PT99185B

PT99185B - Processo para a preparacao de analogos alquilideno de 1'-aminoespiro{isoquinolina-4(1h),3'-pirrolidina}-1,2',3,5' (2h)tetronas,uteis como inibidores da reductase da aldose

Info

Publication number: PT99185B
Application number: PT99185A
Authority: PT
Inventors: Michael Sotirios Malamas
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1990-10-12
Filing date: 1991-10-09
Publication date: 1999-04-30
Also published as: US5068332A; KR100212110B1; AU645866B2; EP0555327B1; LV12444B; AU8922891A; CA2093793A1; HK1011356A1; WO1992006974A1; SG47811A1; DE69130771T2; EP0555327A1; KR930702347A; LV12444A; PT99185A; JPH06502169A; DE69130771D1; GR3029883T3; JP3115597B2; ES2126577T3

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 9'9 . 18 5'

REQUERENTE: American home Products Corporation, norte-americana, industrial, em 685 Third lAvenue New York, N.Y.10017 - USA

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ANÃLOGOS ALQUILIDENO DE 1'-AMINÕESPIRO/ISOQUINOLINA-4(1H),3’ -PIRROLIDI.NA? -1 , 2 ’ , 3,5 ' (2H) TETRO NAS,ÚTEIS COMO INIBIDORES DA REDUTASE DA ALDOSE

INVENTORES: michael sotirios malamas

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Parts de 20 de Março de 1883ESTADOS UNIDOS DA AMERICA DO NORTE, em 11 de Outubro 1990 sob o No . 596,889INPI. MCQ. 113 RF 10732

AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ANÁLOGOS ALQUILIDENO DE Ι'-ΑΜΙΝΟESPIRO[ISOQUINOLINA-4(1H),3'-PIRROLIDINA]-1,2',3,5' (2H)-TETRONAS, ÚTEIS COMO INIBIDORES DA REDUTASE DA ALDOSE

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de análogos alquilideno de 1'-aminoespiro[isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina]-1, 2', 3, 5'(2H)-tetronas, a métodos para a sua utilização e a composições farmacêuticas contendo-os. Os compostos de acordo com o presente invento têm propriedades farmacêuticas que os tornam úteis na prevenção ou no tratamento de complicações associadas a diabetes mellitus.

Os compostos apresentam a fórmula (I)

R⁵ (I)

... em que R e R representam, por exemplo, alquilo inferior ou

...

halogéneo; R representa, por exemplo, alquilo inferior ou arilo;

5 ....

e R e R representam, por exemplo, hidrogénio ou alquilo inferior.

referido processo consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula (VIII):

(VHD com um reagente de acoplamento adequado, por exemplo l-(3-dimetilaminopropil)-3-etílcarbodi-imida/l-hidroxibenzotriazole, num solvente adequado, se adicionar subsequentemente hidrazína e trietilamina, e se fazer reagir o composto obtido com um composto de fórmula C(=O)R₄Rg, na presença de uma quantidade catalítica de um ácido.

Antecedentes do invento

O presente invento diz respeito a análogos alquilideno de l'-aminoespiro[isoquinolina-4(IH),3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetronas, a processos para a sua preparação, a métodos para a utilização destes compostos e ãs respectivas preparações farmacêuticas. Os compostos têm propriedades farmacêuticas que os tornam úteis na prevenção ou no tratamento de complicações associadas a diabetes mellitus.

A utilização da insulina e/ou de agentes hipoglicêmicos no tratamento da diabetes mellitus tem prolongado a vida de muitos dos pacientes por ela afectados. Contudo, a sua utilização não tem tido um impacto considerável sobre a evolução de complicações diabéticas tais como a neuropatia, a nefropatia, a retinopatia, as cataratas e as doenças vasculares que acompanham o distúrbio metabólico subjacente. Quase não restam dúvidas sobre a importância do papel desempenhado pela hiperglicemia crónica na génese destas complicações e sobre a grande probabilidade de uma completa normalização da glucose no sangue poder evitar parte, senão todas, estas complicações. Contudo, por diversos motivos, não tem sido possível alcançar uma completa normalização do sangue com as presentes terapias comuns.

As complicações a longo prazo da diabetes desenvolvem-se em tecidos em que a assimilação da glucose não depende da insulina. Nestes tecidos, que incluem o cristalino, a retina, os rins e os nervos periféricos, a hiperglicemia sistémica da diabetes é rapidamente transposta para concentrações levadas de glucose nos tecidos. Em todos estes tecidos este excesso de glucose é rapidamente metabolizado pela via do sorbitol. 0 intenso fluxo de glucose, induzido pela diabetes, nesta via parece desencadear uma cadeia de alterações bioquímicas que progridem lentamente até à ocorrência do disfuncionamento celular e da danificação estrutural. A reductase de aldose, a enzima chave na via do sorbitol, reduz a glucose a sorbitol à custa do co-factor NADPH. Em modelos animais da diabetes, demonstrou-se que os compostos que inibem a reductase de aldose evitam as alterações bioquímicas, funcionais e morfológicas induzidas pela hiperglicemia. Estudos antigos realizados por J.H. Kinoshita e pelos seus colaboradores implicaram a reductase de aldose na etiologia das cataratas diabéticas. Estudos mais recentes forneceram dados inequívocos acerca da importância do papel desempenhado pela reductase de aldose no desencadeamento da nefropatia, da retinopatia e da neuropatia diabéticas (cf. McCaleb et al., J. Diab. Comp., 2, p.16, 1989; Robinson et al.. Invest. Ophtalmol. Vis. Sei., 30, p. 2285, 1989; Notvest e Inserra,' Diabetes, 36, p. 500, 1987).

Técnica Anterior

A técnica anterior mais intimamente ligada é a de Malamas que no pedido de patente 4 927 831 de 22 de Maio de 1990 descreve espiro-isoquinolina-pirrolidina-tetronas da fórmula

(R representa hidrogénio ou flúor) úteis como inibidores da reductase de aldose no tratamento de complicações associadas a diabetes e galactosemia.

Sumário do invento

Os análogos alquilideno de l'-aminoespiro[isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina]-1,23,5'(2H)-tetronas de acordo com o presente invento são representadas pela fórmula (I):

em que

alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, halogéneo, alcoxi inferior com 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, nitro, arilo ou aril(alquil inferior)oxi, em que arilo contém 6 a 10 átomos de carbono e alquilo inferior contém 1 a 6 átomos de carbono;

R representa alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aril(alquilo inferior) ou aril(alquilo inferior) di-substituído com halogéneo, em que arilo contém 6 a 10 átomos de carbono e alquilo inferior contem 1 a 6 átomos de carbono;

5

R e R representam, mdependentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com la 12 átomos de carbono, arilo ou aril(alquilo inferior), em que arilo contém 6 a 10 átomos de carbono e alquilo inferior contém 1 a 6 4 5 .

átomos de carbono, ou R e R são considerados em conjunto de modo a formarem aneis alicíclicos ou heterocíclicos seleccionados a partir do grupo que consiste em /^(CH₂)_n

em que X = O, S, SO, SO2;

Γ-\ \=/

X em que X = Ο, S; e v_/

N-R⁶ em que R =H, alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, arilo, ou aril(alquilo inferior) em que arilo contém 6 a 10 átomos de carbono e alquilo inferior contem 1 a 6 átomos de carbono;

Um grupo mais preferido de compostos de acordo com o presente invento é representado pela fórmula (II) :

R^s (Π) em que . . .

