e II são particularmente úteis no combate a ervas daninhas (plantas indesejadas).

Os compostos das fórmulas I e II são mais activos contra plantes dicotiledónias do que contra plantes monocotiledónias. Demonstram possuir uma menor toxicidade em relação às culturas do que em relação às ervas daninhas. Consequentemente, os compostos são particularmente úteis como herbicidas selectivos para combater ervas daninhas num terreno cultivado, em particular num terreno cultivado com, por exemplo, beterraba, girassol, algodão, soja, milho e trigo. O presente invento diz consequentemente também respeito a um método para o combate a ervas daninhas num terreno caracte-rizado por se aplicar às ervas daninhas ou ao terreno em que estão implantadas uma quantidade herbicidamente eficaz de um composto de acordo com o presente invento. Quando é desejada uma acção selectiva no terreno de cultivo a quantidade aplicada terá de ser suficiente para combater as ervas daninhas sem danificar substancialmente as plantas cultivadas. 14 14

Para uma acção herbicida geral ou uma acção herbicida selectiva os compostos de acordo com o presente invento deverão ser aplicados em quantidades que serão função de factores conhecidos tais como o composto utilizado, as plantas cultivadas no terreno, o calendário e o modo de aplicação e a formulação aplicada, as diversas condições de tratamento tais como o solo e o tempo, etc. Contudo e em geral, obtêm-se usualmente resultados satisfatórios no controlo de ervas daninhas após aplicação dos compostos de acordo com o presente invento em proporções compreendidas entre 0,001 e 2 kg/ha, com maior preferência entre 0,01 e 0,25 kg/ha, sendo a aplicação repetida se necessário. Quando aplicada em culturas destinadas à alimentação a proporção utilizada não excederá cerca de 1 kg/ha, estando geralmente compreendida entre 0,01 e 0,5 kg/ha.

Para serem utilizados na prática como herbicidas os compostos das fórmulas I e II podem ser e são preferencialmente utilizados em composições herbicidas contendo uma quantidade herbicidamente eficaz do composto e um suporte inerte que terá de ser agricolamente aceitável no sentido de, como consequência da sua presença, não envenenar o ambiente agrícola incluindo o solo imediato ou quaisquer culturas aí presentes ou de a sua aplicação ser de outro qualquer modo perigosa. Estas formulações podem conter percentagens ponderais do ingrediente activo compreendidas entre 0,01%' e 99%, percentagens ponderais de agentes tensioacti-vos agricolamente aceitáveis compreendidas entre 0% e 20% e percentagens ponderais de suporte inerte compreendidas entre 1% e 99,99%. Proporções entre agentes tensioactivos e ingredientes activos mais elevads são por vezes desejáveis e podem ser obtidas mediante a incorporação na formulação ou mediante misturação ("tank rnix"). As formas de aplicação da composição contêm tipicamente percentagens ponderais de ingrediente activo compreendidas entre 0,01% e 25%, podendo, como é evidente, conter percentagens ponderais de ingrediente activo inferiores ou súperiores a estas consoante o utilização pretendida e as propriedades físicas do composto. As formas concentradas da composição, destinadas a ser diluídas antes da utilização, contêm em geral percentagens ponderais de ingrediente activo compreendidas entre 2% e 90%.

As composições ou formulações úteis do composto de acordo com o presente invento incluem pós, grânulos, grãos, concentrados para suspensões, põs molháveis, concentrados emulsionáveis, etc. Estas composições ou formulações podem ser obtidas de modos convencionais, por exemplo mediante misturação dos compostos de acordo com o presente invento com o suporte inerte. Mais especificamente, as composições líquidas são obtidas mediante a misturação dos ingredientes, as composições sólidas finas são obtidas mediante a misturação e, em geral, a moagem dos ingredientes, as suspensões são obtidas mediante a moagem húmida e os grânulos e grãos são obtidos mediante a impregnação ou o revestimento de suportes granulares (pré-formados) com o ingrediente activo ou mediante técnicas de aglomeração.

