JPH06502169A

JPH06502169A - １’−アミノスピロ〔イソキノリン−４（１ｈ），３’−ピロリジン〕−１，２’，３，５’（２ｈ）−テトラオンのアルキリデン類似体

Info

Publication number: JPH06502169A
Application number: JP3518067A
Authority: JP
Inventors: マラマス，マイケル・ソティリオス
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1990-10-11
Filing date: 1991-10-10
Publication date: 1994-03-10
Anticipated expiration: 2015-12-11
Also published as: AU8922891A; PT99185A; SG47811A1; ATE175673T1; KR100212110B1; LV12444B; LV12444A; EP0555327A1; US5068332A; PT99185B; KR930702347A; GR3029883T3; CA2093793A1; EP0555327B1; JP3115597B2; DK0555327T3; AU645866B2; CA2093793C; ES2126577T3; WO1992006974A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アルドースレダクターゼ抑制剤として有用なｌ゛−アミノスピロ［イソキノリン −４（ＩＨ）、３°−ピロリジン〕−１，２’、３．５’　（２Ｈ）−テトラオンのアルキリデン類似体発明の背景本発明は１′〜アミノスピロ［イソキノリン−４（ＬＨ）、３°−ピロリジン］ −１，２°、３．５’　＜２Ｈ）−テトラオンのアルキリデン類似体、それらの製造方法、該化合物の使用方法およびその医薬調製物に関する。該化合物は、該化合物を真性糖尿病に伴う合併症の予防または治療に有益とする医薬特性を有する。

真性糖尿病の治療においてインスリンおよび／または経口血糖降下剤を使用することにより、これらの患者の多くはその生命が延びている。しかしながら、該薬剤の使用は、基礎代謝障害に伴う神経障害、腎障害、網膜症、白内障および血管疾患のような糖尿病合併症の発展に対して明らかな影響力を有していない。慢性の高血糖症がこれらの合併症の発生において王たる役割を果しており、血中グルコースを完全に正常化することがすべてではないとしても大部分の合併症を予防するであろうことについてはほとんど問題はない。しかしながら、多くの理由から、血中グルコース濃度の長期にわたる正常化は一般的に利用される治療方法では達成されていない。

糖尿病の長期の合併症は、グルコース摂取がインスリンと無関係である組織において発展する。レンズ、Ｉ！膜、腎臓および末梢神経を包含するこれらの組織において、糖尿病の全身性高血糖症は速やかに高級Ｉｌａ度のグルコースに移っていく。これらのうちすべての組織において、この過剰グルコースはソルビトール経路により速やかに代謝される。重度の糖尿病誘発のこの経路を介するグルコースの流れが、細胞機能不全および構造障害にまでゆっくりと進行する生化学変化のカスケードを引き起こすことは明らかである。ソルビトール経路Ｉ＝で鍵となる酵素であるアルドースレダクターゼが、補因子ＮＡＤＰＨの損失でグルコースをンルビトールに還元する。糖尿病の動物実験において、アルドースレダクターゼを抑制する化合物が、高血糖症によって誘発される生化学的、機能的および形態学的変化を抑制することが示されている。ジエイ・エッチ・キノシタ（Ｊ、　Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ）および共同研究者らによる初期の研究は、アルドースレダクターゼを糖尿病性白内障の病因に包含させた。さらに最近の研究は、アルドースレダクターゼがまた糖尿病性腎障害、網膜症および神経障害の発生において有意な役割を果しているという注目に値する証拠を提供した（マツグ・カレブ（ＭｃＣａｌｅｂ）ら、ノエイ・ジアゾ・コンブ（Ｊ、Ｄｉａｂ、Ｃｏａｐ、）　、２．　１６．　１９８９；ロビソン（Ｒｏｂｉｓｏｎ）　ラ、インベスティゲイティブ・オブタルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（ｒｎｖｅｓｔ、０ｐｔｈａｌ１１ｏ１．　Ｖｉｓ、Ｓｃｉ、）　、３０．　２２　Ｂ５．１９８９；ノドベストおよびインセラ（ＮｏｔｖｅｓｔおよびＩｎ５ｅｒｒａ）　、ジアベテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）　、　３６．　５００．　１９８７参照）。

先行技術最も近い先行技術は、１９９０年５月２２日付けのマラマス（Ｍａｌａｍａｓ）の米国特許第４．９２７．８３１号であり、それは糖尿病の合併症およびガラクトース血症の治療用のアルドースレダクターゼ抑制剤として有用な、式：（式中、Ｒ１は水素またはフッ素である）で示されるスピロ−イソキノリン−ピロリジンテトラオンを開示している。

発明の要約本発明の１′−アミノスピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピロリジンコ −１，２’、３．５°（２Ｈ）−テトラオンのアルキリデン類似体は、式（Ｉ）。

［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を含む低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アリールまたはアリール（低級アルキル）オキシ（ここで、アリールは６〜１０個の炭素原子を含み、低級アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）。

Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル、アリール、アリール（低級を含み、低級アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）であるか、あるＣ）ｆｆＲ’ およびＲ５は一緒になって、（低級アルキル）（ここで、アリールは６〜１０個の炭素原子を含み、低級アルキルは１〜６ｍの炭素原子を含む））からなる群から選択される脂環式環または複素環式環を形成するコで示される。

本発明のさらに好ましい群の化合物は、式（■）：［式中、Ｒ１およびＲ２は水素またはハロゲン、Ｒ３はジハロゲン置換ベンジル；Ｒ４およびＲ５は１〜３個の炭素原子を含む低級アルキルであるか、あるいはＲ４およびＲｓは一緒になって、からなる群から選択される脂環式環または複素環式環を形成するコで示される。

本発明の最も好ましい化合物を以下に示す・２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−１’−１（１−メチルエチリデン）アミノコスピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３°−ピロリジン］−１，２’、３．５°（２Ｈ）−テトラオン：２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオロ−１’− ［（１−メチルエチリデン）アミノコスピロ〜〔イソキノリン−４（ＩＨ）、３ °−ピロリジン］−１，２’。

３．５’（２Ｈ）−テトラオン；２−［（４−プロモル２−フルオロフェニル）メチル］−１’−［（１−エチルプロピリデン）アミノコスピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピロリジン］−１，２’、３．５’（２Ｈ）−テトラオン：２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−１’−（シクロペンチリデンアミノ）スピロ（インキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピロリジン］−１，２’、　３．５°（２Ｈ）−テトラオン：および２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−１’−［（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデン）アミノコスピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピロリジン］−１，２°、　３．５’（２Ｈ）−テトラオン。

式（Ｉ）の化合物はすべて、少なくとも１個の石斧炭素原子、すなわち、ピロリジン環の３゛位にスピロ炭素原子を有する。そのため、式（Ｉ）の化合物は、２種またはそれ以上の立体異性体形にて存在し、かつ単離することができる。本発明は、ラセミ形またはいずれかの光学活性形の式（Ｉ）の化合物を包含する。

