PT98956B

PT98956B - Dispositivo para medicamentos de aerosois para inalacao oral

Info

Publication number: PT98956B
Application number: PT98956A
Authority: PT
Inventors: Isabella Panza; Paolo Ventura; Paolo Chiesi; Marco Del Corno; Mario Varesco
Original assignee: Chiesi Farma Spa
Priority date: 1990-09-13
Filing date: 1991-09-12
Publication date: 1999-02-26
Also published as: CA2051172C; HK1007416A1; NZ239626A; IT9021457A0; IT9021457A1; IT1244441B; JPH0623048A; JP3229887B2; IE913212A1; AU8373491A; DK0475257T3; NO300798B1; FI914212A0; EP0475257B1; NO913479L; AU642037B2; CA2051172A1; HUT62191A; ATE107521T1; DE69102602D1

Description

DISPOSITIVO PARA MEDICAMENTOS DE AEROSÓIS PARA INALAÇÃO ORAL”

A presente invenção diz respeito a um dispositivo para medicamentos atomizados para inalação oral distribuídos por uma lata de aerossol.

A inalaçao é o sistema preferido para a administração de medicamentos (tais como agentes beta-adrenérgicos, antialérgicos e anti-inflamatõrios) dirigidos para as partes mais profundas da árvore respiratória, pelo facto de reduzir consideravelmente a dose, em comparação com a administração oral. Elimina quase completamente efeitos secundários sistémicos e proporciona o início rápido da acção terapêutica.

Para isso, utilizam-se latas pressurizadas, contendo o medicamento e um agente propulsor, estando as latas providas de distribuidores que, quando actuados manualmente, distribuem quantidades medidas de medicamento atomizado através de um injector.

Devido à facilidade do seu manejo e ao facto de permitirem uma administração rápida e selectiva do princípio activo, estas latas têm encontrado uma aceitação considerável sendo amplamente usadas quer em terapêutica de manutenção no easo de afecções crónicas obstrutivas das vias respiratórias, quer no tratamento de ataques agudos de asma.

Não obstante a sua aparente simplicidade, as latas pressurizadas comuns para a distribuição de quantidades medidas de /

-2k.

aerossol são difíceis de utilizar correctamente, como é confirmado por muita literatura científica que estabelece que a maioria dos pacientes as utiliza incorrectamente, quer por serem incapazes de sincronizar a acçao de distribuição com a sua própria inalaçao, e portanto não inalam o medicamento no instante correcto, isto é, no acto da sua distribuição, que é violenta e de duraçao muito curta, ou porque o paciente não mantém um fluxo de inalação apropriado, ou não inala de maneira suficientemente profunda, ou por outras razões.

Este problema torna-se mesmo mais importante no caso de certos pacientes, tais como as crianças, os idosos e os pacientes com capacidades respiratórias ou manuais reduzidas'.

Mesmo que se utilize correctamente uma lata distribuidora de medicamentos sob a forma de aerossol, a disponibilidade de um medicamento inalado nas passagens do ar depende grandemente das dimensões das gotícolas de aerossol (gotícolas de agente propulsor cobrindo partículas de medicamento), que são determinadas pela formulação e pelo tempo de evaporação do agente propulsor.

Em qualquer caso, está documentado que, mesmo nas condições mais favoráveis, apenas 10% da dose de aerossol distribuído por uma lata pressurizada atinge as vias respiratórias. Uma percentagem semelhante é expirada ou fica depositada no exterior da cavidade oral, enquanto que, devido ao impacto das partículas a velocidade elevada, cerca de 80% se depositam na cavidade orofaríngea, é engolida e ê absorvida ao nível sistémico (e portan-

to praticamente perdida).

Mas a quantidade de medicamento inalada é usualmente suficiente para obter a acção farmacêutica.

Porém, se a lata pressurizada não for usada de maneira adequada, a quantidade de medicamento que atinge o local de acção ao nível pulmonar ê ainda mais reduzida, ficando comprometida a resposta terapêutica.

Uma deposição excessiva de medicamento na cavidade orofaríngea pode também conduzir a efeitos indesejáveis, quer a nível sistémico, em consequência de absorção do medicamento, quer a nível local, como no caso dos cortícosteroides, que podem ter como resultado uma candidiose oral. Numa tentativa para resolver estes problemas ligados com a utilização directa de latas para distribuir quantidades medidas de medicamentos atomizados, desenvolveram-se dispositivos, na última década, para a aplicação nos injectores das latas distribuidoras pressurizadas. Conforme as suas dimensões, estes dispositivos podem ser classificados em espaçadores ou efectivamente câmaras de expansão.

