PT98976B

PT98976B - Processo para a preparacao de heteroarilmetilbenzenos

Info

Publication number: PT98976B
Application number: PT98976A
Authority: PT
Inventors: Marc Lang
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1990-09-18
Filing date: 1991-09-16
Publication date: 1999-02-26
Also published as: ATE149159T1; JPH04247075A; EP0477141B1; NZ239809A; ZA917392B; AU8388791A; TW224461B; PT98976A; US5378721A; DE59108566D1; DK0477141T3; ES2098338T3; AU644474B2; US5246952A; KR920006337A; IL99446A0; IE913277A1; CA2051479A1; GR3023427T3; EP0477141A1

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE HETEROARILMETILBENZENOS

MEMÓRIA DESCRITIVA

RESUMO

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula (I):

em que Z é um anel heteroaromático de cinco membros contendo azoto da fórmula:

iί

N-a

em que um dos átomos do anel a, b e c é oxigénio ou enxofre e ou ambos os dois outros átomos do anel a, b e c são CH, ou um é CH e o outro é azoto; R e R_Q são, por exemplo, hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ são, por exemplo, hidrogénio ou alquilo inferior; R₃ é, por exemplo, hidrogénio; e X é, por exemplo, ciano ou carbamoílo.

Estes compostos têm propriedades farmacêuticas valiosas e são eficazes especialmente contra os tumores.

processo de reacção de um composto de preparação consiste, fórmula (II):

por exemplo, na

(Π), com um composto de fórmula (III):

z-r₄ (III), em que R^ é hidrogénio ou um grupo de protecção ou um grupo separável ligado a um átomo de carbono do anel.

em que Z é um anel heteroaromático contendo azoto de cinco membros da fórmula c - b |o>N-a (Z), em que um dos átomos do anel a, b e c é oxigénio ou enxofre e os dois outros átomos do anel a, b e c são CH_Z ou um é CH e o outro é azoto; R e R_Q são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo inferior; ou R e R_Q são juntamente um grupo benzo, ' que não é substituído ou é substituído como indicado abaixo por arilo; R₁ é hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi ou halogénio; R₃ é hidrogénio; R₂ e hidrogénio, alquilo inferior ou arilo; ou R₁ e R₂ são juntamente alguilideno inferior; ou R₂ e R₃ são juntamente -(CH₂)₂~ ou -(CH₂)₃- ; ou e R₂ e R₃ são juntamente um grupo =CH-CH₂*- ou =CH-(CH₂)₂~ , em que a ligação simples em cada caso está ligada ao anel de benzeno; X é ciano, carbamoilo, N-alquil(inferior)carbamoilo, N,N-di-alquil(inferior)carbamoilo, N-.cicloalquilcarbamoílo, N-(alquil inferior-cicloalquil substituído) -alquil(inferior)carbamoilo,

N-aril-alquil(inferior)carbamoílo, N-ariTcarba'moílo ou N-hidroxicarbamoílo; e X também pode ser halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior ou ariloxi quando R₂ e R^ são juntamente -(CH₂)₂~ ou -(CH₂)₃~ ; ou R₁ e R₂ e R₃ são juntamente um grupo =CH-CH₂~ ou =CH-(CH₂)₂- , em que arilo é fenilo que não é substituído ou é substituído por um ou por mais substituintes a partir de um grupo consistindo de alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoíloxi inferior, nitro, amino, alquil(inferior)amino, di-alquil(inferior)amino, halogénio, trifluorometilo, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoílo, N-alquil(inferior)carbamoílo, N,N-di-alquil(inferior)carbamoílo, N-cicloalquilcarbamoílo, N-(alquil inferior-cicloalquil substituído) -carbamoílo, N-cícloalquil-alquil(inferior)carbamoílo, N-(alquil inferior-cicloalquil substituído)-alquil(inferior)carbamoílo, N-hidroxicarbamoílo, cianoo; N-fenil-alquil(inferior)car bamoílo, N-fenilcarbamoílo, fenil-alcoxi inferior e fenoxi, sendo cada um dos grupos fenilo nos últimos quatro substituintes referidos não substituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou por trifluorometilo; e aos seus sais, a processos para a preparação daqueles compostos, a composições farmacêuticas compreendendo os compostos e ao uso dos compostos para o tratamento terapêutico do corpo humano ou animal ou para a preparação de composições farmacêuticas.

Os compostos de fórmula I que compreendem um átomo de carbono assimétrico podem estar na forma de um racemato ou de um enantiómero -R ou -S. 0 invento refere-se a todas as formas e, por exemplo, também aos diastereoisómeros e suas misturas que podem ocorrer quando há dois ou mais centros assimétricos na molécula, e a isómeros geométricos, por exemplo isómeros-cis e -trans, se a molécula compreende uma ligação dupla.

gerais aqui usados atrás e posteriormente têm de preferência os seguintes significados:

Um anel heteroaromático da fórmula c - b

N-a contendo azoto de cinco membros (2), em que um dos átomos do anel a, b dois outros átomos do anel a, b e e c é oxigénio ou enxofre e os c são CH, ou um é CH e o outro é azoto;' inclui, em especial, os radicais

5-isotiazolilo, 5-tiazolilo, 5-isoxazolilo, 5-oxazolilo, 5(1,2,3-tiadiazolilo), 5-(1,2,3-oxadiazolilo), 3-(l,2,5-tiadiazolilo), 3-(l,2,5-oxadiazolilo), 4-isotiazolilo, 4-isoxazolilo, 4-(1,2,3-tiadiazolilo), 4-(1,2,3-oxadiazolilo, 2-(1,3,4-tiadiazolilo), 2-(l,3,4-oxadiazolilO), 5-(1,2,4-tiadiazolilo) e 5-(1,2,4oxadiazolilo).

prefixo inferior representa um radical até e incluindo 7, em especial até e incluindo 4, e mais especialmente 1 ou 2, átomos de carbono.

Alquilo inferior é, por exemplo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo ou n-heptilo, de preferência etilo e em especial metilo.

ou C,_-C₆-cicloalquilo, que significa que compreende de 3 a 8, e 3, 5 ou 6, átomos de carbono no anel, respectivamente.

Alquilideno inferior é, por exemplo, metilideno (=CH₂) ou etilideno.

Se R e R_Q são juntamente um grupo benzo, então formam juntamente com o anel benzeno uma estrutura de naftaleno.

Se e R₂ e R₃ são juntamente =CH-CH₂- ou =CH-(CH₂)₂, em que a ligação simples em cada caso está ligada ao anel benzeno, depois juntamente com o átomo de carbono central e o anel benzeno tais radicais formam uma estrutura de indeno ou de 1,2-dihidronaftaleno, respectivamente. Este último também pode ser referido como 3,4-dihidronaftaleno-como nos Exemplos.

Halogénio é especialmente cloro e bromo, mas também pode ser flúor ou iodo.

Halogénio como uma definição de R.^ é especialmente flúor ou cloro, em especial flúor.

Carbamoilo é o grupo -CONH₂.

Alcanoíloxi inferior é, por exemplo, formiloxi, acetoxi, propioniloxi, n-butiriloxi, pivaloíloxi ou valeroíloxi.

Fenilo substituído é de preferência mono- ou di-substituído e, em especial, mono-substituído.

Arilo como uma definição de R₂ é especialmente fenilo que não é substituído ou é substituído por alquilo inferior,

ciano, e é em especial, cianofenilo.

Arilo em geral é de preferência fenilo, que não é substituído ou é substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou por trifluorometilo, e é , especialmente, fenilo.

Os sais dos compostos de acordo com o invento são em especial os sais farmaceuticamente aceitáveis não-tõxicos. Por exemplo, os compostos de fórmula I contendo grupos básicos podem formar sais de adição básica, por exemplo com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou com ácidos carboxílicos orgânicos ou com ácidos sulfónicos adequados, por exemplo ácido acético, ácido fumárico ou ácido metanosulfónico, ou com aminoácidos, tais como arginina ou lisina. Os compostos de fórmula I contendo um grupo acídico, por exemplo carboxi, formam por exemplo, sais de metal ou de amónio, tais como sais de metal alcalino e alcalino-terrosos, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou de cãlcio, e sais de amónio com amónia ou com aminas orgânicas adequadas, tais como alquilaminas inferiores, por exemplo trietilamina, hidroxi-alquilaminas inferiores, por exemplo 2-hidroxietilamina, bis(2-hidroxietil)amina oU tris(2-hidroxietil)amina, ésteres alifãticos básicos de ácidos carboxílicos, por exemplo éster 2-dietilaminoetílico do ácido 4-aminobenzóico, alquilenoaminas inferiores, por exemplo 1-etilpiperidina, cicloalquilaminas, por exemplo diciclohexilamina, ou benzilaminas, por exemplo N,N^Z-dibenziletilenodiamina, dibenzilamina ou benzil-B-fenetilamina. Os compostos de fórmula I contendo um grupo acídico e um grupo básico também podem estar na forma de sais internos, isto é, na forma zwiteriónica.

sais farmaceuticamente não aceitáveis, por exemplo picratos ou percloratos. Apenas os sais farmaceuticamente aceitáveis, nãotóxicos são usados para fins terapêuticos e estes são portanto os preferidos.

Os compostos de fórmula I de acordo com o invento têm propriedades valiosas, em especial farmacológicas. Em particular, inibem selectivamente o enzima aromatase em mamíferos, incluindo o homem. Tal resulta na inibição da conversão metabólica de androgénios em estrogénios. Os compostos de fórmula I são portanto adequados, por exemplo, para o tratamento de doenças estrogénio-dependentes, incluindo cancro da mama estrogénio-dependente, em especial em mulheres em período post-menopausa. Em adição, podem ser usados, por exemplo, no tratamento de ginecomastia, isto é, no desenvolvimento da glândula mamária do homem, por causa de ser inibida a aromatização de esterróides.

