PT774986E - Aparelho inalador com camara de optimizacao - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO EPÍGRAFE aparelho inalador COM CÂMARA DE OPTIMIZAÇÃO” A presente invenção refere-se a um dispositivo dispensador de fármacos, de acordo com o preâmbulo da reivindicação 1.

Um inalador Standard de dose medida consiste em 3 partes principais: uma lata pressurizada, um corpo activador, e uma saída para a distribuição do fármaco. A embalagem pressurizada contém uma mistura de fármaco activo e um propulsor e é usualmente formado a partir de uma porção de alumínio repuxada funda possuindo uma porção de tampa a ela agarrada que transporta a montagem da válvula de medição. A montagem da válvula de medição é fornecida com uma projecção de válvula saliente que, quando em uso, está inserida como um encaixe justo por pressão num chamado “bloco de haste” no corpo activador. O funcionamento do inalador requer que o utilizador aplique uma força compressora na extremidade fechada da lata. Os componentes internos da montagem da válvula de medição são carregados sob a pressão de moías de forma a que, tipicamente, seja requerida uma força compressora entre 15 e 30 N para activar o dispositivo. Em resposta a esta força compressora, a lata move-se axialmente em relação à haste da válvula, numa distância suficiente para activar as válvulas de medição e provocar a expulsão de uma quantidade medida do fármaco e do propulsor, através da haste, da válvula. Este é então libertado para o bocal através dum injector existente no bloco da haste. Um utilizador inalando através da saída para a libertação de fármaco do dispositivo receberá, assim, neste ponto, uma dose do fármaco. O uso de inaladores de dose medida tornou-se crescentemente espalhado nos anos recentes devido ao facto de permitirem que o paciente administre uma dose precisa de medicamento, quando necessário. Isto é particularmente útil para os doentes cujas dificuldades respiratórias se manifestam, nos mesmos, repentinamente.

Um dos problemas encontrados com mais frequência num inalador de dose medida padrão, como acima descrito, consiste no facto do paciente ter dificuldades de coordenar a acção de depressão da lata do aerosol com o acto de inalação. Isto pode ser particularmente problemático quando o paciente está em aflição devido a um ataque repentino de dificuldades respiratórias. É também difícil para crianças pequenas coordenar estas acções adequadamente. Estes problemas tendem a enfraquecer a eficácia de auto-administração. Estas dificuldades têm sido ultrapassadas pela introdução de activadores operados pela respiração, tais como os descritos pelo Pedido de Patente Internacional da Requerente N°. WO 92/09323.

Quando um inalador pressurizado é operado, o fluxo propulsor dispersa-se explosivamente para a pressão atmosférica para produzir uma gama de diferentes tamanhos de gotas propulsoras contendo o fármaco, quer em suspensão ou, possivelmente, em solução. Se bem que o propulsor nas gotas tende a evaporar-se, causando um decréscimo das gotas em tamanho com o tempo, o paciente recebe ainda uma nuvem de gotas contendo fármacos de vários tamanhos.

As gotas tendem a separar-se de acordo com as suas dimensões sob a influência de forças gravitacionais e correntes de ar. As gotas mais pequenas, tipicamente inferiores a 5-6pm em diâmetro, passam através da oro-faringe do paciente para entrar na traqueia, brônqueos e vias respiratórias inferiores, em que as mesmas são capazes de exercer um efeito terapêutico.

As gotas maiores, por outro lado, podem ser depositadas na oro-faringe do paciente, devido às suas características inerciais diferentes, terem falhado a colisão no bocal do activador Standard. Tal deposição oro-faríngea é indesejável devido a várias razões. Por exemplo, o paciente pode sentir um gosto desagradável, ou um efeito de arrefecimento à medida que as gotas propulsoras se evaporam rapidamente por contacto com a mucosa quente. A deposição indesejável de certas classes de compostos pode até causar efeitos secundários locais indesejáveis, tais como os corticosteroides que podem levar a infecções por Candida (“estomatite”).

