NO300798B1 - Anordning for munninhalering av medikamenter avgitt som aerosoler fra trykksatte bokser - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en anordning for raunn-inhalering av atomiserte medikamenter avgitt fra en aero-solboks, slik som angitt i krav l's ingress.

Inhalering er det foretrukne system for å administrere medikamenter (så som S-adrenergika, antiallergika og anti-inflammatoriske midler) rettet mot de dypeste deler av respiratorsystemet ved at man på denne måte vesentlig kan redusere dosen sammenlignet med oral administrasjon. En slik inhalering vil nesten fullstendig eliminere systemiske sideeffekter og vil raskt igangsette den terapeutiske virkning.

For dette formål anvendes trykksatte bokser inneholdende medikamenter og et drivmiddel, idet boksene er forsynt med dispensere som kan opereres manuelt for å avgi utmålte mengder av det atomiserte medikament via et munnstykke .

På grunn av deres lette håndtering og det faktum at de tillater rask og selektiv administrering av den aktive bestanddel er disse bokser blitt godt mottatt og har en bred anvendelse både ved forebyggende terapi og kronisk obstruktive respireringstilstander og ved behandling av akutte astmatiske angrep.

Til tross for deres tilsynelatende enkelthet er vanlig trykksatte bokser for avgivelse av utmålte mengder av aerosol vanskelig å anvende korrekt, hvilket bekreftes av den vitenskapelige litteratur som har vist at de fleste pasienter anvender boksene ukorrekt, enten fordi de ikke er i stand til å synkronisere utposjoneringen med sin egen inhalering og følgelig ikke inhalerer det aktuelle medikament i det riktige øyeblikk, og det vil si under utposjoneringen, som er kraftig og av kort varighet, eller fordi pasienten ikke kan inhalere i et tilstrekkelig langt tidsrom eller ikke er i stand til å inhalere

tilstrekkelig dypt eller av andre grunner.

Dette problem blir enda viktigere for tilfelle av visse pasienter, så som barn, eller eldre pasienter, samt pasienter med nedsatt inhalerings- eller bevegelsesevne.

Selv om avgivelsesboksen for aerosolmedikamenter anvendes korrekt så vil tilgjengeligheten av det inhalerte medikament til luftveiene i stor grad være avhengig av aerosoldråpene (drivmiddeldråpene dekker medikamentpartiklene), hvilket styres av sammensetningen og drivmidlets fordamp-ningstid.

I alle tilfeller er det vel dokumentert at selv under de mest gunstige betingelser vil kun 10% av aerosoldosen avgitt fra den trykksatte boks nå luftpassasjene. En tilsvarende prosentandel går tapt eller avsettes utenfor munnhu1rommet, mens på grunn av anslag som følge av høy-hastighets-partikler så vil ca. 80 % avsettes i det oro-paryngeale hulrom og svelges og absorberes ved det systemiske nivå, og følgelig gå delvis tapt.

Mengden av det inhalerte medikament er imidlertid vanlig-vis tilstrekkelig til å oppnå den farmasøytiske effekt.

Imidlertid, hvis den trykksatte boks ikke anvendes på riktig måte så vil mengden av medikamentet som når virke-stedet i det pulmonale nivå ytterligere nedsettes og den terapeutiske effekt blir ytterligere nedsatt.

For meget medikamentavsetning i munnhulen kan også føre til uønskete effekter, enten på det systemiske nivå som en konsekvens av medikamentabsorpsjon, eller på det loka-le nivå, slik som vil være tilfellet for cortikosteroi-der, hvilket kan føre til oral candidiose. I et forsøk på å unngå disse problemer forbundet med den direkte anvendelse av bokser for avlevering av utmålte mengder av et atomisert medikament er det utviklet anordninger i løpet av den siste dekade for tilknytning til munnstykkene i trykksatte avgivelsesbokser. Avhengig av deres dimensjoner kan disse anordninger klassifiseres enten som "spacers" eller "ekspansjonskamre".