Estes efeitos podem ser demonstrados por testes in vitro ou in vivo, de preferência em mamíferos, por exemplo porquinhos da índia, ratos, ratazanas, gatos, cães ou macacos. A dose usada é, por exemplo, numa gama de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, de preferência de 0,001 a 1 mg/kg.

A inibição in vitro de actividade aromatase pode ser demonstrada, por exemplo, usando o método descrito em J. Biol.

Chem. 249, 5364 (1974). Em adição, os valores de IC_5Q para inibição de aromatase podem ser obtidos, por exemplo, in vitro a partir de estudos cinéticos de enzima em relação à inibição da 14 . 14 conversão de 4- C-androstenodiona em 4- C-estrona em microssomas de placenta humana. Os valores mínimos de ^IC50 para os compostos do invento são aproximadamente de 10 ⁹ M.

por exemplo, pela supressão de estrogénio do ovário em ratazanas fêmeas que são primeiro injectadas com gonadotropina de soro de égua e, 2 dias mais tarde, com gonadotropina coriónica humana, e depois no dia seguinte são tratados p. o. com um composto do invento e uma hora mais tarde com androstenodiona. Um outro método possível de determinação in vivo de inibição de aromatase é como se segue: é administrado androstenodiona (30 mg/kg subcutaneamente) por si só ou juntamente com um composto do invento (oralmente ou subcutaneamente) durante 4 dias a ratazanas fêmeas imaturas sexualmente. Depois da quarta administração as ratazanas são sacrificadas e os úteros são isolados e pesados. A inibição de aromatase é determinada pelo ponto em que a hipertrofia do útero causada pela administração de androstenodiona por si só é suprimida ou reduzida por administração simultânea do composto do invento. A dose eficaz mínima dos compostos do invento nos testes in vivo é aproximadamente de 0,001 a 1 mg/kg.

A actividade anti-tumor, especialmente no caso de tumores dependentes de oestrogénio, podem ser demonstrada in vivo, no caso de tumores mamários induzidos por DMBA em ratazanas Sprague-Dawley [ver Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 160, 296-301 (1979)]. A administração de compostos do invento efectua uma regressão dos tumores, e, além disso, suprime a ocorrência de novos tumores, para doses diárias de aproximadamente 1 mg/kg p.o. e superiores.

Em adição, os compostos de fórmula I não têm um efeito inibidor na cisão da· cadeia lateral de colesterol e não induz hipertrofia suprarrenal; isto pode ser demonstrado por investigações de órgãos endrócrinos.

dores extremamente selectivos do enzima aromatase, os compostos de fórmula I são adequados, por exemplo, para o tratamento de doenças estrogénio-dependentes , tais como tumores da mama (carcinoma da mama), endometriose, trabalho de parto prematuro ou tumores do endométrio na mulher ou ginecomastia no homem.

O invento refere-se de preferência a compostos de fórmula I em que Z é um anel heteroaromático contendo um azoto de cinco membros seleccionado a partir de um grupo

5-isotiazolilo, 5-tiazolilo, 5-isoxazolilo, 5-oxazolilo, 5(1,2,3-tiadiazolilo) , 5-(1,2,3-oxadiazolilo), 3-(1,2,5-tiadiazolilo), 3-(1,2,5-oxadiazolilo), 4-isotiazolilo, 4-isoxazolilo,

4-(1,2,3-tiadiazolilo), 4-(l,2,3-oxadiazolilo, 2-(1,3,4-tiadiazolilo), 2-(l,3,4-oxadiazolilo), 5-(l,2,4-tiadiazolilo) e 5-(1,2,4oxadiazolilo); R e R_Q são hidrogénio; ou R e R_Q são juntamente um grupo benzo, que não é substituído ou ê substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou por trifluorometilo; R^ é hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, cloro ou flúor; R₃ é hidrogénio; R₂ ê hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo que não é substituído ou é substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio, trifluorometilo ou por ciano; ou e R₂ são juntamente metilideno; ou R₂ e R₃ são • juntamente -(CH₂)₃-; ou R^ e R₂ e R₃ são juntamente um grupo =CH-(CH₂)₂- , estando a ligação simples ligada ao anel benzeno; X é ciano; e X também pode ser halogénio quando R₂ e R₃ são juntamente -(CH₂)₃~ ou R^ e R₂ e R₃ são juntamente um grupo =CH-(CH₂)₂~ ; e os seus sais.

O invento refere-se especialmente a compostos de fórmula I em que Z é um anel heteroaromático contendo um azoto de cinco membros seleccionado a partir de um grupo

5-isotiazolilo, 5-tiazolilo, 5-isoxazolilò/^;5-oxãzolilo, 5-(1,2,3· -tiadiazolilo), 5-(l,2,3-oxadiazolilo), 3-(l,2,5-tiadiazolilo),

3-(l,2,5-oxadiazolilo), 4-isotiazolilo, 4-isoxazolilo, 4(1,2,3-tiadiazolilo), 4-(1,2,3-oxadiazolilo, 2-(1,3,4-tiadiazolilo), 2-(l,3,4-oxadiazolilo), 5-(l,2,4-tiadiazolilo) e 5-(1,2,4oxadiazolilo); R, R_Q e R^ são hidrogénio; R^ é hidrogénio, metilo, hidroxi ou flúor; R₂ é hidrogénio, alquilo inferior ou cianofenilo; ou R^ e R₂ são juntamente metilideno; ou R₂ e R^ são juntamente -(CH ) -; ou ^Rj_ ^{e R}2 ^{e R}3 ^são juntamente um grupo =CH-(CH₂)₂- , estando a ligação simples ligada ao anel benzeno; X é ciano; e X também pode ser halogénio quando R₂ e R₃ são juntamente - (CH₂)₃- ou R₁ e R₂ e R₃ são juntamente um grupo =CH-(CH₂)₂- ; e os seus sais.

invento refere-se mais especialmente a compostos de fórmula I em que Z é 5-isotiazolilo ou 5-tiazolilo; R, R_Q e R₃são hidrogénio; R^ é hidrogénio, metilo, hidroxi ou flúor; R₂ é hidrogénio, alquilo inferior ou cianofenilo; ou R₁ e R₂ são juntamente metilideno; ou R₂ e R₃ são juntamente -(CH₂)₃-; ou R e R₂ e R₃ são juntamente um grupo =CH-(CH₂)₂- , estando a ligação simples ligada ao anel benzeno e X é ciano; e os seus sais.

invento refere-se especialmente a compostos de fórmula I em que Z é 5-isotiazolilo ou 5-tiazolilo; R, R_Q e R₃são hidrogénio; R^ é hidrogénio, hidroxi ou flúor; R₂ é hidrogénio, alquilo inferior ou cianofenilo; ou e R₂ são juntamente metilideno; ou R₂ e R₃ são juntamente -(CH₂)₃~; ou R^ e R₂ e R₃são juntamente um grupo =CH-(CH₂)₂- , estando a ligação simples ligada ao anel benzeno e X é ciano; e os seus sais.

Como subgrupos de um grupo de compostos de fórmula I a importância é dada a: (a) compostos de fórmula I em que R^ é hidrogénio, metilo, hidroxi ou flúor; (b) compostos de fórmula I

em que R^ é hidrogénio, hidroxi ou flúor; (c) compostos de fórmula I em que R₁ é hidrogénio; (d) compostos de fórmula I em que Z é 5-isotiazolilo; (e) compostos de fórmula I em que Z é 5-tiazolilo; (f) compostos de fórmula I em que R₂ é fenilo mono-substituído e o substituinte está ligado na posição-4; (g) compostos de fórmula I em que R₂ é 4-cianofenilo; e (h) compostos de de fórmula I em que X é ciano.

invento refere-se mais especialmente aos compostos específicos descritos nos Exemplos e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula I podem ser preparados por um processo conhecido per se, por exemplo como se segue:

(a) para a preparação de um composto de fórmula I que R é hidroxi, um composto de fórmula II em

(II),

R_q, R₂ e em que X, R, faz-se reagir com um composto de fórmula III

R₃ são como definidos para a fórmula I, ^Z-^R4 (III)

em que R₄ é hidrogénio ou um grupo de pro-tècçã,o>'ou um grupo que sai ligado a um átomo de carbono do anel e Z é como definido para a fórmula I, ou (b) para a preparação de um composto que R₁ e R₂ são juntamente alquilideno inferior, composto de fórmula IV de fórmula I em faz-se reagir um

em que Z, R, R_Q, R₃ e X são como definidos para a fórmula I, com um composto de fórmula V

Alk=W₁ (V) , em que Alk é alquilideno inferior e W₁ é um grupo fosforanilideno, ou' .

(c) num composto de fórmula VI

(VI) ,

em que Z, R, R_Q, R^ R₂ e R₃ são como definidos, para a fórmula I e W₂ é um grupo que pode ser convertido no radical X, W₂ é convertido num radical X, um substituinte idêntico a W dentro do grupo R₂ sendo convertido possivelmente simultaneamente, ou (d) para a preparação que R^ é hidrogénio, é reduzido é hidroxi, ou de um composto um composto de de fórmula I em fórmula I em que (e) para a preparação de um composto de fórmula I em que R₁ e R₂ e R₃ são juntamente um grupo =CH-CH₂- ou =CH-(CH₂)₂~ , òs elementos de água são eliminados a partir de um composto de fórmula I em que R₂ e R₃ são juntamente -(CH₂)- ou -(CH₂)₃- e R^ é hidroxi, ou (f) para a preparação de um composto de fórmula I em que R₁ é alquilo inferior, é condensado um composto de fórmula I em que R^ é hidrogénio com um alcanol inferior, òu com um seu derivado funcional reactivo, e/ou

I resultante é convertido num composto de e/ou um sal resultante é convertido no sal diferente, e/ou um composto livre de é convertido num sal, e/ou uma mistura isoméricos de fórmula I é separada nos um composto de fórmula fórmula I diferente, composto livre ou num fórmula I resultante resultante de compostos isómeros individuais.