１゛−アミノスピロ［イソキノリン−４’（ＬＨ）、３°−ビロリンンコ−１，２’。

３．５’　（２Ｈ）−テトラオンのアルキリデン類似体は以下に記載する方法により製造することができる。

予防または緩和量の式（Ａ）の化合物を糖尿病哺乳動物に投与することにより該動物における真性糖尿病付随の合併症を予防または緩和する方法が得られる。

このような合併症は、神経障害、腎障害、網Ｍ症、角膜庁、糖尿病ブドウ膜炎、白内障および限定関節可動症（ｌｉｍｉｔｅｄ　ｊｏｉｎｔ　ｍｏｂｉｉｉｔｙ）を包含する。

式（Ｉ）の化合物を、医薬上許容される担体と混合し、前記方法に従つて用いることのできる医薬組成物を形成させる。

本発明の１゛−アミノスピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）　、３′−ピロリジン〕−１，２’、　３．５’　（２Ｈ）−テトラオンのアルキリデン雇似体は、哺乳動物、例えば、ヒト、ウノまたはウサギに、単独でまたは投与形、すなわち、薬理学上許容される賦形剤と組み合わせたカプセルまたは錠剤にて投与することができる。

本発明の化合物は経口投与してもよい。しかしながら、本発明の該活性成分を投与する方法は、特定の投与方法に限定されると解すべきではない。例えば、該化合物は、好ましくはｐＨ７，２〜７，６の滅菌、緩衝眼病用溶液の点眼形にて眼に局所的に直接投与することができる。さらに、該化合物は、澱粉、乳糖、ある種の型のクレイなどのような賦形剤を含有する固体形にて経口投与してもよい。

該化合物はまた、溶液形にて経口投与しても、または非経口的に注射してもよい。

非経口投与の場合、該化合物は、医薬上許容される緩衝剤を含有する、好ましくは、ｐＨ７，２〜７６の滅菌溶液形にて用いることができる。

１゛−アミノスピロ［イソキノリン−４（１）（）、３’−ピロリジン］−１，２°９３．５’　（２Ｈ）−テトラオンのアルキリデン類似体の投与量は、投与形および選択される個々の化合物で変わる。さらには、それは治療を受ける個々の対象によっても変わる。一般に、化合物の最適用量よりも実質的に少ない用量で治療を開始する。その後、効きめが得られるまで少しづつ投与量を増加させる。一般に、いずれの有害または心身に育薔な副作用も引き起こすことなく一般に有効な結果をもたらす濃度レベルにて本発明の化合物を投与することが最も望ましい。局所投与の場合、０．０５〜１０％溶液を点眼投与することができる。点滴注入の頻度は治療を受ける患者により２または３日に１回の点眼から１日に１回まで変化する。経口または非経口投与の場合、前記の変動は生じるが、好ましい用量レベルは約０．１ｍｇ〜約１．０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲にある。しかしながら、約０゜１ｒｎｇ〜約１．０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲にある用量レベルが最も満足のい（ものである。

カプセル、錠剤、ビルなどの態位投与形は、医薬担体と一緒に本発明の活性成分約５．０ｍｇ〜約２５．０ｍｇを含有していてもよい。か（して、経口投与の場合、カプセルは、医薬希釈剤と共にまたはなしで、約５．０ｍｇ〜約２５．０ｍｇの本発明の活性成分を含有することができる。発泡性または非発泡性のいずれかの錠剤は、慣用の医薬担体と共に約５．０〜２５．０ｍｇの本発明の活性成分を含有することができる。被覆されていてもよく、発泡性または非発泡性のいずれであってもよいこのような錠剤は、公知技術に従って製造することができる。

不活性希釈剤または担体、例えば、炭酸マグネシウムまたはラクトースは、慣用の崩壊剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムと一緒に用いることができる。

１゛−アミノスピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３“−ピロリジン］−１，２ ’。

３．５°（２Ｈ）−テトラオンのアルキリデン類似体はまた、インスリンまたは経口血糖降下剤と組み合わせて用い、真性糖尿病の治療において有益な効果を得ることができる。この場合、商業上入手可能なインスリン調製物または経口血糖降下剤、例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミドおよびフェンホルミンが適当である。本発明の化合物は、インスリンまたは経口血糖降下剤と連続的にまたは同時に投与することができる。適当な投与方法、組成物およびインスリン調製物または経口血糖降下剤の投与量は、医学書１例えば、フィンノヤシス・デスク・リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）　。

第４２版、メゾ、カル・二＝ノミックス社（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏ、　）　、オラデル（Ｏｒａｄｅｌｌ）　、　Ｎ、　Ｊ、、Ｕ、　Ｓ、、へ、１９８８に記載されている。

不発明の化合物のアルドースレダクターゼ抑制特性および糖尿病合併症を予防、減少および緩和する該化合物の有用性：＝、ガラクトース血症のラットを用いる実験で測定可能である。にポルニック（Ｄｖｏｒｎｉｋ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　、１８２．１１４６　Ｃ１９７３）参照。このような実験を、こｎらの実験に関連する次の一般的説明を述べた後、二示す（ａ）一群６匹の４群またはそれ以上の雄の体重５０〜７０ｇ、スブラぶニー− ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｉｅｙ）系のラットを用いた。第１群の対詔群には冥験室用飼料（Ｗ歯動物実験室用飼料、プリナ（Ｐｕｒｉｎａ）　）および２０％（Ｗ／Ｗ％）濃度のグルコースの混合物を与えた。未処理のガラクトース血症群のラットには、グルコースの代わりにガラクトースを用いた類似の飼料を与えた。第３群には所定量の試験化合物をガラクトース含有飼料と混合することにより調製した飼料を与えた。該処理群の飼料中のガラクトース濃度は未処理のガラクトース血症群のものと同じであった。

（ｂ）４日後、その動物を殺した。レンズおよび座骨神経を共に摘出し、秤量し、ポリオール測定用に凍結保存した。

（Ｃ）ポリオール測定はエム・クラムルおよびエル・コシシス（Ｍ、　Ｋｒａｍｌおよびり、Ｃｏ５ｙｎｓ）　、クリニカル・バイオケミストリー（Ｃ１ｉｎ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、）　、２．　３７３　（１９６９）の修飾法により行った。はんの２種類の重要でない試薬の変更を行った　（ａ）リンス混合物は水性５％（ｗ／ｖ）　トリクロロ酢酸溶液であり、（ｂ）ストック溶液は、ズルシトール（ｄｕｌｃｉｔｏｌ）　２５　ｍ　ｇを水性トリクロロ酢酸溶液１００ｍ１に溶かすことにより調製した。［注意：各実験で、グルコース飼料を与えたラットより摘出した組織で得られた平均値をガラクトース飼料付与のラットにおける対応する組織にて得られた個々の値から引いてポリオールの蓄積量をめた。〕さらに、式（Ｉ）の化合物のアルドースレダクターゼ抑制効果を、ニス・ハイマンおよびジエイ・エッチ・キノツタ（Ｓ、　ＨａｙｍａｎおよびＪ、Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ）　、ジャーナル・オン・バイオロジカル・ケミストリー（１，Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、）、２４０．８７７　（１９６５）に記載されているのと同様のイン・ビトロでの試験操作を用いて試験した。この場合、ノ＼イマンおよびキノシタの操作を、ウノのレンズからの酵素の調製において最終クロマトグラフィ一工程が省略されるように修飾させた。

以下の表に示されている結果は、本発明の１°−アミノスピロ［イソキノリン− ４（ＩＨ）　、３’−ピロリジン］−１，２°、３．５’　（２Ｈ）−テトラオンのアル二すデン類似体が、該化合物がイン・ビボにて活性であり、ガラクトース付与のラノｉのレンズ、座骨神経および横隔膜におけるズルシトールの蓄積を減少させる特性を示すことを明らかにしている。Ｌ、ＮおまびＤの下に示す数便は、未処理ラットと比較した場合の処理ラットでの、レンズ、座骨神経および横隔膜の各々の組織におけるズルシトール蓄積の％減少を表す。

