PT99375A

PT99375A - Processo para a preparacao de composicoes anti-placa contendo uma combinacao de alcool morfolinoamino e antibiotico

Info

Publication number: PT99375A
Application number: PT99375A
Authority: PT
Inventors: Pauline H Pan; Linda D Sturdivant
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1990-10-31
Filing date: 1991-10-30
Publication date: 1992-09-30
Also published as: WO1992007549A1; NZ240390A; ZA918640B; US5082653A; AU8869791A; MY110427A; IE913799A1; MX9101844A; EP0507921A1

Description

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Descrição da patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana» industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor R0ad, Morris Piains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores s Pauliae H. Pan e Linda D· Sturdivant, residentes nos Estados Unidos da América), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES ANTI-PLACA CONTENDO UMA COMBINAÇÃO DE ÁLCOOL MORFOLINOAMINO E ANTIBIÓTICO»

Descrição

Antecedentes da Invenção e descrição da informação GSPl A agregação bacteriana nos dentes conhecida como placa tem sido identificada como uma causa de cáries dentárias, gengivites, periodentites e outras doenças das gengivas. Tem sido utilizados métodos mecânicos para a prevenção de placa dentária mas não têm em geral obtido resultados suficientes. Os estudos mostraram que os métodos mecânicos tais como utilização de fio dental e escovas para interespa-ços não eliminam a placa interproximal. Durante a década passada foram tentados métodos de controlo químico de placa como um substituto ou complemento aos métodos mecânicos. — 1 *»

O octapinol tem sido ensaiado quanto à sua capacidade em reduzir a formação de placa e o desenvolvimento de gengivites por Willard, Edwardsson, Attstom and Matsson, "The effect of Octapinol on dento-gingival plaque and development of gingivitis", Journal of Periodontal Research. Volume 18, páginas 429-437, (1973). Ê aqui referido que o octapinol pode evitar o desenvolvimento da placa. Alguns dos efeitos secundários adversos do octapinol são a sua toxicidade, o seu sabor amargo prolongado e o manchar de castanho nos dentes. A patente N0rte Americana n^ 4636382 descreve compostos de morfolina que são adequados para a inibição ou remoção da placa dentária. A patente '382 descreve também que uma vasta variedade de agentes químicos e biológicos tem sido sugeridos para a inibição da placa, tais como penicilina, cloro-hexidina, 8-hidroxiquinolina e tetra--acetato de etilenodiamina. Contudo, muitos destes agentes químicos e biológicos são descritos como apresentando efeitos insignificantes e muitas vezes provocando efeitos secundários graves. Os conpostos de morfolino da patente '382 estão descritos como possuindo um efeito bactericida fraco e sem efeitos secundários indesejáveis tais como a desclora-ção dos dentes. A patente Norte Americana n2 4610871 descreve a utilização de éteres mono-alquilo ou di-alquilo de di-anidro-hexitóis para inibir a formação de placa e cálculos nos dentes. A patente Norte Americana ns 4178363 descreve a utilização de ácido n-undecilénico ou um seu sal de cálcio ou zinco para reduzir a placa dentária e as infec-çSes dos dentes e gengivas. A Patente Norte Americana na 4119711 descreve derivados de espiro-1-(hidroxi-alquil)-pi-peridino que possuem eficácia na redução da formação de placa. A patente Norte Americana n£ 3976765 descreve bis-bigua-nidino-hexanos em combinação com agentes tensio-activos não iónicos e determinados estabilizadores de espuma para utilização numa variedade de preparaçSes orais. - 2 - \ ?

Alem disso, a patente N0rté Americana ns 3887712 descreve que o difluoridrato de alexidina é adequado no tratamento de placas dentárias, cálculos, gen-givites e doenças periodentais relacionadas. A patente Nortd Americana n^ 4160821 descreve que uma solução de glicerina de cloreto de zinco ou outros sais de zinco aceitáveis proporciona uma terapia eficaz para gengivites quando aplicada às gengivas e dentes.