Por exemplo, os pós podem ser preparados mediante a moagem e a misturação do composto activo com um suporte sólido inerte tal como talco, argila, sílica, etc. As formulações granulares podem ser preparadas mediante a impregnação do composto, em geral depois de dissolvido num solvente adequado, em suportes granulados tais como as atapulgites ou as vermiculites, com partículas de dimensões em geral entre cerca de 0,3 mm e cerca de 1,5 mm. Os pós molháveis, que podem ser dispersados em água ou óleo de modo a obter-se qualquer concentração desejada do composto activo, podem ser preparados mediante a incorporação de agentes molhantes nas composições em pó concentradas. 16 16

Alternativamente, os compostos de acordo com o presente invento podem ser usados sob uma forma microencapsulada.

Podem incluir-se aditivos agricolamente aceitáveis nas composições herbicidas a fim de melhorar a eficácia do ingrediente activo e para reduzir a formação de espuma, a solidificação e a corrosão. A expressão "agente tensioactivo" significa no âmbito do presente invento qualquer material agricolamente aceitável que confira emulsionabilidade, capacidade de espalhamento, capacidade molhante, dispersibilidade ou quaisquer outras propriedades modoficadoras das propriedades de superfície. São exemplos de agentes tehsioactivos o sulfonato e o lauril sulfato de sódio e lenhina. 0 termo "suportes" significa no âmbito do presente invento quaisquer materiais sólidos ou líquidos utilizados para diluir um material concentrado para uma força utilizável ou desejável. No caso dos pós ou grânulos pode ser talco, caulino ou terra diatomácea, no caso de formas concentradas líquidas pode ser um hidrocarboneto tal como o xileno ou um álcool tal como o isopropanol e no caso das formas de aplicação líquidas pode ser, por exemplo, água ou óleo diesel.

As composições também podem conter outros compostos com actividade biológica, por exemplo compostos com uma actividade herbicida semelhante ou complementar, ou compostos com uma actividade de antídoto, fungicida ou insecticida.

As composições herbicidas típicas de acordo com o presente invento são ilustradas pelos seguintes Exemplos A, B e C em cuja descrição as quantidades indicadas são partes ponderais.

Exemplo A

Preparação de uma poeira 10 Partes de um composto de uma das fórmulas I ou II e 90 partes de talco em pó são misturadas num moinho-misturador mecânico e são moídas até obter-se um pó homogéneo e fluente constituído, por partículas com as dimensões desejadas. Este pó é adequado a uma aplicação directa sobre o local de infestação das ervas daninhas.

Exemplo B

Preparação de um pó molhável 25 Partes de um composto de uma das fórmulas I ou II são misturadas e moídas conjuntamente com 25 partes de sílica fina sintética, 2 partes de lauril sulfato de sódio, 3 partes de lenhino-sulfonato de sódio e 45 partes de caulino finamente dividido até obter-se partículas com uma dimensão média de cerca de 5 micron. 0 pó molhável resultante é diluído com água antes da utilização a fim de obter-se um líquido pulverizável com a concentração desejada.

Exemplo C

Preparação de um concentrado emulsionável (EC) 13 Partes de um composto de uma das fórmulas I ou II são misturadas numa proveta com 7 partes de Toximul (uma mistura de agentes tensioactivos aniónicos e não iónicos contendo principalmente agentes tensioactivos não iónicos), 24 partes de dimetil· formamida e 56 partes de Tenneco 500-100 (que consiste predominantemente numa mistura de compostos aromáticos alquilados tais como xileno e etilbenzeno) até estar completada a dissolução. 0 EC resultante é diluído com água para efeitos de aplicação. _

Compostos finais

Salvo menção em contrário, as temperaturas indicadas nos exemplos subsequentes têm como unidade o grau Celsius.