R e R representam hidrogénio ou halogeneo,

R' representa benzilo di-substituído com halogeneo,

5 ...

R e R representam alquilo inferior com 1 :a 3 átomo ‘de

5 - . '·' carbono ou R e R sao considerados em conjunto de modoA_x\ a formarem aneis alicíclicos ou heterocíclicos selec-' ' cionados a partir do grupo que consiste em

Os compostos ainda mais preferidos de acordo com o presente invento são os seguintes:

- [(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-1'-[(1-metiletilideno)amino]espiro [isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2Ή)-tetrona;

2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluoro-1' - [ (1-metiletilideno)amino]espiro[isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetrona ;

- [(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-1'-[(1-etilpropilideno)amino]espiro [isoquinolina-4 (1H),3'-pirrolidina]-1,2' ,3,5' (2H)-tetrona:

2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-1'-[(ciclopentilideno)amino]espiro [isoquinolina-4 (1H) ,3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetrona; e

2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-1'-[(tetra-hidro-4H-piran-4-ilideno)amino]espiro[isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetrona.

Todos os compostos da fórmula I possuem pelo menos um átomo de carbono assimétrico, nomeadamente o átomo de carbono

espiro na posição 3' do anel pirrolidina. Consequentemente, os compostos da fórmula I existem e podem ser isolados sob duas ou mais formas estereisoméricas. O presente invento abrange os compostos da fórmula I sob a forma racémica ou sob qualquer forma opticamente activa.

Os análogos alquilideno de l'-aminoespiro[isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetronas podem ser preparadas pelos processos que em seguida se descrevem.

É também fornecido um método para evitar ou aliviar as complicações associadas à diabetes mellitus em mamíferosmediante a administração aos referidos mamíferos de uma quantidade profiláctica ou para aliviar de um composto da fórmula (I). Estas complicações incluem a neuropatia, a nefropatia, a retinopatia, a queratopatia, a uveíte diabética, . as cataratas e a reduzida mobilidade articular.

Os compostos da fórmula (I), quando em mistura com um suporte farmaceuticamente aceitável, formam uma composição farmacêutica que pode ser utilizada de acordo com o método precedente.

Os análogos alquilideno de 1'-aminoespiro[isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetronas de acordo com o presente invento podem ser administrados a mamíferos, por exemplo a seres humanos, a gado ou a coelhos, isoladamente ou em formas de dosagem, isto ê, em cápsulas ou comprimidos, em combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos de acordo com o presente invento podem ser administrados por via oral. Contudo, o método de administração dos ingredientes activos de acordo com o presente invento não deve ser entendido coomo limitando-se a um modo de administração particular. Por exemplo, os compostos podem ser administrados topicamente, por exemplo directamente ao olho sob a forma de gotas de soluções oftálmicas esterilizadas e tamponadas, com um pH compreendido, de preferência, entre 7,2 e 7,6. Também podem ser administrados oralmente sob uma forma sólida contendo excipientes tais como amido, lactose, determinados tipos de argila, etc.. Também podem ser administrados por via oral sob a forma de soluções ou ser injectados por via parentérica. No caso da administração se realizar por via parentérica, podem ser usados sob a forma de soluções esterilizadas com um pH compreendido, de preferência, entre 7,2 e 7,6, contendo um tampão farmaceuticamente aceitável.

A dosagem dos análogos alquilideno de 1'-aminoespiro[isoquinolina-4 (1H) ,3' -pirrolidina]-l, 2', 3,5' (’2H) -tetronas variará com a via de administração e com o composto particular escolhido. A dosagem será também função do paciente particular que se encontra sob tratamento. Em geral, o tratamento é iniciado com doses pequenas, substancialmente inferiores à dose óptima do composto. Em seguida, a dosagem é aumentada gradualmente até ser atingida a eficácia desejada. Em geral, os compostos de acordo com o presente invento são desejavelmente administrados em concentrações que produzam resultados eficazes sem causar efeitos secundários nocivos ou deletérios. Nas administrações tópicas aos olhos pode usar-se uma solução a 0,05-1,0%, administrada gota a gota. A frequência da instilação varia com o sujeito sob tratamento entre uma gota cada duas ou três dias e uma gota por dia. Nas administrações por via oral ou parentérica, as doses estão compreendidas, de preferência, entre cerca de 0,1 mg e cerca de 1,0 mg por quilo de peso corporal por dia, apesar de poderem ocorrer as variações atrás mencionadas. Contudo, uma dosagem compreendida entre cerca de 0,1 mg e cerca de 1,0 mg por quilo de peso corporal por dia é muito satisfatória.

As diversas formas de unidades de dosagem tais como cápsulas, comprimidos, pílulas, etc., podem conter quantidades de ingrediente activo de acordo com o presente invento compreendidas entre cerca de 5,0 mg e cerca de 25,0 mg além de um suporte farmacêutico. Assim, as cápsulas administráveis por via oral podem conter quantidades do ingrediente activo de acordo com o presente invento compreendidas entre cerca de 5,0 mg e cerca de 25,0 mg além de conterem facultativamente um diluente farmacêutico. Os comprimidos, quer sejam efervescentes quer não, podem conter quantidades de ingrediente activo de acordo com o presente invento compreendidas entre cerca de 5,0 mg e cerca de 25,0 mg além de suportes farmacêuticos convencionais. Os comprimidos, que podem estar revestidos e ser ou não efervescentes, podem ser preparados de acordo com a técnica precedente. Os diluentes ou os suportes inertes, por exemplo o carbonato de magnésio ou a lactose, podem ser usados em conjunto com agentes de desintegração convencionais, por exemplo o estearato de magnésio.

Os análogos alquilideno de l'-aminoespiro[isoquinolina-4 (1H) ,3'-pirrolidina]-1,2',3,5' (2H)-tetronas também podem ser usados em combinação com insulina ou com agentes hipoglicémicos administráveis por via oral a fim de produzirem um efeito benéfico no tratamento da diabetes mellitus. Neste caso, são adequadas as preparações de insulina comercializadas ou os agentes hipoglicémicos administráveis por via oral comercializados, tais como a aceto-hexamida, a clorpropamida, a tolazamida, a tolbutamida e a feniformina. Nestas combinações, os compostos de acordo com o presente invento podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente com a insulina ou o agente hipoglicêmico administrável por via oral. Os métodos de administração adequados, as composições adequadas e as doses adequadas da preparação de insulina ou do agente hipoglicémico administrável por via oral encontram-se descritas em textos médico tais como Physicians' Desk Reference, 42ã ed., Medicai Economics Co., Oradell, N.J., E.U.A., 1988.