本発明はまた、式：Ｉａ：アルドースレダクターゼ抑制剤ガラクチトール蓄積の％抑制　減少％製法：Ｕ式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ］で示される化合物を、式：Ｒ４Ｃ０Ｒ５［式中、Ｒ４およびＲ５は前記と同じ］で示されるカルボニル化合物またはその反応性誘導体、例えば、アセタール誘導体と反応させることからなる、式Ｉの化合物の製法を包含する。該方法は、ンッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）塩基の製造についての慣用方法にて実施することができる。

本発明はさらに、化学中間体である有用な新規物質として前に例示しかつ記載した式１ａの化合物を包含する。本発明はまた、式■ｂ＝［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ］で示されるジカルボン酸またはその反応性誘導体を、とドラジンと反応させることによりイミドに変換することからなる、前に例示しかつ記載した式Ｉａの化合物の製法を包含する。この方法は、好ましくは、ジカルボン酸のモノ（低級アルキル）エステルを、該モノエステルのカルボキシル基を活性化させる試薬と反応させ、該活性化合物をヒドラジノと反応させることにより実施する。

前記の製法を以下の方法により説明する。

（至）（１：Ｘ）　（Ｘ）式中、Ｒ１はハロゲンまたは水素、Ｒ３は二置換のアラルキルならびにＲ４、Ｒ４はアルキル、水素または一緒になって脂環式および複素環式環を形成する基を意味する。

工程ａ）Ｒ’が前記と同じである式（Ｉ［ｒ）の２−ブロモ安息香酸または２− クロロ安息香酸のいずれかを、触媒量のＣｕＢｒの存在下、マロン酸ジメチルおよびＮａＨと反応させて、Ｒ１が前記と同じである式（■）のブロノくンニ酸ジメチルエステルを得る。

本発明に必要な式（ｍ）の２−ブロモ安息香酸または２−クロロ安息香酸は商業上入手可能な化合物であるかまたは公知方法により製造することができる。

工程ｂ）式（ＩＶ）のプロパンニ酸ジメチルエステルを、還流条件下、塩化チオニルと反応させて対応する酸塩化物を得、それを該反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、Ｅｔ、Ｎで処理し、Ｒ１が前記と同じである式（Ｖ）の化合物を得ることができる。

工程ｃ）Ｒ’が前記と同じである式（ｖ）の化合物を、該反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、例えば、ＤＭＦ中、Ｅｔ、Ｎの存在下でＲ３−ＮＨ２と反応させてＲ１とＲ３が前記と同じである式（ＶＩ）の化合物を得る。

工程ｄ）Ｒ’およびＲ３が前記と同じである式（■）の化合物を、該反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムのような無機塩基と反応さ也その後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを加えて、Ｒ１およびＲ３が前記と同じである式（■）の化合物を得る。

工程ｅ）Ｒ’およびＲ３が前記と同じである式（■）の化合物を、該反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、例えば、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸のような有機酸と反応させ、Ｒ１およびＲ３が前記と同じである式（■）の化合物を得ることができる。

工程ｆ）Ｒ１およびＲ３が前記と同じである式（■）の化合物を、該反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＤＣＣ’）／１−ヒドロキシベンゾトリア′−ル（ＨＯＢＴ）のようなカップリング剤と反応させ、そ△ の後、ヒドラジンとＥｔ、Ｎを添加して、Ｒ１およびＲ３が前記と同じである式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。

工程ｇ）Ｒ’およびＲ３が前記と同じである式（ＩＸ）の化合物を、触媒量のいと反応させ、Ｒ１，Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前記と同じである式（Ｘ）の化合物を得ることができる。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−１°−［（１−エチルプロピリデン）アミノ］スピロ［インキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピロリジン］−１，２’、　３゜５’（２Ｈ）−テトラオン工程ａ）（２−カルボキシフェニル）ブロバンニ酸・ジメチルエステル２−ブロモ安息香酸（３０，０ｇ、　１４９．３２−ｍｏｌ）、臭化第一銅（２，１４９，１４、９３＊ｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（３００，１）を高速撹拌した冷管濁液（０℃）にＮａＨ（鉱油中８０％、１０．７５９．３５８．３７ｓ＋ｍｏｌ）を３０分間かけて添加し、その間、該混合物上に乾燥Ｎ、流を通した。ＮａＨの添加が完了した後、該混合物を室温で１０分間および７０℃（外部油浴温度）で３０分間撹拌した。このとき、墾濁液は固形塊に変わり、これを８２０　（１００Ｑｍｌ）に溶解した。水相をジエチルエーテル（３Ｘ　５００．／）で抽出し、Ｈ（Ｊ　（２Ｎ）で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、〜１ｇ５０４で乾燥した。蒸発によってオフホワイト色の固体を得、これを（−２０℃ に冷却した後）Ｅｔ２０／ヘキサンから再結晶して白色固体（３４，２ｑ、９０．９％、融点１１９〜１２０°Ｃ）を得た。

’ＨＮ〜ＩＲ（ＤＭＳＯｄａ、４００ＭＨｚ）　６３．６７［ｓ、　６Ｈ。

−ＣＨ（ＣＣ２ＣＨ、）２］、　０．１２　［Ｓ、ＩＨ，ＣＨ（ＣＯｚＣＨａ）２コ、　７．３（ｄ、、Ｊ＝　７．７６　Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４５（ｄ　ｔ、Ｊ＝７．６６Ｈｚ、１．１２Ｈｚ、ＩＨ。

Ａｒ−Ｈ）、７．６（ｄ　ｔ、　Ｊ＝７．６６Ｈｚ、　１．４５Ｈｚ、　ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１．３３Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、１３．２（ｓ、　ＬＨ，Ｃ０２Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３３００　２７００（ＣＣ２Ｈ）、　１７５　０（Ｃｏ）、　１７３０（Ｃｏ）、１６８０（Ｃｏ）。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　２５２（Ｍ＝）、２２０（Ｍ”−ＣＨ，ＯＨ）、１８８（Ｍ＝　２ｘＣＨｘＯＨ）。

元素分析　理論値　Ｃ９５７，１４＋Ｈ，４，８０゜測定値：Ｃ，５７，０５；Ｈ，４，７８゜実施例１の工程ａ）の方法と実質的に同一の方法で以下の化合物を製造した。

（２−カルボキノ−６−フルオロフェニル）ブロバンニ酸・ジメチルエステル’ 　ＨＮＭＲ（ＤＭ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｓ、　４００　ＭＨｚ）　：６３．６８［ｓ、６Ｈ，（ＣＯｚＭｅ）ｚ］、５、７９［ｓ、　ＬＨ，Ａｒ　ＣＨ（ＣＯｚＭｅ）ｚコ、　７．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０６Ｈｚ、２゜６１　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３３（ｄｔ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２．６４Ｈｚ、ＬＨ。

Ａｒ−Ｈ）、８．０３（ｄｄ、　８．７７Ｈｚ、　６．１７Ｈｚ、　ＬＨ，Ａｒ −Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｉ−’）：　３４００　２７００（ＣＣ２Ｈ）、　１７３０（Ｃｏ）、　１６８ＭＳ（ｍ／ｅ）：　２７０（Ｍ”）、２３８（Ｍ”−ＣＨ！○ Ｈ）、２１０（Ｍ”−ＣＨ，ＯＨ。