Uma tentativa de sucesso para a eliminação dos problemas causados pela deposição de grandes gotas em áreas indesejáveis consiste no uso dos denominados “espaçadores de grande volume". Estes reservatórios possuindo uma 2 capacidade típica de cerca de 750 mL, que estão adaptados numa extremidade para serem ligados à saída de libertação de um inalador pressurizado, com um bocal na outra extremidade para encaixe na boca do utilizador. Usualmente, o espaçador de grande volume está equipado com um válvula de um só sentido, para evitar que o utilizador exale para a cavidade do espaçador. Em uso, o inalador é activado para a cavidade do espaçador, em que o aerosol emitido é efectivamente retido. As gotas maiores podem colidir quer com as paredes do espaçador ou cair no fundo da cavidade. O paciente inala o aerosol proveniente da cavidade do espaçador, a nuvem inalada consistindo em gotas predominantemente finas que passam com a corrente de ar inalada nos lóbulos em virtude da sua relativa estabilidade aerodinâmica. O paciente não necessita de inalar simultaneamente com a actuação do inalador; é possível haver algum atraso. Assim, a necessidade de uma coordenação precisa de acções é removida e alguns dos problemas associados com a administração instantânea de fármacos controlada pelo paciente, são aliviados. Contudo, os meios de utilização de espaçadores de largo volume não foram optimizados sendo possível uma variação com a prática.

Infelizmente, o uso de espaçadores de grande volume cria uma diferente gama de dificuldades. Para além destes, existe a dimensão de desvio de um espaçador de grande volume. Um tal dispositivo não pode ser transportado convenientemente no bolso ou numa mala, de forma a que a vantagem de portabilidade que torna os inaladores de dose medida tão atractivos é imediatamente cancelada pelo requisito de espaçador de grande volume. Além disso, nem sempre é possível a pessoas particularmente fracas ou crianças muito pequenas manipular a combinação inalador/espaçador. Tais pacientes requerem portanto assistência que enfraquece novamente a conveniência do dispositivo inalador. Têm sido feitas tentativas para resolver os problemas acima com espaçadores telescópicos colápseis, que tiveram apenas um sucesso limitado. De qualquer forma não se soluciona o problema de coordenação anteriormente descrito.

Os espaçadores chamados de “tubo” têm sido propostos como uma alternativa mas tiveram apenas um sucesso limitado. Enquanto estes são mais compactos, a sua performance como câmaras de retenção é ineficaz porque quase todo o aerossol é depositado nas paredes do espaçador num curto espaço de tempo. Os espaçadores de tubo retêm meramente algumas das gotas maiores que se depositariam, por outro lado, na oro-faringe do paciente e o problema de coordenação permanece por resolver. Até agora, a única forma eficaz de utilizar uma combinação de inalador pressurizado/espaçador de tubo requereu a coordenação da activação do inalador com a inalação do paciente. Como acima explicado, uma tal acção coordenada não é fácil para cada categoria de paciente. O Pedido de Patente Internacional N°. WO 93/18811 revela um aparelho

inalador de pó seco equipado com um separador contendo uma ou várias placas deflectoras. Estas placas deflectoras actuam para quebrar partículas grandes de fármaco distribuído, por impacto, e aumentando desta forma a dose de fármaco inspirado. O Pedido de Patente Europeia N°. 0 504 459 revela um aparelho atomizador para o tratamento do tracto respiratório. O atomizador possui uma câmara atomizadora cilíndrica com orifícios de entrada e saída para a mistura de fluídos. Pelo menos um dos orifícios é formado de forma a gerar um vortex em espiral em redor do eixo longitudinal da câmara. É um objecto da presente invenção soluccionar o problema de

coordenação acima mencionado enquanto facilita a administração ao paciente de uma dose eficaz do fármaco requerido por intermédio de sistema inalador compacto. A invenção consiste num dispositivo inalador operado pela respiração compreendendo um corpo activador, um distribuidor de fármaco pressurizado, contendo o fármaco em suspensão ou em solução, em meios propulsores, e meios de saída para a distribuição de fármaco, através do que o fármaco é libertado em resposta à inalação de um utilizador, pelo que o referido corpo activador acciona o referido distribuidor de fármaco para libertar uma dose medida de fármaco, arrastada no propulsor, em resposta à inalação do utilizador, caracterizando-se pelo facto do referido dispositivo de saída para a libertação de fármaco ser fornecido com uma câmara de optimização equipada com um bocal, e possuindo a referida câmara um volume na gama dos 20 a 200 ml.

