PT98730A - Processo para a preparacao de pseudopeptidos do tipo estatina contendo fosfono-pirrolidina e piperidina uteis como medicamentos contra retrovirus - Google Patents
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Description
- -νΓ -: Ο presente invento diz respeitó:a pseudopéptidos contendo fosfonopirrolidina e piperidina, a um processo para a sua preparação e à sua utilização como medicamentos, em particular como agentes antivirais em medicina humana e veterinária. Já foi tentada a utilização de pseudopéptidos, possuidores, em alguns casos, de uma actividade inibidora de renina, no combate à SIDA (cf. os pedidos de patente britânica ns 203 740 e europeia ns 337 714, ns 342 541, n® 346 847 e ns 352 000, nS354 522, n2 357 332, n2356 223).
O presente invento diz respeito a pseudopéptidos contendo fosfonopirrolidina e piperidina da fórmula geral I
em que W representa hidrogénio ou um grupo protector de amino típico, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alceni-lo com, em cada um dos casos, um máximo de 6 átomos de carbono e facultativamente substituídos com arilo com 6 a 10 átomos de carbono, ou representa um grupo da fórmula R3-CO-, R5R4N-CO- ou R6-S02~, em que
3 - R representa hidrogénio, trifluoromètilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono ou alquilo com um máximo de 18 átomos de carbono, cada um dos quais facultativamente mono-subs- tituído ou di-substituído com arilo com 6 a 10 átomos de carbono ou piridilo, ou
representa arilo com 6 a 10 átomos de carbono, facultativamente substituído com halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi ou com alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono, representa cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, ou representa quinolilo, indolilo, piridilo, morfolino ou piperazinilo, ou representa um radical da fórmula ^R7 ^R7 r7 R8-Y-CH2-CH-, R9-C0-0-CH-, R10-S(0)m-NH-CH-,
^ r9 ou T-NH-(CH2)p- ,0^_^N-Y·-<CH2)t-CH- 0 ^R7 Π 11 Γ
Rll.p.(CH2)s-CH- ,11 ' em que
R representa fenilo ou naftilo, 7
8 9 10 R , R e R são iguais ou diferenteè; e representam alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 17 átomos de carbono, facultativamente substituído com fenilo ou naftilo, ou representam arilo com 6 a 10 átomos de carbono, por sua vez facultativamente substituído com alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, m representa um dos números 0, 1 ou 2,
T representa morfolino ou ciclohexilo, p representa um dos números 1, 2 ou 3, Y e ¥' são iguais ou diferentes e representam o grupo CO ou S02, t representa um dos números 0 ou 1, 11 ii/ R e R são iguais ou diferentes e
representam hidroxilo ou alcoxi com um máximo de 8 átomos de carbono, s representa um dos números 1 ou 2, 4 5. R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou representam arilo com 6 a 10 átomos de carbono, facultativamente substituído com alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono ou halogéneo, ou representam cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, ou representam alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 18 átomos de carbono, R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono ou fenilo que pode ser substituído com metilo, A, B e D serem iguais ou diferentes e representam uma ligação directa ou representam um radical da fórmula
ou
em que X representa um dos números 1 ou 2 e r representa um dos números 0 ou 1, ou -7-
Rl 3 -NR12^\(CH2)z-CO- em que
z representa um dos números 0 ou 1 12 R representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, 13 ... R representa hidrogénio, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou arilo com 6 a 10 átomos de carbono, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono, facultativamente substituído com metiltio, hidroxilo, mercapto, guani-dilo ou com um grupo da fórmula -NR R ou R -0C-, em que
R14 e R15 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono ou fenilo, e 16 R representa hidroxilo, benziloxi,. alcoxi com um máximo de 6 átomos de carbono ou o atrás menciona-14 15 do grupo -NR R , ou está facultativamente substituído com cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou com arilo com 6 a 10 átomos de carbono, por sua vez facultativamente substituído com hidroxilo, halogéneo, nitro, alcoxi com um máximo de 8 átomos de carbono ou com o grupo -N1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12*R15, em que 14 15 ... R e R têm os significados atras mencionados, ou está facultativamente substituído com um heterociclo contendo azoto com 5 ou 6 membros ou com indolilo em que as correspondentes funções -NH estão facultativamente protegidas com alquilo com um máximo de 6 átomos de carbono ou com um grupo protector de amino, 1 2 R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alce- 3 nilo com um máximo de 10 átomos de carbono, facultativamente 4 substituídos com cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou 5 com arilo com 6 a 10 átomos de carbono, por sua vez faculta 6 tivamente substituídos com halogéneo, nitro, hidroxilo, 7 amino ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada com um máximo 8 de 4 átomos de carbono, 9 n representa um dos números 1 ou 2, 10 R e R são iguais ou diferentes e 11 representam hidroxilo ou alcoxi com um máximo de 8 átomos de 12 carbono, e 17 17 Ε representa um radical da fórmula
CH
CF 2 ou
CH-OR em que 17 . . . R representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono. e aos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula geral I de acordo com o presente invento possuem vários átomos de carbono assimétricos.