−Ｃｏ）、１５１（Ｍ＝−ＣＨ３０Ｈ，−Ｃｏ、−ＣＣ２ＣＨ３）。

元素分析理ｍ値：Ｃ，５３，３４；Ｈ，４，１０゜測定値：Ｃ，５３，３６；Ｈ；３．９３゜融点１２１．５〜１２３．０℃。

（２−カルボキノ−６−クロロフェニル）ブロバンニ酸・ジメチルエステル’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−６６＋　２００ＭＨｚ）　：　６３．６９［ｓ、６Ｈ，（ −Ｃ○２Ｍｅ）ｚコ、５、７８［ｓ、ＬＨｌＡｒ−ＣＨ（Ｃ○２Ｍｅ）２コ、　７．３８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、ＬＨ。

、へｒ−Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１．８Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、　７．９　６（ｄ。

Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＩＨ，、Ａｒ−Ｈ）、１３．５（ｂｒ　Ｓ、ＩＨ，−ＣＣ２Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＋＋−’）：　３２００　２７００（ＣＣ２Ｈ）、１７６０（Ｃｏ）、１７４０（Ｃｏ）、１６９０（ＣＯ）。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）　＋　２８６（２０Ｍつ、２５４（６４，Ｍ−−ＣＨ３０Ｈ）、２２２（６０゜Ｍ”−２ｘＣＨｓＯＨ）。

元素分析：理論値：Ｃ，５０，２８：Ｈ，３，８７゜融点１２５〜１２７℃。

（２−カルボキン−６−ブロモフェニル）プロパンニ酸・ジメチルエステル’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ａ、　４００　ＭＨｚ）　：６３．６８［ｓ、６Ｈ１− （ＣＯｚＣＨｓ）ｉ］、５．７４（ｓ、ＬＨ，Ａｒ−ＣＨ−）、７．５（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１．９８Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．８７（ｄｊ＝８．４１Ｈｚ、ｌＨ，Ａｒ−Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４００　２３００（ＣＯｚＨ）、　１７４５（Ｃｏ）、　１７２０（ＣＯ）、１６９５（Ｃｏ）。

ＭＳ　（ｉ／ｅ）　：　３３０（Ｍ’）、２９８（Ｍ”−ＣＨ，ＣＨ）。

元素分析：理論値：Ｃ，４３，５３：Ｈ，３，３５゜測定値：Ｃ，４３，５６；Ｈ２Ｓ、２３゜融点１２７〜１２８℃。

工程ｂ）　３−メトキシ−１−オキソ−ＩＨ−２−ベンゾピラン−４−カルボン酸・メチルエステル（２−カルボキノフェニル）プロパンニ酸・ジメチルエステル（１０，０ｇ、３９゜６８１１１１０１）および５ＯＣＩｚ　（１００９）の混合物を２時間還流した。揮発性物質を真空内で除去し、粗製生成物（酸塩化物）をＴＨＦ　（２００ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン＜２７．６４ｍ１．１９８．４ｇｍｏｌ）を添加し、該混合物を３０分間撹拌した。黄色がかった懸濁液をＨＣＩ（ＩＮ、１００（ｂＪ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇ５Ｏ，で乾燥した。蒸発および（−２０℃に冷却した後の）アセトン／エーテル／ヘキサンからの結晶化によって白色固体（８７，６ｑ、９４．４％、融点１２９〜１３０ ℃）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６．４００ＭＨｚ）　：６３．８２（ｓ、３Ｈ，−ＣＯｚＭｅ）、４．０３（ｓ、３Ｈ，−○Ｍｅ）、７．４２（ｔＪ＝７．２６Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．８（ｔ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．９（ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ、ｌＨ，Ａｒ−Ｈ）、８゜Ｈｄ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：１７　４０（Ｃｏ）、　１６８５（Ｃｏ）。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　２３４（１５，Ｍ”）、２０６（３８，５，Ｍ”−Ｃｏ）、２０３（１２゜Ｍ４−〇Ｍｅ）。

元素分析：理論値：Ｃ，６１，５９；Ｈ，４，３０゜測定値二Ｃ，６１，８２；Ｈ，４，２９゜実施例１の工程ｂ）の方法と実質的に同一の方法で以下の化合物を製造した。

６−フルオロ−３−メトキシ−１−オキソ−ＩＨ−２−ベンゾピラン−４−カルボン酸・メチルエステル ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、４００ＭＨｚ）：　６３．８１（ｓ、３Ｈ，−ＣＯｚＣＨｉ）、４．０６（ｓ、３Ｈ，−０ＣＨｘ　）、７．２７（ｄｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．８（ｄｄ、　Ｊ＝１１．８３Ｈｚ、２．４９Ｈｚ、　ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．９２Ｈｚ、６．２Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：　１７５０（ＣＯ）、１６８５（Ｃｏ）。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　２５２（２４，Ｍ−）、２２４（５４，Ｍ”−Ｃｏ）。

元素分析、理論値：Ｃ，５７，１５；Ｈ，３，６０゜測定値　Ｃ，５７，１９；Ｈ，３，５７゜融点１４２〜１４３℃。

６−クロロ−３−メトキノ−１−オキソ−ＩＨ−２−ベンゾピラン−４−カルボン酸・メチルエステル ’　ＨＮＭＲ（ＤＭ　Ｓ　０−Ｄｓ、　４００　ＭＨｚ）　６３．８１（ｓ、　３Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ３）、４、０５（Ｓ、　３Ｈ，−ＯＣＨ３）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１．９９Ｈｚ、ＩＨ。

Ａｒ−Ｈ）、８．０６　（ｍ、　２　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。

ｒ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ冨−’）　：　１　７５０（ＣＯ）、　１　６９０（Ｃｏ）。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）＋２６８（３４，Ｍ−）、２４０（８６，Ｍ”−ＣＯ）。

元素分析：理＃ｆｌｉ：　Ｃ，５３，６５：Ｈ，３，３Ｂ。

測定！！：Ｃ，５３，５９：Ｈ，３，３，＋６融点１９４〜１９５℃。

６−ブロモ−３−メトキン−１−オ千ソー１Ｈ−２−ベンゾピラン−４−カルボン酸・メチルエステル ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ、　４００　ＭＨｚ）　：δ３．８１（ｓ、３Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ３）、４．０５（ｓ、３Ｈ，−０ＣＨ２）、７．６（ｄｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１．７７Ｈｚ、ＩＨ。

Ａｒ−Ｈ）、８．０（ｄ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ、ＩＨｌＡｒ−Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．９５Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，、Ａｒ−Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＋ｇ−’）：　１７４０（ＣＯ）、１６８０（Ｃｏ）。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３１２（１７Ｍ”）、２８４（４５，Ｍ−Ｃｏ）。

元素分析、理論値：Ｃ，４６，０３：Ｈ，２，９０ａ測定値：　Ｃ，４６，１２；　Ｈ，２，６２゜融点２００−２０１℃。

工程Ｃ）　２−！（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，，３，４−子トラヒドロ−１，３−ノオキソー４−イソキノリンカルボン酸・メチルエステル３−メトキ／〜１−オキソーＩＨ−２−ベンゾピラン−４−カルボン酸・メチルエステル（５，Ｏｑ、２１．３７１０１０１）のＤＭＦ　（１０Ｃｈｉ）中溶液に４−ブロモ−２−フルオ＝ベノンルアミン（４，３６９，２１，３７ｇｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ　（５９６真ｔ、４２　、　”、　４　ｇｍｏｌ）を添加した。該混合物を８０℃で３０分間撹拌し、Ｈ，Ｏ（１５００ｍ７）由に注ぎ、ＨＣＩ　（２Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。