Uma tal disposição confere a vantagem do espaçador de grande volume (não possuindo requesitos para coordenação da activação do inalador com a 4

inalação do paciente) facilitando a libertação de fármaco em resposta à inalação do paciente. Além disso, as vantagens do espaçador de tubo estão também presentes devido à disposição inventiva ser compacta permitindo ainda que grandes gotas/partículas sejam retidas na câmara de optimização de aerossol. Como acima indicado, é evitada a desvantagem dos espaçadores de tubo. Não há necessidade da inalação do paciente e da activação do inalador coordenadas.

Na invenção, o dispensador do fármaco consiste num recipiente pressurizado contendo o fármaco em suspensão ou em solução num propulsor, e o corpo activador é desenhado para activar o recipiente pressurizado em resposta à inalação por parte do utilizador.

Convenientemente, a câmara de optimização consiste num dispositivo separado que se pode encaixar mediante uma ligação de adaptação por empurrão ao bocal da peça de um dispositivo inalador convencional accionado pela respiração, pelo paciente. Numa forma especialmente preferida, o corpo do activador e a câmara de optimização são ligados de forma giratória um ao outro, para formar um dispositivo unitário. Numa tal disposição, a câmara de optimização pode ser concebida para servir como uma cobertura para a saída de libertação do fármaco do aparelho, assegurando dessa forma que a passagem de ar do dispositivo esteja protegida contra a entrada de poeira ou outros corpos estranhos. O desdobramento da câmara de optimização abre então uma passagem a partir de uma saída de libertação de fármaco do corpo activador para a boca do paciente via a câmara interior.

Surpreendentemente, descobriu-se que o aparelho, de acordo com a presente invenção, mantém uma fracção altamente respirável da dose libertada de fármaco. Em relação aos dispositivos de inalação operados pela respiração, usados sem qualquer tipo de espaçador, o aparelho, de acordo com a presente invenção, liberta uma fracção respirável que é, pelo menos, igualmente grande. Em relação a inaladores Standard, usados em combinação com espaçadores de grande volume, o aparelho, de acordo com a presente invenção, liberta uma fracção respirável significativamente maior. A invenção será agora descrita, como forma de exemplificação, apenas com referência aos desenhos, nos quais: 5 - A Figura 1 representa a perspectiva transversal esquemática de uma modalidade do aparelho, de acordo com a presente invenção; - A Figura 2 representa um gráfico comparando a performance dum dispositivo inalador operado pela respiração, usado sozinho, um inalador Standard usado com um espaçador de grande volume e um dispositivo, de acordo com a presente invenção, para uma dose de fármaco de 100pg, e - A Figura 3 representa um gráfico semelhante ao da Figura 2, comparando a performance para uma dose de fármaco de 250pg.

Com referência agora à Figura 1, é representado uma modalidade de um aparelho inalador, de acordo com a presente invenção, o qual compreende um corpo activador 20, um dispensador de fármaco pressurizado 40, e uma câmara de optimização de aerosol 60. O corpo activador 20 é formado por uma secção de topo 21 e por uma secção de fundo 22, possuindo a secção de fundo 22 um bocal integralmente formado 23 e uma cobertura para o pó, rotativamente montada, 24, para evitar a introdução de pó através do bocal quando o aparelho não está em uso. A secção de tòpo 21 acomoda o mecanismo para efectuar a activação pela respiração, mas devido ao facto de que o método preciso através do qual a activação pela respiração é conseguido, não estar incluído na presente invenção, esta característica não será aqui descrita em pormenor. Como representado, a secção de topo 21 inclui uma série de entradas de ar 29, para fazer admitir ar para o aparelho, em resposta à inalação do paciente.