Exemplo 1 2-r4-Cloro-2-fluoro-5(isopropoxi)-fenill-7-hidroxi-tetrahidro-im-idazori. 5a1-piridina 1,3 (2H. 5IH-diona 545 mg (2,38 mmol) de isocianato de 4-cloro-2-fluoro--isopropoxifenilo finamente dividido são adicionados sob agitação a uma solução de 380 mg (2,38 mmol) de éster metílico do ácido 4-hidroxi-3-piperidina carboxílico em 10 ml de tolueno anidro. A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e é depois filtrada por sucção. O solvente orgânico é evaporado. O produto bruto é cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica usando como eluente hexano:(acetato de etilo) 4:1. O composto em epígrafe é obtido sob a forma de um pó incolor e tem um ponto de fusão compreendido entre 156° e 158° (composto 1.1, Quadro A). 19 19

Exemplo 2 - ; v 2-r4-Cloro-2-fluoro-5(isopropoxi]-fenill-7-fluoro-tetrahidro-im-idazori.5al-pjridina 1.3 Í2H.5H)-diona A uma solução agitada de 2-[4-cloro-2-fluoro-5(isopro-poxi)-fenil]-7-hidroxi-tetrahidro-imidazo[l,5a]-piridina 1,3 (2H,5H)-diona (1 g, 2,8 mmol) em 20 ml de cloreto de metileno anidro a -78° é adicionado numa só porção dietilaminosulfotrifluo-reto (DAST) (1,36 ml). A mistura de reacção é levada até à temparatura ambiente e é agitada durante 12 horas. A mistura de reacção é evaporada e purificada sobre uma coluna de gel de sílica usando hexano:(acetato de etilo) 1:1 como eluente. 0 produto desejado é obtido sob a forma de um líquido (composto 1.2, Quadro A), Rf=0,42 (sobre gel de sílica usando hexano:(acetato de etilo) 1:1 como eluente).

Exemplo 3 2-Γ 4-Cloro-2-fluoro-5(isopropoxi)-fenin-tetrahidro-imidazon.5a1--piridina-l,3-(2H.5H^-7-triona A uma solução agitada de 2-[4-cloro-2-fluoro-5(isopropoxi) -fenií]-7-hidroxi-tetrahidro-imidazo[1,5a]-piridina 1,3 (2H,5H)-diona (200 mg, 0,56 mmol) em 10 ml de cloreto de metileno anidro à temperatura ambiente são adicionados 270 mg (1,26 mmol) de clorocromato de piridínio. A agitação é prosseguida durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção é filtrada sobre gel de sílica e depois é purificada sobre uma coluna de gel de sílica. 20 20

A eluição com (acetato de etilo):hexano dá origem ao composto em epígrafe sob a forma de um pó incolor cujo ponto de fusão está compreendido entre 63° e 65° (composto 1.3, Quadro A).

Exemplo 4 2-Γ 4-Cloro-2-fluoro-5(isopropoxi)-fenill-tetrahidro-imidazoΓ1.5a1 · -piridina-1.3-(2H,5H)-diona 450 mg (2,8 mmol) de dietilaminosulfotrifluoreto são adicionados a 500 mg (1,4 mmol) de 2-[4-cloro- 2-fluoro-5(isopro-poxi)fenil]-tetra-hidro-imidazo[l,5a]-piridina-l,3,7-triona e agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção é então diluída com cloreto de metileno e evaporada até à secura. 0 resíduo é cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica usando hexano:(acetato de etilo) 7:3 como eluente. O composto em epígrafe é isolado sob a forma de um pó incolor cujo ponto de fusão está compreendido entre 107° e 109° (composto 1.4, Quadro A).

Exemplo 5

Tetra-hidro-2-r4-cloro-2-fluoro-5(isopropoxi)-feniD-6-hidroxi-l--H-pirrolofl,2-climidazole-1.3(2H)-diona

Uma solução de 1,4 g (3,74 mmol) de éster metílico do ácido 1—[[4-cloro-2-fluoro-5-isopropoxifenil)amino]-4-hidroxipir-rolidina-2-carboxílico em 15 ml de dioxano e 20 ml de ácido clorídrico 2N é aquecida até à temperatura de refluxo, mantida a essa temperatura durante 1,5 horas e depois evaporada sob vácuo (60°/20 torr). 21 - 21 -

>ν - Ο resíduo é tomado em 100 ml de cloreto de metileno e filtrado. O xarope residual após rotoevaporação do filtrado seco (Na2S04) é cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica. A eluição com acetato de etilo dá origem ao composto em epigrafe sob a forma de um óleo viscoso com R^=0,57 (sobre gel de sílica usando acetato de etilo como eluente) (composto 1.5, Quadro A).