Na prática, os dispositivos espaçadores são tubos que devem ser intercalados entre os injectores distribuidores e a boca do utilizador para melhorar a quantidade de deposição do medicamento a nível pulmonar por intervenção de dois factores, designadamente as dimensões das gotícolas de aerossol e o seu impacto no interior da cavidade orofaríngea.

A este respeito, o intervalo de tempo entre a distribuição da pulverização e a sua inalação permite a evaporação rápida

-4do agente propulsor e uma diminuição resultante das dimensões das partículas antes de entrarem na árvore respiratória, favorecendo assim a melhor penetração, tão longe como até às passagens de ar inferiores.

Mais uma vez, o espaço que o dispositivo espaçador interpõe entre o injector de distribuição e a boca do paciente facilita a evaporação do vapor do agente de propulsão e diminui a velocidade das partículas, reduzindo assim a percentagem de medicamento perdida devido ao impacto imediato com a cavidade oral.

Finalmente, a quantidade de agente propulsor inalado é reduzida, com a maior ágradabilidade 'consequente para o utilizador e a diminuição dos riscos com a possível toxicidade.

Os dispositivos espaçadores do tipo atrás mencionado têm a característica comum de uma.forma substancialmente cilíndrica e um volume um tanto reduzido (70 - 100 ml).

A utilização deste tipo de dispositivo espaçador tornou-se rapidamente extensivo como auxiliar para os pacientes incapazes de usar de maneira adequada as latas comuns para distribuir quantidades medidas de aerossol ou que tenham dificuldades em entender instruções um tanto complicadas.

O testemunho da literatura científica mostra no entanto que a adição de pequenos espaçadores não traz uma melhoria apreciável ao nível clínico.

Por esta razão, a investigação neste sector tem sido orientada para o aperfeiçoamento de dispositivos sob a forma das actuais câmaras de expansão de grande capacidade.

-5Além de terem as vantagens atribuídas aos dispositivos espaçadores, estas câmaras de expansão devem contribuir para resolver o problema importante da falta de coordenação entre a acçao de distribuição e a acçao de inalaçao, porque permitem que a inspiração seja atrasada de alguns segundos depois da distribuição, ajudando desse modo os pacientes com dificuldades respiratórias mais sérias.

Porém, as câmaras de expansão conhecidas têm inconvenientes consideráveis que impedem a sua utilização e a sua aceitabilidade. A este respeito, quando se faz a aspersão do jacto de aerossol para o interior da’cavidade definida pelas referidas câmaras, as gotícolas de aerossol batem nas paredes da câmara para depois se difundirem na zona central das câmaras.

Um grande número das gotícolas do medicamento tende a depositar-se nas paredes da câmara e perde-se. Para reduzir este problema, as câmaras de expansão conhecidas têm grandes dimensões (por exemplo cerca de 750 ml), tornando a sua utilização portátil praticamente impossível e criando problemas de armazenamento na fábrica e nas farmácias. Uma câmara de expansão deste tipo encontra-se descrita na patente de invenção britânica N⁹1 565 029.

O objecto principal da presente invenção consiste em proporcionar um dispositivo para inalação oral que pode ser usado com latas pressurizadas para distribuir quantidades medidas de medicamento, sendo o dispositivo inalador de baixo custo, tendo dimensões reduzidas para facilitar o armazenamento na fábrica .4*

-6e nas farmácias e para permitir que seja metido num saco de mão ou no bolso do casaco, seja portátil simples de usar e muito simples de adaptar a uma lata pressurizada. Um tal dispositivo está concebido para favorecer a inalação de um número maior de partículas do componente activo e para evitar a aspersão do aerossol directamente na mucosa orofaríngea para proteger o utilizador contra efeitos secundários derivados da aspersão directa na boca. A este respeito, o dispositivo tem uma câmara de expansão com uma configuração para criar, devido à velocidade com que o material atomizado é expelido pelo distribuidor, um escoamento turbilhonar, no qual as partículas' ficam em suspensão durante um tempo suficiente para descarregar a sua energia cinética e permitir uma evaporação substancial do agente propulsor, com a consequente redução das dimensões das partículas, que podem portanto ser mais facilmente arrastadas para os canais bronqueais e para os pulmões do paciente, enquanto quaisquer partículas de grandes dimensões sao centrifugadas para as paredes da câmara, para nelas se depositarem.