Como representado, o corpo activador 20 aloja um dispensador de medicamento pressurizado 40, sob a forma de lata de aerosol de configuração geralmente cilíndrica. A lata de aerosol possui uma haste 41 que contém uma válvula distribuidora de aerosol (não representada) de desenho convencional. Um pedestal 26, formado na base do corpo activador 20, é fornecido com um orifício 27, dimensionado para formar um tampão estanque ao ar, com a haste 41 da lata de aerosol. Um ombro 28, existente no orifício, forma um assento para a ponta da haste 41 e ajuda a manter a lata de aerossol em posição, dentro do corpo do activador 20. O orifício de saída 25 comunica entre o orifício 27 e o bocal 23. 6

O aparelho é representado com a cobertura para o pó 24 rodada para a posição de aberta, permitindo a ligação da câmara de optimização 60 do aerossol, ao bocal 23, do corpo activador 20. A câmara de optimização 60 possui a sua própria formação em bocal 61, na extremidade da mesma, afastada da ligação ao corpo do activador 20.

Em uso, o paciente inala através do bocal da peça 61 da câmara de

optimização. Em resposta à inalação do paciente, o mecanismo de actuação do corpo activador, 20, move a lata de aerossol de forma a que a sua válvula de distribuição seja aberta, libertando, desta forma uma dose medida do medicamento contido nas descargas propulsoras, através do orifício de descarga 25. A dose medida expande-se explosivamente numa núvem de gotas de várias dimensões que passam para a câmara de optimização de aerossol 60. Aqui, gotas enormes (tipicamente com um diâmetro superior a 6-7pm) colidem contra as paredes da câmara e não são inaladas pelo paciente. As gotas mais pequenas são relativamente estáveis aerodinamicamente e são inspiradas pelo paciente. Uma grande proporção da núvem estabilizada é arrastada para a traqueia, brônquios, e vias respiratórias inferiores do paciente, nos quais o fármaco é capaz de exercer o seu efeito terapêutico.

Voltando agora às Figuras 2 e 3, estas representam performances

comparativas para várias disposições do aparelho inalador. O gráfico da Figura 2 compara a performance de uma dose de 100pg de dipropionato de beclometasona (BDP) distribuída através: A) um dispositivo inalador operado pela respiração usado sozinho; B) Um inalador Standard usado com um espaçador de grande volume, e C) Um aparelho, de acordo com a presente invenção. A denominada fracção de “Fase 1” é a fracção contendo as gotas maiores de 6-7pm de diâmetro ou maiores. A fracção de “Fase 2” é composta de gotas mais finas e é geralmente considerada, por peritos no ramo, como sendo a fracção respirável, que consiste na proporção de uma núvem do inalador com maior probabilidade de ser associada com a actividade terapêutica. As fracções da Fase 1 e Fase 2 foram diferenciadas por um aparelho de colisão de duas fases, 7

especificado na British Pharmacopopeia 1994, que pode ser usada para separar uma nuvem de aerossol com base na dimensão da gota.

Deverá notar-se que a Figura 2 demonstra que, com o dispositivo inalador operado pela respiração, usado sozinho, a fracção da fase 1 representa 50% da dose libertada. O inalador Standard combinado com um espaçador de grande volume possui uma fracção de fase 1 inferior a cerca de 10%, enquanto o aparelho, de acordo com a presente invenção, representa uma fracção de fase 1 de cerca de 15%, ambos os últimos representam o que é provável serem reduções clinicamente úteis na deposição oro-faríngea.