Seguindo o procedimento do Exemplo 5, sintetizaram-se os compostos 1.6 a 1.53 apresentados no seguinte Quadro A.

-X

QUADRO A

Compostos da fórmula I em que X2 representa 0, R2 representa H R4 representa F

Composto No. n Xi Ri R 6 (¾). RS p.f. ou Rf em gel de sílica 1.1 2 0 H isopropoxi 7-OH Cl 156°-158° 1.2 2 0 H isopropoxi 7-F 1 1 Cl 0.42 • (hexano:acetato de etilo 1:1) 1.3 2 0 H isopropoxi 7-oxo Cl 63-65° 1.4 2 0 H isopropoxi 7,7-di-F Cl 107-109° 1.5 1 0 H isopropoxi 6-QH(6R,7aS) Cl 0.57 (acetato de etilo) 1.6 1 0 H isopropoxi 7-OH 2 Cl 175-176°C 1.7 2 s H CH2CsCH 8-oxo Cl 199-201° 1.8 2 0 H isopropoxi 8-OH 3 Cl 124-125° 1.9 1 0 E isopropoxi 6-F Cl 90-92°C; 0,13 (hexano:acetato de etilo 1:1) 1.10 1 0 H isopropoxi 7-F 4 Cl 0.25 (hexano:acetato de etilo '1:2) 3 23

CS C/33 M-í K8 o «H tu cu $ ά 0 0 Q *- S " 0 0 CS r— co ^ in 3 o CT\ O <- Τ rC H τ- ÍN I Ι '—' -H Ι o‘°. KD ^ 0 o -P cs (D cn 0 o *3* m - d) co CN O Ό t— J3 a) u «0 o tá -¾ $ I -8 3 hexano o 1:1) P Π3 •P (D U Π3 §Ξ sr Λ o 0 oo σν 0 Γο --· 1—i C· H ^— 00 Cl H 00 -P JC d) ·=* 23 eti 1 0 in 1 27 eti sf LO 0 - d) - - d) (Ti VD * d) Ο Ό O ο Ό *— LD ο T3 o lá -¾ 3 Q ^ 3 « S" Xí O i—1 •H O S ω “ (D O Ό iá 3 \o ¢4 ϊΛ tf •H •W •H s g s S $ o4 0 0 y p p P & dl Cu Q. 0 0 0 0 o w m ω Ή •H -H •H 2 2 Li P u CJ « CQ •iH 1

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25

Composto η Xi Ri Re (R3)· Rs P-f. ou Rf em gel de sílica No.

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Reaio-isómeros

Exemplo 6 Éster metil etílico do ácido 2-cloro-4-fluoro-5-(hexahidro-l,3--dioxo-imidazo- [1,5a] -7-fluoro-6-hidroxi-piridin-2 (3H) -il-benzói-co e éster metil etílico do ácido 2-cloro-4-fluoro-5-(hexahidro--1,3-dioxo-imidazo-[1,5a1-6-fluoro- 7-hidroxi-piridin-2(3ΙΠ -il- -benzóico (compostos das fórmulas Ia e Ib em que e X2 representam oxigénio, R4r representa p# R5 representa Cl e Rg representa isopropoxicarbonilo) A mistura heterogénea de 2,7 g (0,007 mol) de éster metil etílico do ácido 2-cloro-4-fluoro-5-(hexahidro-l,3-dioxo--imidazo-[l,5a]-6,7-epoxi-piridin-2(3H)-il)-benzóico e 1,2 ml (0,0074 mol) de trietilamina-tris-hidrofluoreto é agitada sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas a 110°. A mistura de reacção castanha escura é então arrefecida até atingir a temperatura ambiente, dissolvida em cloreto de metileno (200 ml) e lavada com solução a 10% de NaHC03, duas porções de 100 ml de água, secada (Na2S04) e evaporada sob vácuo. A mistura em bruto resultante dos dois compostos em epígrafe é separada mediante cromatografia com hexano:(acetato de etilo) como fase móvel. Primeiro é eluído (hexano:(acetato de etilo)) o éster metil etílico do ácido 2-cloro-4-fluoro-5-(hexa-hidro-1,3-dioxoimidazo-[l,5a]-7-fluoro-6-hidroxi-piridin-2(3H)--il)benzóico, R^=0,38 sobre gel de sílica usando (acetato de etilo):hexano 2:1 como eluente.