Na descrição dos processos (a), (b), (c), (d) e (e) que se segue, os símbolos Z, R, R_Q, R₂, R₃ e X são como definidos para a fórmula I, excepto quando indicado de outro modo.

Processo (a): Num composto de fórmula III um grupo de protecção ou grupo que sai R₄ ligado a um átomo de carbono do

anel é, por exemplo, tri-alquil(inferior) ./--'Tri-alquil(inferior) sililo actua como um grupo de protecção, por exemplo, em 2-trimetilsililtiazole, onde a posição-2 do tiazole é bloqueada. Tri-alquil(inferior)sililo actua como um grupo que sai, por exemplo, em 5-trimetilsililtiazole, onde a ligação de acordo com o processo (a) tem lugar na presença de, por exemplo, fluoreto de césio na posição-5 do tiazole. Um outro grupo que sai universalmente aceitável é, por exemplo, halogénio.

Na reacção de acordo com o Processo (a), normalmente faz-se reagir um composto de fórmula III em que R₄ é hidrogénio ou um grupo que sai com uma base-de preferência uma base forte-, por exemplo uma base de metal alcalino, por exemplo n-butil litio, hidreto de sódio ou diisopropilamida de litio (LDA) e depois com a cetona ou aldeído de fórmula II.

Numa variante do Processo (a), faz-se reagir o composto heteroaromãtico Z-R. substituído na posição de ligação pretendida por um grupo que sai R₄ com o aldeído ou cetona de fórmula II na presença de um activador, por exemplo fluoreto de césio. Nesta reacção, quando é usado um aldeído de fórmula II, o correspondente composto heteroaromãtico acilado é muitas vezes obtido como produto secundário em adição ao composto desejado de fórmula I em que R^OH. 0 composto heteroaromãtico acilado é formado provavelmente como resultado de oxidação do álcool de fórmula I que se forma primeiro.

Os compostos iniciais de fórmulas II e III são conhecidos per se ou podem ser preparados analogamente aos compostos conhecidos.

Processo (b) : Num composto de fórmula V, um grupo fosforanilideno W_x é um radical= P( W₃, W₄, W_g) em que W₃, W₄ e

W₅ podem ser iguais ou diferentes e são,^ ,pqr exemplo, alcoxi inferior, alquilo inferior ou arilo. TrifèniTfosfina e dietilfosfono pode ser referido por meio de exemplo.

Processo (b) corresponde à reacção de Wittíg e às suas modificações e é conhecido per se. Os compostos iniciais de fórmula V são obtidos, por exemplo, a partir dos correspondentes sais de fosfõnio da fórmula alquil inferior-P( W₃, W₄, W₅)⁺A , em que A é um anião, por exemplo um cloreto ou um brometo, por tratamento com uma base, por exemplo n-butil lítio.

Processo (c): Num composto de fórmula VI um grupo W₂que pode ser convertido no radical X é, por exemplo, halogénio, amino, carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, halocarbonilo, um anidrido ácido, hidroxi, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior ou ariloxi.

W = halogénio, em especial bromo, pode ser convertido em ciano, por exemplo por reacção com um agente de cianização, por exemplo cianeto de cobre(I). W₂= amino pode ser convertido, por exemplo, por meio de diazotização, por exemplo em halogénio, ciano ou hidroxi. Se W₂ é carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo, halocarbonilo, por exemplo -COC1, ou um anidrido ácido, cujos radicais podem ser convertidos por reacção com amónia, ou as correspondentes amina primária ou secundária, em carbamoilo ou N-mono- ou N,N-di-carbamoílo substituído. A conversão de substituintes em sistemas aromáticos de acordo com o Processo (c) é conhecido per se.

No caso em que num composto de fórmula VI o grupo R₂compreende um substituinte idêntico a W₂, por exemplo onde R„=-C^H.-W„ , este último pode ser convertido simultaneamente quando é efectuado o Processo (c).

Os compostos iniciais de fórmula VT fsão,,--preparados, por exemplo, por analogia com os Processos (a) a (f), sendo usado um radical W₂ nas correspondentes reacções em vez do radical X.

Os compostos de fórmula VI em que Z é um anel heteroaromático contendo um azoto de cinco membros seleccionado a partir de um grupo 5-isotiazolilo, 5-tiazolilo, 5-isoxazolilo, 5-oxazolilo, 5-(1,2,3-tiadiazolilo), 5-(1,2,3-oxadiazolilo), 3-(1,2,5tiadiazolilo), 3-(1,2,5-oxadiazolilo), 4-isotiazolilo, 4-isoxazolilo, 4-(1,2,3-tiadiazolilo), 4-(1,2,3-oxadiazolilo, 2-(1,3,4tiadiazolilo), 2-(1,3,4-oxadiazolilo), 5-(1,2,4-tiadiazolilo) e 5-(1,2,4-oxadiazolilo); R e R_Q são hidrogénio; ou R e R_Q são juntamente um grupo benzo que não é substituído ou é substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou por trifluorometilo; R é. hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, cloro ou flúor; R^ é hidrogénio; R₂ é hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo que não é substituído ou é substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio, trifluorometilo, aril-alcoxi inferior ou por ariloxi; ou e R₂ são juntamente metilideno e W₂ é halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior ou ariloxi; em que arilo em cada caso é fenilo que não é substituído ou é substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou por trifluorometilo; e os seus sais, têm pela sua parte propriedades farmacologicamente aceitáveis valiosas, e portanto o invento refere-se também a esses compostos. Eles actuam como inibidores de aromatase da mesma forma que os compostos de fórmula I. A sua actividade é da mesma ordem de magnitude que os compostos de fórmula I( ver atrás). Portanto também podem ser usados os referidos compostos de fórmula VI, por exemplo, para o tratamento das doenças atrás indicadas no caso dos compostos de fórmula I.

invento refere-se também aos novog.compostos do grupo atrás referido de compostos de fórmula VI, por um lado como intermediários para a preparação dos valiosos compostos de fórmula I e por outro lado como ingredientes farmacêuticos activos, e a composições farmacêuticas gue compreendem um dos referidos compostos de fórmula VI juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. 0 invento refere-se também ao uso dos referidos compostos de fórmula VI(a) para o tratamento de doenças gue corresponde à inibição de aromatase, e (b) (para a preparação de composições farmacêuticas) para o tratamento de tumores.

Dos compostos de fórmula VI é dada especial importância aos compostos preparados nos Exemplos 5, 6, 7 e 23.

Os compostos de fórmula I podem ser convertidos em diferentes compostos de fórmula I.

Por exemplo, de acordo com o Processo (d), os compostos de fórmula I em que R^ é hidroxi podem ser convertido por redução, por exemplo com cloreto de estanho(II) ou ácido acético glacial/ácido iodídrico aquoso, em compostos de fórmula I em que R é hidrogénio.

Reciprocamente, os compostos de fórmula I em que R_x é hidrogénio podem ser convertidos por oxidação, por exemplo com oxigénio num meio básico, em compostos de fórmula I em que R_x é hidroxi.

Em adição, os compostos de fórmula I em que R₁ é hidrogénio podem ser convertidos por reacção com um agente de halogenação, por exemplo uma N-halosuccinimida, por exemplo N-bromo- ou N-cloro-succinimida, um halogeneto de sulfurilo, por

exemplo SO-C1 , ou halogénio elementar, por 'exemplo Cl ou Br_, em compostos de fórmula I em que R₁ é halogénio.

método seguinte é especialmente adequado para a introdução de R^flúor: é formado a partir do correspondente composto de fórmula I em que R^H, por tratamento com uma base forte, por tratamento com uma base forte, por exemplo uma diisopropilamida de metal alcalino, por exemplo diisopropilamida de lítio, sódio ou de potássio, ou uma base di-silazida de hexametilo, por exemplo di-silazida de hexametil potássio, sódio ou de lítio, ou uma base de metal alcalino, por exemplo sec-, terc- ou n-butillítio, o carbanião correspondente, que se faz reagir com um agente de fluoração electrofílico, por exemplo uma N-F-sulfonamida [ver, por exemplo, J. Amer. Chem. Soc. 106, 452 (1984) ou J. Fluor. Chem. 46, 297 (1990)], em especial N-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-l,2-benzotiazole-l,1-dióxido [ver Helv. Chim. Acta, 72, 1248 (1989) e Chimia, 44, 120 (1990)].

Exemplos de outros agentes de fluoração electrofílicos adequados são: N-F-sulfonimidas [ver por exemplo, J. Amer. Chem. Soc. 109, 7194 (19870], derivados de N-F-piridínio [ver por exemplo, J. Amer. Chem. Soc. 112, 8563 (1990)], em especial N-fluoro-2,4,6-trimetilpiridínio-trifluorometilsulfonato, N-Fperfluoropiperidinas [ver por exemplo, chem. and Industry (London) 1964. 1864], sais de N-F-quinuclidínio [ver por exemplo, J. Fluor. Chem. 41, 297 (1988) ou J. Chem. Soc. Perkin Trans.I 1988, 2805], N-F-piridonas [ver por exemplo, J. Fluor. Chem. 26, 43 (1984)] ou N-F-amidas ou -lactamas [ver por exemplo, J. Org. Chem. 55, 3373 (1990)].

Também é possível para os compostos de fórmula I em que R^ é hidroxi serem convertidos por reacção com um agente de halogenação, por exemplo um halogeneto de tionilo, por exemplo

SOCl^ ou SOBr₂, um halogeneto de fósforo, pòf;exemplo PBr₃, PI^ ou PC1₅, ou um ácido hidrohálico, por exemplo HBr, em compostos de fórmula I em que R^ é halogénio.