A presente invenção proporciona portanto um dispositivo para medicamentos para inalação oral distribuídos como aerossois por latas pressurizadas, que compreende um corpo com uma sede para alojar uma lata provida de uma haste para operar a válvula de distrição da lata, uma câmara para a recolha e expansao do aerossol distribuído por um injector de descarga na lata, e um bocal de inalaçao que comunica com a referida câmara e se projecta para fora do referido corpo, caracterizado pelo facto de o referido ί

corpo ter uma forma substancialmente achatada, sendo a referida câmara delimitada por uma parede curva, para uma primeira porção periférica da qual se abre a extremidade interior do referido bocal, e havendo numa segunda porção periférica da mesma, oposta à primeira, uma abertura, a partir da qual se estendem duas paredes para fora a partir da câmara para convergir no sentido do injector de descarga e definir uma conduta cujo plano central ê inclinado em relaçao ao plano central do referido bocal, de modo a gerar no interior da referida câmara um turbilhão no aerossol descarregado pela lata.

A estrutura e as características do dispositivo inalador serão melhor evidenciadas a partir da descrição de uma forma de realização do mesmo, com referência aos desenhos anexos, .cujas figuras representam:

A fig. 1 , uma vista em perspectiva do dispositivo inalador;

A fig. 2, uma das duas conchas que formam o dispositivo, vista na direcção indicada pelas linhas (2-2) da fig. 1; e

As fig. 3 e 4, cortes do dispositivo inalador feitos pelas linhas (3-3) e (4-4) da fig. 1.

dispositivo inalador representado nas figuras tem uma forma decididamente achatada. É constituído por duas conchas simétricas (1) e (2), que podem ser unidas entre si por simples pressão por meio de apêndices com furos e cavilhas (12), proporcionados no interior da concha (1) e da concha (2), respectivamente, fig. 2.

/

Uma parede curva (10) projecta-se para dentro a partir da concha (1) (fig. 1 a 3), enquanto uma parede curva (20), simétrica da parede (10), se projecta para dentro a partir da concha (2) (fig. 3 e 4). Quando se tiverem unido as duas conchas (1) e (2) entre si, as duas paredes curvas (10) e (20) definem com as duas conchas uma câmara de expansão, na qual as duas conchas compreendem partes convexas que se projectam para fora para aumentar a área da câmara.

Um bocal projecta-se de uma primeira porção periférica das paredes (10) e (20) e é definido por dois apêndices (4) e (5) que se projectam a partir, respectivamente, das conchas (1) e (2). Os dois apêndices (4) e (5) definem uma passagem (6) cuja extremidade interior se abre para a referida câmara.

Pode ver-se a partir da fig. 2 que, numa segunda parte periférica das paredes (10) e (20) oposta àquela a partir da qual se projecta o bocal (4,5), há uma abertura a partir da qual duas paredes (11) e (21), respectivamente (fig. 4), se estendem para fora a partir da câmara, para convergir (fig. 2) no sentido do furo de saída de um injector modelado (15) alojado e retido em duas sedes (13) e (14) que se projectam a partir das conchas (1) e (2), respectivamente.

O corpo (1) e (2) define também uma sede, exterior à câmara de expansão, que pode receber, por inserção axial, uma lata (16) de tipo conhecido (representada a tracejado na fig. 2), provida de uma haste oca (17) que se insere e é retida numa sede proporcionada no injector modelado (15). A lata é de preferência do tipo pressurizado, para emitir quantidades medidas de aerossol, de cada vez que se empurra a haste (17), podendo ver-se que a extremidade da lata distante da extremidade provida da haste se projecta para fora do corpo (1,2). Finalmente, deve notar-se que o plano central (30) através do bocal (4,5) está inclinado em relação ao plano central (40) entre as paredes convergentes (11,21), estando estes planos centrais representados por linhas a tracejado e a ponteado na fig. 2.