Tem-se continuado a fazer esforços para descobrir meios aperfeiçoados para reduzir e/ou eliminar a placa sem muitos dos efeitos secundários associados à técnica anterior, tais como descloração dos dentes ou língua, escamação e irritação da mucosa oral, sabor desagradável, toxicidade e flora oral em desiquilíbrio. É um objectivo da presenteinvençlo proporcionar novas composições que sejam adequadas no tratamento de placa e gengivites sem muitos dos efeitos secundários adversos associados com as composições da técnica anterior. Ê um outro objectivo da presente invenção proporcionar composições anti-placa que provoquem apenas um pequeno ou nenhum desiquilíbrio ecológico da flora oral. É ainda um objectivo desta invenção proporcionar composições constituídas por uma combinação de um álcool do grupo morfolino-amino e um antibiótico em que estas composições possuem actividade anti-placa e anti-gengivite sinergi-camente aperfeiçoada.

Resumo da invenção A presente invenção refere-se a novas composições que incluem uma combinação sinérgica de um álcool do grupo morfolino-amino ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um antibiótico, um álcool do grupo morfolino--amino possui a fórmula química 3

em que R^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 8 a 16 átomos de carbono na posição 2 ou 3 do anel morfolino e R£ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificado contendo entre 2 e 10 átomos de carbono terminados com um grupo hidroxi. O antibiótico inclui aminoglicosidos? amfenicóis ansamicinas: B-lactomos tais como carbapenemos, cefalosporinas, cefamicinas, monobactamos, oxacefemos e penicilinas? lincosamidas, ma-crolidos, polipeptídeos? e tetraciclinas. 0 álcool do grupo morfolino amino preferido é 3-(4-propil-heptil)-4-(2-hidroxi-etil)-morfolina e os antibióticos preferidos são penicilinas, tetraciclinas e polimixinas. As composições incorporai, de preferência, aproximadamente entre 0,1 e 5% em peso do referido álcool do grupo morfolinoamino e entre 10“^ molar e ÍO-^ molar do antibiótico.

As composições desta invenção são adequados numa vasta variedade de formulações, tais como, por exemplo, pasta para dentes, composições de bochechar, gomas de mascar e outros dentifricos para reduzir a placa ou a gen-givite. Estas composições possuem actividade anti-placa e anti-gengivite sinérgicamente aperfeiçoada com menos efeitos secundários.

Descricão normenonizada A presente invenção refere-se a novas composições que possuem actividade anti-placa ou anti-gengivite 4

aperfeiçoada. As novas eomposiçães da presente invenção incluem em combinação uma quantidade farmaceuticamente eficaz de a) um ou vários álcoois morfolinoamino ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e b) ou um vários antibióticos.

Os álcoois do grupo morfolinoamino adequa» dos de acordo com esta invenção possuem a fórmula química 1

R

CH,

O

R 2 CH2- ch2

em que R·^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 8 a 16 átomos de carbono na posição 2 ou 3 do anel morfolino e R2 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono terminado com o grupo hidroxi. De preferência, a soma dos átomos de carbono nos grupos R^ e R2 varia entre 10 e 20# mais preferivelmente, entre 12 e 16. Os álcoois do grupo morfolino-amino desta invenção estão descritos na patente Norte Americana n2 4636382, descrição que se incorpora aqui como referência.

Os álcoois do grupo morfolino-amino podem preparar-se por vários processos como descrito na patente Norte Americana n2 4636382 tais como: (a) alquilação de um derivado morfolino possuindo a fórmula 5

R 1 /

\ NH / em que ó como anteriormente definido, com um agente de alguilação da fórmula r2x em que R2 ó como definido anteriormente e X representa halogéneo ou um éster sulfónico orgânico eu em que X em conjunto com um grupo hid.roxilo presente em r2 representa um óxido reactivo: (b) fecho do anel de um composto possuindo a fórmula geral R·,

•X

O ch2-ch2-X em gue é como anteriormente definido, X representa halogéneo ou um éster sulfónico orgânico e A representa grupos CH2, sendo um dos grupos CH2 substituído pelo grupo R·^, com um amino alcanol da fórmula geral ™2R2 em gue R2 ê como anteriormente definido;’ 6