Podem existir, independentemente uns dos outros, sob a forma dextrógira ou sob a forma levógira. 0 presente invento diz respeito aos antípodas ópticos bem como às misturas de isõmeros ou aos racematos. Os grupos A, B e D existem preferencialmente, e independentemente uns dos outros, sob a forma opticamente pura, em particular sob a forma levógira.
0 radical da fórmula geral VIII
OH 0 0*PR2R2 (VIII) possui, consoante o significado do radical E, 3 ou 4 átomos de carbono assimétricos ( ) que podem ter, independentemente uns dos outros, a configuração R ou a configuração S. -10-
No âmbito do presente invento, são grupos protectores de amino os grupos protectores de amino usuais na química dos péptidos.
Entre eles incluem-se, de preferência: benziloxicarbo-nilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenziloxicarbo-nilo, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo, 2-nitro-4,5--dimetoxibenziloxicarbonilo, -metoxicarbonilo, -etoxicarbonilo, -propoxicarbonilo, -isopropoxicarbonilo, -butoxicarbonilo, -isobutoxicarbonilo, -t-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxiben-ziloxicarbonilo, -metoxicarbonilo, -etoxicarbonilo, -propoxicarbonilo, -isopropoxicarbonilo, -butoxicarbonilo, -isobutoxicarbonilo, -t-butoxicarbonilo, ciclohexoxicarbonilo, 1,1-dimetileto-xicarbonilo, adamantilcarbonilo, ftaloílo, 2,2,2-tricloroetoxi-carbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9--metoxicarbonilo, -formilo, -acetilo, -propionilo, -pivaloílo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, 2,2,2-trifluoroacetilo, 2,2,2-tricloroacetilo, benzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoílo, ftalimido, isovaleroílo ou benziloximetileno.
Os compostos da formula geral I preferidos serão aqueles em que W representar hidrogénio, t-butiloxicarbonilo (BOC), 9-fluore-nilmetiloxicarbonilo (Fmoc) ou benziloxicarbonilo ou representar alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada com, em cada um dos casos, um máximo de 4 átomos de carbono, facultativamente substituídos com fenilo, ou 3 5 4 6 representar um grupo da fórmula R -C0-, R R N-CO- ou R -SC>2 em que representa hidrogénio, trifluorometilo ou alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono ou alquilo com um máximo de 16 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, cada um dos quais facultativamente mono-substituído ou di-substituído com fenilo, naftilo ou piridilo, ou representa fenilo ou naftilo, facultativamente substituídos com flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorome-toxi ou com alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono, ou representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, quinolilo, indolilo, piridilo, morfolino ou piperazi-nilo, ou representa um radical da fórmula
r8-y-ch2-ch-, r9-co-o-ch-
F10-SCO)m-NH-CH- em que Y representa o grupo CO ou S02
R representa fenilo ou naftilo, 7 -12-
8 9 10 R , R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 15 átomos de carbono, tolilo, fenilo ou naftilo, m representa um dos números 1 ou 2, R^ e R^ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou representam fenilo ou naftilo, facultativamente substituídos com alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, flúor ou cloro, representam ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, ou representam alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 16 átomos de carbono,
R representa fenilo substituído com metilo,
A, B e D serem iguais ou diferentes e representarem uma ligação directa ou representarem prolina ou representarem um radical da fórmula -13- -13- (CH2)r-C0- h3c^ch3 em que
r representa um dos números 0 ou 1, representarem um grupo da formula R13 -nr12^(.ch2)2-co- em que z representa um dos números 0 ou 1, 12 * R representa hidrogénio, metilo ou etilo, 13 R representa hidrogénio, ciclopentilo, ciclohexilo ou fenilo, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono, facultativamente substituído com metiltio, hidroxilo, mercapto, guani-dilo, amino, carboxilo ou H2N-CO-; ou substituído com ciclohexilo, naftilo ou fenilo, cada um dos quais pode, por sua vez, estar substituído com flúor, hidroxilo, nitro ou alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono, ou substituído com indolilo, imidazolilo, piridilo, -•x triazolilo ou pirazolilo, em que as correspondentes funções -NH estão facultativamente protegidas com alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono ou com um grupo protector de amino, R1 representar alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono, facultativamente substituídos com ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo ou fenilo, cada um dos quais, por sua vez, está