Quando se tiver alojado a lata pressurizada (16) na sua caixa no corpo (1,2), com a haste (17) introduzida na sede do injector modelado (15), pode pegar-sè no corpo (1,2) com uma das mãos, colocar-se o bocal (4,5) na boca e empurrar-se a base da lata (16) com um dedo, ficando a haste fixada e em repouso no injector (15). Daqui resulta a abertura da válvula de distribuição no interior da lata, da qual emerge uma quantidade medida de aerossol através da extremidade aberta do furo no injector (15), para passar entre as paredes divergentes (11) e (12) e penetrar na câmara de expansao delimitada lateralmente pelas paredes curvas (10) e (20), que estão modeladas para impor ao jacto de aerossol um movimento turbilhonar donde resulta a deposição das partículas maiores nas paredes (10) e (20), enquanto as outras partículas perdem a sua camada de agente propulsor, reduzindo portanto o seu diâmetro.

Embora a aspersao distribuída pela lata seja muito violenta e de muito curta duração, a massa de aerossol que se expande e roda num movimento turbilhonar no interior da câmara de

-10expansão mantém-se em movimento durante um tempo consideravelmente maior do que a duração de descarga da lata.

Devido às características particulares de construção do dispositivo inalador segundo a presente invenção ele pode desempenhar a função dupla de inalador de distribuição de doses específicas de modo retardado e de espaçador, satisfazendo assim os vários requisitos de tratamento e adaptando-se às necessidades do paciente.

A este respeito, o paciente pode retirar a tampa e introduzir o bocal (4,5) na boca, no momento da distribuição ou, em alternativa, pode operar o distribuidor com o dispositivo fechado e só depois tirar a tampa e introduzir o bocal na boca.

Em qualquer dos casos, o paciente pode inalar repetidamente o aerossol, cujas gotícolas< têm dimensões muito pequenas, podendo assim chegar profundamente à árvore bronquial, enquanto apenas uma quantidade mínima de tais gotícolas se deposita nas paredes da cavidade oral.

Portanto, pode ver-se que o dispositivo inalador descrito ^provido de uma tampa (8) para fecho e protecção do bocal (4, 5), no qual fica retido por encaixe entre as saliências (9) e as saliências (7) representadas na fig. ij tem uma estrutura muito simples e económica e ocupa um espaço mínimo, de modo que pode ser transportado num saco de mão ou no bolso do casaco.

Ele também fornece um jacto de aerossol emitido pela lata, num escoamento turbilhonar, no interior de uma câmara de expansão de pequenas dimensões, de modo que o número máximo de

-11partículas de pequenas dimensões praticamente isentas de agente propulsor, segue a direcção do fluxo de ar inalado, limitando os efeitos secundários devidos à aspersão directa na mucosa orofaríngea.

A lata é montada e retirada de maneira simples e o dispositivo pode ser lavado facilmente. Numa outra forma de realização da presente invenção, a lata pode ser inserida de maneira inamovível numa sede proporcionada no dispositivo e o aerossol fornecido por operação de um botão de premir ou similar que actua directamente na haste ou distribuidor, na lata.

A eficiência do dispositivo segundo a presente invenção foi verificada determinando a quantidade de aerossol depositada no dispositivo.

De facto, um dos inconvenientes comuns a qualquer dos dispositivos de inalaçao de aerossóis e aos espaçadores e reservatórios convencionais ê que uma parte substancial do composto activo ê depositada nas paredes do bocal ou do tubo axiliar de distribuição, sendo portanto perdida.

Os resultados obtidos com o dispositivo segundo a presente invenção foram comparados com os dos dispositivos auxiliares comerciais cujas câmaras têm um volume de aproximadamente 300 ml. O volume do inalador segundo a presente invenção na realização preparada para realizar a experiência é de cerca de 120 ml.

Encheu-se uma lata pressurizada contendo dipropionato de beclometasona (BDP) como composto activo, depois de agitar, alternadamente directamente no alojamento especial do dispositivo /

-12segundo a presente invenção ou em actuadores comuns ligados com os dispositivos auxiliares usados para comparação.

Ligaram-se então todos os aparelhos a uma bomba de aspiração ajustada de modo a gerar um caudal de 30 litros/minuto.

Actuou-se então o sistema de distribuição. A actuaçao foi repetida 10 vezes para cada dispositivo de espaçamento ensaiado, a intervalos de 5 segundos.

Depois do último sopro, desligaram-se os dispositivos espaçadores e lavaram-se as suas paredes interiores com etanol até um volume final de 20 ml para recolher o BDP depositado.

