CZ288611B6 - Dechem ovládané inhalační zařízení - Google Patents

Abstract

Dechem ovl dan inhala n za° zen obsahuje t leso (20) pracovn ho org nu, d vkova (40) natlakovan ho l ku, obsahuj c l k v suspenzi nebo v roztoku v hnac m prost°edku, a v²stupn prost°edek (23) pro vyd v n l ku, kter²m je vyd v n l k v odpov na d²ch n u ivatele. T leso (20) pracovn ho org nu ovl d d vkova (40) l ku pro vyd v n odm °en d vky l ku zachycen ho v hnac m prost°edku v odpov na d²ch n u ivatele. V²stupn prost°edek (23) pro vyd v n l ku je opat°en optimaliza n komorou (60) vybavenou n ustkem (61). Komora (60) m objem v rozmez 20 a 200 ml.\

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká zařízeni pro vydávání léku toho druhu, jaké se používá k vydávání diskrétních množství léku, strhávaného vzduchem nebo proudem jiného hnacího prostředku. Vynález se týká zejména zařízení dávkovacího inhalátoru, známého ze stavu techniky v medicíně pro ošetřování respiračních nemocí, jako je astma.

Dosavadní stav techniky

Standardní dávkovači inhalátor sestává ze tří hlavních částí: z natlakované nádrže, tělesa pracovního orgánu a výstupu pro vydávání léku. Natlakovaná nádrž obsahuje směs účinného léku a hnacího prostředku, aje obvykle tvarována z hluboko tažené hliníkové duté části, opatřené olemovanou krycí částí, která nese sestavu dávkovacího ventilu. Sestava dávkovacího ventilu je opatřena vyčnívajícím dříkem ventilu, který je obvykle těsně posuvně uložen do takzvaného „bloku dříku“ tělesa pracovního orgánu.

Pro ovládání inhalátoru působí uživatel tlakovou silou na uzavřený konec nádrže. Vnitřní součásti sestavy dávkovacího ventilu jsou pružně zatíženy tak, že pro aktivaci zařízení je zpravidla třeba tlaková síla mezi 15 a 30 N. V odezvě na tuto tlakovou sílu se nádrž posunuje axiálně vzhledem ke dříku ventilu o vzdálenost dostatečnou pro uvedení dávkovacího ventilu do činnosti, což má za následek, že dříkem ventilu je vytlačeno odměřené množství léku a hnacího prostředku. To je pak uvolněno do náustku přes trysku v bloku dříku. Uživatel, inhalující přes podávači výstup zařízení, v té chvíli obdrží dávku léku.

Použití dávkovačích inhalátorů se v současných letech stále více rozšiřuje vzhledem k faktu, že umožňují pacientovi vzít si správnou dávku léku, když ji potřebuje. To je zejména vhodné pro pacienty, jejichž dýchací potíže se projevují náhle.

Jedním z problémů, které se nejčastěji vyskytují u standardního dávkovacího inhalátoru popsaného výše, je, že pacient často obtížně koordinuje zmáčknutí aerosolové nádrže s aktem inhalace. To může být zejména problematické, když je pacient v tísni způsobené náhlým náporem dýchacích potíží. Také pro malé děti je obtížné vhodně tyto činnosti koordinovat. Tyto problémy podkopávají efektivnost samoobslužného podávání léku. Tyto obtíže byly nyní překonány zavedením pracovních orgánů ovládaných dýcháním, jako jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce téhož přihlašovatele WO 92/09323.

Když je natlakovaný inhalátor v provozu, uniká hnací prostředek prudce do atmosféry a vytváří široký rozsah různých velikostí kapének hnacího prostředku, obsahujícího lék, buď v suspenzi nebo případně v roztoku. Ačkoliv hnací prostředek v kapénkách má sklon k odpařování, způsobujícímu zmenšování kapének s časem, pacient ještě dostává oblak různě velikých kapének obsahujících lék.

Kapénky mají sklon rozdělovat se vlivem gravitační síly a přítomnosti vzduchu podle velikosti. Menší kapénky, zpravidla menší než 5 až 6 pm v průměru, procházejí pacientovým oro-faiyngem aby se dostaly do průdušnice, průdušek a dolních cest dýchacích, kde mohou vyvíjet léčebný účinek.