substituído com flúor, bromo, nitro, hidroxilo ou amino, n representar um dos números 1 ou 2, 2 2' R e R serem iguais ou diferentes e representarem hidroxilo ou alcoxi com um máximo de 6 átomos de carbono, e E representar um radical da fórmula ^CH2 , '^7CH2 ou ^CH-OR17 em que 17 . . . R representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono. e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Serão compostos da fórmula geral I particularmente preferidos aqueles em que W representar hidrogénio, t-butiloxicarbonilò (BOC) ou benzil-oxicarbonilo, ou representar hidrogénio, t-butiloxicarbonilo (BOC) ou benzil-oxicarbonilo, ou representar alilo ou benzilo, representar um grupo da fórmula R3-CO-, R5R4N-CO- ou R6-S02-, em que 3 .... R representa hidrogénio, trifluorometilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 14 átomos de carbono, cada um dos quais está facultativamente mono-substituído ou di-substituído com fenilo, naftilo ou piridilo, ou representa fenilo ou naftilo, facultativamente substituídos com flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorome-toxi ou com alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, quinolilo, indolilo, piridilo, morfolino ou piperazini-lo, ou representa um radical da fórmula ou r7 r8-y-ch2-ch-, r7 R10-S(O)m-NH-CH- em que Y representa o grupo CO ou SC^, 7 R representa fenilo ou naftilo, 8 10 R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 14 átomos de carbono, tolilo, fenilo ou naftilo, m representa um dos números 1 ou 2, 4 5 R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, ou representam fenilo ou naftilo facultativamente substituídos com metilo, flúor ou cloro, representam ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, ou representam alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 14 átomos de carbono,
' V 6
6 R representa fenilo substituído com metilo, A, B e D serem iguais ou diferentes e representarem uma ligação directa, ou representarem prolina, ou representarem um radical da fórmula
representarem um grupo da fórmula >13
-NR12^^(CH2)2-CO em que Z representa um dos números 0 ou 1, 12 R representa hidrogénio ou metilo, 13 . „ . . . R representa hidrogénio, ciclopentilo ou ciclohexilo, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, facultativamente substituído com metiltio, hidroxilo, mercapto, guani-dilo, amino, carboxilo ou H2N-CO-, ou está substituído com ciclohexilo, naftilo ou fenilo, cada um dos quais pode, por sua vez, estar substituído com hidroxilo, ·.* flúor, cloro ou alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono, ou está substituído com indolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo ou pirazolilo, em que a função NH está facultativamente protegida com metilo, benziloxi-metileno ou t-butiloxicarbonilo (Boc), 1 R representar alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono, facultativamente substituído com ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou fenilo, cada um dos quais pode, por sua vez, estar substituído com hidroxilo, n representar um dos números 1 ou 2, 2 2' R e R serem iguais ou diferentes e representarem hidroxilo ou alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono e E representar um dos grupos
^CH2 ou pCHOH e os seus sais fisiologicamente aceitáveis. O presente invento diz ainda respeito a um processo para a preparação dos compostos da fórmula geral I de acordo com o presente invento, <?H2>n (I) W-A-B-D-NH· OH O 0*PR2R2' 1 2 2r em que W, A, B, D, R , R , R , E e n têm os significados atrás mencionados, caracterizado por: [A] se fazerem reagir compostos da fórmula geral Ia, H-A-B-D-HN- R1 Γ~ (CH2) n (la) OH 0 0»PR^r2' em que 1 2 2 * A, B, D, R , R , R , E en têm os significados atrás mencionados, com compostos de uma das fórmulas gerais II ou III, w-x (ii) (W')2o (III) em que W tem o significado atrás mencionado, X representa halogéneo, de preferência cloro, e 't -20-
W' representa um dos grupos CF3CO ou CH^CO, sob as condições usuais na síntese de péptidos, em solventes inertes e na presença de uma base, ou [B] quer se fazem reagir compostos da fórmula geral Ib,
«2*
OH O 0=PR2R2’ <ÇH2)n (Ib) em que R1, R2,-R2 , E e n têm os significados atrás mencionados, directamente com compostos da fórmula geral IV, (IV)
em que W tem o significado atrás mencionado, A', B' ou D' têm os significados atrás mencionados de A, B ou D, respectivamente, e não representam simultaneamente uma ligação, quer se fazem reagir compostos da fórmula Ic,
H2N-D'NH