有機抽出物をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜で乾燥した。葱発および（−２０℃に冷却した後のンアでトン／ヘキサンからの結晶化によって白色固体（７６ｇ、８７７％、融点１４９〜１５０℃）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）　：δ［３，６７（ｓ）、４．０（ｓ）、３Ｈ−ＣＯ、Ｍｅ、互変異性コ、［５，０６（ｃ＋）、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、５．３０（ｓ）、２Ｈ２−ＮＣＨ２−、互ＫｌＬ性Ｅ、５．４（ｓ）、ＩＨ，ＣＨ−ＣＯ２Ｍｅ、互変異性コ、７．ｏ７８、４３　（ｍ、　７　Ｈ，Ａｒ− Ｈ，互変異性）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　：　１６７０（ＣＯ）、１６０５（ＣＯ）。

ＭＳ　（＋Ｆ、八Ｂへ：　４　０　６（８０，Ｍ″−ＬＨ）、　３　７　４（４０，Ｍ−−ＯＣＨ，）。

元素分析：理論値・Ｃ，５３，２２：Ｈ，３，２３；Ｎ、３．４５゜測定値−Ｃ，５３，１９：Ｈ，２，９８：Ｎ、３．４０゜実施例１の工程Ｃ）の方法と実質的に同一の方法で以下の化合物を製造した。

２＝＜４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチルクー６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ジオキシ−４−イソキノリンカルボン酸・メチルエステルＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ、　４００　ＭＨｚ）−６３，９８（ｓ、３Ｈ， −ＣＯｚＣＨｉ）、５．２７（ｓ、２Ｈ，−ＮＣＨ，−）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．９５Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２（ｍ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．３４　（ｍ、　２　Ｈ，Ａｒ−Ｈ，−ＣＨ）、７．５４（ｍ、ＩＨ。

Ａｒ−Ｈ）、８．１−８．２６（ｍ、２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　＋１６８０（Ｃｏ）、１６６０（Ｃｏ）、１６１０（Ｃｏ）。

Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）　：　４２３　（Ｍ＝）、３９１（Ｍ−−ＣＨ３０Ｈ）。

元素分析　理論値　Ｃ，５０，９７：Ｈ，２，８５；Ｎ、３．３０゜測定値　Ｃ，５０，８６：Ｈ，２，８６：Ｎ、３．３３゜融戸１５７〜１５８℃。

６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１，３−ジオキソ− ４−イソキノリンカルボン酸・メチルエステル’ＨＮＭＲＣＤＭＳＯｄｓ、　２００ＭＨｚ）　δ［３，２３（ｓ）、３．４４（ｓ）、互変異性、３Ｈ，−ＮＣＨ，コ、Ｅ３．７１（ｓ）、４．０３（ｓ）−互変異性、３Ｈ１−ＣＯ：ＣＨ３ｒ、７．３　８．４（互変異性、Ａｒ−Ｈ，−○Ｈ，４Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’ン：　３４４０（○Ｈ：！、ｌ６８０（Ｃｏ）、１６００（ＣＯ）。

〜Ｉｓ　ｌ、ｍ／　ｅ’、＋　２６　＋、Ｃｙ、１−　ゝ、　２３５（ニジ１− −○Ｍｅ）　。

元素４炉　理論＊　Ｓ、３３．５５１Ｈ，３，７７：Ｎ、Ｄ、２３゜１昨゛；う１　こ　５３．６ｂ　：Ｈ，３，６３：Ｎ、５．１４゜融点ニー５〜−６−、℃ 。

テ一一：モー１．２．３．４−テトラヒドロ−２−メチル−１，３−ジオキソ− ４−・　エ　ノールボン酸・メチルエステルＨＮ〜イＲｊＤＭｓｏ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δｒ３．２（ｓ）、３．４２（ｓ）、３Ｈ。

互変異性、Ｎ−ＣＨｌｒ、：３．７（ｓ　）、　４．０１　（ｓ　）、　３Ｈ，互変異性＝ＣＯ：ＣＨ３Ｅ、：５．３３（ｓ）、ＬＨ，互変異性１、へｒ−ＣＨ −二、ｒ７．５（ｄ　ｄ）、　７．８（ｄ　ｄ＞、互変異性、　ＬＨ，Ａｒ−Ｈ，−，８，０（ｄ）、　８．０８（ｄ）、互変異性、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ’、、３８５１（ｄ）、７．６３（ｄ）、互変異性、　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ｃＩ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ”）　：１６６５（Ｃｏ）、６０５（Ｃｏ）。

ＭＳ　（ｌＩ／ｅ）　：　３１１（〜１゛）。

元素分析、理論値　Ｃ，４６，１８：Ｈ，３，２３；Ｎ、４．４９゜測定！：Ｃ，４５，８３：Ｈ，２，７７；Ｎ、４．３８゜ｉｄ、４１９０〜１９１℃。

工程ｄ）　２−Ｉ、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル３−１．２．３．４−二−ラ＝ド＝−４−（メトキンカルボニル）−１，３−ジオ上ソー４− ノソ上ノリン酢酸・１１−ジメチルエチルエステル二一二（４−ブロモ−２−フルオロフェニルテル）メチルｒ−１，２，３，４−テトラヒに゛ニー１．３−７オキソー４−イソキノリンπ１．・レボン酸・メチルニステ２゛しく４７９９、１　１．５　８１０１０１）、　Ｋ２ＣＯ３（３，１９９、２３１’）ＫｍＯｌ）のＤ＼ＩＦＣ１００ｍｌ）出呼濁液にブウモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２，８１１ｊ、Ｉ　Ｔ３７　ｍ１ｎｏｌ　）を添加した。

７５℃で１時間撹拌巳た後、該混合物をＨ２Ｏ由に注ぎ、Ｅｔ○、ＡＣで抽出し、Ｍｇ５Ｏイで乾燥した。蒸発およびフラソンユクロマトグラフィー（ヘモサン／ＥｔＯＡｃ、４　／′１　＞にばる精製によって透明油状物（５，６９ｇ、９４５％）を得３．５３　ｓ、３Ｈ，−ＣｏｚｃＨｘ）、３．６０［ｄｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、２Ｈ。

−ＣＨ：Ｃ０ｚ（ＣＨｓ）３］、５．１４（ｓ、　２Ｈ，ＮＣＲ２−）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．２５　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，、Ａｒ−Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、１．７５Ｈｚ、ＩＨ。

、Ａｒ−Ｈ）、７．６（ｍ、３Ｈ，、Ａｒ−Ｈ）、７．７７（ｄｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．２７Ｈｚ。

ＬＨ，、Ａｒ−Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、１．５４Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ７′３．ｃｍ−’）　：１７２０（Ｃｏ）、１６７５（Ｃｏ）。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　５２０（Ｍ＋Ｈ）’、４６４［Ｍ−Ｃ（ＣＨ３）３］。

実施例１の工程ｄ）の方法と実質的に同一の方法で以下の化合物を製造した。

２−Ｅ（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオロ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−４−（メトキンカルボニル）−１，３−ジオキソ−４ −イソキノリン酢酸・１．１−ジメチルエチルエステル’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ、２００ＭＨｚ）：６１．１０（ｓ、　９Ｈ，ＣＭｅ３）、３、５５（Ｓ、　３Ｈ，−Ｃｏ□ＣＨ，）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、ＩＨ。

ＣＨ２ＣＯ２ＣＭｅ３）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、ＬＨ，−ＣＨｔＣＯ２ＣＭｅ３）、５．１５（ｓ、２Ｈ，−ＮＣＨ２−）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．４５−７．７０（ｍ、　３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８、３８．（ｄ　ｄ、　Ｊ　＝８．１６Ｈｚ、　５．７０Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：１７５０（Ｃｏ）、１７２０（Ｃｏ）、１６７５（Ｃｏ）。

Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）　＋　５３８　（Ｍ＋Ｈ）−１４８１（Ｍ′″＋ＨＣＭｅｇ）。

元素分析・理論値：Ｃ，５３，５５：Ｈ，４，１２；Ｎ、２．６０゜測定値：　Ｃ，５３，４９：Ｈ，４，ＯＯ：Ｎ、２．６３゜６−クロロ−１，２，３，４− テトラヒドロ−４−（メトキシカルボニル）−２−メチル−１，３−ジオキソ− ４−イソキノリン酢酸・１．１−ジメチルエチルニス’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ ６．２００ＭＨｚ）　：δ１．０６（ｓ、９Ｈ，−ＣＯ２ＣＭｅｓ）、３．３（ｓ、３Ｈ，−ＮＣＨｓ）、３．６（ｓ、３Ｈ，−ＣＯｚＣＨｓ）、３．６７（ｑ、　Ｊ　＝１７．５Ｈｚ、２Ｈ，−ＣＨ，ＣＨＣ０２Ｃ，）、７．６８（ｄ　ｄ、　Ｊ　＝９．０Ｈｚ、　１．６Ｈｚ、　１Ｈ３，へｒ−Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：　１　７　４　０（Ｃｏ）、　１７２０（Ｃｏ）、　１６８０（Ｃｏ）。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　３８１　（Ｍ−）。

元素分析・理論’ＬＣ，５６，８２；Ｈ，５，２８：Ｎ、３．６７゜測定！ＩＩ：Ｃ，５７，ＯＯ；Ｈ，５，４１：Ｎ、３．６６゜！！≠１３５〜１３６℃。

６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒト！ｌ：ｌ−４−（メト土ンカルボニル）−２−メチル−１，３−ジオキソ−４−イソ上ノリン酢酸・１，１−ジメチルエチルニス’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　ａ、２０　ＣＩＭＨｚ）　６１．０５［ｓ、９Ｈ，−ＣＣＣＨ３）３；、３．２８（ｓ、３Ｈ，−ＮＣＨｘ）、３．５９（ｓ、３Ｈ，−ＣＯｚＣＨｓ＞、３．３８（ｄ、　Ｊ＝１７．０３Ｈ２，ＬＨ，−ＣＨ２Ｃ０２−）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１７．０３Ｈｚ、ＩＨ。

ＣＨ２ＣＯ２−）、７．８１（ｄｄ、　Ｊ　＝８．４Ｈｚ、　１．８５Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７８８（ｄ、　Ｊ　＝　１．８１　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ａｒ− Ｈ）、８．０８（ｄ、　Ｊ　＝８．４Ｈｚ、　ＬＨ。

Ａｒ−Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：　１７４０（Ｃｏ）、１７１０（Ｃｏ）、１６７０（Ｃｏ）。

Ｍ　Ｓ　（ｃ／ｅ）　：　４２５　＜Ｍ”）、３７０　（Ｍ−−Ｃ４Ｈｔ）、３５２（Ｍ”　Ｃ−Ｈ２Ｏ）。

元素分析　”ＪＡＭ：　Ｃ，５０，７２；Ｈ，４，７３：Ｎ、３．２９゜、Ｉ１１定’Ｉｉ：Ｃ，５０，４７：Ｈ；４．６８　；Ｎ、３．１２゜融、占、１５２〜１５３℃。

工程ｅ）２−：（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル３−１．２．３．４−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボニル）−１，３−シアーシソ−４−イソキノリン酢酸２−口（４−ブロモ−２−フルオロフェニルドロー４−（メト上）ロルボニル） −１，３−７Ｆ上ソー４−イソキノリン酢酸・１．１−ツメチルエチルエステル（５，１９ｑ、９．８１ｍｍｏｉ）、ＣＨ２Ｃ０２ｉ　（１００Ｉｌ）およびＣＦ、ＣｏｚＨ（２０ｇＩ）の混合物を室温で５時間撹拌した。揮発性物質を真空内で除去し、残留物を酸洗浄したシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中５％Ｈ３Ｐ０．）によって白色固体（４，１２９，９０，５％、融点１３９〜１４０℃）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００Ｍ）（ｚ）：δ３．５４（ｓ、　３Ｈ，ＣＣｈＣＨｓ）、３．６４（ｑ、Ｊ＝１７．６７Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ０ｚＨ）、５．１２（ｑ、Ｊ＝１５．３４Ｈｚ、２Ｈ，−ＮＣＨｚ　）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．３（ｄ。

Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ　Ｈ）、７．５−７．６（ｍ、　３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７６（ｄ、　Ｊ＝　７．４　Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，、Ａｒ−Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、１２．３５（ｓ、ＩＨ，−ＣＣｈＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒｌｃｍ−’）：　３２８０（ＯＨ）、３２００−２７００（ＣＯ２Ｈ）、１７５０（Ｃｏ）、１７２０（Ｃｏ）、１６７５（Ｃｏ）。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　４６３（Ｍ”）、４４５　（Ｍ”−Ｈ，−０Ｈ）。

元素分析：理論値：Ｃ，５１，２８：Ｈ，３，３０：Ｎ、２．９９゜測定値：Ｃ，５１，２６：Ｈ，３，４８：Ｎ、２．９５゜実施例１の工程ｅ）の方法と実質的に同一の方法で以下の化合物を製造した。

２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオロ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジオキソ−４ −イソキノリン酢酸 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−６６，４００ＭＨｚ）　：δ３．５６（ｓ、３Ｈ，− Ｃｏ２ＣＨ３）、３．６（ｄ、Ｊ　＝１７．９Ｈｚ、ＬＨ，ＣＨ２Ｃ０２Ｈ）、３．８（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、ＩＨ，−ＣＨ２Ｃｏ２Ｈ）、５．１（ｄｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、２Ｈ，−ＮＣＨｚ−）、７．１２（ｓ、Ｊ＝８．２３Ｈｚ、ＩＨ，、Ａｒ−Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１．６８Ｈｚ。

ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．４５（ｄｔ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２．５Ｈ２，ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．５４Ｃｄｄ、Ｊ＝９．７７Ｈｚ、１．８９Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ− Ｈ）、７．６４（ｄ　ｄ、　Ｊ　＝９．６１Ｈｚ、　２．４６Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、５．８１Ｈｚ。

ＩＨ９，へｒ−Ｈ）、　１２．６７（ｂｒ　ｓ、ＬＨ，−ＣＣｈＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：　３４００　２７００（ＣＣｈＨ）、　１７４５（Ｃｏ）、　１７１０（Ｃｏ）、１６７０（Ｃｏ）。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　４８０Ｍつ、４０５（Ｍ”−ＣＯ２，−ＣＨ３０Ｈ）。

元素分析：理論値：Ｃ，４９，８１；Ｈ，２，９３，Ｎ、２．９０゜測定値：Ｃ，４９，９４：Ｈ，３，０３；Ｎ、２．８４゜融点１３２〜１３３５℃。

６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボニル）−２ −メチル−１，３−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、２００ＭＨｚ）：δ３．２７（ｓ、３Ｈ，−ＣＨ，）、３５９（ｓ、３Ｈ， −Ｃ０２ＣＨｓ）、３．６４（Ｑ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、２Ｈ。

−ＣＨＩＣ○ｚＨ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２．０Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、８．１８（ｄｊ＝８．０Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、Ｃｍ−リ　３　４　４　０（ＯＨ）、　３２００−２７００（ＣＯ，Ｈ）、１７５０（Ｃｏ）、１７１０（Ｃｏ）、１６７５（Ｃｏ）。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　３２５（Ｍつ。