(c) redução de um mono- ou di-oxo-morfolino súbstituido possuindo a fórmula geral

em que Rg é como anteriormente definido, n representa O ou 1 e R-^ é como anteriormente definido e está na posição 2 quando n representa 1 e na posição 2 ou 3 quando n representa 0, ou (d) partindo de um composto morfolino possuindo a fórmula geral

R 1 \ / \ / 3 em que R^ é como anteriormente definido e representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramifi cada contendo um grupo transformável em OH ou C^OH. O álcool morfolino-amino mais preferido para utilização nesta invenção é o 3-(4-propil-heptil)-4-(2-hi-droxi-etil)-morfolina representado pela fórmula química 7

Também mais preferido é o sal cloridrato de 3-(4-propil-bep» til)-4-(2-hidroxi-etil)-morfolina. Bste composto é um pó branco, incolor, cristalino que é muito solúvel em água, álcoois e clorofórmio e possui um ponto de fusão aproximado de 70°C.

Os álcoois do grupo morfolinoamino desta invenção podem utilizar-se na forma de base livre ou como um seu sal farmaceuticamente aceitável. Alguns exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são os sais de ácidos tais como ácido acético, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido málico, ácidooxálico, ácido tartárico, ácido succíni-co, ácido glutárico, ácido gentísico, ácido valérico, ácido gálico, ácido beta-resorcílico, ácido acetilssalicílico, ácido salicílico, ácido perclórico, ácido barbitúrico, ácido sulfanílico, ácido fítico, ácido p-nitro-benzóico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oleico, ácido mitris-tico, ácido láurico e análogos.

Os sais mais preferidos são os do ácido clorídrico.

Como os álcoois do grupo morfolinoamino desta invenção possuem apenas uma actividade anti-microbia-na fraca é crítico para a realização desta invenção que os referidos álcoois do grupo morfolinoamino estejam presentes em combinação com um ou vários antibióticos. É a combinação sinérgica do referido álcool do grupo morfolinoamino com um antibiótico que proporciona tais composições desta invenção - 8 -

com as suas propriedades anti-placa e anti-gengivite aperfeiçoadas. Sem ae pretender fazer associação com qualquer teoria ou mecanismo de acção acredita-se que estes álcoois do grupo morfolinoamino inibem as funções chave da membrana bacteriana tais como a adsorção de hidrato de carbono, a permeabilidade celular, metabolismo celular e divisão da célula. As células bacterianas que são enfrequecidas por estes álcoois do grupo morfolinoamino são irradicadas mais eficasmente por compostos antibióticos. Assim, as composições desta invenção incorporando uma combinação dos álcoois do grupo morfolinoamino e antibióticos são extremamente efic^ zes na inibição da formação de placa e na redução da placa pré-formada e no tratamento de gengivites. Estas composições mostraram também possuir eficácia na inibição da produção de ácido por bactérias tais como Streptococcus mutans e assim estas composições possuem actividades anti-cárie.

Além disso, estudos mostraram que os álcoois do grupo morfolinoamino da presente invenção apresentam uma toxicidade aguda e sub-aguda de ordem muito baixa, não apresentando qualquer actividade mutagénica nem qualquer efeito adverso na reprodução e não mancham os dentes.

Os antibióticos que são adequados em combinação com os álcoois do grupo morfolinoamino desta invenção incluem os aminoglucosidos, anfenicóis, ansamici-nas, B-lactamos (tais como aztreonam-carbapenemos, cefa-losporinas, cefamicinas. monobactamos, axacefemos e penicilinas), lincosamidas, macrolidos, polipeptideos e tetraci-clinas.