I praksis er "spacer"-anordninger rør som innføres mellom boksens avleveringsmunnstykke og brukerens munn for å forbedre mengden av medikamentet som avsettes i det pul-monare nivå ved å innvirke på to faktorer, nemlig stør-relsen av aerosoldråpene og deres anstøt inne i det oro-pangeale hulrom.

I denne henseende tillater tidsperioden mellom avgivelse av dusjen og dens inhalering en rask avdampning av drivmidlet og resulterer i en nedsettelse av partikkelstør-relsene før de innføres i respirasjonssystemet og vil således fremme forbedret penetrering sålangt som de nedre luftveier.

Rommet som således "spacer"-anordningen innfører mellom avgivelsesmunnstykket og pasientens munn vil fremme for-dampning av drivmiddeldamp og nedsette partiklenes has-tighet og således redusere prosentandelen av medikamentet som går tapt som følge av umiddelbart anstøt mot munnhulen.

Endelig vil mengden av inhalert drivmiddel nedsettes med derav følgende behageligere anvendelse for brukeren og nedsatt risiko forbundet med dets eventuelle giftighet.

"Spacer"-anordningene av den nevnte type har det felles-trekk at de i det vesentlige har en sylindrisk form og et relativt lite volum (70-100 ml).

Anvendelse av denne type "spacer"-anordning er raskt blitt meget utstrakt som et hjelpemiddel til de pasienter som ikke er i stand til riktig å anvende de vanlige bokser for avgivelse av utmålte mengder av en aerosol eller som har vanskeligheter med å forstå relativt kompliserte bruksanvisninger.

Bevis fra den vitenskapelige litteratur viser imidlertid at innføring av små "spacers" ikke gir vesentlige forbe-dringer ved et klinisk nivå.

Av denne grunn er forskning innen dette felt blitt orien-tert mot perfeksjonering av anordninger i form av aktuelle storvolumekspansjonskamre.

Ved siden av fordelene tilveiebragt av "spacer"-anordningen vil disse "ekspansjonskamre" bidra til å løse det betydelige problem med hensyn til koordinering mellom avgivelsesakten og inhaleringsakten, fordi de muliggjør at inntaket kan forsinkes noen sekunder etter avlevering, og følgelig være til lettelse for pasienter med mere alvorlige pustevanskeligheter.

Imidlertid har kjente "ekspansjonskamre" betydelige ulem-per som hindrer deres anvendelse og aksepterbarhet. I så henseende blir aerosolstrålen sprøytet inn i hulrommet som definert av kamrene, og aerosoldråpene treffer kammerveggene for deretter å diffundere inn i det sentrale område av kammeret. Et stort antall medikamentdråper har en tendens til å avsette seg i kammerveggene og gå tapt. For å nedsette dette problem har kjente "ekspansjonskamre" en stor størrelse (eksempelvis 750 ml), hvilket gjør portabel anvendelse praktisk talt umulig og ytterligere forårsaker lagringsproblemer for fabrikken og i apoteket. Et ekspansjonskammer er beskrevet i GB-patent nr. 1,565,029.

Hovedhensikten med foreliggende oppfinnelsen er å til-veieebringe en munninhaleringsanordning som kan anvendes med trykksatte bokser for avgivelse av målte mengder av et medikament, og hvor inhaleringsanordningen er billig, har liten totalstørrelse for å lette lagring i fabrikk og på apotek og som muliggjør at den kan bæres i en hånd-væske eller i en jakkelomme, den er transporterbar, enkel å anvende og meget enkel å tilpasse til en trykksatt boks. Anordningen er konstruert for å fremme inhalering av et større antall aktive komponentpartikler og for å unngå sprøyting av aerosolen direkte på slimhinnen i munnhulen for å sikre brukeren mot sideeffekter avledet fra direkte innsprøyting i munnen. I så henseende har anordningen et ekspansjonskammer som er formet til å danne, som følge av hastigheten med hvilken det atomiserte materiale utstøtes fra avgiveranordningen, en hvirvel-strøm i hvilken partiklene forblir i suspensjon i et

tidsrom tilstrekkelig til å avgi sin kine-tiske energi og tillate i det vesentlige fullstendig avdampning av drivmidlet med den følge at partikkelstør-relsen nedsettes og følgelig kan lettere trekkes ned i pasientens bronkier og lunger, mens eventuelt store partikler sentrifugeres mot veggene i kamrene og avsettes der.