0 0=P-R2r2‘ (ΙΟ em que ±2 2f * D, R , R , R , E e n têm os significados atrás mencionados, com compostos da fórmula geral IVa, (iva) em que W, A'e B'têm os significados atrás mencionados, com activação do ácido carboxílico, em solventes inertes, se apropriado na presença de uma base e de um agente auxiliar, ou [C] se condensarem compostos das fórmulas gerais V e VI, (V) V * -ΝΗ- R1 ΌΗ I II ΟΗ Ο R1 I W 1 -A-B-D-NH^X^E^/OHI II ΟΗ Ο (VI) em que 1 R , W, A, B, D e E têm os significados atrás mencionados e W77 representa um grupo protector de amino, de preferência BOC, com compostos da fórmula geral VII, (ÇH2>n o=pr2r2‘ (VII) em que 2 27 R , R e n têm os significados atrás mencionados, com activação dos ácidos carboxílicos, se apropriado na presença de uma base e de um agente auxiliar, e, no caso dos compostos da formula geral V, se remover depois o grupo protector W7 7 pelo método usual e, se apropriado, se fazer reagir novamente estes -23-
compostos com os compostos das fórmulas gerais (IV) ou (IVa) pelo método descrito sob a alínea [B]. 0 processo de acordo com o presente invento pode ser ilustrado, a título de exemplo, pela seguinte equação:
§
-24- I »
Boc-WK^v^^OH + HN Π
DCC/HOBT 0=P(0C2H5)2
OH O São solventes adequados para todos os passos do processo os solventes inertes usuais que não sofrem alterações sob as condições de reacção. Estes incluem, de preferência, solventes orgânicos tais como éteres, por exemplo éter dietílico, dioxano ou tetrahidrofurano, ou hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno, ciclohexano ou fracções de óleos minerais ou halogenohidrocarbonetos tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, ou dimetil sulfóxido, dimetilforma-mida, triamida hexametilfosfórica, acetato de etilo, piridina, trietilamina ou picolinas. Também podem ser usadas misturas dos solventes mencionados. Preferem-se em particular o diclorometa-no, o clorofórmio, a dimetilformamida ou o tetrahidrofurano.
Os compostos das fórmulas gerais IV e IVa são em si conhecidos e podem ser preparados mediante a reacção de um fragmento apropriado, constituído por um ou mais grupos
X aminoácido, contendo um grupo carboxilo livre, se apropriado sob uma forma activada, com um fragmento complementar, constituído por um ou mais grupos aminoácido, contendo um grupo amino, se apropriado sob uma forma activada, e mediante a repetição deste processo com fragmentos apropriados e a remoção, se apropriado, dos grupos protectores ou a sua substituição por outros grupos protectores [cf. Houben-Weyl, "Methoden der organischem Chemie, Synthese von Peptiden II" (Métodos da Química Orgânica, Síntese de Péptidos II), 4a edição, vol. 15/1, 15/2, Georg Thieme Verlag, Estugarda].
Os agentes auxiliares utilizados nos acoplamentos de péptidos para introdução do substituinte W (fórmulas II e III) de do anel fosfonopirrolidina e piperidina (fórmula VII) são de preferência agentes de condensação que também podem ser bases, em particular se o grupo carboxilo estiver activado como anidrido. Preferem-se aqui os agentes de condensação usuais, tais como as carbodi-imidas, por exemplo hidrocloreto de N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, Ν,Ν'-di-isopropil- e N,N'-diciclohexilcarbodi-imi-da, N-(3-dimetilaminoisopropil)-l^-etilcarbodi-imida, ou compostos de carbonilo, tais como carbonildi-imidazole ou compostos de 1,2-oxazólio, tais como 2-etil-5-fenil-l,2-oxazólio-3-sulfato ou perclorato de 2-t-butil-5-metilisoxazólio, ou compostos de acilamino, tais como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinoli-na, ou anidrido propanofosfónico, ou cloroformiato de isobutilo, ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)fos-fónio.
As bases que podem ser utilizadas tanto nos acoplamentos de péptidos como nas reacções atrás mencionadas com os compostos das fórmulas gerais II, III e IV são carbonatos de metal alcalino, por exemplo carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, ou bases orgânicas tais como trialquilaminas, por exemplo trietilamina, N-etilmorfolina, N-metilpiperidina ou N-metilmorfolina. Prefere-se a N-metilmorfolina.
Os agentes auxiliares e as bases são utilizados em quantidades compreendidas entre 0,5 mol e 4 mol, de preferência entre 1 mol e 1,5 mol, por cada mole, em cada um dos casos, dos compostos das fórmulas gerais II, III, IV, IVa e VII.
Os acoplamentos de péptidos, a introdução do substi-tuinte W (II, III) e a reacção com os compostos da fórmula geral VII são efectuados a temperaturas compreendidas entre 0°C e 100°C, de preferência entre 0°C e 30°C, e sob pressão normal.
As reacções podem ser efectuadas tanto sob pressão normal como sob pressões superiores ou inferiores (por exemplo entre 0,5 bar e 5 bar), mas são-no preferencialmente sob pressão normal.
Os compostos das fórmulas gerais Ia, Ib e Ic podem ser preparados pelos métodos atrás mencionados sob as alíneas [A] e [B].