元素分析：理論（ｉｌｌ：Ｃ，５１，６３；Ｈ，３，７１；Ｎ、４．３０゜測定値：Ｃ，５１，７３：Ｈ，２，７０：Ｎ、４．２８゜融点１９５〜１９６℃。

６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボニル）−２ −メチル−１，３−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、２００ＭＨｚ）　・δ３．２６（ｓ、３Ｈ，Ｎ　ＣＨ３）、３゜Ｄ３（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、ＬＨ，−ＣＨｚＨ）、３、Ｄ８（ｓ、３Ｈ，Ｃ０２ＣＨ３）、３．７４（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、ＬＨ，ＣＨ２Ｃ０２Ｈ）、７．７７（ｄ　ｄ、　Ｊ　＝８．２Ｈｚ、　２．２　Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、８．０（ｄ、　Ｊ　＝８．２Ｈｚ、　ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、１２．６４（ｓ、ＩＨ，−ＣＯ２Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：　３４５０　２６００（Ｃ０２Ｈ）、１７３５（ＣＯ）、１７００（ＣＯ）、１６６０（ＣＯ）。

Ｍ　Ｓ　（＋ａ／ｅ）　：　３６９　（Ｍ”）、３２４（Ｍ’−ＣＯ２Ｈ）。

元素分析：理論値：Ｃ，４５，４３；Ｈ，３，２７；Ｎ、３．７８゜測定値：Ｃ，４５，０４；Ｈ，３，１６：Ｎ、３．６２゜融点１９４〜１９５℃。

工程ｆ）１′−アミノ−２−Ｃ（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチルフスビロ［イソキノリン−４（ＬＨ）、３゛−ピロリジン］−１，２’、３．５’ （２Ｈ）−テトラオン２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチルコー１．２．３．４−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸（２，５９，５、３９ｍ１ｎａｌ）のＤＭＦ　（６０＊ｌ）中溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＤＣＣｌｌ、３４９．７　、　Ｏｍｍｏｉ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（ＨＯＢＴ、１．０９９．８゜０８關ｏ１）を添加した。２時間撹拌した後、無水ヒドラジン（０，２２ｗＬ　７．　Ｑｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、ＥｔｓＮ　（１，５＊１．１０．７７＋Ｉｍｏｌ）を添加した。該混合物を３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＨＣＩ（２Ｎ）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。

有機抽出物をＭｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィ＝（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１　：　１）、（−２０℃に冷却した後の）次なるエーテル／ヘキサンからの結晶化によって白色固体（１，６８ｇ、７００％、融点９５〜９７℃）を得た。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　４００ＭＨｚ）　：６３．３３（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、ＩＨ，−ＨＣＨＣＯ−）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、ＩＨ， −ＨＣＨＣ○〜）、５゜０７（ｓ、２Ｈ，ＮＣＨ２）、５．２３（ｓ、２Ｈ，− ＮＨｚ）、７．１７（ｔ、　Ｊ　＝８゜３　Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１．７Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７、５４　（ｍ、　２　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６３（ｔｊ＝８ｊｌＨｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．７９（ｄ　ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１．２５Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ。

１２５　Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，、Ａｒ−Ｈ）。

Ｉ　ＲＣＫＢｒ、ｃｘ−’）：　３３４　０（ＮＨ）、　１７２０（Ｃｍ０）、　１６７０（ＣｍＯ）。

ＭＳ　（ｚ／ｅ）　：　４４５（４，Ｍ−）。

元素分析：理論Ｍ：Ｃ，５１，１４：Ｈ，２，９４：Ｎ、９．４２゜測定値　Ｃ，５１，０４：Ｈ，２，９４；Ｎ、９．３０゜実施例１の工程ｆ）の方法と実質的に同一の方法で以下の化合物を製造した。

１゛−アミノ−２−Ｃ（４−ブロモ−２−フル万ロフェニル）メチル］−６−フルオロスピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピロリジンコ−１，２’、３．５’（２Ｈ）−テトラオン ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯδ６．４００ＭＨｚ）　６３．４２（Ｑｊ＝１８．２Ｈｚ、２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ−）、５．０５（ｓ、２Ｈ，−ＮＣＨ！−）、５．１８　（ｓ、　２Ｈ。

−ＮＨ２）、７．１５（ｔ、　Ｊ　＝８．３Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．３３（ｄ　ｄ、　Ｊ　＝８．１Ｈｚ、　１．６６　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，、Ａ、ｒ−Ｈ）、７．４９（ｄ　ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２．２９Ｈｚ、ＩＨ。

Ａｒ−Ｈ３，７，５５（ｄｄ、Ｊ＝９．９６Ｈｚ、１．８７Ｈｚ、ＩＨ，−Ａｒ −Ｈ）、７６（ｄｄ、Ｊ＝９．７５Ｈｚ、２．４９Ｈｚ、ＩＨ，、Ａｒ−Ｈ）、８．２４（ｄ　ｃｔ、　Ｊ　＝８．９Ｈｚ、　５゜８Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：　３３５０（ＮＨ）、　３　２　８０（ＮＨ）、　１７３０（Ｃ＝○）、１７１０（ＣｍＯ）、１６７０（Ｃ＝○）。

〜ｊＳ　（＋＋／ｅ’Ｊ　：　４６３（９４，Ｍ−）。

測定＠：Ｃ，４９，１９：Ｈ，：２．６６：Ｎ、８．９６゜二ｆｆｇ）　２−Ｅ（４−）Ｏモー２−フルオロフェニル）メチルニー１′−二ｏ−エチルプロピ゛、！；ン）アミノ５スピフ〔イソキノリン−４Ｃ″ｉＨ）、３’−ピロリノンう −１、２’、　３．５°（２Ｈ）−子トラオン１−アミノ−２−ｉ（４−ブロモ −２−フルオロフェニル）メチル］スピロＳイソキノリ／−４（ＩＨ）、３’− ビロリンンコ−１，２’、　３．５’＜２Ｈ）−テトラオン（２０９，４、４８ｇａｏｌ）、３−ペンタノ：ｚ１２Ｑｍｎ）および１０−ン＝ウノウスルホン酸（５１９）の混合物を７５℃で２０分間撹拌した。次いで、揮発性物質を真三内で除ミし、残留物を７リカゲル上でのフラ・ｌ／ニク；マＬグラフ一一（へ二〒ン／ＥｔＯＡｃ、２；１）によって精製して白色固体（１，６９ｇ、７３．７％、融点１４４〜１４６℃）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄａ、　４００ＭＨｚ）　＋６０．８３（ｔ、Ｊ＝７．４７Ｈｚ、３Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ３）、１．０８（ｔ、　Ｊ　＝７．２６Ｈｚ、　３Ｈ，ＣＨｚＣＨｓ）、２．０（Ｑ。

Ｊ＝７．４７Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）、２．５（ｑ、Ｊ　＝７．２６Ｈｚ、２Ｈ。

−ＣＨ２ＣＨり、３．５９（ｓ、２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ−）、５．０６（ｑ、Ｊ＝１５．１５Ｈｚ、　２Ｈ，−ＮＣＨ２−）、７．１５（ｔＪ＝８．１Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．３（ｄｄ。

Ｊ＝８．１Ｈｚ、１．６６Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．９６Ｈｚ、１．８７Ｈｚ、　ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．６５（ｄ　ｔ、　Ｊ　＝８．３Ｈｚ、　２．０７Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７、８　（ｍ、　２　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．２（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１．２５Ｈｚ、ＩＨ，、Ａｒ−Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：　１７００（ＣｍＯ）、　１６　７　０（ＣｍＯ）。

ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１３（１１，Ｍ”）、　３８７Ｃ２８，Ｍ”−ＣＯＮＮ＝Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）２コ。

元素分析・理論値：Ｃ，５６，０４＋Ｈ，４，１２：Ｎ、８．１７゜測定値　Ｃ，５６，４４；Ｈ，４，１０：Ｎ、８．０６゜実施例１の工程ｇ）の方法と実質的に同一の方法で以下の化合物を製造した。

２−Ｃ（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチルコ−１”−Ｅ（１−メチルエチリデン）アミノコスピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３°−ビロリジンコ −１，２’、３゜５’−（２Ｈ）−テトラオンＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６，４００ＭＨｚ）　：δ１．７２（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓ）、２１４（ｓ、３Ｈ，−ＣＨ２）、３．５７（ｓ、　２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝１５、４Ｈｚ、　２Ｈ１ＮＣＨ２）、７．１４（ｔ、Ｊ＝＝８．２４Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７３（ｄ　ｄ、　Ｊ　＝８．２４Ｈｚ、　１．５Ｈｚ、　ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．８１Ｈｚ、１．９　Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，、へｒ−Ｈ）、　７．６　３　（ｍ、Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、　７．８１（ｍ、２Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、　８．１７（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、ＬＨ，、へｒ−Ｈ）。

Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：１７１　０（Ｃ＝○）、１　６　７　０（ＣｍＯ）。

ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５Ｃ７８Ｍ−）、３８７：１００．Ｍ”−ＣＯＮＮＣＣＣＨ３ＣＨ３）２３゜元素分析・理論値　Ｃ，５４，３４：Ｈ，３，５２：Ｎ、８．６４゜測定値：Ｃ，５４，３５；Ｈ，３，６２：Ｎ、８．３４゜融点１２７〜１２９℃。

２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオロ−１’− ［（１−メチルエチリデン）アミノコスピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３’ −ピロリジン］−１，２°＝３．５゛（２Ｈ）−テトラオン’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ、４００ＭＨり：δ１．７１（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）、２゜１５（ｓ、３Ｈ，−ＣＨ５）、３．５５（ｄｄｊ＝１８．０Ｈｚ、２Ｈ，−ＣＨ３ＣＯ−）、５．０５（ｄｄｊ＝１５．４Ｈｚ、２Ｈ，−ＮＣＨｘ−）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ。

ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．３５（ｄ　ｄ、　Ｊ　＝８．３Ｈｚ、　１．６Ｈｚ、　ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、７，５２（ｍ、　２　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．８８Ｃｄｄ、Ｊ＝９．９６Ｈｚ、２．５Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、６．１Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　：　１７１０（Ｃ＝○）、１６６５（Ｃ＝Ｏ）。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　５０３（１０，Ｍ−）、４０５［１４，Ｍ’−ＣＯＮＮ＝Ｃ（ＣＨｚｈｌ。

元素分析・理論１１：ｃ、５２．４０；Ｈ，３，２０＋Ｎ、８．３３゜測定値：Ｃ，５２，２５：Ｈ，３，０８：Ｎ、８．３１゜融点１５２〜１５４℃。

２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−１’−（シクロベンチリデンアミノ）スピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピロリジン１−１．２°、３．５°（２Ｈ）−テトラオンＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、　４００ＭＨｚ）　：δ１．７−１．７８（ｍ、　４Ｈ。

−ＣＨ２ＣＨ＝　ＣＨ２ＣＨ：　）、１．９９（ｔ、　Ｊ　＝　７．６８Ｈｚ、　２Ｈ。

−ＣＨ２ＣＨ！　ＣＨ２ＣＨ２）、２．５（ｔＪ＝７．２６Ｈｚ、２Ｈ。

−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、３．５６（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ０）、５．０（ｄ、　Ｊ　＝１５．３６Ｈｚ、ＬＨ，−ＮＨＣＨ−）、５．１３（ｄＪ＝１５．３６Ｈｚ、ＩＨ。

−ＮＨＣＨ）、７．１６（ｔ、　Ｊ　＝８．３Ｈｚ、　ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８、３　Ｈｚ、　１．８７　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．７５Ｈｚ、１．８７Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６５（ｄｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２．０７Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ，、Ａｒ−Ｈ）、８．２（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、０．８５Ｈｚ、ＩＨ。

Ａｒ−Ｈ）。

Ｉ　ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：　１７０５（Ｃ＝Ｏ）、１６７０（Ｃ＝Ｏ）。

’　Ｍ／Ｓ　（ｍ／ｅ）：　５１０８．Ｍつ。

元素分析、理論値：Ｃ，５６，２６：Ｈ，３，７４：Ｎ、８．２０゜測定値：Ｃ，５６，６０：Ｈ，３，７４：Ｎ、８．１１゜融点１４２〜１４４℃。

２−Ｃ（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−１’−［（テトラヒドロ−４Ｈ−ビラン−４−イリデン）アミノコスピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３’−ビロリンノコ−１，２°、３．５°（２Ｈ）−テトラオン’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６．４００ＭＨｚ戸δ２．１６（ｔｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ。

ＣＨｚ　Ｃ）（２０−）、２．５７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ，−ＣＨ，ＣＨ２０−）、３．５−３．６（ｍ、４Ｈ，−ＣＨ，Ｃｏ−、−ＣＨｚＣＨ，〇−）、３．７６−３．８３（ｍ、　２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２０−）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝１５．１５Ｈｚ、２Ｈ，−ＮＣＨ，−）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１．８７Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５５（ｄｄｊ＝９．９６Ｈｚ、２．０７Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ− Ｈ）、７、６５　（ｍ、　Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ，、Ａｒ− Ｈ）、８．２（ｄ　ｄ、　Ｊ　＝７．６８Ｈｚ、０．８３Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）。

ＩＲＣＫＢｒ、ｃｍ−’ｌ　１７０５（Ｃ＝Ｏ）、１６５５（Ｃ＝Ｏ）。

ＭＳ　（ｚ／ｅ）　：　５２７（６２，Ｍ−）。

元素分析・理論値　Ｃ，３４，５６：Ｈ，３，６２；Ｎ、７．９５゜測定値・Ｃ，５４，４０；Ｈ，３，６５＋Ｎ、７．９１゜Ｌ′＠瞥調査報告フロントページの続き（５１月吐Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４７　ＡＤＤＡＥＤ　９３６０−４Ｃ／／Ｃｌ２Ｎ　９／９９Ｉ

Claims

【特許請求の範囲】

１．構造式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を含む低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アリールまたはアリール（低級アルキル）オキシ（ここで、アリールは６〜１０個の炭素原子を含み、低級アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）；Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）またはジハロゲン置換アリール（低級アルキル）（ここで、アリールは６〜１０個の炭素原子を含み、低級アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）；Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、１〜１２個の炭素原子を含むアルキル、アリール、アリール（低級アルキル）（ここで、アリールは６〜１０個の炭素原子を含み、低級アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）であるか、あるいはＲ４およびＲ５は一緒になって、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、ｎ＝１〜１０）；▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２）；▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｘ＝Ｏ、Ｓ）；および▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ６＝Ｈ、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル、アリールまたはアリール（低級アルキル）（ここで、アリールは６〜１０個の炭素原子を含み、低級アルキルは１〜６個の炭素原子を含む））からなる群から選択される脂環式環または複素環式環を形成する］で示される化合物。
２．構造式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１およびＲ２は水素またはハロゲン：Ｒ３はジハロゲン置換ベンジル；Ｒ４およびＲ５は１〜３個の炭素原子を含む低級アルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５は一緒になって、 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼からなる群から選択される脂環式環または複素環式環を形成する］