Oppfinnelsen tilveiebringer således en anordning for munninhaleringsmedikamenter avgitt som aerosoler fra trykksatte bokser, og hvor anordningen er særpreget ved det som er angitt i krav l's karakteriserende del, nemlig at den krumme vegg (10,20) avgrenser kammeret (3) til en første perifer del som munner ut i den indre ende av munnstykket (3,4), og en andre perifer del som på motsatt side av den første, har en åpning fra hvilken to vegger (11,21) utstrekker seg fra kammeret (3) og konvergerer mot boksens utførselsmunnstykke og definerer en kanal hvis akse danner en vinkel med aksen for munnstykket på en slik måte at det i kammeret (3) genereres en hvirvel i aerosolen som utføres fra boksen (16).

Ytterligere trekk fremgår av kravene 2 og 3.

Strukturen og egenskapene for inhaleringsanordningen vil fremgå klarere fra beskrivelsen av en foretrukken utfø-relsesform under henvisning til de vedlagte tegninger, hvor:

fig. 1 er perspektivbilde av inhaleringsanordningen,

fig. 2 viser én av to skall som danner anordningen, sett i retningen indikert av linjene 2-2 i fig. 1, og

fig. 3 og 4 er snitt gjennom inhaleringsanordningen tatt langs linjene 3-3 og 4-4 i fig. 1.

Inhaleringsanordningen vist i figurene har en i det vesentlige flat form. Den er dannet av to speilvendte skall 1 og 2 som kan forenes ved et enkelt trykk som følge av at det er anordnet hullete vedheng og festepinner 12 anordnet på innsiden av henholdsvis skallet 1 og 2 (fig. 2) .

En krum vegg 10 utstrekker seg innad fra skallet 1 (figurene 1-3), mens en krum vegg 20, speilvendt i forhold til veggen 10, utstrekker seg innad fra skallet 2 (figurene 3 og 4). Når de to skall 1 og 2 er forenet, så vil veggene 10 og 20 sammen med de to skall definere et ekspansjonskammer (3), hvor de to skall omfatter utad utstikkende konvekse deler i den hensikt å forøke kammerets areal.

Et munnstykke stikker ut fra en første perifer del av veggene 10, 20 og utføres av to utstikninger 4, 5 som utstrekker fra henholdsvis skallene 1 og 2. De to utstikninger 4, 5 definerer en passasje 6, hvis indre ende munner ut i kammeret.

Det kan sees fra fig. 2 at i den andre perifere del av den krumme vegg 10, 20, motstående den hvor munnstykket 4, 5 stikker ut, er det en åpning fra hvilken to vegger henholdsvis 11, 21 (fig. 4) utstrekker seg fra kammeret og konvergerer (fig. 2) mot utløpsåpningen av et formet munnstykke 15 som inneholdes i og holdes tilbake i to seter 13 og 14 som utstikker fra henholdsvis skallene 1 og 2 .

Legemet 1, 2 definerer også et sete, eksternt i forhold til ekspansjonskammeret, og som kan motta ved aksiell innføring en boks 16 av kjent type (indikert med stiplete linjer i fig. 2), forsynt med en hul stamme 17 som innfø-res og holdes tilbake i et sete anordnet i det formete munnstykke 15. Boksen er fortrinnsvis av den trykksatte type for avgivelse av målte mengder av aerosol hver gang stammen 17 trykkes inn, og det kan sees at den ende av boksen som er motstående enden som er forsynt med stammen utstikker seg utenfor legemet 1, 2. Endelig bør det be-merkes at senterplanet 3 0 gjennom munnstykket 4, 5 danner en vinkel i forhold til senterplanet mellom de konverge-rende vegger 11, 21. Disse senterplan er vist med stiplete linjer i fig. 2.