Os aminoglicosidos incluem amicacina, apramicina, arbecacina, bambermicinas, butirosina, dibecaci-na, di-hidrostreptomicina, fortimicina, gentamicina. ise-pamicina, canamicina, micronomicina. neomicina, undecilenato de neomicina, netilmicina. paromomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina. estreptonicozidc, tobramicina e análogos. Os anfenicóis incluem aziadamfenicol, 9

cloranfenicol, palmitato de clororanfenicol, pantotenato de cloranfenicol# flarfenicol# tianfenicol e análogos. As ansamicinas incluem rifamida# rifampina, rifamicina# ri-faximicina e análogos. Os B-lactamos incluem imipenemo# cefaclor# cefadroxil, cefamando1# cefatrizina, cefazedona# cefazolina, cefixima, cefmenoxima. cefodiziraa, cefonicida, cefoperazona, ceforanido# cefotaxima# cefotiamo, cefpimizole# cef-ρiramida# proxetil e cefpodoxima, cefroxadina, cefsulo-dina. ceftazimida,, cefteramo, ceftezol# ceftibuteno# cef-tizoxima# ceftriaxona, cefuroxima# cefzuonamo, cefecetrilo de sódio, cefalexine, cefaloglicina, cefaloridrina, cefa-losporina c, cefalotine, eefamicina, cefapirina de sódio, cefradina» pivcefalexina, cefbuperazona, cefmetazole, cef-minox# cefotetano, cefotetano, cefoxitina, aztreonamo, caru-monano# tigemonano, flomoxefo, moxolactamo, oxacefemos e análogos. Os B-lactamos incluem também penicilinas tais como amidinocilina, amoxicilina, ampicilina, apalcilina, aspoxicilina. azidocilina. azlocilina, bacampicilina. ácido benzilpeniciclínico, benzilpenicilina de sódio, carbenicili-na» carfecilina de sódio# carindacilina, clometocilina, cloxacilina. ciclacilina. dicloxacilina# difenicilina de sódio, epicilina, fenbenicilina, floxacilina, hetacilina, lenanpicilina, metampicilina# meticilina de sódio, mezlocili-na, nafcilina de sódio, oxacilina, penamecilina, iodato de penetamato, penimempicilina, feneticilina de potássio, piperacilina, pivampicilina, propicilina# quinacilina# sul-benicilina. talampicilina, temocilina, ticarcilina e outras penicilinas tais como penicilina G, penicilina N, penicilina 0, penicilina V e análogos.

Os macrolidos incluem azitromicina, car-bonicina, clatitroraicina. eritromicinas, josamicina, leuco-micinas# midecamicinas, miocamicinas, oleandomicina# pri-micina, rocitamicina, rosaramicina, roxitromicina, espira-micina, troleandomicina e análogos.

Os polipeptídeos incluem anfomicina, bacitracina, capreomicina, colistina, enduracidina, enviomi- 10 cina, fusafungina, gramicidinas, micamicina, polimixina, polimixina do ácido b-metano-sulfónico, printinamicina, ristocetina, teicoplanina, tiostreptona, tuberactinomicina, tirocidina, tirotricina, vancomicina, viotnicina, pantotenato de viomicina, virginiamicina e análogos.

As tetraciclinas incluem apiciclina, clor-tetraciclina, clomociclina, demeclociclina, doxiciclina, guameciclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, mino-ciclina, oxitetraciclina, penimepiciclina, pipaciclina, rolitetraciclina, sansiclina, senociclina, tetraciclina e análogos. Outros antibióticos adequados de acordo com esta invenção são nisina, nistatina, tilosina, pimaricina, ciclo-serina. mupirocina, tuberina, clindamicina. metronidazol, fluorquinolonas, nitrofurantoína, rifampina, sulfonamidas, trimetoprima, trimetrprim-sulfametoxazol, cicloserina, estambutol, etionamida, isoniazido, pirazinamida e rifampina. Os antibióticos preferidos para utilização nesta invenção são B-lactamos, mono-bactamos, tetraciclinas e polimixinas.