É possível, em adição, para os compostos de fórmula I em que R^ é hidroxi serem convertidos por reacção com certos agentes de fluoração, por exemplo trifluoretos de enxofre-amino secundários, por exemplo trifluoreto de enxofre-piperidino ou trifluoreto de enxofre-dietilamino [DAST, ver por exemplo, J. Org. Chem. 40, 574 (1975)], ou SF₄ (ver por exemplo, Organic Reactions 34, 319, Wiley, New York etc. (1985), por exemplo no sistema SF₄/HF, em compostos de fórmula I em que R^ é flúor.

Em adição, de acordo com o Processo (e), os compostos de fórmula I em que R₂ e R₃ são juntamente -(CH₂)₂~ ou -(CH₂)₃~ e R é hidroxi, podem ser convertidos por reacção com um agente que elimina os elementos de ãgua, por exemplo cloreto de tionilo,. em compostos de fórmula I em que e R₂ e R_{3r sj0 jlJntamente um}grupo =CH-CH₂~ ou =CH-(CH₂)₂- , respectivamente.

Além disso, de acordo com o Processo (f), os compostos de fórmula I em que R₁ é hidrogénio podem ser convertidos por reacção com um alcanol inferior, ou em especial com um seu derivado funcional reactivo, em compostos de fórmula I em que R^ é alquilo inferior. Neste processo, os compostos iniciais (R =H) são primeiro convertidos usando uma base forte, por exemplo uma base di-silazida de hexametilo, por exemplo ·di-silazida de hexametil sõdio, lítio ou em especial potássio, ou um alcanolato inferior de de metal alcalino, por exemplo terc-butóxido de potássio, no carbanião correspondente e são depois alquilados, especiaímente com um halogeneto de alquilo inferior, em especial um iodeto de alquilo inferior, por exemplo iodeto de metilo.

Em adição, por exeplo, os compostòè’*défórmula I em que X ê halogénio, especialmente bromo, podem ser convertidos por reacção com os compostos de hidroxiarilo ou com os seus sais de metal alcalino correspondentes, por exemplo fenolato de potássio, vantajosamente, por exemplo, na presença de cobre, em diferentes compostos de fórmula I em que X é ariloxi.

Além disso, por exemplo, os compostos de fórmula I em que X é ciano podem ser convertidos por meio de hidrólise parcial, por exemplo com carbonato de potássio e solução aquosa de H₂O₂, em diferentes compostos de fórmula I em que X é carbamoílo.

Por outro lado, por exemplo, os compostos de fórmula I em que X é carbamoílo ou N-alquil(inferior)carbamoílo podem ser convertidos por meio da remoção dos elementos de água ou alcanol inferior em compostos de fórmula I em que X é ciano.

No caso das reacções descritas .nos três parágrafos anteriores, como já foi explicado no caso do Processo (c), um substituinte idêntico X que pode estar presente na molécula, por exemplo R₂=-C_gH₄-X , pode ser convertido simultaneamente.

Os compostos livres de fórmula I contendo propriedades de formação de sal que podem ser obtidos pelo processo, podem ser convertidos de uma forma conhecida per se nos seus sais; os compostos com propriedades básicas podem ser convertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos ou seus derivados adequados, e os compostos contendo propriedades ácidas podem ser convertidos, por exemplo, por tratamento com bases ou seus derivados adequados.

As misturas de isómeros obtidas de acordo com o invento, podem ser separadas nos isómeros individuais de uma forma

conhecida per se, racematos por exemplo por' fófmação de sais com reagentes de formação de sal opticamente puro e separação da mistura de diastereómeros assim obtida, por exemplo por meio de cristalização fraccionada.

As reacções atrás listadas podem ser efectuadas sob condições de reacção conhecidas per se. na ausência ou, geralmente, na presença de solventes ou diluentes, de preferência os que são inertes em relação aos reagentes usados e que dissolvem estes reagentes, na ausência ou presença de catalizadores, agentes de condensação ou agentes de neutralização, dependendo da natureza da reacção e/ou dos reagentes à temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo numa gama de temperaturas de aproximadamente -80°C até 200°C aproximadamente, de preferência de -20°C aproximadamente até 150 °C aproximadamente, por exemplo no ponto de ebulição do solvente usado, sob pressão atmosférica ou num recipiente fechado, se desejado sob pressão atmosférica, e/ou numa atmosfera inerte, por exemplo numa atmosfera de azoto.

Em vista da relação fechada entre os · compostos de fórmula I na forma livre e na forma de sais, aqui atrás e posteriormente qualquer referência aos compostos livres ou seus sais deve entender-se como incluindo os correspondentes sais ou compostos livres, respectivamente, como apropriado e expediente.

Os compostos, incluindo os seus sais, também podem ser obtidos na forma de hidratos, ou os seus cristais podem incluir, por exemplo, o solvente usado para cristalização.

No processo do presente invento, é preferível usar os materiais iniciais que resultam nos compostos descritos no início como sendo especialmente valiosos.

invento refere-se também às~ fçimàk,,-'''âo processo de acordo com o qual um composto obtido como intermediário em qualquer passo do processo é usado como material inicial e os restantes passos do processo são efectuados, ou é formado um material inicial sob as condições de reacção ou é usado na forma de um derivado, por exemplo um seu sal.

presente invento refere-se também a composições farmacêuticas que compreendem como ingrediente activo um dos compostos de fórmula I farmacologicamente activo. As composições para administração enteral, em especial oral, e para ção parenteral são especialmente preferidos. As compreendem o ingrediente activo por si só ou, de preferência, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável. A dose do ingrediente activo depende da doença a ser tratada, e da espécie, da idade, peso e situação do indivíduo, e do modo de administração.

administracomposições

As composições farmacêuticas compreendem de 0,1% aproximadamente até 95% aproximadamente de ingrediente activo. As formas de administração que estão na forma de dose única compreendem de preferência de 1% aproximadamente até 90% aproximadamente, e as formas de administração que não estão na forma de dose única compreendem de preferência de 0,1% aproximadamente até 20% aproximadamente de ingrediente activo. As formas de dosagem unitária, tais como drageias, comprimidos ou cápsulas, compreendem de 0,5 mg aproximadamente até 100 mg aproximadamente de ingrediente activo.

As composições farmacêuticas do presente invento são preparadas de forma conhecida per se. por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação, confecção, dissolução ou de liófilise. Por exemplo, as composições

farmacêuticas para administração oral podèm· sér obtidas por combinação do ingrediente activo com um ou mais veículos sólidos, granulando facultativamente uma mistura resultante, e processando a mistura ou os grânulos, se desejado e/ou apropriado, pela adição de excipientes adicionais, para se formar comprimidos ou drageias.

Os veículos adequados são em especial agentes de enchimento, tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato tricálcico ou hidrogenofosfato de cálcio, também ligantes, tais como amidos, por exemplo amido de milho, cevada, arroz ou de batata, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona, e/ou, se desejado, desintegradores, tais como os amidos atrás referidos, também amido de carboximetilo, polivinilpirrolidona de ligações cruzadas, ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio. Excipientes adicionais são em especial os condicionadores de fluxo e os lubrificantes, por exemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico ou os seus sais, tais como estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietileno glicol, ou seus derivados.

As drageias podem ser obtidas com revestimentos não entéricos ou entéricos adequados, sendo aí usado, inter alia, soluções concentradas de açúcar que podem conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de revestimento em solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes, ou, para a produção de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Podem ser adicionados corantes ou pigmentos aos revestimentos dos comprimidos ou das drageias, por exemplo para

fins de identificação ou para indicar dif erentès.,doses de ingrediente activo.

Composições farmacêuticas administráveis oralmente são as cápsulas cheias- secas consistindo de gelatina, e também macias, cápsulas seladas consistindo de gelatina e de um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas cheias- secas podem conter o ingrediente activo na forma de grânulos, por exemplo em mistura com agentes de enchimento, tais como amido de milho, ligantes e/ou deslizantes, tais como talco ou estearato de magnésio, e facultativamente estabilizadores. Nas cápsulas macias, o ingrediente activo é de preferência dissolvido ou suspenso em excipientes ' líquidos adequados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos, aos quais os estabilizadores podem de igual modo ser adicionados.

Outras formas de administração oral são, por exemplo, xaropes preparados de forma usual que compreendem o ingrediente activo, por exemplo, na forma suspensa e numa concentração de 0,01% aproximadamente até 2% aproximadamente, de preferência cerca de 0,1% ou numa concentração que providencia uma dose única adequada quando administrada, por exemplo, nas medidas de 5 ou 10 ml. Também são adequadas, por exemplo, os concentrados líquidos ou em pó para a preparação de batidos, por exemplo em leite. Estes'concentrados também podem ser empacotados em quantidades de dose única.

É de ter em consideração composições farmacêuticas administráveis rectalmente, por exemplo, supositórios que constam de uma combinação do ingrediente activo e de uma base de supositório. As bases de supositório adequadas são, por exemplo, triglicéridos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de parafina, polietileno glicóis ou alcanóis inferiores.

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Para administração parenteral são especialmente adequadas as soluções aquosas de um ingrediente activo numa forma solúvel em água, por exemplo de um sal solúvel em água, ou suspensões aquosas injectáveis que compreendem substâncias que aumentam a viscosidade, por exemplo carboximetilcelúlose de sódio, sorbitol e/ou dextrano, e, facultativamente, estabilizadores. 0 ingrediente activo, facultativamente e juntamente com excipientes, também pode estar na forma de um liofilisato e pode ser preparado numa solução antes da administração parenteral pela adição de solventes adequados.