Os compostos da fórmulas gerais II e III são conhecidos ou podem ser preparados pelo método usual.
Os compostos das fórmulas gerais V e VI são conhecidos em alguns dos casos e, caso contrário, podem ser preparados a partir dos correspondentes éteres mediante hidrólise de acordo com um método usual (cf. J. Med. Chem.. 28, p. 1779, 1985, J. O., 43, P, 3624, 1978, J. Med. Chem.. 23, p. 27, 1980, J. Med. Chem.. 29. p. 2080, 1986, pedido de patente europeia n2 184 855, pedido de patente PCT WO 87 04349).
Os compostos da formula geral VII também são conhecidos [n=l, cf. pedido de patente nos E.U.A. 4 186 268, Y. Nomura e outros, Chem. Lett.. 693, 1977; n=2, V. A. Solodenko e outros, Zh. Obsch. Khim. 57, 2392, 1987].
Surpreendentemente, descobriu-se que os compostos da fórmula geral I são extremamente activos contra retrovírus. Este facto é confirmado através de um teste da enzima proteãse com especificidade para HIV.
Os resultados nos exemplos adiante apresentados foram determinados pelo sistema de teste do HIV descrito na literatura da especialidade [cf. J. Hansen, S. Billich, T. Schulze, s. Sukrow e K. Mõlling, EMBO Journal, vol. 7, ns 6, pp. 1785-1791]: incubou-se a proteãse HlV-específica purificada foi incubada com um péptido sintético que imita um local de cisão na proteína precursora "Gag" e representa um local de cisão in vivo da proteãse HlV-específica. Os produtos de cisão do péptido sintético resultantes foram analisados mediante cromatografia liquida de elevado rendimento em fase reversa (CLER-FR). Os valores CI5Q apresentados dizem respeito à concentração da substância que provoca uma inibição em 50% da actividade da proteãse sob as condições de teste atrás mencionadas.
Exemplo ns CI5Q (CLER-FR) (M) 5 i<T5 9 (polar) io-4 11 10-4 12 io“4 14 5xl0“7 15d io“5 15e 5xl0_5 15f io~6 15m 5X10~6 15n 10-5 18 io"5 25 (polar) io"7 28 10-5
Os compostos de acordo com o presente invento revelaram ainda ser activos em culturas de células infectadas com lentiví-rus. Foi possível demonstrá-lo através do exemplo do vírus HIV. 0 teste HIV foi ligeiramente modificado de acordo com o método de Pauwels e outros (Journal of Virolocrical Methods, 20, pp. 309-321, 1988).
Os linfócitos do sangue humano normal (LSP) foram concentrados com o auxílio de Ficoll-Hypaque e estimulados com fitohemoglutinina (90 jug/ml) e interleucina 2 (40 U/ml) em RPMI 1640 e soro de vitelo fetal a 20%. Para efeitos de infecção com HIV infeccioso, os LSP foram granulados e o grânulo celular foi suspendido em 1 ml de solução de adsorção do vírus HIV e incubados a 37°C durante 1 hora. A solução de adsorção do vírus foi Centrifugada e o grânulo celular infectado foi tomado em meio de cultura de modo a estabilizar-se uma concentração de 1x10 células por ml. As células infectadas deste modo foram transferidas com o auxílio de uma pipeta para placas de microtitulação com 96 cavidades de modo 4 a obter-se uma concentração de 1x10 /cavidade. A primeira coluna vertical da placa de microtitulação continha apenas meio de cultura e células que não tinham sido infectadas mas foi tratado exactamente do modo atrás descrito (controlo celular). A segunda coluna vertical da placa de microtitulação continha apenas células infectadas com HIV (controlo virai) em meio de cultura. As outras cavidades continham os compostos de acordo com o presente invento em diferentes concentrações, partindo das cavidades na terceira coluna vertical 2 da placa de microtitulação e diluindo os compostos a testar 10 vezes em passos duplos.
As misturas a testar foram incubadas a 37°C até se observar, no controlo virai não tratado, a formação de sincícios típica do HIV (entre os dias 3 e 6 apôs a infecção), que foi depois avaliado microscopicamente. No controlo virai não tratado formaram-se cerca de 20 sincícios sob estas condições de teste, enquanto que os controlos celulares não tratados não exibiam sincícios.
Os valores CI5Q foram determinados como a concentração de células tratadas e infectadas que é causadora da supressão de 50% (cerca de 10 sincícios) das sincícios induzidas pelo vírus após o tratamento com o composto de acordo com o presente invento.
Exemplo ηδ CI50 9 1,5 16 4,3
Foi agora descoberto que os compostos de acordo com o presente invento protegiam as células infectadas por HIV da destruição induzida pelo vírus.
Os compostos de acordo com o presente invento são adequados como compostos activos na medicina humana e veterinária para o tratamento e profilaxia de doenças causadas por retroví-rus.