Prosseguindo a eluição da coluna de - gel de sílica (hexano:(acetato de etilo) 1:2) obtém-se o composto regio-isomé-rico cujo ponto de fusão é 134°.

Intermediários

Exemplo 7 Éster metílico do ácido l[[(4-cloro-2-fluoro-5-isopropoxifenil)-amino]carbonil]-(2R)-4-oxopirrolidina-2-carboxílico A uma solução arrefecida (-65°) de 1,15 g (0,0058 mol) de cloroformiato de triclorometilo em 30 ml de CH2C12 é adicionado gota a gota 1,65 g (0,021 mol) de dimetil sulfóxido.

Uma vez completada a adição a mistura de reacção é agitada durante mais 5 minutos a -70° e depois tratada - à mesma temperatura - com uma solução de 2,03 g (0,054 mol) de éster metílico de 1[ [ (4-cloro-2-fluoro-5-isopropoxifenil)amino]carbo-nil]-cis-4-hidroxi-D-prolina em 50 ml de CH2C12 seco. Uma vez adicionado todo o éster de prolina, a mistura de reacção é mantida a -65° durante 15 minutos e depois é tratada com 3,6 ml (0,026 mol) de trietilamina. O banho de C02/acetona sólido é removido, a mistura de reacção é deixada aquecer até atingir 17° (50 min.) e é tratada com 75 ml de água. A camada orgânica é separada, lavada com duas porções de 120 ml de água e secada (Na2SO^). O xarope castanho escuro deixado após rotoevaporação do cloreto de metileno é cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica. A eluição com (éter dietílico) rhexafto. lii'dá origem ao composto em epígrafe sob a forma de ura líquido viscoso e amarelado R^=0,35 (sobre gel de sílica usando éter dietílico como eluente) (composto 2.1, Quadro B).

Exemplo 8 Éster metílico do ácido 1[[(4-cloro-2-fluoro-5-isopropoxifenil)-amino]carbonil]-(2R)-4-cis-acetoxipirrolidina-2-carboxílico 3,75 g (0,01 mol) de éster metílico de 1[[(4-cloro-2--fluoro-5-isopropoxifenil)amino]carbonil]-cis-4-hidroxi-D-prolina são dissolvidos nma mistura de 5 ml de anidrido acético e de 5 ml de piridina.

Uma vez deixada em repouso durante 20 horas à temperatura ambiente, a solução de reacção é evaporada sob vácuo (60°/20 torr). 0 resíduo é tomado em CH2C12 e sucessivamente lavado com 50 ml de H2S04 a 5^' 50 a9ua' 30 ml ãe solução saturada de

NaHC03 e novamente com água (75 ml). O óleo viscoso residual deixado após rotoevaporação do cloreto de metileno seco (Na2SO^), solidifica completamente depois de mantido a -20°C até ao dia seguinte sendo o ponto de fusão do sólido obtido 92° (triturado com (éter dietílico)zhexano 1:9) (composto 2.2, Quadro B).

Exemplo 9 Éster metílico do ácido 1[[(4-cloro-2-fluoro-5-isopropoxi)fenil]-aminocarbonil]-(2S)-4-trans-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico 6,91 g (30,12 mmol) de isocianato de 4-cloro-2-fluoro--5-isopropoxifenilo sólido finamente dividido são adicionados em porções sob agitação a uma solução de 4,37 g (30,10 mmol) de % éster metllico de trans-4-hidroxi-L-prolina em 20: ml de solução de tolueno anidro. A solução resultante de reacção é agitada à temperatura ambiente durante um período de 12 horas e depois filtrada por sucção. 0 solvente orgânico é evaporado. O produto em bruto é cristalizado a partir de (acetato de etilo):hexano sob a forma de cristais incolores cujo ponto de fusão está compreendido entre 136° e 138° (composto 2,3, Quadro B).