A propriedade de inibição da reductase de aldose apresentada pelos compostos de acordo com o presente invento e a utilização destes compostos na prevenção, na diminuição e no alívio de complicações associadas a diabetes podem ser demonstradas em experiências com ratazanas galactosémicas (cf. Dvornik et al.. Science, 182, p. 1146, (1973)). Estas experiências são exemplificadas adiante após a listagem dos seguintes pertinentes comentários gerais a estas experiências:

(a) Foram usados quatro ou mais grupos constituídos cada um por seis ratazanas macho pesando entre 50 e 70 g, da estirpe Sprague-Dawley. O primeiro grupo, o grupo de controlo, foi alimentado com uma mistura de laboratório (Laboratory Chow para roedores, Purina) e de glucose com uma de 20% (percentagem ponderai). Um grupo galactosêmico não tratado foi alimentado com uma dieta semelhante em que a glucose foi substituída por galactose. Um terceiro grupo foi alimentado com uma dieta preparada por mistura de uma determinada quantidade do composto a testar com a dieta contendo galactose. A concentração da galactose utilizada na dieta dos grupos tratados foi igual à do grupo galactosêmico não tratado.

(b) Passados quatro dias os animais foram mortos por eutanásia. O cristalino e o nervo ciático foram removidos, pesados e guardados congelados para posterior determinação do poliol.

(c) A determinação do poliol foi realizada de acordo com uma modificação do procedimento de M. Kraml e de L. Cosyns, Clin. Biochem., 2., p. 373, 1969. Só foram feitas duas alterações insignificantes nos reagentes: a) a mistura de enxaguamento utilizada foi uma solução aquosa de ãcido tricloroacético a 5% (p/v) e b) a solução stock foi preparada mediante a dissolução de 25 mg de dulcitol em 100 ml de uma solução aquosa de ácido tricloroacético. [N.B.: Em cada experiência a média encontrada no tecido das ratazanas alimentadas com a dieta de glucose foi subtraída dos valores individuais encontrados no tecido correspondente das ratazanas alimentadas com galactose a fim de ser obtida a quantidade de poliol acumulada.] Os efeitos inibidores da reductase de aldose manifestados pelos compostos da fórmula (I) também foram testados através de um procedimento de teste in vitro semelhante ao descrito por S. Hayman e por J.H. Kinoshita em J. Biol. Chem., 240, p. 877, 1965. No presente caso o procedimento de Hayman e Kinoshita foi modificado através da omissão da etapa de cromatografia final na preparação da enzima do cristalino bovino.

Os resultados apresentados adiante no Quadro demonstram que os análogos alquilideno de l'-aminoespiro[isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetronas de acordo com o presente invento possuem a propriedade de serem activos in vivo e de diminuírem a acumulação de dulcitol nos cristalinos, nos nervos ciáticos e nos diafragmas de ratazanas alimentadas com galactose. Os números sob L, N e D representam o decréscimo percentual da acumulação de dulcitol nos tecidos dos cristalinos, dos nervos ciáticos e dos diafragmas, respectivamente, quando se comparam ratazanas tratadas com ratazanas não tratadas.

INIBIDORES DE REDUCTASE DE ALDOSE

% Abaixamento da acumulação

PROCESSO:

Os análogos alquilideno de l'-aminoespiro[isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina]-1,2',3,5' (2H)-tetronas de acordo com o presente invento foram preparadas de acordo com o .seguinte esquema de reacção:

(V)

BrCH₂CO₂CMe₃ _

K_?COa, DMF **

passo

1)DCC',HOBT

P^asso 2fNH₂NH₂, Et₃N

(IX)

R⁴ em que¹. e, > R

0=^ são como atras de-R R finido ._ _χ.

ácido 10-canforo-sulfonico .(cat.)

R¹ representa halogéneo ou hidrogénio;

R representa um aralquilo di-substituído; e

5

R e R representam alquilo, hidrogénio ou estão ligados de modo a formarem anéis alicíclicos ou heterocíclicos.

Passo a) Reacção quer do ácido 2-bromobenzóico quer do ácido 2-*clorobenzóico da fórmula (III) -em que R tem o significado atrás indicado com malonato de dimetilo e com NaH na presença de uma quantidade catalítica de CuBr a fim de se obter o éster . . 1 dimetílico do ácido propanodióico da formula (IV) em que R tem o significado atrás indicado.

Os ácidos 2-bromobenzóicos ou 2-clorobenzóicos da fórmula (III) requeridos pelo presente invento são compostos que estão comercializados ou que podem ser preparados por métodos conhecidos.

Passo b) O éster dimetílico do ácido propanodióico da fórmula (IV) pode ser feito reagir com cloreto de tionilo sob condições de refluxo a fim de se obter o correspondente cloreto de ácido que, após tratamento com Et^N num solvente convencional que não influencie a reacção de modo adverso, por exemplo em tetra-hidrofurano, pode produzir o composto da fórmula (V) em que . . . .

R tem o significado atrás definido.

...

Passo c) 0 composto da formula (V) em que R tem o signifi. . . 3 cado atras indicado pode ser feito a reagir com R -NH₂ na presença de Et^N num solvente convencional que não influencie a reacção

de modo adverso, por exemplo em DMF, de modo a obter-se o compos1 3 to da formula (VI) em que R e R têm os significados atrás indicados.

3

Passo d) 0 composto da fórmual (VI) em que R e R têm os significados atrás indicados é obrigado a reagir com uma base inorgânica tal como carbonato de potássio num solvente convencional que não influencie a reacção de modo adverso, por exemplo em

Ν,Ν-dimetilformamida. A subsequente adição de bromoacetato de . . 1 3 t-butilo da origem ao composto da formula (VII) em que R e R têm os significados atrás indicados.

3

Passo e) o composto da formula (VII) em que R e R têm os significados atrás indicados é feito reagir com um ácido inorgânico tal como ácido trifluoroacético num solvente convencional que não influencie a reacção de modo adverso, por exemplo em cloreto de metileno a fim de se obter o composto da fórmula’

... . .

(VIII) em que R e R têm os significados atras indicados.

3

Passo f) 0 composto da formula (VIII) em que R e R têm os significados atrás indicados é feito reagir com um agente de acoplamento tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (DCC')/1-hidroxibenzotriazole (HOBT) num solvente convencional que não influencie a reacção de modo adverso, por exemplo em

Ν,Ν-dimetilformamida. A subsequente adição de hidrazina e de Et N . 13 ^J da origem ao composto da formula (IX) em que R e R têm os significados atrás indicados.

, 13

Passo g) 0 composto da formula (IX) em que R e R têm os significados atrás indicados pode ser feito reagir com:

ft c

na presença de uma quantidade catalítica de um ácido qualquer, por exemplo ácido 10-canforo-sulfónico, a fim de se obter um 13 4 5 composto da formula (X), em que R , R , R e R têm os significados atrás indicados.

Os exemplos que se seguem ilustram melhor o presente invento:

EXEMPLO 1

2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-l'-[(1-etilpropilideno)amino]espiro [isoquinolina-4 (1H),3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetrona

Passo a): Éster dimetílico do ácido (2-carboxifenil)propanodióico

A uma suspensão arrefecida (0°C) e rapidamente agitada de ácido 2-bromobenzóico (30,0 g, 149,32 mmol), de brometo cuproso (2,14 g, 14,93 mmol) e de malonato de dimetilo (300 ml) foi adicionado NaH (a 80% em óleo mineral, 10,57 g, 358,37 mmol) no decurso de 30 minutos e sob simultânea passagem de um fluxo de N₂ sobre a mistura de reacção. Uma vez completada a adição de NaH a mistura foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente e durante 30 minutos a 70°c (temperatura do banho de óleo externo). Nesta altura a suspensão tinha ficado transformada numa massa sólida que foi dissolvida em H₂0 (1000 ml). A fracção aquosa foi extraída com éter dietílico (3x500 ml) e foi acidificada com HC1 (2N). A mistura foi extraída com EtOAc e seca sobre MgSO₄· A evaporação deu origem a um sólido esbranquiçado que foi recristalizado a partir de Et₂O/hexano (após arrefecimento até -20°C) obtendo-se um sólido branco (34,2 g, 90,9%), p.f. 119-120°C).