Nas composições desta invenção os alcoóis do grupo morfolinoamino estão presentes, de preferência, numa quantidade que varia aproximadamente entre 0,1 e 5,0% com base no peso total das referidas composições, mais preferivelmente, entre 0,01% e 1,0% aproximadamente, e, mais preferivelmente entre 0,05% e 0,2% aproximadamente. A quantidade dos referidos antibióticos nas composições desta inven-ção varia, de preferência, aproximadamente entre 10" molar e lo"^ molar com base no peso total das referidas composi-- -4 -9 ções, mais preferivelmente entre 10 molar e 10 molar apro- -4 —6 ximadamente, e, mais preferivelmente, entre 10 molar e 10 aprox imadamente. A essencia da presente invenção é o efeito sinérgico de inibição e redução do crescimento de bactérias de placa que se obtem quando os álcoois do grupo mofolinamino e os antibióticos se utilizam em combinação em concentrações eficazes, na cavidade oral. São necessárias 11 -

quantidades menores de cada um destes componentes para se obter a inibição eficaz da placa e de outras bactérias do que se utilizar cada componente sozinho. Uma vez que se podem utilizar quantidades menores de cada um dos componentes nas composições desta invenção os efeitos secundários associados com cada um dos componentes devem correspondentemente ser reduzidos ou eliminados.

Numa forma de realização desta invenção a composição pode ser um líquido tal como um líquido para bochechar ou lavar a boca. Numa tal composição o veículo é normalmente uma mistura de água-álcool. Em geral a proporção entre a água e o álcool varia aproximadamente entre 1:1 e 20:1, de preferencia, aproximadamente entre 3:1 e 20:1 e mais preferivelmente entre 3:1 e 10:1 aproximadamente em peso. As composições de bochechar ou lavar a boca mais preferidas incluem entre 0 e 30% de álcool tal como etanol. A quantidade total da composição água-álcool numa composição para bochechar, varia, normalmente, aproximadamente entre 70% e 99,9% em peso da composição. O valor de pH destas composições de bochechar varia normalmente entre 4,0 e 7,0 aproximadamente e, de preferência, entre 5 e 6,5 aproximadamente. 0 pH inferior é 4 é irritante para a cavidade oral. O pH superior a 7 pode originar uma sensação desagradável na boca.

As composições líquidas orais podem conter também agentes tensio-activos em quantidades até um máximo de 5% e compostos que proporcionem flúor, em quantidades até um máximo aproximado de 2% em peso da composição.

Os agentes tensio-activos são materiais orgânicos que proporcionam a dispersão completa da composição na cavidade oral. O material tensio-activo orgânico pode ser não iónico, anfotérico ou catiónico.

Os agentes tensio-activos não iónicos incluem condensados de mono-oleato de sorbitano com 20 a 60 12 - moles de óxido de etileno (por exemplo, "Tweens" uma marca registada de ICI United States, Inc.), condensados de óxido de etileno com óxido de propileno e condensados de propile-no-glicol ("Piuronics" uma marca registada de BASF-Hyandot-te Corp.).

Outros agentes tensio-activos não iónicos adequados são produtos de condensação de um óxido de alfa-olefina contendo entre 10 e 20 átomos de carbono, um álcool poli-hídrico contendo entre 2 e 10 átomos de carbono e 2 e 6 grupos hidroxilo e óxido de etileno ou uma mistura heterogénea de óxido de etileno e óxido de propileno. Os agentes tensio-activos resultantes são polímeros eleatórios possuindo um peso molecular compreendido aproximadamente entre 400 e 1600 e contendo entre 40 e 80% em peso de óxido de etileno, com uma proporção em moles entre o óxido de alfa--olefina e álcool poli-hidrico compreendido aproximadamente entre lsl e 1:3.

Os agentes tensio-activos anfotéricos adequados na presente invenção são iões bipolares possuindo a capacidade de funcionarem como um ácido ou como uma base.

Em geral são não irritantes e não mancham. Os exemplos não exaustivos de agentes tensio-activos anfotéricos adequados incluem cocoamidoapropildimetilsultaína e cocodimetilbetaína (comercialmente disponíveis de L0nza Chem. Co. sob as marcas registadas Lonzaine CS e L0nzaine 12C, respectivamente.

Os agentes tensio-activos catiónicos são moléculas que transportam uma carga positiva tais como os compostos de amónio quaternário.