Exemplo 10 Éster metílico do ácido 1[[(4-cloro-2-fluoro-5-isopropoxi)fenil]-aminocarboni1]-(2 S)-4-cis-fluoro-p irrolidina-2-carboxí1ico A uma solução agitada de 1,27 ml (10,4 mmol) de dietil-aminosulfotrifluoreto (DAST) em 20 ml de cloreto de metileno anidro a -78° é adicionada uma solução arrefecida 1 g (2,6 mmol) de éster métílico do ácido 1[[(4-cloro-2-fluoro-5-isopropoxi)fe-nil]aminocarbonil]-(2S)-4- trans-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico. A mistura de reacção é agitada durante mais duas horas a -78°, é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 12 horas a esta temperatura. A mistura de reacção é evaporada e purificada sobre uma coluna de gel de sílica eluída com hexano:(acetato de etilo) 3:1. o produto desejado é obtido sob a forma de um líquido com R^=0,13 (hexano: (acetato de etilo) 3:1) (composto 2,4, Quadro B).

Exemplo 11

Ester metílico do ácido 1[[(4-cloro-2-fluoro-5-isopropoxi)fenil]-aminocarbonil]-(2R)-4-cis-hidroxipirrolidina-2-carboxílico 31 31

A uma solução agitada de 4,2 g (0,029 mol) éster metílico de cis-4 hidroxi-D-prolina em 50 ml de tolueno seco são adicionados gota a gota e sem arrefecimento 6,7 g (0,029 mol) de isocianato de 4-cloro-2-fluoro-5-isopropoxifenilo dissolvido em 250 ml de tolueno seco.

Utaa vez terminada a reacção exotérmica (28°) a mistura de reacção é agitada durante mais 4 horas à temperatura ambiente e depois secada. 0 resíduo é cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica. A eluição com acetato de etilo dá origem ao composto em epígrafe sob a forma de um xarope amarelado (Rf=0,33 sobre gel de sílica usando acetato de etilo como eluente) que exibe propriedades espectrais satisfatórias (composto 2.5, Quadro B):

Seguindo o procedimento para a preparação do composto 2.3, sintetizaram-se os compostos 2.5 a 2.14. ► 32 -

QUADRO B

Compostos da fórmula II em que e R2 representam H, R4 repre-

senta F e R5 representa Cl Comp. No. n Σι ^•s (¾). *17 p.f. ou Rf em sílica 2.1 1 0 isopropoxi 4-oxo C00CE3 Ò>35(éter- dietílico) 2.2 1 0 isopropoxi 4-acetoxi COOCH3 92° 2.3 1 0 isopropoxi 4-0H(4trans/2S) * COOCH3 136-138° 2.4 1 0 isopropoxi 4-F(4cis/2S)* COOCE3 0,13 (hexano:acetato de etilo 3:1) 2.5 1 0 isopropoxi 4-0H(4cis/2R)* cooch3 0,33( acetato de etilo) 2.6 1 0 metilo 3-0H(3cis)* COOCE3 2.7 1 0 0CHzC=CE > 3-QH(3çis)* COOCH3 2.8 1 0 isopropoxi 3-05(3cis)* COOCE3 2.9 2 0 isopropoxi 3-oxo C00C2Es 0,44 éter dietílico 2.10 1 s isopropoxi 3-0H(3cis)* COOCE3 2.11 2 0 isopropoxi 3-0B(3cis)* COOE 0.1 (CH2C12 -CH30H 9:1) 2.12 1 0 isopropoxi 3-QH(3cis)* COOH - 153-154°C 2.13 1 0 isopropoxi 3-Cl(3cis)* COOE 158-159°C 2.14 1 0 0CH2sCH 3-Cl(3cis)* COOH 162-163°C A configuração geométrica é em relação ao grupo R17-