RMN (DMSO-dg, 400 MHz): δ 3,67 [s, 6H, -CH(CO₂ÇH^) ], 5,72 [s, 1H, -ÇH(CO₂CH₃)₂], 7,3 (d, J = 7,76Hz, 1H, Ar-H), 7,45 (dt, J = 7,66Hz, 1,12Hz, 1H, Ar-H), 7,6 (dt, J = 7,66Hz, 1,45Hz, 1H, Ar-H), 7,94 (dd, J = 7,8Hz, 1,33Hz, 1H, Ar-H), 13,2 (s, 1H, -co₂H)

IV (KBr, cm^-1): 3300-2700 (CO H), 1750 (CO), 1730 (CO), 1680 (CO)

EM (m/e)	: 252 (M⁺), 220	(M⁺-	ch₃oh) ,	188 (M⁺-2xCH₃OH)
Análise	Calculada:	c,	57,14;	H, 4,80
	Encontrado:	c,	57,05;	H, 4,73.
	. Os compostos	que	se seguem foram preparado por um

processo substancialmente semelhante ao descrito no Exemplo 1, Passo a):

Éster dimetílico do ácido (2-carboxi-6-fluorofenil)propanodióico

RMN (DMSO-dg, 400 MHz): S 3,68 [s, 6H, (-CO₂Me)₂], 5,79 [S, 1H, Ar-ÇH(CO₂Me) ], 7,12 (dd, J = 10,06Hz, 2,61Hz, 1H, Ar-H), 7,33 (dt, J = 8,48Hz, 2,64Hz, 1H, Ar-H), 8,03 (dd, 8,77Hz, 6,17Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm 3400-2700 (CO H), 1730 (CO) , 1680 (CO)

EM (m/e): 270 (M ), 238 (M -CH₃OH), 210 (M -CH₃OH,-CO), 151 (m⁺-ch₃oh,-co,-co₂ch₃;

Análise Calculada:

Encontrado:

p.f. 121,5-123,0°C.

C, 53,34; H, 4,10 C, 53,36; H, 3,93

Éster dimetílico do ácido (2-carboxi-6-clorofenil)propanodióico ^XHEMN (DMSO-d,, 200 MHz): 8 3,69 [s, 6H, (-C0„Me)_], 5,78 [s, o 2 2

1H, Ar-CH(C0₂Me) ], 7,38 (d, J = 1,8Hz, 1H, Ar-H), 7,58 (dd, J = 7,8Hz, 1,8Hz, 1H, Ar-H), 7,96 (d, 8,2Hz, 1H, Ar-H), 13,5 (sl, 1H, -co₂H)

IV (KBr, cm¹): 3200-2700 (CO2H), 1760 (CO), 1740 (CO), 1690 (CO) EM (m/e): 286 (20M⁺), 254 (64, M⁺~CH3OH), 222 (60, M⁺-2xCH₃OH)

Análise Calculada: C, 50,28; H, 3,87

Encontrado: C, 50,40; H, 3,87

p.f. 125-127°C.

Éster dimetílico do ácido (2-carboxi-6-bromofenil)propanodióico ¹H RMN (DMSO-dg, 400 MHz): 8 3,68 [s, 6H, - (^Çhy ₂ ] , 5,74 (s,

1H, Ar-ÇH-), 7,5 (d, J = 2,02HZ, 1H, Ar-H), 7,70 (dd, J = 8,4Hz,

1,98Hz, 1H, Ar-H), 7,87 (d, J = 8,41Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm^-1): 3400-2300 (CO2H), 1745 (CO), 1720 (CO), 1695 (CO) EM (rn/e): 330 (M⁺), 298 (M⁺-CH3OH)

Análise Calculada: C, 43,53; H, 3,35

Encontrado: C, 43,56; H, 3,23

p.f. 127-128°C.

Passo b): Éster metílico do ácido 3-metoxi-i-oxo-lH-2-benzopirano-4-carboxilico

Uma mistura de éster dimetílico do ácido (2-carboxifenil)propanodióico (10,0 g, 39,68 mmol) e de SOC1₂ (100 g) foi aquecida até à temperatura de refluxo durante 2 horas. As substâncias voláteis foram removidas sob vácuo e o produto bruto (cloreto de ácido) foi dissolvido em THF (200 ml). Adicionou-se trietilamina (27,64 ml, 198,4 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A suspensão amarelada foi vertida para dentro de HCl (IN, 1000 ml), extraída com EtOAc e os extractos orgânicos foram secos sobre MgSC>₄. A evaporação e a cristalização a partir de acetona/éter/hexano (após arrefecimento até -20°C) deu origem a um sólido branco (87,6 g, 94,4%, p.f. 129-130°C).

H RMN (DMSO-dg, 400 MHz): -OMe). 7,42 (t, J = 7,26Hz	5 3,82 (s, , 1H, Ar-H) 1H, Ar-H),	3H, -CO₂Me), , 7,8 (t, J	4,03 (S, = 8,2Hz, = 7,26HZ,	3H, 1H, 1H,
Ar-H), 7 Ar-H)	,9 (d, J = 8,3Hz,	8,1 (d,	J =
IV (KBr,	cm”¹): 1740	(CO) ,	1685 (CO)		M⁺-0Me)
EM (m/e)	: 234 (15, M⁺	) , 206	(38,5, M -CO), 203	(12,
Análise	Calculada:	c,	61,59; H,	4,30
	Encontrado:	c,	61,82; H,	4,29.

Os compostos que se seguem foram preparados por um processo substancialmente semelhante ao descrito no Exemplo 1, Passo b):

Éster metílico do ácido 6-fluoro-3-metoxi-l-oxo-lH-2-benzopropano-4-carboxílico ’Ή RMN (DMSO-dg, 400 MHz): S 3,81 (s, 3H, -CO , 4,06 (s, 3H,

-OCH -). 7,27 (dt, J = 8,3Hz, 1H, Ar-H), 7,8 (dd, J = 11,83Hz, 2,49Hz, 1Η, Ar-H), 8,16 (dd, J = 8,92Hz, 6,2Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm^-1): 1750 (CO), 1685 (CO)

EM (m/e)	: 252 (24, M⁺),	224	(54, M⁺·	-CO)
Análise	Calculada:	c,	57,15;	H,	3,60
	Encontrado:	c,	57,19;	H,	3,57

p.f. 142-143°C.

Éster metílico do ácido 6-cloro-3-metoxi-l-oxo-lH-2-benzopropano-4-carboxílico ¹H RMN (DMSO-dg, 400 MHz): S 3,81 (s, 3H, -^ΟΗ^.) , 4,05 (s, 3H, “OÇH ), 7,44 (dd, J = 8,56Hz, 1,99Hz, 1H, Ar-H), 8,06 (m, 2H, Ar-H)

IV (KBr, cm”¹): 1750 (CO), 1690 (CO)

EM (m/e): 268 (34, M⁺), 240 (86, M⁺-CO)

Análise Calculada: C, 53,65; H, 3,38

Encontrado: C, 53,59; H, 3,35

p.f. 194-195°C.