Obtiveram-se desta maneira várias soluções e determinou-se a concentração relativa por HPLC (Cromatografia' líquida em alta pressão) e exprimiu-se como percentagem do composto activo total distribuído.

Os resultados estão resumidos no Quadro seguinte:

Quantidade de BDP depositado nas paredes interiores dos dispositivos¹ '

Dispositivos_1 ^g ensaio

Dispositivo de referência I (Boehringer Spacer) 56,5 %

Dispositivo de referência II (r) (Rondo Spacer) 36,6 %

Dispositivo da presente invenção 32,6 %

2² ensaio 3² ensaio

56,6% 46,5%

38.6 % 42,5 %

32.6 % 35,5 % (*) expressa em percentagem da quantidade total distribuída

-13- >

Os nossos dados mostram que a perda de aerossol nos dispositivos examinados é muito comparável.

A perda de aerossol no inalador segundo a presente invenção ê um pouco inferior â dos dispositivos auxiliares comparativos.

Estas descobertas correspondem aos melhores resultados obtidos com dispositivos auxiliares indicados na literatura.

Contudo, temos de considerar que, enquanto a quantidade de aerossol depositado no inalador segundo a presente invenção ê a quantidade total de aerossol perdida no dispositivo, devido ao facto de a lata pressurizada estar alojada no interior do inalador, os dispositivos auxiliares comparativos estão ligados a um actuador e portanto há uma perda adicional de 10 a 12 %, que fica no interior do actuador.

Com base nestas considerações, pode concluir-se que o inalador segundo a presente invenção é superior aos dispositivos da técnica anterior.

Claims

1.- Dispositivo para medicamentos para inalação oral distribuídos como aerosóis por latas pressurizadas, cue compreen de um corpo com uma sede para alojar uma lata provida de uma has te para operar a válvula distribuidora da lata, uma câmara para a recolha e expansão do aerosol distribuído por um injectcr de descarga na lata, e um bocal de inalação que comunica com a refe rida camara e projectando-se para fora a partir do referido corpo, caracterizado por o referido corpo ter uma forma substancial, mente achatada, sendo a referida câmara delimitada por uma parede curva, abrindo-se numa sua parte periférica a extremidade interior do referido bocal e havendo numa segunda parte periférica da mesma, oposta ã primeira, uma abertura a partir da çual se es.

tendem duas paredes para fora, a partir da câmara para convergir no sentido do injector de descarga da lata e definir uma conduta, cujo plano central é inclinado em relação ao plano central do re ferido bocal, de modo tal mie se gera no interior da referida cã mara um turbilhão no aerosol descarregado pela lata.

2.- Dispositivo inalador de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido corpo ser construído sob a forma de duas conchas providas de elementos que permitem a sua união fãcil, sendo alojado e retido no interior do corpo um elemento distribuidor com uma sede em cujo interior pode introduzir-se a haste da lata, estendendo-se a partir da referida sede um furo que se abre numa posição intermédia entre as extremidades das referidas paredes que convergem para fora a partir da referida câmara.

^r 3·- Dispositivo inalador de acordo com as reivindica ções 1 e 2, caracterizado por a referida sede de alojamento da lata ser modelada por forma a permitir o movimento axial da lata, cuja extremidade distante da extremidade provida com a válvula se projecta a partir do referido corpo e pode ser accicnada por um dedo para se deslocar no sentido da haste da válvula e portanto provocar a disrribuição do medicamento.

Lisbca, O A '

12 de Setembro de 1991 • kA.-f:·»< i »» .R E S D Μ Ο

DISPOSITIVO PARA MEDICAMENTOS DE AEROSOlS PARA INALAÇÃO ORAL

A invenção refere-se a um dispositivo para medicamen tos para inalação oral distribuídos como aerosóis por latas pres surizadas. 0 dispositivo tem uma forma achatada e compacta, compreende uma sede para alojar uma lata e define uma câmara de ex·.

pansão para cujo interior o aerosol é fornecido pela lata, quando operada, penetra e expande-se para circular com um escoamento turbilhonar que faz com que o dissolvente se evapore e o movimen to de escoamento continue durante um tempo relativamente longo, permitindo assim que apenas partículas muito pequenas do medicamento sejam arrastadas para a árvore brõnquica.

Há uma deposição apenas mínima de partículas de aerosol nas paredes da cavidade orofaríngea, podendo a inalação continuar depois da entrada de aerosol para a câmara de expansão ter terminado.