Lisboa, 3 de Janeiro de 1992

Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.a 1200 LISBOA

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES 1-· - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula (I):

   em que: R. é H, C. .alquilo, C0 alquenilo ou halo; J. J. “ 4 2* R é H ou halo; Ct R3 é OH, oxo, C2_galcanoiloxi, C^_^alquilsulfoniloxi, Ci_4alc°xi, c1_4alquilenodioxi ou halo; R4 é H ou halo; R,_ é halo, ciano ou C.^alquilo; Rg é halo; NC>2; NH2; CN; C2_galquinilo,\, C—galqueniloxi, C2_galquiniloxi, 0(c1_4alquileno)kRy ou s(c1_4alquile-no)^R7, cada um dos quais é facultativamente substituído com CN ou com um ou mais halo; C alquilo faculta-tivamente substituído com um ou mais grupos selecciona-dos entre halo e CN; C alquenilo facultativamente ώ “O substituído com um ou mais halo; C2_5alcoxicarbonilC1_ _4alquilo, em que o átomo de carbono do grupo alquilo alfa para o grupo alcoxicarbonilo para o grupo alcoxi-carbonilo pode ser substituído com um ou mais grupos C2_5alcoxicarbonilo ou com um grupo ciano; C2_5alcoxi-carboniloxi; C2_5alcoxicarboniicl_4alcoxicl_4alquilo; C2_,_alcoxicarbonilC2_,-alquenilo, em que o grupo alque-nilo é facultativamente substituído com halogéneo; C1_4alquiltioC1_4alquilo; C.^alquilsulfoniloC^^alqui-lo; C1_4alquilsulfonilo; C1_4alquilsulfoniloxi; C1-4al-coxiC1_4alcoxi; OCH(SRg)COORg; ^íc^ll' COOR12; C(0)NR13R13,; C(0)R14; R15; CR14(OC1_4alquil)2 ou CR14(SC1_4alquil) em que os grupos alquilo se juntam facultativamente para formar um anel; CR14=NOR13; tienilC1_4alcoxi em que o tifenilo ê facultativamente halo substituído; ou C1_4alcoxiC1_4alcoxicarbonilo; ou R5 e Rg se juntam ao anel fenilo para formar um anel bicí-crlico contendo nove a dez átomos cíclicos, sendo um a três dos referidos átomos cíclicos facultativamente seleccionados entre oxigénio, azoto e enxofre, e sendo facultativamente substituídos com um ou mais grupos seleccionados entre C2_5alquinilo, halo, oxo, C^-4al-quileno-Rlg e C2-galquenilo e C1_galquilo que é ele próprio substituído com C2_galcoxicarbonilo, C^_4alcoxi ou CN; 3 3

   R? é H, C1_4alquilo, C2_5alquenilo, C2_5al'quinilo ou C3_g-cicloalquilo, o hidrocarbilo do qual é insubstituído ou substituído com um ou mais halo ou CN; ciclopentanoílo; fenilo facultativamente substituído com 0-C^ 4alquile-no-COORg; C2_5alcanoilo; C2_5alcoxicarbonilo em que o alcoxi é facultativamente substituído com C^^alquil-tio; C(0)NRgRg'; C(=NOR8)COOR8'; P(0)(0Rg)0R8':-R15; C(0)R15; ciclopentoxicarbonilo; ou fenoxi; Rg e Rg, são independentemente um do outro C1_4alquilo; R9 é C1_4alquilo substituído com um ou mais halo; R10 é H ou C1_4alquilo; R^^ é H u C^_4alquilo, facultativamente substituído com P(0)(ORg)Rg'; C2_5alcanoilo; C2_5alcoxicarbonilo; ou C2_5alcoxicarbonilC1_4alquilo; R12 é H ou C1_1()alquilo; fenilo; um anel aromático de 5 ou 6 membros comprendendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxigénio, enxofre e azoto; N=C2_galquilideno; ou C^_4alquilo substituído com um ou mais grupos seleccionados entre C alquilo, cicloalquilo, Q. alquenilo, ± ÍU ώ cicloalquenilo, C2_1Qalquinilo, NRioRn/ c1_4altJuiltí°/ CN, fenilo, um anel aromático de 5 ou 6 membros comprendendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxigénio, enxofre e azoto; C^^alcanoilo, halo, C^_4al-coxi, tri(C1_4alquil)sililoxi, tri(C1_4alquil)sililo, C2_5alcoxicarbonilo, P(0)(0Rg)0Rg', C2_5alcanoiloxi, e di(C1_4alquil)aminocarboniloxi em que ambos os grupos alquilo podem ser unidos um com o outro para formar um heteroanel saturado com 5 a 6 membros contendo 4