Éster metílico do ácido 6-bromo-3-metoxi-l-oxo-iH-2-benzopropano-4-carboxilico ¹H RMN (DMSO-dg, 400 MHz): £ 3,81 (s, 3H, -CC^ÇH^) , 4,05 (s, 3H, -OÇH₂), 7,6 (dd, J = 8,38Hz, 1,77Hz, IH, Ar-H), 8,0 (d, J = 8,39Hz, IH, Ar-H), 8,23 (d, J = 1,95Hz, IH, Ar-H)

IV (KBr, cm¹): 1740 (CO), 1680 (CO)

EM (m/e): 312 (17, M⁺), 284 (45, M⁺-CO)

Análise Calculada: C, 46,03; H, 2,90

Encontrado: C, 46,12; H, 2,62

p.f. 200-201°C.

Passo c): Éster metílico do ácido 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-l,2, 3,4-tetra-hidro-l,3-dioxo-4-isoquinolinocarboxílico

A uma solução de éster metílico do ácido 3-metoxi-l-oxo-lH-2-benzopirano-4-carboxílico (5,0 g, 21,37 mmol) em DMF (100 ml) foram adicionados 4-bromo-2-fluorobenzilamina (4,36 g,

21,37 mmol) e Et^N (5,96 ml, 42,47 mmol). A mistura foi agitada a 80°C durante 30 minutos, vertida sobre H₂O (1500 ml), acidificada com HC1 (2N) e extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos foram secados sobre MgSO₄. A evaporação e a cristalização a partir de acetona/hexano (após arrefecimento até -20°C) deram origem a um sólido branco (7,6 g, 87,7%, p.f. 149-150°C) .

''‘H RMN (DMSO-d_r, 400 MHz): £ [3,67 (s) , 4,0 (s) , 3H, -CO„Me, o z tautomérico], [5,06 (q), J = 15,4Hz, 5,30 (s), 2H, -NCH tautomérico], [5,4 (s), IH, CH-CO₂Me, tautomérico], 7,07-8,43 (m, 7H, Ar-H, tautomérico)

IV (KBr, cm ): 1670 (	CO) ,	1605	(CO)
EM (+BAR): 406 (80, M⁺	+H) ,	374	(40, M⁺-	-och₃)
Análise Calculada:	c,	53,	22; H,	3,23;	N,	3,45
Encontrado:	c,	53,	19; H,	2,98;	N,	3,40.
Os compostos	que	se	seguem	foram	preparados por

processo substancialmente semelhante ao descrito no Exemplo 1, Passo c):

Éster metílico do ácido 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-l,3-dioxo-4-isoquinolinocarboxílico ¹H RMN (DMSO-dg, 400 MHz): S 3,98 (s, 3H, -CC^CH,.) . 5,27 (s, 2H,

-NÇH -), 7,08 (t, J = 7,95Hz, 2H, Ar-H), 7,2 (m, 1H, Ar-H), 7,34 (m, 2H, Ar-H, -OH), 7,54 (m, 1H, Ar-H), 8,1-3,26 (m, 2H, Ar-H)

IV (KBr, cm ^X): 1680 (CO), 1660 (CO), 1610 (CO) EM (m/e): 423 (M⁺), 391 (M⁺-CH₃OH)

Análise Calculada:

Encontrado:

p.f. 157-158°C.

C, 50,97; H, 2,85; N, 3,30 C, 50,86; H, 2,86; N, 3,33

Éster metílico do ácido 6-cloro-l,2,3,4-tetra-hidro-2-metil-l,3-dioxo-4-isoquinolinocarboxílico ¹H RMN (DMSO-dg, 200 MHz): 5 [3,23 (s), 3,44 (s), tautomérico, 3H, -NCTL1. [3,71 (s), 4,03 (s), tautomérico, 3H, -CO ÇH ],

7,3-8,4 (tautomérico, Ar-H, -OH, 4H)

IV (KBr, cm ^X): 3440 (OH), 1680 (CO), 1600 (CO) EM (m/e): 267 (M⁺), 235 (M⁺-OMe)

Análise Calculada:

Encontrado:

p.f. 166-167°C.

C, 53,85; H, 3,77; N, 5,23 C, 53,66; H, 3,63; N, 5,14

Éster metílico do ácido 6-bromo-l,2,3,4-tetra-hidro-2-metil-l,3-dioxo-4-isoquinolinocarboxílico

RMN (DMSO-dg, 400 MHz): δ [3,2 (s), 3,42 (s), 3H, tautomérico, N-CH₃1. [3,7 (s), 4,01 (s), 3H, tautomérico, -CO ÇH ], [5,33 (s), 1H, tautomérico, Ar-CH-1, [7,5 (dd), 7,8 (dd), tautomérico, 1H, Ar-H], [8,0 (d), 8,08 (d), tautomérico, 1H, Ar-H], [8,51 (d), 7,63 (d), tautomérico, 1H, Ar-H]

IV (KBr, cm¹): 1665 (CO), 605 (CO)

EM (m/e): 311 (M⁺)

Análise Calculada: C, 46,18; H, 3,23; N, 4,49

Encontrado: C, 45,83; H, 2,77; N, 4,38

p.f. 190-191°C.

Passo d): Éster 1,1-dimetiletílico do ácido 2-[(4-bromo-2-fluorofenil )metil]-1,2,3,4-tetra-hidro-4-(metoxicarbonil)-1,3-dioxo-4-isoquinolinoacético

A uma suspensão de éster metílico do ácido 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-1,2,3,4-tetra-hidro-l,3-dioxo-4-isoquinolinocarboxílico (4,79 g, 11,58 mmol), e de K₂ ^CO3 (³'¹⁹ 9'

23,16 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionado bromoacetato de t-butilo (2,81 ml, 17,37 mmol). A evaporação e a purificação mediante cromatografia flash (hexano/EtOAc 4:1) deram origem a um óleo transparente (5,69 g, 94,5%).

¹H RMN (DMSO-dg, 400 MHz): δ 1,04 [s, 9H, -C(ÇH^) ], 3,53 (s, 3H, -CO₂ÇH₃), 3,60 [dd, J= 17,7Hz, 2H, -ÇH₂CC>₂ (CH₃) ₃ ] , 5,14 (s, 2H, NÇH -), 7,17 (t, J = 8,25Hz, 1H, Ar-H), 7,36 (dd, 8,36Hz, 1,75Hz, 1H, Ar-H), 7,6 (m, 3H, Ar-H), 7,77 (dt, J= 7,2Hz, 1,27Hz, 1H, Ar-H), 8,19 (dd, J = 8,25Hz, 1,54Hz, 1H, Ar-H)

IV (CHC1 , cm¹): 1720 (CO), 1675 (CO)

EM (m/e): 520 (M + H)⁺, 464 [M⁺-C(CH₃)₃]

Os compostos que se seguem foram preparados por um processo substancialmente semelhante ao descrito no Exemplo 1, Passo d):

Éster 1,1-dimetílico do ácido 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-4-(metoxicarbonil)-1,3-dioxo-4-isoquinolinocarboxílico ’ή RMN (DMSO-dg, 200 MHz): δ 1,10 [s, 9H, -CMe₃) , 3,55 (s, 3H,

-CO₂CH₃), 3,62 (d, J= 17,5HZ, 1H, -ÇH₂CO₂CMe₃), 3,75 (d, J =

17,5Hz, 1H, -ÇH CO CMe ), 5,15 (s, 2H, -NÇH -), 7,15 (t, J = o Ct &

8,2HZ, 1H, Ar-H), 7,35 (d, J = 8,2Hz, 1H, Ar-H), 7,45-7,70 (m,

3H, Ar-H), 8,38 (dd, J = 8,16Hz, 5,70Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm¹): 1750 (CO), 1720 (CO), 1675 (CO)

EM (m/e): 538 (M + H)⁺, 481 (M⁺+H-CMe₃)

Análise Calculada:

C, 53,55; H, 4,12; N, 2.60

Encontrado:

C, 53,49; H, 4,00; N, 2,63.