Větší kapénky, když jsou vypouštěny působením standardního náustku pracovního členu, se na druhé straně vzhledem ke svým různým setrvačným charakteristikám mohou ukládat

-1 CZ 288611 B6 v pacientově oro-faryngu. Toto oro-faryngální ukládání je nežádoucí z mnoha důvodů. Pacient například může mít nepříjemný pocit, nebo může cítit chladicí efekt při odpařování hnacího prostředku stykem s teplou sliznicí. Nezamýšlené ukládání určitých skupin látek může rovněž být příčinou nežádoucích vedlejších účinků, tak například kortikosteroidy mohou vést k infekcím Candida („afty“).

Jedno úspěšné přiblížení k odstranění problémů způsobených ukládáním velkých kapének v místech, kde se ukládat nemají, je použití takzvaných „velkoobjemových vložek“. To jsou rezervoáry, které mají typickou kapacitu asi 750 ml, upravené na jednom konci pro připojení na podávači výstup natlakovaného inhalátoru, s náustkem pro vsunutí do úst uživatele na druhé straně. Velkoobjemová vložka je obvykle opatřena zpětným ventilem pro zamezení vydechování uživatele do dutiny vložky. Při činnosti zařízení inhalátor pracuje do dutiny vložky, kde je vypuštěný aerosol efektivně zachycen. Velké kapénky mohou buď narážet do stěn vložky nebo padat na dno dutiny. Pacient inhaluje aerosol z dutiny vložky, inhalovaný oblak sestává především z jemných kapének, které se dostávají s vdechovaným proudem vzduchu do plic při zachování jejich relativní aerodynamické stability.

Pacient nemusí vdechovat zároveň s ovládáním inhalátoru, je možné určité zdržení. Je tak odstraněna potřeba precizní koordinace činností a jsou zmírněny některé problémy spojené s okamžitým podáváním léku, řízeným pacientem. Prostředky použití velkoobjemové vložky nicméně nebyly optimalizovány a jsou možná různá praktická použití.

Použití velkoobjemových vložek bohužel přináší různé obtíže. Předně je to již pouhá velikost velkoobjemové vložky. Takové zařízení nelze vhodně nosit v kapse nebo v kabelce, takže výhoda přenosnosti, která činí dávkovači inhalátory tak atraktivními, je ztracena velkým objemem vložky. Také není vždy možné, zejména pro slabé osoby nebo velmi malé děti, manipulovat s kombinací inhalátor/vložka. Tito pacienti proto potřebují pomoc, což opět podkopává výhodnost inhalátorového zařízení.

Byly dělány pokusy řešit výše uvedené problémy skládacími teleskopickými vložkami, které však dosáhly jen omezeného úspěchu. V žádném případě nepřekonávají výše popsaný problém s koordinací.

Takzvané „trubicové“ vložky byly navrženy jako alternativa, ale těšily se jen omezenému úspěchu. Zatímco jsou kompaktnější, jejich činnost jako zdržných komor je neefektivní, neboť potenciálně všechen aerosol se uloží na stěnách vložky ve velmi krátkém čase. Trubicové vložky pouze zachycují některé z velkých kapének, které by se jinak ukládaly v pacientově oro-faryngu, a problém s koordinací zůstává neřešen. Jediná efektivní cesta použití kombinace trubicová vložka/natlakovaný inhalátor posud vyžaduje koordinaci aktivace inhalátoru s pacientovým dýcháním. Jak bylo objasněno výše, tato koordinovaná činnost není snadná pro všechny kategorie pacientů.

Mezinárodní patentová přihláška č. WO 93/18811 popisuje inhalační zařízení na suchý prášek, vybavené oddělovačem, obsahujícím jednu nebo několik odrážecích desek. Tyto desky působí pro rozrušení velkých částic vydávaného medikamentu nárazem a tím zvětšení ovlivňované dávky medikamentu.

Evropská patentová přihláška č. 0 504 459 popisuje atomizační zařízení pro ošetřování respiračního traktu. Atomizér má válcovitou atomizační komoru se vstupním a výstupním místem pro médium. Alespoň jedno z těchto míst je vytvořeno pro tvorbu spirálového víru kolem podélné osy komory.

-2CZ 288611 B6

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je řešení výše zmíněného problému s koordinací, za současného usnadnění řízení podávání účinné dávky požadovaného léku pacientem, pomocí kompaktního inhalátorového systému.