   facultativamente um heteroátomo adicional seleccionado entre 0, S e N e em que qualquer outro N-heteroãtomo presente pode, conforme o grau de hidrogenação do heteroanel, conter um grupo hidrogénio ou C1_^alquilo; R13 é H ou C1_4alquilo; e R , é H ou C alquilo, C alcoxi, fenilo, CHO, 11 1—4 1—4 C2_5alcanoilo, C1_4alquilsulfonilo,

   C2_5alcoxicarbonilC1_4alquilo ou C„ ..alcoxicarbonilC. .alcoxi; ou 2-5 1-4 R13 e R^3, formam em conjunto um heteroanel 5 a 6 membros contendo facultativamente um ou dois heteroãtomos adicionais seleccionados entre 0, S e N , através do que, conforme o grau de hidrogenação do heteroanel, qualquer heteroátomo adicional pode conter hidrogénio ou ser susbtituído com C^^alquilo; R é H ou C1_4alquilo; _ é um anel heterocíclico com 5 a 6 átomos cíclicos, *±5

   sendo um a três dos átomos cxclicos seleccionados entre oxigénio, enxofre e azoto, anel esse que é facultativamente substituído com um ou mais grupos seleccionados entre C1_>4alquilo e C2_5alcoxicarbonilo; R^6 é tetra-hidropiranilo, 5,6-di-hidro-2H-tiinilo, piri-dilo, pirazinilo, oxazolilo ou oxadiazolilo, sendo todos eles substituídos com C1_4alquilo; X1 e X2 são independentemente um do outro 0 ou S; k é 0 ou 1; e 5 nem sao independentemente um do outro 1 ou 2; com a condição de quando e R2 forem Hem for 1, não pode ser C1_4alcoxi. 2ã. - Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X2 ser oxo, R^ ser H ou halo, R^ ser H, R3 ser OH, halo ou oxo, R4 ser F, R5 ser Cl, CN ou Br e Rg ser C1_4alcoxi, C2_5alquinilo, C2_5alcoxicarboniloxi, C2_5alcoxicar- bonilo, C KalcoxicarbonilC. .alcoxi, fenoxiC alcoxi ou C al- 1“4 1”4 4 coxiC1_4alcoxicarbonilo. 3&. - composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R1 e R2 serem H, R3 ser halo, R4 ser F, Rs ser halo, ciano ou C1_4alquilo, Rg ser C^^alcoxi, e X2 serem oxo e n ser 2. 4a. - Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R3 ser 7-F, Rg ser Cl, Rg ser isopro-pilo e m ser 1. > 5ã. - composto, caracterizado por apresentar a fórmula (II) : 6 «

   em que R^g, X^ nem são tal como foi definido na reivindicação l; R1V é C(X2)OH; C(X2)OW; COOSW; COON=CWW'; C0NHS02W; CONHOCH2COOW; COOCH2OCOW; COOCHWOCOW'; OU C0NH0CH2 COOH; X2 é 0 ou S; e W e W' são independentemente um do outro C^galquilo, C_ 0alquenilo, C_ alquinilo ou fenilo, cada um dos quais é facultativamente substituído com CN, C^_^alcoxi ou um ou mais halo. 6§. - Composição herbicida, caracterizada por compreen-derum composto tal como foi definido nas reivindicações 1 a 5 e um suporte aceitável do ponto de vista agrícola. 7ã. - Método para combater ervas daninhas, caracteriza-do por se aplicar às mesmas ou ao seu local uma quantidade 7 herbicidamente eficaz de um composto tal como foi definido nas reivindicações 1 a 5.
2. 91. - Método para a preparação de um composto de fórmula (I) tal como foi definido na reivindicação 1, caracteri-zado por compreender a reacção de condensação do composto de fórmula (II) tal como foi definido na reivindicação 5. Lisboa, 3 de Janeiro de 1992

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR COROON, 10· A 3« 1200 LISBOA