Éster 1,1-dimetílico do ácido 6-cloro-l,2,3, 4-tetra-hidro-4-(metoxicarbonil)-1,3-dioxo-4-isoquinolinocarboxílico •’ή RMN (DMSO-dg, 200 MHz): 5 1,06 (s, 9H, -CO₂CMe₃), 3,3 (s, 3H,

-NÇH ), 3,6 (s, 3H, -CO₂ÇH₃), 3,67 (q, J = 17,5Hz, 2H, -ÇH₂CO₂CMe₃), 7,68 (dd, J = 9,0Hz, 1,6Hz, 1H, Ar-H), 7,77 (d, J = 2,0Hz, 1H, Ar-H), 8,21 (d, J = 8,2Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm^-1): 1740 (CO), 1720 (CO), 1680 (CO)

EM (m/e): 381 (M⁺)

Analise Calculada: C, 56,82; H, 5,28; N, 3.67

Encontrado: C, 57,00; H, 5,41; N, 3,66

p.f. 135—136°C.

Ester 1,1-dimetílico do ácido 6-bromo-l,2,3,4-tetra-hidro-4-(metoxicarbonil)-l,3-dioxo-4-isoquinolinocarboxílico ¹H RMN (DMSO-d_r, 200 MHz): S 1,05

O

-NÇH₃), 3,59 (S, 3H, -CO_2eií3),

-ÇH₂CO₂-), 3,67 (d, J = 17,03Hz, [s, 9H, -C(ÇH ], 3,28 (s, 3H,

3,58 (d, J = 17,03Hz, 1H,

1H, -ÇH₂CO₂-), 7,81 (dd, J =

8,4Hz, 1,85HZ, 1H, Ar-H), 7,88 (d, J = 1,81Hz, 1H, Ar-H), 8,08 (d, J = 8,4Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm^-1): 1740 (CO), 1710 (CO), 1670 (CO)

EM (m/e): 425 (M⁺), 370 (M⁺-C4H?), 352 (M⁺-C4H_gO)

Análise Calculada: C, 50,72; H, 4,73; N, 3.29 Encontrado: C, 50,47; H, 4,68; N, 3,12 p.f. 152-153°C.

Passo e): Ácido 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-l,2,3,4-tetra-hidro-4-(metoxicarbonil)-1,3-dioxo-4-isoquinolinoacético

Uma mistura de éster 1,1-dimetílico do ácido 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-1,2,3,4-tetra-hidro-4-(metoxicarbonil)-1,3-dioxo-4-isoquinolinocarboxílico (85,19 g, 9,81 mmol) de CH₂C1₂ (100 ml) e de CF^CO H (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. As substâncias voláteis foram removidas sob vácuo e o resíduo foi purificado mediante cromatografia flash sobre gel de sílica eluído com ácido (H₃PO₄ a 5% em MeOH) otendo-se um sólido branco (4,12 g, 90,5%, p.f. 139-140°C).

’ή RMN (DMSO-dg, 400 MHz) : δ 3,54 (S, 3H, CO₂ÇH₃), 3,64 (q, J =

17,67HZ, 2H, ÇHCOH), 5,12 (q, J= 15,34Hz, 2H, -NÇl·^-), 7,14 (t, J = 8,22Hz, 1H, Ar-H), 7,3 (d, J = 8,3Hz, 1H, Ar-H), 7,5-7,6 (m, 3H, Ar-H), 7,76 (d, J = 7,4Hz, 1H, Ar-H), 8,16 (d, J = 7,8Hz, 1H, Ar-H), 12,35 (s, 1H, -CO₂H)

IV (KBr, cm¹): 3280 (OH), 3200-2700 (CO H), 1750 (CO), 1720 (CO) , 1675 (CO)

EM (m/e): 463 (M⁺), 445 (M⁺-H, -OH)

Análise Calculada: Encontrado:

C, 51,28; H, 3,30; N, 2,99 C, 51,26; H, 3,48; N, 2,95.

Os compostos que se seguem foram preparados por um processo substancialmente semelhante ao descrito no Exemplo 1, Passo e):

Ácido 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-4-(metoxicarbonil)-1,3-dioxo-4-isoquinolinoacético •’ή RMN (DMSO-dg, 400 MHz): S 3,56 (s, 3H, -CO₂ÇH₃) , 3,6 (d, J =

17,9HZ, 1H, -ÇH₂CO₂H), 3,8 (d, J= 17,9Hz, 1H, -ÇH₂CO₂H), 5,1 (dd, J= 15,5Hz, 2H, -NÇH -), 7,12 (s, J = 8,23Hz, 1H, Ar-H),

7,31 (dd, J = 8,28Hz, 1,68Hz, 1H, Ar-H), 7,45 (dt, J= 8,56Hz, 2,5HZ, 1H, Ar-H), 7,54 (dd, J = 9,77Hz, 1,89Hz, 1H, Ar-H), 7,64 (dd, J = 9,61Hz, 2,46Hz, 1H, Ar-H), 8,23 (dd, J = 8,79Hz, 5,81Hz, 1H, Ar-H), 12,67 (sl, 1H, -CO₂H)

IV

EM (KBr, crn -¹) : 3400-2700 (CO H) , 1745 (CO) , (m/e): 481 (M⁺), 405 (M⁺-CO₂, -CH₃OH)

1710 (CO), 1670 (CO)

Análise Calculada: Encontrado:

p.f. 132-133,5°C.

C, 49,81; H, 2,93; N, 2,90 C, 49,94; H, 3,03; N, 2,84.

Ácido 6-cloro-l,2,3,4-tetra-hidro-4-(metoxicarbonil)-2-metil-l,3-dioxo-4-isoquinolinoacético

RMN (DMSO-dg, 200 MHz): S 3,27 (s, 3H, -ÇH₃), 3,59 (s, 3H, -CO₂ÇH₃), 3,64 (q, J = 17,5Hz, 2H, -ÇH₂CO₂H), 7,65 (dd, J = 8,6Hz, 2,0Hz, 1H, Ar-H), 7,78 (d, J = 2,0Hz, 1H, Ar-H), 8,18 (d, J = 8,0Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm'¹): 3440 (CO) , 1675 (CO)

EM (m/e): 325 (M⁺) (OH), 3200-2700 (CO₂H), 1750 (CO), 1710

Análise Calculada: Encontrado: p.f. 195-196°C.