Når den trykksatte boks 16 er innført i huset i legemet 1, 2 med stammen 17 innført i setet av det formete munnstykke 15, kan legemet 1, 2 gripes med én hånd, og munnstykket 4, 5 plasseres i munnen og bunnen av boksen 16 presses med én finger, mens stammen forblir festet og hviler i munnstykket 15. Dette resulterer i åpningen av avgivelsesventilen inne i boksen fra hvilken en utmålt mengde aerosol utgår gjennom åpningsenden i hullet av munnstykket 15 og føres mellom de divergerende vegger 11, 12 og trenger inn i ekspansjonskamret som sideveis er begrenset av de krumme vegger 10, 20, som er formet til å gi aerosolstrålen en hvirvelbevegelse som resulterer i avsetning av de største partikler på veggene 10, 20, mens de andre partikler mister sitt lag av drivmiddel og føl-

gelig får en redusert diameter.

Selv om spruten som avgis fra boksen kan være meget kraftig og av kort varighet vil aerosolblandingen ekspandere og rotere med en hvirvelbevegelse inne i ekspansjonskammeret og forbli i bevegelse i en betydelig lengere tid enn varigheten fra boksen.

På grunn av de spesielle konstruksjonskarakteristika kan inhaleringsanordningen ifølge oppfinnelsen bevirke en dobbeltvirkning som en inhalator for en utmålt dose med forlenget avgivelsestid, samt en "spacer" og tilfreds-stiller således de forskjellige behandlingsbehov og til-pasning pasientens behov.

I så henseende kan pasienten fjerne dekslet og innføre munnstykket 4, 5 i munnen i avgivelsesøyeblikket, eller alternativt, han kan aktivere utporsjoneringsanordningen med anordningen lukket og deretter kun fjerne dekslet og innføre munnstykket i munnen.

I hvert av tilfellene kan pasienten gjentatte ganger inhalere aerosolen, hvis dråper har en meget liten stør-relse og således kan trenge dypt ned i bronkiene, mens kun en minimal mengde av slike dråper avsettes på veggene i munnhulen.

Følgelig kan det sees at den beskrevne inhaleringsanordning (forsynt med et deksel 8 for å lukke og beskytte munnstykket 4, 5, på hvilket det fastholdes ved inngrep mellom utstikningene 9 og utstikninger 7 vist på fig. 1) har en meget enkel og økonomisk struktur og et minimalt utrom, slik at den kan bæres i en håndveske eller i en j akkelomme.

Den gir også aerosolstrålen avgitt fra boksen en hvir-velstrøm inne i et ekspansjonskammer med små dimensjoner, slik at det høyeste antall små partikler som praktisk talt er frie for drivmiddel følger strømningsretningen for den inhalerte luft, og således begrenser uønskete sideeffekter som avledes fra direkte innsprøytning på munnhulens slimhinne.

Boksen kan lett innpasses og fjernes fra anordningen og kan lett vaskes. I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen kan boksen være innført og forbli ubevegelig i et sete anordnet i anordningen og aerosolen avgis ved å aktivere en trykk-knapp eller lignende som virker direkte på stammen eller dispenseren på boksen.

Effektiviteten av foreliggende anordning ble underbygget ved å bestemme mengden av aerosol avsatt i anordningen.

I realiteten er en av ulempene som er felles for enten konvensjonelle aerosolinhaleringsanordninger og "spacers" og reservoarer at en vesentlig del av den aktive forbindelse avsettes på veggene i munnstykket eller på det ytterligere avgivelsesrør og følgelig går tapt.

Resultatene erholdt med foreliggende anordning ble sammenlignet med resultater erholdt med to kommersielle hjelpeanordninger, hvis kamre hadde et volum på ca. 300 ml. Volumet av foreliggende inhaleringsanordninger bereg-net for å utføre forsøket var på ca. 120 ml.