Exemplos de áreas de indicação em medicina humana: 1) tratamento ou profilaxia de infecções causadas pelo retrovírus humano. 2) tratamento ou profilaxia de doenças (SIDA) causadas pelo HIV I (vírus da imunodeficiência humana, precedentemente designado por HTLV III/LAV) e por HIV II e dos estádios patológicos a elas associados tais como ARC (complexo relacionado com SIDA) e LAS (síndroma da linfadenopatia) e ainda a imunodeficiência e a encefalopatia causadas por este vírus. 3) tratamento e profilaxia de uma infecção causada por HTLV I ou HTLV II. 4) tratamento e profilaxia do estado portador de SIDA (estado transmissor de SIDA).
Exemplos de indicação em medicina veterinária:
Infecções causadas por: a) Maedi-visna (em gado ovino e caprino) b) vírus da pneumonia progressiva (PPV) (em gado ovino e ovino) c) vírus da encefalite e artrite caprina (em gado ovino e caprino) d) vírus Zwoergerziekte (em gado ovino) e) vírus da anemia infecciosa (nos equídeos) f) vírus da leucemia felina g) vírus da imunodeficiência felina.
Os itens 2, 3 e 4 de indicações no campo da medicina humana são os preferidos. O presente invento diz também respeito a composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos da fórmula I ou que consistem em um ou mais ingredientes activos da fórmula I juntamente com excipientes farmaceuticamente adequados inertes e não tóxicos, e a processos para a preparação destas composições.
Os compostos activos da fórmula I estarão presentes nas composições farmacêuticas mencionadas em concentrações correspondentes a percentagens ponderais compreendidas, de preferência, entre cerca de 0,1 e cerca de 99,5%, com maior preferência entre cerca de 0,5 e cerca de 95%, sendo as percentagens referidas ao peso total da mistura.
As composições farmacêuticas atrás mencionadas também podem conter outros componentes activos farmacêuticos além dos compostos da formula I.
As composições farmacêuticas atrás mencionadas são preparadas de um modo usual por métodos conhecidos, por exemplo mediante a misturação do composto activo ou dos compostos activos com o excipiente ou os excipientes.
Revelou-se em geral vantajoso, tanto na medicina humana como na medicina veterinária, administrar o composto activo ou os compostos activos da fórmula I de acordo com o presente invento em quantidades totais compreendidas entre cerca de 0,5 e cerca de 500 mg/kg, de preferência entre 5 e 100 mg/kg, referidas ao peso corporal, todas as 24 horas, se desejado sob a forma de diversas doses individuais, com o objectivo de se alcançarem os resultados pretendidos. Uma dose individual contém quantidades de composto activo ou de compostos activos compreendidas, de preferência, entre cerca de 1 e cerca de 80 mg/kg, com maior preferência entre 1 e 30 mg/kg, referidas ao peso corporal. Contudo podem revelar--se necessários desvios em relação âs dosagens indicadas, em particular em função da espécie e do peso corporal do sujeito de tratamento, da natureza e da severidade da doença, do tipo de preparação e via de administração do medicamento e do período ou intervalo de tempo durante o qual tem lugar a administração.
Apêndice à seccão experimentai I, Lista das misturas eluentes utilizadas em cromatocrafia: I diclorometano/metanol II tolueno/(acetato de etilo) III acetonitrilo/ãgua IV diclorometano/metanol/amónia 9:1:0,1 II: Aminoácidos
Em geral, a configuração é indicada através da colocação de um L ou D antes da abreviatura do aminoácido e no caso do racemato um D,L, sendo possível, por uma questão de simplificação, suprimir a indicação da configuração no caso dos L-aminoáci-dos e explicitá-la apenas no caso da forma D ou da mistura D,L.