As soluções usadas, por exemplo, para administração parenteral também podem ser usadas como soluções de infusão.

O invento refere-se também a um método de tratamento das condições patológicas atrás referidas. Os compostos do presente invento podem ser administrados profilaticamente ou terapeuticamente, e são administrados de preferência na forma de composições farmacêuticas. Uma dose diária de 0,5 mg aproximadamente até 100 mg aproximadamente, de preferência de 1 mg aproximadamente até 20 mg aproximadamente, de um composto do presente invento serã administrada no caso de um corpo com o peso de 70 kg aproximadamente.

Os exemplos seguintes ilustram o presente invento; as temperatura são dadas em graus Celsius. São usadas as seguintes abreviaturas: éter= éter dietílico; acetato de etilo= éster etílico do ãcido. acético; THF= tetra-hidrofurano; hexano= n-hexano; DMSO= sulfóxido dimetílico; DMF= dimetilformamida; TLC= cromatografia em camada fina; RT= temperatura ambiente.

EXEMPLO 1

4-Γα-(4-Cianofenil)-g-hidroxi-S-isotiazolilmetíll-benzonítrilo

Dissolveu-se 0,41 ml de diisopropilamina em 5 ml de THF absoluto, a solução é arrefecida até -75°C e são adicionados 1,53 ml de n-butil lítio 1,6 M em hexano. Esta solução é adicionada gota a gota a uma mistura agitada, arrefecida até -75°C, de 204 mg de isotiazole em 18 ml de THF. Depois da agitação a -75°C durante uma hora, é adicionado à mistura uma solução de 539 mg de 4,4'-di-cianobenzofenona em 5 ml de THF. Depois de agitação durante mais 10 minutos, o banho de arrefecimento é removido e, uma vez ter sido atingida a temperatura de 0°C, a mistura reaccional é vertida em 40 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio arrefecida em gelo. 0 produto é extraído várias vezes com éter, e os extratos orgânicos combinados são concentrados depois de secagem sobre sulfato de sódio. O produto impuro é purificado por cromatografia em coluna (SiC>₂, mistura 2:1 de hexano/acetato de etilo) e cristalizado a partir de hexano; ponto de fusão de 162-164°C; ¹H-RMN (CDC1 ): S (ppm)=3,37 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,5 e 7,7 (m, 8H), 8,46 (d, 1H).

material inicial é preparado como se segue:

(a) 4,4^a-Dicianobenzofenona

São adicionados 8,13 g de CuCN a uma solução de 5,1 g de 4,4'-dibromobenzofenona em 90 ml de DMF, e a mistura é agitada sob refluxo durante 13 horas. Depois do arrefecimento, a mistura reaccional é diluída com acetato de etilo, lavada duas vezes com solução aquosa a 50% de etilenodiamina, duas vezes com água e

depois três vezes com salmoura, seca e concentrada. A cromatografia em coluna (SiO₂, tolueno a mistura 95:5 de tolueno/acetato de etilo ) dá o composto indicado em título cristalino; TLC ( mistura 9:1 de tolueno/acetato de etilo ): R^= 0,34; IV (CH₂Cl₂): 2220, 1670, 1605, 1405 cm¹.

EXEMPLO 2

4-Γα-(4-Cíanofenil)-5-ísotíazolílmetín-benzonitrilo

Analogamente ao Exemplo 4, são convertidos 208 mg de 4-[a-(4-cianofenil)-a-hidroxi-5-isotiazolilmetil]-benzonitrilo (Exemplo 1) em 2,38 ml de ácido acético glacial no composto indicado em título usando 296 mg de cloreto- de estanho (II) e 0,761 ml de ácido clorídrico a 36,5%. A purificação é efectuada por meio de coluna cromatograf ica (SiC>₂, 0,2 bar, mistura 3:1 de hexano/acetato de etilo ) e recristalização a partir de hexano; ponto de fusão de 95-98°C; ^H-RMN (CDC1₃) : 5 (ppm)=5,9 (s, 1H) ,

6,95 (d, 1H) , 7,32 e 7,7 (m, 8H), 8,48 (d, 1H) ;

IV (CH₂C1₂): 2220, 1600 cm¹.

EXEMPLO 3

4-Γα-(4-Cianofenil)-a-hidroxi-5-tiazolilmetin-benzonitrilo

Analogamente ao Exemplo 1, é preparado o composto indicado em título partindo de 0,512 ml de diisopropilamina,.2,44 ml de uma solução 1,6 M de n-butil lítio, 53 0 mg de > -5' £. ? ·\

2-trimetilsililtiazole e 603 mg de 4,4'-dicianobenzofenona em THF a -70 °C e procedendo da mesma forma. A purificação por cromatografia em coluna (SiO₂, mistura 2:1 de hexano/acetato de etilo ) dá o composto indicado em título na forma pura. TLC (mistura 2:1 de hexano/acetato de etilo ) R_= 0,2; ^H-RMN (CDCl ): δ o

(ppm)=4,39 (s, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,54 e 7,7 (m, 8H) , 7,88 (d,

1H) .

EXEMPLO 4

4-Ta-(4-Cianofenil)-5-tiazolilmetill-benzonitrilo

São dissolvidos 235 mg de 4-[a-(4-cianofenil)-a-hidroxi-5-tiazolilmetil]-benzonitrilo (Exemplo 3) em 2,68 ml de ãcido acético glacial e são adicionados de seguida 334 mg de cloreto de estanho (II) e 0,86 ml de ãcido clorídrico a 36,5 %. A solução amarela é agitada durante 2 horas a 120°C e depois durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional incolor é diluida com 9,2 ml de água e o solido que cristaliza é filtrado com sucção e seco a 50°C sob pressão reduzida. É depois dissolvido numa pequena quantidade de THF e agitado com 0,059 ml de piridina. Depois de concentração por evaporação, o resíduo é dissolvido em acetato de etilo, lavado em sucessão com água, HC1 2N, água e salmoura, e, depois de secagem sobre sulfato de sódio, é concentrado. A cromatografia em coluna (SiO₂, mistura 1:1 de hexano/acetato de etilo ) dá o composto indicado em título, que cristaliza a partir de éter; ponto de fusão de 54-56°C; ¹H-RMN (CDCl ): δ (ppm)=4,31 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,53 e 7,68 (m, 8H), 7,88 (d, 1H).

EXEMPLO 5

Bis(4,4'-bromofenil)-(5-isotiazolil)metanol

Analogamente ao Exemplo 1, o composto indicado em título ê preparado partindo de 0.34 ml de diisopropilamina, 1,25 ml de uma solução 1,6M de n-butil lítio, 170 mg de isotiazole e 680 mg de 4,4'-dibromobenzofenona em THF a -75°C, processando da mesma forma. 0 composto indicado em título é purificado por cromatograf ia em coluna ( SiC>₂ 0,04-0,06 de porosidade, 0,2 bar, mistura 4:1 de hexano/acetato de etilo ) e cristalizado a partir de hexano; ponto de fusão de 139-140°C; ¹H-RMN (CDC1₃): δ (ppm)=3,l (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,22 e 7,49 (m, 8H), 8,41 (d, 1H) .

EXEMPLO 6

Bis(4,4'-bromofenil)-(5-isotiazolil)metano

Analogamente ao Exemplo 4, são convertidos 170 mg de bis(4,4'-bromofenil)-(5-isotiazolil)metanol (Exemplo 5) em 1,45 ml de ácido acético glacial no composto indicado em título com 180 mg de cloreto de estanho(II) e 0,464 ml de ãcido clorídrico a 36,5%. Procedendo da mesma forma, a purificação por cromatografia em coluna ( SiO , hexano a mistura 20:1 de hexano/acetato de etilo ) e a cristalização várias vezes a partir de hexano dá o composto indicado em título puro; ponto de fusão de 63-67°C; ¹H-RMN (CDC1 ): δ (ppm)=5,6 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,07 e 7,48 (m, 8H), 8,41 (d, 1H).

EXEMPLO 7

Bis (4,4'-bromofenil) - (5-tiazolxl)metanol

Analogamente ao Exemplo 3, o composto indicado em título é preparado partindo de 0,68 ml de diisopropilamina, 2 ml de uma solução 1,6 M de n-butil lítio, 0,63 g de 2-trimetilsililtiazole e 1,36 g de 4,4'-dibromobenzofenona em THF a -75°C, procedendo da mesma forma. 0 composto indicado em título é purificado por cromatografia em coluna ( SiO₂ , 0,1 bar, hexano/acetato de etilo ); ^H-RMN (CDC1₃): £ (ppm)=4,14 (br, 1H), 7,25 e 7,48 (m, 8H), 7,36 (d, 1H), 7,85 (d, 1H) .

EXEMPLO 8 (a) 5-(4-Cíanobenzoíl)-tiazole e (b) 4-(a-hidroxi-5-tiazolxlmetil)-benzonitrilo

São adicionados 15,7 g de 4-cianobenzaldeído e 9,1 g de fluoreto de césio a uma solução de 9,4 g de 5-trimetilsililtiazole em 0,56 1 de THF, e a mistura é aquecida sob refluxo durante 16 horas. O material sólido é filtrado e o solvente é concentrado. A cromatografia em coluna ( SiO₂ , mistura 1:2 de hexano/acetato de etilo ) dá primeiro (a) 5-(4-cianobenzoíl)-tiazole [ R_f ( mistura 1:2 de hexano/acetato de etilo)=0,65], ponto de fusão ( depois de cristalização a partir de acetato de etilo) 181-182°C; ¹H-RMN (CDC1 ): £ (ppm)=8,88 e 8 (m, 4H), 8,36 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), e depois (b) 4-(a-hidroxi-5-tiazolilmetil)-ben zonitrilo [ R^ ( mistura 1:2 de hexano/acetato de etilo)=0,35 ], ponto de fusão ( depois de cristalização a partir de tolueno)

115-117°C; 7,58 e 7,7 ¹H-RMN (CDC1 ): (Kl, 4H), 7,73 (S

(ppm)=3,05 (d, 1H), 6,2 (d,

1H), 8,78 (s, 1H) .