Vynálezem je dechem ovládané inhalační zařízení, obsahující těleso pracovního orgánu, dávkovač natlakovaného léku, obsahující lék v suspenzi nebo v roztoku v hnacím prostředku, a výstupní prostředek pro vydávání léku, kterým je vydáván lék v odpověď na dýchání uživatele, přičemž uvedené těleso pracovního orgánu ovládá dávkovač léku pro vydávání odměřené dávky léku zachyceného v hnacím prostředku v odpověď na dýchání uživatele. Podle vynálezu je výstupní prostředek pro vydávání léku opatřen optimalizační komorou vybavenou náustkem. Uvedená komora má objem v rozmezí 20 až 200 ml.

Toto uspořádání propůjčuje výhodu velkoobjemové vložky (bez potřeby koordinace aktivace inhalátoru s pacientovým dýcháním) usnadněním vydávání léku v odpověď na pacientovo dýchání. Kromě toho jsou přítomny také výhody trubicové vložky, protože uspořádání podle vynálezu je kompaktní, avšak dovoluje již zadržení velkých kapének/částic v aerosolové optimalizační komoře. Jak bylo ukázáno výše, jsou odstraněny nevýhody trubicových vložek. Není třeba koordinovat aktivaci inhalátoru a pacientovo dýchání.

V jedné formě vynálezu je dávkovač léku natlakovaná nádoba obsahující lék v suspenzi nebo v roztoku hnacího prostředku, a těleso pracovního orgánu je konstruováno pro ovládání natlakované nádoby v odpověď na dýchání ze strany uživatele.

Je vhodné, když je optimalizační komora samostatným zařízením, které může být pacientem nasazeno nasouvacím spojením na náustek konvenčního dýcháním ovládaného inhalátoru. Ve zvláště výhodné formě jsou těleso pracovního orgánu a optimalizační komora navzájem otočně spojeny v jedno zařízení. V tomto uspořádání může být optimalizační komora konstruována tak, že tvoří kryt výstupu pro vydávání léku, čímž zajišťuje, že průchozí cesta vzduchu v zařízení je chráněna před vniknutím nečistoty nebo jiného cizího tělesa. Umístění optimalizační komoiy pak otevírá průchozí cestu od výstupu pro vydávání léku z tělesa pracovního orgánu do úst pacienta přes vnitřek komory.

Překvapivě bylo zjištěno, že zařízení podle vynálezu udržuje vysoký vdechnutelný podíl vydávané dávky léku. Ve srovnání s dýcháním ovládaným inhalátorem použitým bez nějakého druhu vložky vydává zařízení podle vynálezu vdechnutelný podíl alespoň stejně velký. Ve srovnání se standardními inhalátory použitými v kombinaci s velkoobjemovými vložkami, vydává zařízení podle vynálezu značně vyšší vdechnutelný podíl.

Přehled obrázků na výkresech

Vynález bude blíže vysvětlen prostřednictvím příkladů provedení znázorněných na výkresech, na kterých představuje obr. 1 jedno vytvoření zařízení podle předloženého vynálezu ve schematickém řezu, obr. 2 graf porovnávající činnost dýcháním ovládaného inhalátoru použitého samotného, standardního inhalátoru použitého s velkoobjemovou vložkou, a zařízení podle předloženého vynálezu pro dávku 100 pg léku, a obr. 3 graf podobný obr. 2, porovnávající činnost pro dávku 250 pg léku.

-3 CZ 288611 B6

Příklady provedení vynálezu

Na obr. 1 je znázorněno vytvoření inhalátorového přístroje podle předloženého vynálezu, které zahrnuje těleso 20 pracovního orgánu, dávkovač 40 natlakovaného léku a optimalizační komoru 60 aerosolu. Těleso 20 pracovního orgánu je tvořeno horní částí 21 a dolní částí 22, dolní část 22 má integrálně s ní vytvořený náustek 23 a otočně namontovaný prachový kryt 24 pro prevenci pronikání prachu náustkem, když je přístroj mimo provoz. Horní část 21 přizpůsobuje mechanismus pro provádění ovládání dýcháním, ale vzhledem ktomu, že konkrétní metoda, kterou je dosaženo ovládání dýcháním, není součástí předloženého vynálezu, není zde tento znak detailně popsán. Jak je znázorněno, zahrnuje horní část 21 sérii vstupů 29 vzduchu pro vpouštění vzduchu do přístroje v odpověď na pacientovo dýchání.