Um composto que proporciona flúor pode estar presente nas composições orais desta invenção. Estes compostos podem ser ligeiramente solúveis em água e podem ser completamente solúveis em água e são caracterizados pela sua capacidade em libertar iões fluoreto ou iões contendo fluo-reto na água. Os compostos que proporcionam fluor típicos são 13 - são fluoretos inorgânicos tais como sais solúveis de metais alcalinos, metais alcalino-terrosos e metais pesados, por exemplo, fluoreto de sódio^ fluoreto de potássio, fluoreto de amónio, fluoreto cuproso, fluoreto de zinco, fluoreto estánico, fluoreto estanhoso, fluoreto de bário, fluoro-sili-cato de sódio, fluoro-silicato de amónio, fluuro-zicornato de sódio, mono-fluoro-fosfato de sódio, mono- e di-fluoro-fosfato de alumínio e pirofosfato de sódio e cálcio fluorado.

Numa composição líquida oral tal como uma composição para bochechar, o composto que proporciona o flúor está, em geral, presente numa quantidade suficiente para libertar até um máximo de 0,15%, de preferência, apro-ximadamente entre 0,001% e 0,05% de fluoreto com base no peso da composição*

As composições desta invenção podem ser de natureza essencialmente sólida ou pastosa tais como cremes para dentes, pasta de dentes, pó para dentes ou goma de mascar. As composições orais sólidas ou pastosas contém materiais de polimento. Os materiais de polimento normais são materiais em partículas abrasivos possuindo uma dimensão de partícula até um máximo aproximado de 20 micra. Os exemplos ilustrativos são exaustivos incluerns metafosfato de sódio insolúvel em água, metafosfato de potássio, fosfato de tri-cálcio, fosfato de cálcio di-hidratado, fosfato de di--cálcio anidro, fosfato de di-cálcio, pirofosfato de cálcio, ortofosfato de magnésio, fosfato de tri-magnésio, carbonato de cálcio, alumina, silicato de alnmínio, silicato de zir-cónio, sílica, bentonite e suas misturas. Os materiais de polimento estão em geral, presentes numa quantidade compreendida aproximadamente entre 20% e 99% em peso da composição.

De preferência, estão presentes em quantidades compreendidas aproximadamente entre 20% e 75% na pasta de dentes e aproximadamente entre 70 e 99% no pó para dentes.

Em geles límpidos é preferido um agente de polimento de sílica coloidal e complexos alumínios-sili- 14

cato de metais alcalinos uma vez que possuem um indice de refracçSo próximo do indice de refracção dos sistemas líquidos de agentes gelificantes comummente utilizados em denti-fricos.

As composiçSes da presente invenção podem adicionalmente conter edulcorantes, aromatizantes e coloran-tes.

Quando se utilizam edulcorantes auxiliares a presente invenção contempla a inclusão dos edulcorantes bem conhecidos na especialidade incluindo edulcorantes naturais e artificiais. Assim, os edulcorantes adicionais podem ser escolhidos da seguinte lista não exaustivas A. Agentes edulcorantes solúveis em água tais como mono-sacarídeós, di-sacarídeos e poli-sacarídeos tais como xilose, ribose, glucose, manose, galactose, fructose, dextrose, sacarose, maltose, amido parcialmente hidrolisado, ou sólidos de xarope de milho e álcoois de açúcar tais como sorbitol, xili-tol, manitol e suas misturas.

B.

Edulcorantes artificiais solúveis em água tais como os sais de sacarina solúveis, isto é, os sais de sódio ou cálcio de sacarina, sais ciclamatos, acessul£amo-k e análogos e a forma ácido livre de sacarina. C. Edulcorante com base em dipeptídeos tais como ester metílico de L-fenilalanina e materiais descritos na patente Norte Americana n2 3492131 e análogos.