1H) ,

EXEMPLO 9

4-(5-Tiazolilmetil)-benzonitrilo

São adicionados 30 μΐ de dimetildiclorosilano a uma solução de 27 mg de 4-(a-hidroxi-5-tiazolilmetil)-benzonitrilo (Exemplo 8b) e 75 mg de iodeto de sódio em 0,125 ml de acetonitri lo depois de agitação durante 1 hora a 55°C; depois de mais 8 horas à mesma temperatura, a mistura é deixada arrefecer e é diluida com 1,5 ml de acetato de etilo. A fase orgânica é separada e depois lavada em sucessão com água, duas vezes com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com solução a 10% de tiossulfato de sódio e com salmoura. Depois de secagem sobre sulfato de sódio, o composto indicado em título é purificado por cromatografia em camada fina preparativa (mistura 1:2 de hexano/acetato de etilo) [R_f ( mistura 1:2 de hexano/acetato de etilo)=0,52 ]; ¹H-RMN (CDC1 ): δ (ppm)=4,25 (s, 1H), 7,36 e 7,65 (m, 4H), 7,68 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).

EXEMPLO 10

1-(4-Cianofenil)-1-(5-tiazolil)-etileno

São introduzidos 714 mg de brometo de metiltrifenilfosfónio em 6,7 ml de éter, e é adicionado a 7°C 0,973 ml de

n-butil lítio 1,6 M em hexano. A suspensão cor de laranja é agitada à mesma temperatura durante 1 hora e meia e depois fez-se reagir com uma suspensão, arrefecida até 7°C, de 5-(4-cianobenzoíl)-tiazole (Exemplo 8a) em 3ml de éter. Depois de agitação durante 3 horas â temperatura ambiente, o éter é substituído por acetato de etilo e a mistura é agitada durante mais 2 horas sob refluxo. 0 material sólido é filtrado com sucção e a líquido-mãe é concentrado. 0 resíduo é extraído em cloreto de metileno e a fase orgânica é lavada em sucessão com 7 ml de ãcido clorídrico 2N e com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 produto impuro é purificado por cromatografia em coluna ( SiO₂0,04-0,06 de porosidade, 0,1 bar, mistura 2:1 a 1:1 de hexano/acetato de etilo ) e cristalizado a partir de hexano; ponto de fusão de 71-73’C; ^H-RMN (CDCl ) : S (ppm)=5,5 (s, 1H)., 5,73 (s, 1H), 7,54 e 7,71 (m, 4H), 7,69 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H).

EXEMPLO 11 l-(4-Cianofenil)-1-(5-tiazolil)-etanol

Analogamente ao Exemplo 7, é obtido o composto indicado em título partindo de 1,101 g de 2-trimetilsililtiazole, 1,19 ml de diisopropilamina, 4,375 ml de solução de n-butil lítio (1,6 M em hexano) e 1,016 g de 4-cianoacetofenona em 84 ml de THF. 0 produto impuro é purificado por cromatografia em coluna ( SiO₂ , 0,2 bar, mistura 2:1 de hexano/acetato de etilo ) e subsequente cristalização a partir de éter; ponto de fusão de 162-164°C; ¹H-RMN (CDCl ): 6 (ppm)=l,93 (s, 3H) , 7,0 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,8 (m, 4H).

EXEMPLO 12

6-Cloro-l-hidroxi-l-(5-tiazolil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno

Analogamente ao Exemplo 1, é obtido o composto indicado em título partindo de 225 mg de isotiazole, 0,51 ml de diisopropilamina, 1,87 ml de solução 1,6 M de n-butil lítio em hexano e

540 mg de 6-cloro-l-tetralone em 36 ml de THF. O produto impuro é purificado por cromatografia em coluna ( SiO , 0,2 bar, mistura f

9:1 de hexano/acetato de etilo ). H-RMN (CDCip: δ (ppm)=1,9-2,31 (m, 4H), 2,17 (s, 1H), 2,9 (t, 2H), 6,83 (d, 1H) ,

7,17 (m, 3H), 8,34 (m, 4H).

EXEMPLO 13

6-Cloro-l-(5-isotiazolil) -3 ,-4-di-hidronaf taleno

É adicionado 0,072 ml de cloreto de tionilo à temperatura ambiente a uma solução de 132 mg de 6-cloro-l-hidroxi-l(5-tiazolil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (Exemplo 12) em 0,45 ml de benzeno, e a mistura é depois agitada a 75°C durante 1 hora e meia. A mistura é concentrada sob pressão reduzida, é adicionado 0,156 ml de morfolina à resina resultante, e a mistura é agitada a 75°C durante 2 horas e meia. A suspensão preta é arrefecida até 2°C e tratada com HCl 5N que tinha sido pré-arrefecida do mesmo modo. 0 pH é depois ajustado para 8 com NaHCO₃ e a extracção é efectuada com clorofórmio. A fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 composto impuro indicado em título é purificado por cromatografia em coluna ( SiC^ , mistura 4:1 de hexano/acetato de etilo ) e cristalizado a partir de

hexano; H-RMN (CDC1₃): δ (ppm)=2,44 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 6,379 (t, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 8,49 (d, 1H).

EXEMPLO 14

6-Bromo-l-(5-isotiazolil)-3,4-di-hidronaftaleno

Analogamente ao Exemplo 1, é obtido o composto indicado em título a partir de 6-brorao-l-hidroxi-l-(5-isotiazolil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, que é preparado de forma análoga ao Exemplo 12.

EXEMPLO 15

6-Ciano-l-hidroxi-l-(5-isotiazolil) -1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno

Analogamente ao Exemplo 12, é obtido o composto impuro indicado em título partindo de 353 mg isotiazole, 0,632 ml de diisopropilamina, 3 ml de uma solução 1,6M de n-butil lítio em hexano e 546 mg de 6-ciano-l-tetralone e 38 ml de THF. É purificado por cromatografia em coluna ( SiO^ , mistura 4:1 de hexano/acetato de etilo ) e cristalizado a partir de hexano; ponto de fusão de 182-184°C; ¹H-RMN (d_g-DMSO) : δ (ppm)=l,76 e 1,97 (2m, 4H) , 2,9 (t, 2H) , 6,65 (s, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 7,37 (dd, 1H) , 7,59 (dd, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) .

EXEMPLO 16

6-Ciano-l-(5-isotiazolil)-3,4-di-hidronaftaleno

Analogamente ao Exemplo 13, são convertidos 92 mg de 6-Ciano-l-hidroxi-l-(5-isotiazolil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (Exemplo 15) e 0,051 ml de cloreto de tionilo em 0,32 ml de benzeno, com a subsequente adição de 0,112 ml de morfolina no composto indicado em título, que é purificado por cromatografia ' em coluna ( SiO , 0,1 bar, mistura 4:1 de hexano/acetato de etilo ) e cristalizado a partir de hexano; ponto de fusão de 77-81°C; ¹H-RMN (CDCl ): δ (ppm)=2,5 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 6,54 (t, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H),

8,5 (d, 1H).

EXEMPLO 17

6-Cloro-l-hidroxi-l-(5-tiazolil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno

Analogamente ao Exemplo 1, o composto indicado em título é obtido partindo de 472 mg de 2-trimetilsililtiazole, 0,51 ml de diisopropilamina, 1,875 ml de solução 1,6 M de n-butil lítio em hexano e 541 mg de 6-cloro-l-tetralone em 36 ml de THF. 0 produto impuro é purificado por cromatografia em coluna ( Sio₂, 0,1 bar, mistura 9:1 de hexano/acetato de etilo ) e cristalizado subsequentemente a partir de hexano; ponto de fusão de 108-109°C; ^H-RMN (CDCl ) : δ (ppm) =1,9-2,44 (m, 4H) , 2,92 (t, 2H), 3,49 (S, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,66 (d, 1H).

EXEMPLO 18 g-Cloro-1-(5-tíazolil)-3,4-di-hidronaftaleno

Analogamente ao Exemplo 13, o composto impuro indicado em título ê obtido partindo de 79,6 mg de 6-cloro-l-hidroxi-l(5-tiazolil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (Exemplo 17) e 0.043 ml de cloreto de tionilo em 0,27 ml de benzeno, com a subsequente adição de 0,094 ml de morfolina. É purificado duas vezes por cromatografia em coluna ( SiO₂ , 0,1 bar, (a) mistura 5:1 de hexano/acetato de etilo e (b) mistura 12:1 de hexano/acetato de etilo; ¹H-RMN (CDC1 ): S (ppm)=2,48 (m, 2H), 2,85 (t, 2H) , 6,66 (t, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,88 (d, 1H).

EXEMPLO 19

6-Ciano-l-hidroxi-l-(5-tiazolil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno

Analogamente ao Exemplo 1, o composto impuro indicado em título é obtido partindo de 472 mg de 2-trimetilsililtiazole, 0,51 ml de diisopropilamina, 1,88 ml de solução 1,6 M de n-butil litio em hexano e 513 mg de 6-ciano-l-tetralone em 36 ml de THF. O produto impuro é purificado por cromatografia em coluna ( SiO₂, 0,1 bar, mistura 3:1 de hexano/acetato de etilo ) e cristalizado a partir de hexano; ¹H-RMN (CDC1₃): δ (ppm)=2,0 (m, 2H), 2,25 e 2,42 (2m, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,73 (s, 1H), 7,34 (2d, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,75 (d, 1H); IV (CH₂C1₂): 2220cm^_1.