Ala
Arg Asn
Asp cis Gin
GluGliHis Ile
Leu
Lis Met
Pro
Fen
Ser L-alanina L-arginina L-asparaginaácido L-aspártico L-cistexna L-glutamina ácido L-glutâmico L-glicinaL-histidina L-isoleucina L-leucina L-lisina L-metionina L-prolina L-fenilalanina L-serina
Tre L-treonina Trp L-triptofano Tir L-tirosina Vai L-valina III. Abreviaturas AIB aminoisobutirilo Z benziloxicarbonilo BOC t-butoxicarbonilo CMCT meto-p-toluenossulfonato de l-ciclohexil-3-(2-morfo- linoetil)carbodi-imida DCC diciclohexil carbodi-imida DMF dimetilformamida HOBT l-hidroxibenzotriazole
Mir miristoílo
Fe fenilo THF tetrahidrofurano
Compostos de partida
Exemolo 1
Boc-AIB-Fen-Val-OCH3
Uma solução agitada, arrefecida até 0°C, de 10,17 g (50,0 mmol) de ácido 2-(l,l-dimetiletoxicarbonil)amino-2-metil-propiónico e 7,09 g (52,5 mmol) de HOBT em 140 ml de diclorome-tano anidro foi tratada com 10,83 g ( 52,5 mmol) de DCC. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, foi novamente arrefecida até 0°C, adicionou-se-lhe uma solução de 17,47 g (55,5 mmol) de HCl x H-Fen-Val-OCH3 e 13,75 ml (125,0 mmol) de N-metilmorfolina em 140 ml de diclorometano é a mistura foi agitada num banho de gelo fundente durante 15 horas. A ureia precipitada foi removida mediante filtração, o filtrado foi lavado com 2x100 g de solução de NaHC03 e 100 ml de água e secada sobre MgSC>4. Após evaporação do solvente sob vácuo e cromatogra-fia do produto bruto sobre 270 g de gel de sílica (tolueno/(acetato de etilo) 3:2), obtiveram-se 20,0 g (86% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma incolor. CCF: R^=0,38 (tolueno/(acetato de etilo) 1:1). EM (DCI, NH3): m/e=464 (M+H)+. SF (MM): C24H3?N306 (463,58).
Exemplo II
Boc-AIB-fen-Val-OH
Uma solução de 13,0 g (28,0 mmol) do composto do Exemplo I em 10 ml de THF foi tratada com uma solução de 2,35 g (56,0 mmol) de hidrato de hidróxido de lítio em 55 ml de água e a mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 0°C. A mistura de reacção foi então vertida sobre uma mistura de 60 ml de água, 40 g de gelo e 100 ml de acetato de etilo e o seu pH foi ajustado para 3 por adição de ácido clorídrico IN. A fase orgânica foi separada, a fase aquosa foi extraída com 50 ml de acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do solvente sob vácuo e tratamento do resíduo com 10 ml de éter e 30 ml de n-pentano, obtiveram-se 10,3 g (82% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de cristais incolores.
P.f.=157°C
Pureza segundo CLER:<96% CCF: (R^=0,44 (acetonitrilo/água=9:1) EM (BAR): m/e=450 (M+N)+; 472 (M+Na)+. SF (MM): C23H35N306 (449,55).
Exemplo III Boc-AIB-val-OCH3
Obtiveram-se, pelo processo descrito no exemplo I, 10,3 g (79% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de cristais incolores a partir de 10,17 g (50,0 mmol) de ácido 2-(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino-2-metilpropiónico e com o auxílio de 9,19 g (55,5 mmol9 de HClxH-Val-OCH3 após cromatogra-fia do produto bruto sobre 300 g de gel de sílica (tolueno/(acetato de etilo 1:1). P.f.: 108 °C. CCF: R^=0,43 (tolueno/acetato de etilo =1:1) EM (BAR): m/e=317 (M+H)+ SF (MM): C5H28N205 (316,40)
V
Exemplo IV
Boc-AIB-Val-OH
Obtiveram-se, pelo processo descrito no exemplo II, 4,0 g (84% do valor teórico do composto em epígrafe sob a forma de um pó incolor a partir de 5,0 g (15,8 mmol) do composto do exemplo III. P.f.=162°C. CCF: Rf=0,5 (acetonitrilo/ãgua=9:1). EM (BAR): m/e=309 (M+Li)+, 617 (2M+2LÍ-H)+. SF (MM): C14H26N205 (302,38).
Exemplos de Preparação Exemplo 1 l-{(3R,4S)-4-[(t-butoxicarbonil)amino]-5-ciclohexil-3-hidroxipen-tanoil}(2R,S)-2-(pirrolidinil)fosfonato de dietilo
Uma solução agitada de 16,57 g (52,53 mmol) de ácido N-(t-butoxicarbonil)-(3S,4S)-4-amino-5-ciclohexil-3-hidroxipenta-nóico [Boc-ACHPA; Boger e outros, J. Med. Chem.. 28. 1779, 1985] em 100 ml de DMF ánidra foi tratada, a 0°C, com 7,80 g (57,78 mmol) de HOBT e 23,36 g (55,16 mmol) de CMTC. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi subsequentemente agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Em seguida, a mistura foi arrefecida até 0°C e foi-lhe adicionada gota a gota uma solução de 11,97 g, 55,79 mmol de 2-(R,S)-2-pirrolidinil)fosfonato de dietilo (pedido de patente nos E.U.A. n2 4 186 268) e 14,00 ml (127,14 mmol) de N-metilmorfolina em 30 ml de DMF. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi subsequentemente agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura de reacção foi então concentrada sob vácuo e o residuo foi partilhado entre 200 ml de água e 200 ml de acetato de etilo. A fase aquosa foi extraída com 50 ml de acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram lavados com 100 ml de água e secados sobre MgSO^. Após evaporação do solvente sob vácuo e cromatogra-fia do produto bruto sobre 800 g de gel de sílica (diclorometano-/metanol 95:5), obtiveram-se 17,91 g (68% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo.