Jak je znázorněno, obsahuje těleso 20 pracovního orgánu dávkovač 40 natlakovaného léku ve formě aerosolové nádrže, obecně válcového tvaru. Aerosolová nádrž má dřík 41, který obsahuje dávkovači ventil aerosolu (neznázoměný) obvyklé konstrukce. Podstavec 26 vytvořený v základně tělesa 20 pracovního orgánu je opatřen vývrtem 27, dimenzovaným tak, že je jeho spojení s dříkem 41 aerosolové nádoby vzduchotěsné. Rameno 28 ve vývrtu tvoří sedlo pro konec dříku 41 a pomáhá udržovat polohu aerosolové nádoby vzhledem k tělesu 20 pracovního orgánu. Tryska 25 spojuje vývrt 27 a náustek 23.

Zařízení je znázorněno s prachovým krytem 24 otočeným do otevřené polohy dovolující připojení aerosolové optimalizační komory 60 k náustku 23 tělesa 20 pracovního orgánu. To je nejjednodušší vytvoření vynálezu, ve kterém je aerosolová optimalizační komora 60 vytvořena jako zvláštní jednotka, upravená pro připojení na náustek 23 vzájemným nasazením. Optimalizační komora 60 má vlastní náustkový útvar 61 na konci, odlehlém od připojení na těleso 20 pracovního orgánu.

Při použití pacient vdechuje skrze náustkový útvar 61 optimalizační komory. V odezvě na pacientovo dýchání pracovní mechanismus tělesa 20 pracovního orgánu pohybuje aerosolovou nádobou tak, že se otevře její vydávací ventil, kterým vydávaná odměřená dávka léku, nesená hnacím prostředkem, vystupuje tryskou 25. Odměřená dávka léku prudce expanduje do oblaku kapének různých velikostí, které se dostávají do aerosolové optimalizační komory 60. Zde narážejí velké kapénky (typicky o průměru větším než 6 až 7 pm) na stěny komory a nejsou vdechovány pacientem. Menší kapénky jsou relativně aerodynamicky stabilní a jsou vdechnuty pacientem. Velký podíl stabilizovaného oblaku pronikne do pacientovy průdušnice, průdušek a dolních cest dýchacích, kde je lék schopen vyvíjet svůj léčebný účinek.

Obr. 2 a 3 znázorňují porovnání funkce různých uspořádání inhalačního přístroje. Graf na obr. 2 porovnává jejich funkci při vydávání dávky 100 pm beclomethasonu dipropionátu (BDP) pomocí:

(A) dýcháním ovládaného inhalátoru samotného, (B) standardního inhalátoru použitého s velkoobjemovou vložkou, (C) zařízení podle předloženého vynálezu.

Podíl nazvaný stupeň 1 je podíl obsahující větší kapénky o průměru 6 až 7 pm nebo větší. Podíl stupeň 2 je tvořen jemnějšími kapénkami a osobou znalou stavu techniky je pokládán za vdechnutelný podíl, který je podílem vdechovaného oblaku s největší terapeutickou aktivitou. Podíly stupeň 1 a stupeň 2 byly rozděleny dvoustupňovým zachycovacím přístrojem, popsaným v British Pharmacopoeia 1994, který může být použit pro rozdělování aerosolového oblaku podle velikosti kapének.

-4CZ 288611 B6

Je třeba poznamenat, že obr. 2 znázorňuje, že při použití dýcháním ovládaného inhalátoru samotného tvoří stupeň 1 až 50% vydávané dávky. Standardní inhalátor kombinovaný s velkoobjemovou vložkou má podíl stupně 1 méně než 10%, zatímco zařízení podle předloženého vynálezu vykazuje podíl stupně 1 kolem 15 %, a oba posledně uvedené vykazují klinicky použitelné snížení oro-faryngálního ukládání.

Nicméně s ohledem na kritický podíl stupně 2 je zřejmé, že dýcháním ovládaný inhalátor vydává jako vdechnutelný podíl zhruba 40 % odměřené dávky. Zařízení podle předloženého vynálezu také vykazuje vysoký podíl vdechnutelné frakce (> 45 %), přičemž standardní kombinace inhalátor/velkoobjemová vložka vykazuje vdechnutelný podíl jen přes 30 %. Pro některé léky by to bylo pod minimálním prahem dovoleným British Pharmacopoeia. Také je třeba vzít v úvahu, že vdechnutelný podíl získaný z velkoobjemové vložky se zmenšuje s časem, takže toto množství 30 % představuje maximální vdechnutelný podíl, který je k dispozici pro pacientem předpokládané bezprostřední vdechnutí.