Contudo, com referência à fracção da fase crítica 2, pode verificar-se que o dispositivo inalador operado pela respiração liberta uma fracção respirável de, aproximadamente, 40% da dose medida. O aparelho, de acordo com a presente invenção, também mostra uma elevada fracção respirável (>45%), enquanto a combinação de inalador padrão espaçador de elevado volume mostra uma fracção respirável de pouco mais do que 30%. Para alguns fármacos, isto estaria abaixo do limite mínimo permitido pela British Pharmacopopeia. Deverá ter-se em conta que a fracção respirável, obtida a partir de um espaçador de grande volume, diminui com o tempo, de forma a que 30% representa a fracção máxima respirável disponível para o paciente assumindo uma inalação imediata. O gráfico da Figura 3 representa uma análise correspondente para uma dose de 250pg de dipropionato de beclometasona. Este gráfico demonstra que as tendências observadas para 100pg são mais profundamente acentuadas em doses mais elevadas. Não surpreendentemente, o dispositivo inalador inadulterado, operado pela respiração, mostra uma elevada fracção da fase 1, mas liberta uma fracção respirável de apenas 30%. A fracção da fase 1 para a combinação do espaçador de grande volume/inalador padrão é um pouco mais do que 5%, mas a fracção respirável é significativamente reduzida para um nível inferior a cerca de 20%. Por contraste, o aparelho, de acordo com a presente invenção, não só mantém uma reduzida fracção da fase 1 (21%), mas liberta também uma fracção respirável de 35%.

Estes valores demonstram que o aparelho, de acordo com a presente invenção, cria efeitos sinérgicos surprendentes, que podem resultar em benefícios 8 significativos para o paciente. O facto de o aparelho usar um dispositivo inalador operado pela respiração, significa que é capaz de fornecer uma injecção de dose precisa e consistente quando o paciente inala. A injecção de dose pode ser controlada pelo design mecânico do dispositivo inalador operado pela respiração, por exemplo, para criar uma taxa de fluxo de ar inalado de 25 l/minuto. Tal actuação é totalmente automática e reproduzível em resposta à inalação do paciente.

Além disso, a câmara de optimização de aerossol, que se adapta no bocal do corpo do activador é de volume suficientemente pequeno, para assegurar que o fluxo de ar seja imediatamente transmitido ao mecanismo de activação do aparelho. Além disso, o volume de ar inalável, que transporta a dose de medicamento, encontra-se no intervalo do volume de ar inalado limitado de um paciente asmático (talvez 500 ml).

Em conclusão, um aparelho desenhado de acordo com a presente invenção, é capaz de remover uma proporção significativa das gotas grandes de propulsores contendo fármaco enquanto mantém a fracção respirável crítica do aerossol que contém a porção terapeuticamente activa do fármaco administrado. Ambos os objectos são obtidos sem necessidade do paciente coordenar a activação do inalador com a inalação.

Apesar da invenção ter sido particularmente descrita com referência a apenas uma modalidade, deverá compreender-se que são possíveis várias modificações dentro do âmbito das reivindicações anexas.

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Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES 1- Um dispositivo inalador operado pela respiração compreendendo um corpo activador (20), um dispensador de fármaco pressurizado (40), contendo o fármaco em suspensão ou em solução em meios propulsores, e um dispositivo de saída para a libertação do fármaco (23), através do qual o fármaco é liberto, em resposta, à inalação por um utilizador, caracterizado pelo facto do referido corpo do activador (20) activar o referido dispensador de fármaco (40), para distribuir uma dose medida do fármaco contida no propulsor, em resposta à inalação do utilizador, caracterizado pelo facto do referido dispositivo de saída para a libertação de fármaco (23) ser fornecido com uma câmara de optimização (60). equipada com um bocal (61), e possuindo a referida câmara (60) um volume no intervalo entre 20 ml e 200 ml.
2. 2- Um dispositivo inalador operado pela respiração, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto da câmara de optimização (60) consistir num dispositivo separado, encaixável mediante uma ligação de encaixe por pressão, no referido dispositivo de saída, para a libertação de fármaco (23).
3. 3- Um dispositivo inalador operado pela respiração, conforme reivindicado nas reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto do corpo activador (20) e a câmara de optimização (60) estarem rotativamente ligados um ao outro.
4. 4- Um dispositivo inalador operado pela respiração, conforme reivindicado em qualquer das revindicações precedentes, caracterizado pelo facto da câmara de optimização (60) servir como uma cobertura para o pó, para o dispositivo de libertação de fármaco (23).

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