Em geral, a quantidade de edulcorante varia com a quantidade desejada de edulcorante seleccionada para uma composição particular. Esta quantidade varia normalmente entre 0,01% e 4o% em peso. Os edulcorantes solúveis em água descritos na categoria A anterior utilizam-se - 15 - de preferência em quantidades compreendidas aproximadamente entre 5% e 4o% em peso# e, mais preferencialmente/ entre 10% e 20% em peso da composição final. Pelo contrário, os edulcorantes artificiais descritos na categoria B e C uti-lizam-*se em quantidades compreendidas aproximadamente entre 0,005% e 5,0% e, mais preferencialmente, entre 0,05% e 2,5% aproximadamente em peso da composição final. Estas quantidades são normalmente necessárias para se obter um nível desejado de edulcorância independentemente do nível de aroma obtido a partir dos aromatizantes.

Os aromatizantes adequados incluem aromas naturais e artificiais e mentas tais como hortelã pimenta aromas de citrinos tais como laranja e limão, baunilha artificial, canela, vários aromas de frutos e análogos. SSo contemplados os aromas individuais e misturados, os aromatizantes utilizam-se, em geral, em quantidades que variam de acordo com o aroma individual e podem, por exemplo, variar entre 0,01% e 6% aproximadamente em peso da composição final.

Os colorantes adequados na presente invenção incluem os pigmentos que se podem incorporar em quantidades até um máximo aproximado de 2% em peso da composição. Os colorantes podem também incluir outros corantes adequados para alimentos, fármacos e aplicações cosméticos e conhecidos como corantes P.D. & C e análogos. Os matèriais aceitáveis para o espectro anterior de utilização são, de preferência, soláveis em água. Os exemplos ilustrativos incluem o corante indigo conhecido como F.D.& C. Azul ns 2, què é o sal dissódio do ácido 5,5-indigo-estanho-sulfónico.

Da mesma forma, o corante conhecido como P.D. & C. Verde ns 1 consiste no corante de trifenilmetano e é o sal monossódio de 4-/“4-N-etil-p-sulfobenzil-amino)-difenil-metileno^/--jT 1-(N-etil-N-p-aulfonilobenzil)-2,5-ciclo-hexadieno-imina—7« Uma lista completa de todos os corantes F.D. & C e D. & C. adequados na presente invenção e as suas estruturas químicas correspondentes pode encontrar-se em Kirk-Othmer Encyclopedia i (·

of Chemical Technology# 3§ edição# no volume 6, nas páginas 561-595# cujo texto é aqui incorporado como referência. A presente invenção refere-se também a um processo para o tratamento de dentes ou gengivas para reduzir a placa ou a gengivite constituído por se aplicar á superfície do dente e/ou gengiva as composições desta invenção como anteriormente descrito. As composições podem aplicar-se aos dentes e gengivas por qualquer meio convencional tal como escovamento# aspersão# pintura ou lavagem da cavidade oral e análogos. As composições não sõ retardam a acumulação da placa como foi demonstrado que também removem a placa pré-existente. Além disso# as composições apresentam um efeito prolongado na acumulação de placa depois de terminar o tratamento, durante aproximadamente 1 semana depois da utilização. As composições desta invenção são também adequadas como um anti-séptico ou desinfectante tópico que se aplica externamente à pele.

Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar ainda esta invenção. Os exemplos são para ser considerados no sentido ilustrativo e não no sentido limitativo. A presente invenção inclui as formas de realização descritas e mostradas e quaisquer equivalentes seus. Todas as partes e percentagens são com base em peso excepto se indicado de outro modo. 17 - f

Exemplo I

Preparou-se uma composição dentro do âmbito desta invenção por mistura dos ingredientes apresenta· dos no quadro I seguinte. Esta composição era adequada como uma composição para bochechar.

QUADRO I

Ingrediente

Quantidade (% p/v) cloridrato de 3-(4-propilheptil)-4-(2-hidroxi- -etil)-morfolina --------------------------- 0.01 -5 penicilina ---------------—-------------— 10 molar

Agente tensio-activo não iónico ——------— 0.7 Sòlução de sorbitol (70% de sólido) -------- 50.0 etanol (95% em água) --------—— -----— 10.0 agente color ante ----------—,---------- 0.0004

agente aromatizante ----------—--------— 0.15 água desionizada -------- (quantidade suficiente até 100%) 18 -

Exemplo II

Preparou-se uma composição dentro do âmbito desta invenção por mistura dos ingredientes apresentados no quadro II seguinte. Esta composição era adequada como uma aspersão oral.