C, 51,63; H, 3,71; C, 51,73; H, 2,70;

N, 4,30 N, 4,28

Ácido 6-bromo-l,2,3,4-tetra-hidro-4-(metoxicarbonil)-2-metil-l,3-dioxo-4-isoquinolinoacético ¹H RMN (DMSO-dg, 200 MHz): δ 3,26 (s, 3H, N-ÇH ), 3,53 (d, J = 17,2Hz, 1H, -ÇHH), 3,58 (s, 3H, -CO₂ÇH₃), 3,74 (d, J= 17,2Hz, 1H, -ÇH CO H), 7,77 (dd, J = 8,2Hz, 2,2Hz, 1H, Ar-H), 7,87 (d, J = 2,2Hz, 1H, Ar-H), 8,0 (d, J = 8,2Hz, 1H, Ar-H), 12,64 (s, 1H,

-co₂h)

IV (KBr, cm^-1): 3450-2600 (CO2H), 1735 (CO), EM (rn/e): 369 (M⁺), 324 (M⁺-CO2H)

1700 (CO), 1660 (CO)

Analise Calculada: Encontrado:

p.f. 194-195°C.

C, 45,43; H, 3,27; N, 3,78 C, 45,04; H, 3,16; N, 3,62

Passo f): l'-Amino-2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]espiro[isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina]-l,2',3,5'(2H)-tetrona

A uma solução de ácido 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-l,2,3,4-tetra-hidro-4-(metoxicarbonil)-1,3-dioxo-4-isoquinolinoacético (2,5 g, 5,39 mmol) em DMF (60 ml) foram adicionados hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (DCC', 1,34 g, 7,0 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (ΗΟΒΤ, 1,09 g, 8,08 mmol). Depois de agitada durante 2 horas foi-lhe adicionada gota a gota hidrazina anidra (0,22 ml, 7,0 mmol) e depois foi-lhe adicionado Et^N (1,5 ml, 10,77 mmol). A mistura foi agitada durante 30 minutos, neutralizada com HCl (2N) e extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos foram secos sobre MgSO₄· A evaporação e a purificação mediante cromatografia flash” (hexano/EtOAc 1:1) e a subsequente cristalização a partir de éter/hexano (após arrefecimento até -20°C) deram origem a um sólido branco (1,68 g, 70,0%, p.f. 95-97°C).

¹H RMN (DMSO-dg, 400 MHz) : δ 3,33 (d, J = 18,2HZ, 1H, -HCHCO-),

3,51 (d, J = 18,2Hz, 1H, -HÇHCO-), 5,07 (s, 2H, -NÇH₂-), 5,23 (S, 2H, -NH ), 7,17 (t, J = 8,3Hz, 1H, Ar-H), 7,33 (dd, J= 8,3HZ, 1,7HZ, 1H, Ar-H), 7,54 (m, 2H, Ar-H), 7,63 (t, J= 8,51Hz, 1H, Ar-H), 7,79 (dt, J= 8,7Hz, 1,25Hz, 1H, Ar-H), 8,18 (dd, J = 7,7HZ, 1,25Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm 5: 3340 (NH), 1720 (C=O), 1670 (C=O)

EM (m/e): 445 (4, M⁺)

Análise Calculada: C, 51,14; H, 2,94; N, 9,42

Encontrado: C, 51,04; H, 2,94; N, 9,30.

O composto que se segue foi preparado por um processo substancialmente semelhante ao descrito no Exemplo 1, Passo f):

1'-Amino-2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluorospiro[isoquino lina-4(1H),3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetrona •’ή RMN (DMSO-dg, 400 MHz): Ç, 3,42 (q, J = 18,2Hz, 2H, -ÇH CO-) ,

5,05 (s, 2H, -NÇH₂-), 5,18 (s, 2H, -NH₂), 7,15 (t, J= 8,3Hz, 1H,

Ar-H), 7,33 (dd, J= 8,1Hz, 1,66Hz, 1H, Ar-H), 7,49 (dt, J =

8,5Hz, 2,29Hz, 1H, Ar-H), 7,55 (dd, J = 9,96Hz, 1,87Hz, 1H,

Ar-H), 7,6 (dd, J = 9,75Hz, 2,49Hz, 1H, Ar-H), 8,24 (dd, J =

8,9Hz, 5,8Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm’¹): 3350 (NH), 3280 (NH), 1730

1670 (C=O)

EM (m/e): 463 (94, M⁺) (C=O), 1710 (C=O),

Análise Calculada: Encontrado:

C, 49,16; H, 2,61; C, 49,19; H, 2,66;

N, 9,05 N, 8,96

p.f. 232-234°C.

Passo g): 2-[(4-Bromo-2-fluorofenil)metil]-1'-[(1-etilpropilideno)amino]espiro[isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina]-1/2',3,5'(2H)-tetrona

Uma mistura de 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]espiro[isoquinolina-4(1H), 3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetrona (2,0 g,

4,48 mmol), 3-pentanona (20 ml) e ácido 10-canforo-sulfónico (5 mg) foi agitada a 75°C durante 20 minutos. Em seguida, os produtos voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash sobre gel de sílica (hexano/EtOAc 2:1) de modo a obter-se um sólido branco (1,69 g, 73,7%, p.f. 144-146°C).

¹H RMN (DMSO-clg, 400 MHz): δ 0,83 (t, J = 7,47Hz, 3H, -CH₂ÇH₃) ,

1,08 (t, J= 7,26Hz, 3H, -CH ÇH₃), 2,0 (q, J = 7,47Hz, 2H, “ΓΊ4 CPT PH —2 3), 2,5 (q, J = 7,25Hz, 2H, -CH2 3), 3,59 (s, 2H,

-ÇH₂C0-), 5,06 (q, J = 15,15Hz, 2H, -NÇH -), 7,15 (t, J = 8,1Hz,

1H, Ar-H), 7,3 (dd, J = 8,1Hz, 1,66Hz, 1H, Ar-H), 7,53 (dd, J =

9,96Hz, 1,87HZ, 1H, Ar-H), 7,65 (dt, J = 8,3Hz, 2,07HZ, 1H,

Ar-H), 7,8 (m, 2H, Ar-H), 8,2 (dd, J = 8,3Hz, 1,25Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm”¹): 1700 (C=0), 1670 (C=0)

EM (m/e): 513 (11, M⁺) , 387 [28, M⁺-CONN=C(CH₂CH₃)₂]

Análise Calculada:	C, 56,04;	H,	4,12;	N, 8,17
Encontrado:	C, 56,44;	H,	4,10;	N, 8,06.
Os compostos	que se seguem	foram	preparados

processo substancialmente semelhante ao descrito no Exemplo 1, Passo g):

2- [(4-Bromo-2-fluorofenil)metil]-l' - [ (l-metiletilideno)amino]espiro [isoquinolina-4 (1H),3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetrona ^H RMN (DMSO-dg, 400 MHz) : δ 1,72 (S, 3H, -ÇHg) , 2,14 (s, 3H, -ÇH₃), 3,57 (S, 2H, -ÇH₂CO-) , 5,07 (dd, J = 15,4HZ, 2H, -NÇÍ^-) , 7,14 (t, J = 8,24Hz, 1H, Ar-H), 7,3 (dd, J = 8,24Hz, 1,5Hz, 1H, Ar-H), 7,52 (dd, J = 9,81Hz, 1,9Hz, 1H, Ar-H), 7,63 (m, 1H, Ar-H), 7,81 (m, 2H, Ar-H), 8,17 (d, J = 7,63Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm^-1): 1710 (C=O), 1670 (C=O)

EM (m/e): 485 (78, M⁺), 387 [100, M⁺-CONNC(CH₃CH₃)₂]

Análise Calculada Encontrado: p.f. 127-129°C.