Diagram na obr. 3 znázorňuje příslušné rozbory pro dávku 250 pg beclomethasonu dipropionátu. Diagram ukazuje, že trendy pozorované pro 100 pm jsou při vyšších dávkách ostřeji zvýrazněny. Nepřekvapuje, že nezměněný dýcháním ovládaný inhalátor vykazuje vysoký podíl stupně 1, ale vydává jen 30% vdechnutelného podílu. Podíl stupně 1 je u standardní kombinace inhalátor/velkoobjemová vložka o něco větší než 5 %, ale vdechnutelný podíl je značně snížen na hodnotu menší než 20 %. V kontrastu s tím zařízení podle vynálezu nejen udržuje nízký podíl stupně 1 (21 %), ale také vydává vdechnutelný podíl 35 %.

Tyto obrázky ukazují, že zařízení podle předloženého vynálezu poskytuje překvapivě synergické účinky, které zřejmě mají za výsledek značné zlepšení pro pacienta. Skutečnost, že zařízení používá dýcháním ovládaný inhalátor, znamená, že je schopné poskytovat přesný a konzistentní vstřik dávky, když pacient vdechuje. Vstřik dávky může být řízen mechanickou konstrukcí dýcháním ovládaného inhalátoru, například tak, že nastává při průtoku vdechovaného vzduchu 25 1/min. Toto ovládání je zcela automatické a reprodukovatelné v odpověď na pacientovo dýchání.

Kromě toho, aerosolová optimalizační komora, upevněná na náustek tělesa pracovního orgánu, má dostatečně malý objem pro zajištění toho, aby průtok vzduchu byl bezprostředně přenášen do ovládacího mechanismu zařízení. Je tedy objem vdechnutelného vzduchu, nesoucího dávku léku, v mezích sníženého objemu vzduchu, vdechovaného astmatickým pacientem (řekněme 500 ml).

Závěrem je možné konstatovat, že zařízení konstruované podle předloženého vynálezu je schopné odstranit značný podíl velkých kapének hnacího prostředku, obsahujícího lék, při zachování kritického vdechnutelného podílu aerosolu, který obsahuje terapeuticky aktivní část podávaného léku. Obou těchto cílů je dosaženo bez toho, že by pacient musel koordinovat aktivaci inhalátoru s dýcháním.

Ačkoliv byl vynález popsán zvláště na příkladě jen jednoho jednoduchého provedení, je třeba chápat, že jsou možné různé modifikace. Zejména je třeba chápat, že vynalezený princip zde popsaný je rovněž aplikovatelný na inhalátory suchého prášku a tlaková dýcháním ovládaná zařízení.

Claims (4)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Dechem ovládané inhalační zařízení, obsahující těleso (20) pracovního orgánu, dávkovač (40) natlakovaného léku, obsahující lék v suspenzi nebo v roztoku v hnacím prostředku, a výstupní prostředek (23) pro vydávání léku, kterým je vydáván lék v odpověď na dýchání uživatele, přičemž uvedené těleso (20) pracovního orgánu ovládá dávkovač (40) léku pro vydávání odměřené dávky léku zachyceného v hnacím prostředku v odpověď na dýchání uživatele, vyznačující se tím, že výstupní prostředek (23) pro vydávání léku je opatřen optimalizační komorou (60) vybavenou náustkem (61), přičemž optimalizační komora (60) má objem v rozmezí 20 až 200 ml.
2. 2. Dechem ovládané inhalační zařízení podle nároku 1, vyznačující se tím, že optimalizační komora (60) je samostatné zařízení nasaditelné pomocí nasunutelného spojení na výstupní prostředek (23) pro vydávání léku.
3. 3. Dechem ovládané inhalační zařízení podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že těleso (20) pracovního orgánu a optimalizační komora (60) jsou navzájem otočně spojeny.
4. 4. Dechem ovládané inhalační zařízení podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že optimalizační komora (60) je vytvořena jako prachový kryt prostředku (23) pro vydávání léku.