En trykksatt kanne inneholdende beklomatasondipropionat (BDP) som aktiv bestanddel ble etter omrystning fylt alternativt direkte inn i det spesielle hus ifølge foreliggende oppfinnelse eller i vanlige aktivatorer forbundet med hjelpeanordninger anvendt for sammenligning.

Alle apparatene ble forbundet med en sugepumpe som var justert til å gi en strømningshastighet på 30 l/min. Avgivelsessystemet ble deretter aktivert, og aktiveringen ble gjentatt 10 ganger for hver undersøkt anordning med 5 s. intervaller.

Etter den siste innblåsning ble de respektive anordninger koblet fra og deres indre vegger vasket med etanol til et sluttvolum på 20 ml for å oppsamle avsatt BDP.

På denne måte ble forskjellige oppløsninger av BDP erholdt og de relative konsentrasjoner ble bestemt ved hjelp av HPLC og uttrykt som prosentandel av totalt avgitt aktiv forbindelse.

Resultatene er gjengitt i den etterfølgende tabell:

De erholdte data viser at aerosoltap i de undersøkte anordninger er ganske sammenlignbare.

Tapet av aerosol i inhaleringsanordningen ifølge oppfinnelsen er noe lavere enn for sammenligningshjelpeanord-ningene.

Disse resultater tilsvarer de beste resultater som er erholdt med hjelpeanordninger rapportert i litteraturen.

Imidlertid må det også vurderes at mengden av aerosol avsatt i foreliggende inhaleringsanordning er den totale mengde aerosol som har gått tapt i anordningen som følge av det faktum at den trykksatte boks er plassert inne i inhaleringsanordningen, mens for sammenligningshjelpean-ordningene som er forbundet med en aktiveringsanordning, vil det være et ytterligere tap på 10-12 % som avsettes inne i aktiveringsanordningen.

Basert på disse betraktninger kan det fastslås at foreliggende inhaleringsanordning er vesentlig bedre enn de tidligere kjente.

Claims (3)

1. Anordning for munninhalering av medikamenter avgitt som aerosoler fra trykksatte bokser, omfattende et legeme (1,2) med et sete for å huse en boks (16) forsynt med en stamme (17) for aktivering av boksens avgivelsesventil, et kammer (3) for oppsamling og ekspansjon av aerosolen avgitt fra boksens utførselsmunnstykke (15), og et inha-leringsmunnstykke (4,5) som kommuniserer med kammeret (3) og som utstikker seg fra legemet (1,2), legemet (1,2) har en i det vesentlige flat form, og kammeret (3) er avgren-set av en krum vegg (10,20), karakterisert ved at den krumme vegg (10,20) avgrenser kammeret (3) til en første perifer del som munner ut i den indre ende av munnstykket (3,4), og en andre perifer del som på motsatt side av den første, har en åpning fra hvilken to vegger (11,21) utstrekker seg fra kammeret (3) og konvergerer mot boksens utfør-sel ssmunns tykke og definerer en kanal hvis akse danner en vinkel med aksen for munnstykket på en slik måte at det i kammeret (3) genereres en hvirvel i aerosolen som utføres fra boksen (16).

2. Inhaleringsanordning ifølge krav 1, karakterisert ved at legemet (1,2) er konstruert som to skall (1), (2) forsynt med elementer (12) hvilke muliggjør en sammenføyning av skallene, og hvor det i det indre av legemet (1,2) kan rommes og fastholdes et avgivelseselement (15) med et sete (18) inn i hvilket boksens stamme (7) kan innføres, og hvor det fra setet (18) utstrekker seg et hull som munner ut i en mellomliggende posisjon mellom endene av veggene som konvergerer ut fra kammeret.

3. Inhaleringsanordning ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at setet som rom-mer huset er formet for å tillate, aksiell bevegelse av boksen (16), og hvor den ende som er fjernt fra den ende som er forsynt med ventilen stikker ut fra legemet og kan ved hjelp av en finger beveges mot ventilstammen (17) og således forårsake avgivelse av medikamentet.