C, 54,34; H, 3,52; N, 8,64 C, 54,35; H, 3,62; N, 8,34

2-[(4-Bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluoro-l'-[(1-metiletilideno)amino]espiro[isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetrona ’ή RMN (DMSO-d_r, 400 MHz): δ 1,71 (s, 3H, -ÇH_O) , 2,15 (s, 3H, b 3

-ÇH₃), 3,55 (dd, 18,0Hz, 2H, -ÇH CO-), 5,05 (dd, J = 15,4Hz, 2H,

-NÇH -), 7,14 (t, J = 8,3Hz, 1H, Ar-H), 7,35 (dd, J = 8,3HZ,

1,6Hz, 1H, Ar-H), 7,52 (m, 2H, Ar-H), 7,88 (dd, J = 9,96HZ,

2,5Hz, 1H, Ar-H), 8,27 (dd, J = 8,9Hz, 6,1Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm”¹) : 1710 (C=O) , 1665 (C=O)

EM (m/e): 503 (10, M⁺), 405 [14, M⁺-CONN=C(CH₃)₂]

Análise Calculada: C, 52,40; H, 3,20; N, 8,33

Encontrado: C, 52,25; H, 3,08; N, 8,31

p.f. 152-154°C.

2-[(4-Bromo-2-fluorofenil)metil]-1'-(ciclopentilidenoamino)espiro [isoquinolina-4 (1H),3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetrona ^XH RMN (DMSO-dg, 400 MHz): δ 1,7-1,78 (m, 4H, -CH^CH^-) , 1,99 (t, J = 7,68Hz, 2H, -ÇH CH CH^-) , 2,5 (t, 7,26Hz, 2H, -CH₂CH₂CH₂ÇH₂-), 3,56 (s, 2H, -ÇH₂CO-), 5,0 (d, J = 15,36Hz, 1H, -NHCH-), 5,13 (d, J = 15,36Hz, 1H, -NHÇH-), 7,16 (t, J = 8,3Hz, 1H, Ar-H), 7,35 (dd, J = 8,3Hz, 1,87Hz, 1H, Ar-H), 7,53 (dd, J = 9,75Hz, 1,87HZ, 1H, Ar-H), 7,65 (dt, J = 8,3HZ, 2,07Hz, 1H, Ar-H), 7,81 (m, 2H, Ar-H), 8,2 (dd, J = 7,9Hz, 0,85Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm¹): 1705 (C=O), 1670 (C=O)

EM (m/e): 511 (8, M⁺)

Análise Calculada: C, 56,26; H, 3,74; N, 8,20

Encontrado: C, 56,60; H, 3,74; N, 8,11

p.f. 142-144°C.

2-[(4-Bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluoro-l'-[(tetra-hidro-4H-piran-4-ilideno)amino]espiro[isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina]-1,2^z,3,5⁷(2H)-tetrona ’ή RMN (DMSO-d^, 400 MHz): S 2,16 (t, J = 5,6Hz, 2H, -ÇH_nCH_nO-) , b 2 2

2,57 (t, J = 5,8Hz, 2H, -ÇÍ^CH^-) , 3,5-3,6 (m, 4H, -CH CO-,

CH₂ÇH₂O-), 3,76-3,83 (m, 2H, CH₂ÇH₂O-), 5,06 (dd, J= 15,15Hz,

2H, -NÇH₂-), 7,15 (t, J = 8,1Hz, 1H, Ar-H), 7,36 (dd, J = 8,3HZ,

1,87Hz, 1H, Ar-H), 7,55 (dd, J = 9,96Hz, 2,07Hz, 1H, Ar-H), 7,65 (m, 1H, Ar-H), 7,82 (m, 2H, Ar-H), 8,2 (dd, J = 7,68Hz, 0,83Hz,

1H, Ar-H)

IV (KBr, cm¹): 1705 (C=O), 1655 (C=O)

EM (m/e): 527 (62, M⁺)

C, 54,56; H, 3,62; N, 7,95 C, 54,40; H, 3,65; N, 7,91

Análise Calculada:

Claims

REIVINDICAÇÕES:

lâ. - Processo para a preparação de compostos da fórmula estrutural (I):

R⁵ (D em que

12.

R e R representam, independentemente um do outro, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, halogeneo, alcoxi inferior com la 6 átomos de carbono, trifluorometilo, nitro, arilo ou aril(alquil inferior)oxi, em que arilo contém 6 a 10 átomos de carbono e alquilo inferior contém 1 . a 6 átomos de carbono;

R representa alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aril(alquilo inferior) ou aril(alquilo inferior) di-substituído com halogéneo, em que arilo contém 6 a 10 átomos de carbono e alquilo inferior contem 1 a 6 átomos de carbono;

4 5

R e R representam, independentemente um do outro, hidrogé-

nio, alquilo com la 12 átomos de ca: rbono, arilo ou aril(alquilo inferior), em que arilo contém 6 a 10 átomos de carbono e alquilo inferior contém 1 a 6 átomos de carbono, ou R e R são i considerados em conjunto de modo a formarem aneis alicíclicos ou heterocíclicos seleccionados a partir consiste em do grupo que

/^•(CH₂)_n em que n = 1-10 r~\ • X \_/ em que X = 0, S, SO, S0₂;

r=\ ' X \=/ em que X - 0, S;

r~\

N-R⁶ em que R^S=H, alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, arilo, ou aril(alquilo inferior) em que arilo contém 6 a 10 átomos de carbono e alquilo inferior contem 1 a 6 átomos de carbono;

caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (VIII):

com um reagente de acoplamento adequado, por exemplo l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida/l-hidroxibenzotriazole, num solvente adequado, se adicionar subsequentemente hidrazina e trietilamina, e se fazer reagir o composto obtido de fórmula (IX) :

Ο

II

C \

na presença de uma quantidade catalítica de um ácido.
2â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, carac terizado por se prepararem compostos da fórmula estrutural (II):

R⁵ (Π) em que

1 2

R e R representam hidrogénio ou halogéneo,

R representa benzilo di-substituído com halogéneo,

4 5

R e R representam alquilo inferior com 1 a 3 átomo de 4 5 carbono ou R e R são considerados em conjunto de modo a formarem aneis alicíclicos ou heterocíclicos seleccionados a partir do grupo que consiste em
3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar a 2-[(
4-bromo-2-fluorofenil)metil]-l^z-[(1-metiletilideno)amino]espiro[isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetrona.

s 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar a 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluoro-l'-[(1-metiletilideno)amino]espiro[isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetrona.
5â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar a 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-1'-[(1-etilpropilideno)amino]espiro[isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetrona.
6â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar a

2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-l'-[(ciclopentilideno)amino]espiro [isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetrona.
7ã. - Processo de acordo com a reivindicação 2, carac terizado por se preparar a 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-l' -[(tetra-hidro-4H-piran-4-ilideno)amino]espiro[isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina]-1,2',3,5' (2H)-tetrona.

Lisboa, 9 de Outubro de 1991