EXEMPLO 20

6-Ciano-l-(5-tiazolil)-3,4-di-hidronaftaleno

Analogamente ao Exemplo 13, o composto impuro indicado em título é obtido partindo de 192 mg de 6-Ciano-l-hidroxi-l-(5-tiazolil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno ( Exemplo 19) e 0,108 ml de cloreto de tionilo em 0,67 ml de benzeno, com a subsequente adição de 0,235 ml de morfolina. É purificado por cromatografia em coluna ( SiO^ / mistura 9:1 de hexano/acetato de etilo) e cristalizado a partir de hexano; ponto de fusão de 78-79°C; ¹H-RMN (CDC1₃) : δ (ppm)=2,51 (m, 2H) , 2,9 (t, 2H) , 6,82 (t, 1H) ,

7,34 (d, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,53 (dd, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) .

EXEMPLO 21

Os compostos seguintes também podem ser preparados analogamente aos Exemplos 1 a 20:

(a) 4-[a-(4-cianofenil)-5-isoxazolilmetil]-benzonitrilo (b) 4-[a-(4-cianofenil)-5-oxazolilmetil]-benzonitrilo (c) 4-[a-(4-cianofenil)-5-(1,2,3-tiadiazolil)-metil]-benzonitrilo (d) 4-[a-(4-cianofenil)-5-(1,2,3-oxadiazolil)-metil]-benzonitrilo (e)4-[a-(4-cianofenil)-3-(1,2,5-tiadiazolil)-metil]-benzonitrilo

(f) 4-[α-(4-cianofenil)-3-(1,2,5-oxadiazolil)-metil]-benzonitrilo (g) 4-[a-(4-cianofenil)-4-isotiazolilmetil]-benzonitrilo (h) 4-[a-(4-cianofenil)-4-isoxazolilmetil]-benzonitrilo (i) 4—[a—(4-cianofenil)-4-(1,2,3-tiadiazolil)-metil]-benzonitrilo (j) 4-[a-(4-cianofenil)-4-(1,2,3-oxadiazolil)-metil]-benzonitrilo (k) 4-[a-(4-cianofenil) -2-(1,3,4-t.iadiazolil) -metil] -benzonitrilo (l) 4-[a-(4-cianofenil)-2-(1,3,4-oxadiazolil)-metil]-benzonitrilo (m) 4-[a-(4-cianofenil)-5-(1,2,4-tiadiazolil)-metil]-benzonitrilo (n) 4-[a-(4-cianofenil)-5-(1,2,4-oxadiazolil)-metil]-benzonitrilo (o) 6-ciano-l-(5-isoxazolil)-3,4-di-hidronaftaleno (p) 6-ciano-l-(5-oxazolil)-3,4-di-hidronaftaleno (q) 6-ciano-l-[5-(1,2,3-tiadiazolil)]-di-hidronaftaleno (r) 6-ciano-l-[5-(1,2,3-oxadiazolil) ]-3,4-di-hidronaftaleno (s) 6-ciano-l-[3-(1,2,5-tiadiazolil) ]-3,4-di-hidronaftaleno (t) 6 -ciano-1-[3-(1,2,5-oxadiazolil) ]-3,4-di-hidronaftaleno (u) 6-ciano-l-(4-isotiazolil)-3,4-di-hidronaftaleno (v)6-ciano-l-(4-isoxazolil)-3,4-di-hidronaftaleno

-:

* - ?* Γ· c (w) 6-ciano-l-[4-(1,2,3-tiadiazolil)]-3,4-di-hidronaftaleno (x) 6-ciano-l-[4-(1,2,3-oxadiazolil)]-3,4-di-hidronaftaleno (y) 6-ciano-l-[2-(1,3,4-tiadiazolil)]-3,4-di-hidronaftaleno (z) 6-ciano-l-[2-(1,3,4-oxadiazolil)]-3,4-di-hidronaftaleno (aa) 6-ciano-l-[5-(1,2,4-tiadiazolil)]-3,4-di-hidronaftaleno (ab) 6-ciano-l-[5-(1,2,4-oxadiazolil)]-3,4-di-hidronaftaleno.

EXEMPLO 22

4-Γα-(4-Cianofenil)-5-isotiazolilmetill-benzonitrilo

Analogamente ao Exemplo la, 500 mg de bis(4,4'-bromofenil)-(5-isotiazolil)metano (Exemplo 6) em DMF são convertidos usando CuCN no composto indicado em título, ponto de fusão de 95-98°C.

EXEMPLO 23

Bis(4,4^z-bromofenil)-(5-tiazolil)metano

Analogamente ao Exemplo 4, bis(4,4'-bromofenil)-(5-tiazolil)metanol (Exemplo 7) é convertido no composto indicado em título em ácido acético glacial usando cloreto de estanho (II) e

36,5% de ácido clorídrico.

EXEMPLO 24

4-ra-(4-Cianofenil)-5-tiazolilmetill-benzonitrilo

Analogamente ao Exemplo la, o composto bis(4,4'-bromofenil)-(5-tiazolil)metano (Exemplo 23) é convertido em DMF com CuCN no composto indicado em título, ponto de fusão de 54-56°C.

EXEMPLO 25

4-Γα-(4-Cianofenil)-a-fluoro-5-isotiazolilmetin-benzonitrilo composto 4-[a-(4-cianofenil)-5-isotiazolilmetil]-benzonitrilo (Exemplo 2) é convertido no carbanião por tratamento com diisopropilamida de lítio em THF a -78°C e fez-se reagir depois com N-fluoro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-l,2-benzotiazole1,1-dióxido. A mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente e é trabalhada em meio aquoso, dando origem ao composto indicado em título.

EXEMPLO 26

6-Ciano-l-(5-isotiazolil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno

Analogamente ao Exemplo 4, o composto 6-ciano-l-hidroxi-1-(5-isotiazolil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (Exemplo 15) em

-jr

ácido acético glacial é convertido no composto/ indicado em título glacial usando cloreto de estanho (II) e 36,5% de ácido clorídrico.

ι EXEMPLO 27

6-Ciano-l-fluoro-1-(5-isotiazolil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno composto 6-ciano-l-(5-isotiazolil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (Exemplo 26) é convertido carbanião por tratamento com diisopropilamida de lítio em THF a -78°C e fez-se reagir depois com N-fluoro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-l,2-benzotiazole1,1-dióxido. A mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente e é trabalhada em meio aquoso, dando origem ao composto indicado em título.

EXEMPLO 28

São preparados 10 000 comprimidos, compreendendo cada comprimido 5 mg de ingrediente activo, por exemplo um dos compostos preparados nos Exemplos 1-27:

Composição:

ingrediente activo lactose amido de milho polietileno glicol 6000 estearato de magnésio ãgua purificada

50.OOg 2535.OOg

125.OOg 150.OOg

40.OOg quant. necessária

Método:

Todos os constituintes em pó são passados através de um filtro com 0,6mm de porosidade. Em seguida o ingrediente activo, a lactose, o estearato de magnésio e metade,do amido são misturados num misturador adequado. A outra metade do amido é suspensa em 65 ml de água e a suspensão resultante é adicionada a uma solução em ebulição do polietileno glicol em 260 ml de água. A pasta que é formada é adicionada à mistura em pó e granulada, se necessário com a adição de mais água. Os grânulos são secos durante a noite a 35°C, fazem-se passar através de um filtro com l,2mm e comprimidos para formar comprimidos com um corte para partir.

EXEMPLO 29 .São preparadas 1000 cápsulas, compreendendo cada uma 10 mg de ingrediente activo, por exemplo um dos compostos preparados nos Exemplos 1-27:

Composição:

ingrediente activo lactose amido modificado estearato de magnésio

lO.OOg 207.OOg

80.OOg 3.OOg

Método:

Todos os constituintes em pó são passados através de um filtro com 0_z6mm de porosidade. Em seguida o ingrediente activo, é misturado num misturador adequado, primeiro com o estearato de magnésio e depois com a lactose e com o amido atê a mistura ficar homogénea. Cápsulas de gelatina dura No. 2 são cheias com 3 00mg da mistura resultante usando uma máquina de enchimento de cápsulas..

Processo para a preparação de um composto de

Claims

fórmula I:

Z — C

R

R ι

X (D, em gue Z é um anel heteroaromático de cinco membros contendo azoto da fórmula:

N-a (Z), em que um dos átomos do anel a, b e c é oxigénio ou enxofre e ou ambos os dois outros átomos do anel a, b e c são CH, ou um é CH e hidrogénio ou alquilo inferior; ou R e R_Q são juntamente um grupo benzo, que não é substituído ou é substituído como atrás indicado por arilo; R_x é hidrogénio, alquilo inferior, hidroxilo . ou halogénio; R₃ é hidrogénio; R₂ é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo; ou R₁ e R₂ são juntamente alquilideno; ou R₂ e R₃ são juntamente -(CH₂) - ou -(CH₂)₃~ ; ou R_x e R₂ e R_g são juntamente um grupo =CH-CH₂- ou =CH-(CH₂)₂~ , em que a ligação simples .em cada caso está ligada ao anel benzeno; X é 'Ciano, carbamoilo, N-alquil(inferior)carbamoilo, N,N-di-alquil(inferior)carbamoilo, N-cicloalquilcarbamoílo, N-(cicloalquil substituído com alquilo inferior)-carbamoilo, N-cicloalquil-alquil(inferior)carbamoilo, N-(cicloalquilo substituído com alquilo inferior)-alquil(inferior ) carbamoilo, N-aril-alquil(inferior)carbamoilo, N-aril-carbamoílo ou N-hidroxicarbamoílo; e X também pode ser halogénio, hidroxilo, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior ou ariloxi quando R₂ e são juntamente -(CH₂)₂~ ou -(CH^)^- ou R^ e R^ e R₃ são juntamente um grupo =CH-CH₂~ ou =CH-(CH₂)₂-; em que arilo é fenilo, que não é substituído ou é substituído por um ou mais substituintes a partir de um grupo consistindo de alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, hidroxilo, alcanoíloxi inferior, nitro, amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, halogénio, trifluorometilo, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, N-alquil(inferior)carbamoilo, N,N-di-alquil(inferior)carbamoilo, N-cicloalquilcarbamoílo, N-(cicloalquil substituído com alquilo inferior)-carbamoilo, N-cicloalquil-alquil(inferior)carbamoilo, N-(cicloalquil substituído com alquilo inferior)-alquil(inferior)carbamoilo, N-hidroxicarbamoílo, ciano; N-fenil-alquil(inferior)carbamoilo, N-fenilcarbamoílo, fenil-alcoxi inferior e fenoxi, sendo cada um dos grupos fenilo nos últimos quatro substituintes referidos substituído ou não substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, halogénio ou por trifluorometilo; ou um seu sal;

caracterizado por compreender:

(a) para a preparação de um composto de fórmula I em que R^ é hidroxilo, a reacção de um composto de fórmula II

Μ em gue X, R, R_Q, R₂ e R₃ são como atrãs definidos para a fórmula I, com um composto de fórmula III z-r₄ (III)z em gue R₄ é hidrogénio ou um grupo de protecção ou um grupo separável ligado a um átomo de carbono do anel e Z é como definido para a fórmula I, ou (b) para a preparação de um composto de fórmula I, em gue R^ e R₂ são juntamente alguilideno inferior, a reacção de um composto de fórmula IV em gue Z, R, R_Q, R₃ e X são como definidos para a fórmula I, um composto de fórmula V com

Alk=W₁ (V), em que Alk é alquilideno inferior e W é um grupo fosforanilideno, ou (c) num composto de fórmula VI (VI), em que Z, R, R_Q, R , R₂ e R^ são como definidos para a fórmula I e W₂ é um grupo que pode ser convertido no radical X, a conversão de W₂ no radical X, sendo um substituinte idêntico a W₂ dentro do grupo R₂ sendo possivelmente convertido simultaneamente, ou (d) para a preparação de um composto de fórmula I, em que R_x ê hidrogénio, a redução de um compostos de fórmula Γ em que R^ é hidroxilo, ou (e) para a preparação de um composto de fórmula I, em que e R₂ e R₃ são juntamente um grupo =CH-CH₂~ ou =CH-(CH₂)₂~ a eliminação dos elementos de ãgua a partir de um composto de fórmula I em que R₂ e R^ são juntamente -(CH₂)₂~ ou -(CH₂)₃-, e- R^ é hidroxilo, ou (f) para a preparação de um composto de fórmula I, em que R^ ê alquilo inferior, a condensação de um composto de fórmula I em que R₁ é hidrogénio com um alcanol inferior, ou com um seu derivado funcional reactivo, e/ou a conversão de um composto resultante de fórmula I num diferente composto de fórmula I, e/ou conversão de um sal resultante no composto livre ou num sal diferente, e/ou a conversão de um composto livre resultante de fórmula I num sal, e/ou a separação de uma mistura resultante de compostos isoméricos de fórmula I nos isómeros individuais.
2â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I em que Z é um anel heteroaromãtico de cinco membros contendo azoto seleccionado a partir de um grupo 5-isotiazolilo, 5-tiazolilo, 5-isoxazolilo, 5-oxazolilo, 5-(1,2,3-tiadiazolilo), 5-(1,2,3-oxadiazolilo),
3- (1,2,5-tiadiazolilo), 3-(l,2,5-oxadiazolilo), 4-isotiazolilo,
4- isoxazolilo, 4-(1,2,3-tiadiazolilo), 4-(1,2,3-oxadiazolilo,

2-(l,3,4-tiadiazolilo), 2-(1,3,4-oxadiazolilo), 5-(1,2,4-tiadiazolilo) e 5-(1,2,4-oxadiazolilo); Re R_Q são hidrogénio; ou R e R são juntamente um grupo benzo, que não é substituído ou é substituído por alquilo inferior, alcoxi, hidroxilo, halogénio ou trifluorometilo; R₁ é hidrogénio, alquilo inferior, hidroxilo, cloro ou flúor; R₃ é hidrogénio; R₂ é hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo, que não é substituído ou é substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, halogénio, trifluorometilo ou por ciano; ou R^ e R₂ são juntamente metilideno; ou R₂ e R₃- são juntamente -(CH₂)₃~ ; ou R^ ^{e R}2 ^{e R}3 ^s^° juntamente um grupo =CH-(CH₂)₂~ , estando a ligação simples ligada ao anel benzeno; X é ciano; e X também pode ser halogénio quando R₂ e R₃são juntamente -(CH₂)₃~ ou Rj. e R₂ e R₃ são juntamente um grupo =CH-(CH₂)₂~ ; ou um seu sal.

terizado por se preparar um composto de fórmula I em que Z é um anel heteroaromático de cinco membros contendo azoto seleccionado a partir de um grupo 5-isotiazolilo, 5-tiazolilo, 5-isoxazolilo, 5-oxazolilo, 5-(1,2,3-tiadiazolilo), 5-(1,2, 3-oxadiazolilo),

3- (l,2,5-tiadiazolilo), 3-(1,2,5-oxadiazolilo), 4-isotiazolilo,

4- isoxazolilo, 4-(1,2,3-tiadiazolilo), 4-(1,2,3-oxadiazolilo,

2-(l,3,4-tiadiazolilo), 2-(1,3,4-oxadiazolilo), 5-(1,2,4-tiadiazolilo) e 5-(l,2,4-oxadiazolilo); R e R_Q e R₃ são hidrogénio; R^ é hidrogénio, metilo, hidroxilo ou flúor; R₂ é hidrogénio, alquilo inferior ou cianofenilo; ou R₁ e R₂ são juntamente metilideno; ou R₂ e R^ são juntamente -(CH₂)₃~ ; ou R^ e R₂ e R₃são juntamente um grupo =CH-(CH₂)₂- , estando a ligação simples ligada ao anel benzeno; X é ciano; e X também pode ser halogénio quando R₂ e R₃ são juntamente -(CH₂)₃” ou R^ e R₂ e R₃ são juntamente um grupo =CH-(CH₂)₂~ ; ou um seu sal.

4ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I em que Z é
5- isotiazolilo ou 5-tiazolilo; R, R_Q e R₃ são hidrogénio; é hidrogénio, metilo, hidroxilo ou flúor; R₂ é hidrogénio, alquilo inferior ou cianofenilo; ou R₁ e R₂ são juntamente metilideno; ou R₂ e R₃ são juntamente -(CH₂)₃~ ; ou R^ e R₂ e R₃ são juntamente um grupo =CH-(CH ) - , estando a ligação simples ligada ao anel benzeno; e X é ciano; ou um seu sal.

5â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I em que Z é 5-isotiazolilo ou 5-tiazolilo; R, R_Q e R₃ são hidrogénio; R₁ é hidrogénio, hidroxilo ou flúor; R₂ é hidrogénio, alquilo inferior ou cianofenilo; ou R^ e R₂ são juntamente metilideno; ou R₂ e R₃são juntamente -(CH₂)₃- ; ou R₁ e R₂ e R₃ são juntamente um grupo =CH-(CH₂)₂~ , estando a ligação simples ligada a'cT'anel benzeno; e X é ciano; ou um seu sal.
6â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto 4-[a-(4-cianofenil)-5-isotiazolilmetil]-benzonitrilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

73. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto 1-(4-cianofenil)-1-(5-tiazolil)-etileno, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

83. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto 6-ciano-l-(5-isotiazolil)-3,4-di-hidrofiaftaleno, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

93. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a incorporação de um composto obtido de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 8 nesta composição numa percentagem de 0,1 até 95%.

103. - Método para o tratamento terapêutico do corpo humano, caracterizado por compreender a- administração de um composto obtido de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 8, de preferência numa dosagem diária de 0,5 até 100 mg.

113. - Processo para a preparação de um composto de fórmula VI:

R (VI), em que Z é um anel heteroaromático de cinco membros contendo azoto seleccionado a partir de um grupo 5-isotiazolilo, 5-tiazolilo, 5-isoxazolilo, 5-oxazolilo, 5-(1,2,3-tiadiazolilo), 5-(1,2,3-oxadiazolilo), 3-(l,2,5-tiadiazolilo), 3-(l,2,5-oxadiazolilo), 4-isotiazolilo, 4-isoxazolilo, 4-(l,2,3-tiadiazolilo), 4-(l,2,3-oxadiazolilo, 2-(l,3,4-tiadiazolilo), 2-(1,3,4-oxadiazolilo), 5-(1,2,4-tiadiazolilo) e 5-(1,2,4-oxadiazolilo); Re R_Qsão hidrogénio; ou R e R_Q são juntamente um grupo benzo, que não é substituído ou é substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, halogénio ou por trifluorometilo; R^ é hidrogénio, alquilo inferior, hidroxilo, cloro ou flúor; R₃ é hidrogénio; R₂ é hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo, que não é substituído ou é substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, halogénio, trifluorometilo,’ aril-alcoxi inferior ou por ariloxi; ou R₁ e R₂ são juntamente metilideno e W₂ é halogénio, hidroxilo, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior ou ariloxi; em que arilo em cada caso é fenilo, que não é substituído ou é substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, halogénio ou por trifluorometilo; ou de um seu sal;

caracterizado por se utilizar um processo análogo aos procedimentos reivindicados na Reivindicação 1.

12 â. - Processo de acordo com^à.AAIÍelvindicação 11 caracterizado por se preparar o composto bis(4,4'-bromofenil)-(5 -isotiazolil)metano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.