QUADRO II

Tnrrrftd i ente Quantidade (% p/v) cloridrato de 3-(4-propil-heptil)-4-- (2-hidroxietil) -morfolina ------------ 0.10 -5 penicilina ----------------------- 10 molar agente tensio-activo não iónico —---- 1.2 ácido cítrico; hidratado etanol (95% em água) glicerol ----------~ agente edulcorante agente aromatizante água desionizada ------ ---------- 0.07 —------- 12.0 ———··—«· 20.0 ---------- 0.01 ---------- 0.10 (quantidade suficiente até 100%) 19 -

Exemplo III

Prepararam-se composições dentro do âmbito desta invenção por mistura dos ingredientes apresentados no quadro III seguinte. Estas composições eram adequadas como um dentífrico.

QUADRO III

Ingrediente Quantidade (% p/v) cloridrato de 3-(4-propil-heptil)-4-~(2-hidroxietil)-morfolina ------------ 0.20 . -5 penicilina --------------------------- 10 molar fluoreto de sódio -------------------- 0.24 sílica hidratada ---------------------- 10 - 50 xilitol ------------------------------ 10 - 40 goma xantina --------------------------- o. 1 - 1.5 cocobetaína --------------------------- 0.1 - 1.5 agente aromatizante ------------------- 0.9 água desionizada ---------- (quantidade suficiente até loo%) 20

Claims

REIVINDICAÇÕES - 1§ - Processo para a preparação de uma composição anti-placa ou anti-gengivite caracterizado por se incorporar a) um álcool morfolinoamino ou um seu sal farmaceutica- mente aceitável, emque o referido álcool morfolinoamino possui a fórmula química estrutural

em que o radical representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 8 e 16 átomos de carbono nas posiçdes 2 ou 3 do anel morfolino e o radical R2 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 2 e 10 átomos de carbono terminando com um grupo hidro-xi, constituido o referido álcool entre 0,1% e 5,0% em peso da referida composição e b) um antibiótico cuja quantidade varia entre 10” mo lar e 10“10 molar como base o peso total da composição.
- 2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido antibiótico ser se-leccionado no grupo constituido por aminoglicosidos, anfeni-cóis, ansamicinas, carbapenemas, cefalosporinas, cefamicinas, 21

monobactamas, oxacefinas, penicilinas, lincasamidas, macró-lidos, polipeptidos e tetraciclinas.
- 3^ - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o referido antibiótico ser seleccionado entre o grupo constituído por β-lactamas, monobactamas, tetraciclinas e polimixinas.

4a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a soma dos átomos de carbono dos referidos grupos R.^ e R2 estar compreendido entre 10 e 20« - 5§ -

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido álcool morfolino-amino ser 3- (4-propil-heptil)-4-(2-hidroxi-etil)morfolina. - 6ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os sais farmaceuticamente aceitáveis serem sais de ácidos seleccionados entre o grupo constituido por ácido acético, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido cloridrico, ácido maleico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido málico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido suc-cínico, ácido glutárico, ácido gentírico, ácido valérico, ácido gálico, ácido beta-resorcilico, ácido acetilsalieílico. 22 - I

ácido salicílico, ácido perclórico, ácido barbitúrico, ácido sulfamilico, ácido pitico, ácido p-nitro-benzóico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oleico, ácido mi-ristico e ácido láurico. - 7ã -

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a composição ser uma pasta dentifrica. - 8a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a composição ser um líquido para bochechar.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a composição ser uma goma de mascar. - 10¾ - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o líquido para bochechar incorporar álcool até cerca de 30 % em peso. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 31 de Outubro de 1990, 23 s <· sob o número de serie 606,240. Lisboa, 30 de Outubro de 1991

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