Rf=0,12, mistura eluente I (95:5) EM (BAR): rn/e=505 (M+H)+, 527 (M+Na)+.
Exemplo 2
Hidrocloreto de 1-[(3R,4S)-4-amino-5-ciclohexil-3-hidroxipenta-noil]-(2R,s)-2-pirrolidinil)fosfonato de dietilo
Uma solução de 17,95 g (35,57 mmol) do composto do Exemplo 1 em 178 ml de uma solução 4 N de cloreto de hidrogénio gasoso em dioxano anidro foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionaram-sem-lhe então 20 ml de tolueno e a mistura foi concentrada sob vácuo. Este processo foi repetido mais duas vezes e, em seguida, o resíduo foi triturado com uma pequena quantidade de éter, retirado mediante filtração por sucção e secado sobre KOH sob alto vácuo. Obtiveram-se 14,75 g (87% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de um pó higroscópico.
Rf=0,54, I (4:1). EM (DCI, NH3): m/e=405 (M+H)+.
Exemplo 3 l-[(3R,4S)-4-(t-butoxicarbonilasparaginil)amino-5-ciclohexil-3-h-idroxipentanoílo]-(2R,S)-2-pirrolidinil)fosfonato de dietilo -41-
I
Uma solução agitada de 3,48 g (15,00 mmol) de t-butoxi-carbonilasparagina e 2,23 g (16,50 mmol) de HOBT em 30 ml de DMF anidra foi tratada, a 0°c, com 6,67 g (15,57 mmol) de CMCT e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. Uma solução de 4,77 g (10,00 mmol) do composto do Exemplo 2 e 4,4 ml (40,00 mmol) de N-metilmorfolina em 15 ml de DMF foi adicionada gota a gota a esta mistura e a mistura resultante foi subsequentemente agitada num banho de gelo fundente durante 17 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre 50 ml de acetato de etilo e 50 ml de água. A fase aquosa foi extraída com 30 ml de acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram lavados com 50 ml de água e secados sobre MgSO^. Após evaporação do solvente sob vácuo e cromatografia do resíduo sobre 80 g de gel de sílica (diclorometano/metanol 9:1), obtiveram-se 3,88 g (63% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma.
Rf=0,30, I (95:5). EM (BAR): m/e=619 (M+H)+, 641 (M*Na)+.
-42-
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Exemplo 14 l-{(3S,4S)-4-[(2S)-3-(t-butilsulfonil)-2-(l-naftilmetil)propanoi-l]-valinilamino-5-ciclohexil-3-hidroxipentanoil}-(2R ou S)-2-(pir-rolidinil)fosfonato de dietilo
Uma solução agitada, arrefecida até 0°C, de 159 mg (0,48 mmol) de ácido (2S)-3-t-butilsulfonil-2-(l-nlftilmetil)pro-piónico. [preparado pelo processo descrito por H» Btthlmayer e outros, J. Med. Chem. 31. 1839, 1988] e 71 mg (0,53 mmol) de HOBT em 5 ml de diclorometano anidro foi tratada com 104 mg (0,50 mmol) de DCC e a mistura resultante foi agitada durante 5 minutos. Uma solução de 250 mg (0,43 mmol) do composto do Exemplo 5 e 0,17 ml (1,5 mmol) de N-metilmorfolina em 5 ml de diclorometano foi então adicionada gota a gota. 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. 0 completar-se da reacção foi determinado mediante cromatografia em camada fina. A ureia resultante foi removida mediante filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo e o produto bruto foi purificado mediante cromatografia sobre 41 g de gel de sílica (diclorometano/metanol 95:5) . Obtiveram-se 223 g (63% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma incolor.
Rf=0,39, I (95:5). E (BAR): m/e=820 (M+H)+, 842 (M+Na)+. CLER: distereómero puro.
Exemulo 15 l-{(3S,4S)-4-[(2S)-2-benzil-3-(t-butilsulfonil)propanoil]valinil-amino]-5-ciclohexil-3-hidroxipentanoil}-(2R ou S)-2-(pirrolidinil) fosfonato de dietilo
Obtiveram-se, do modo descrito no Exemplo 14, 146 mg (53% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma incolor a partir de 111 g (0,39 mmol) de ácido (S)-2-ben-zil-3-t-butilsulfonil)propiónico [preparado pelo processo descrito por H. Btthlmayer e outros, J. Med. Chem. 31. 1839, 1988] e 205 mg (0,36 mmol) do composto do Exemplo 5, após cromatografia do produto bruto sobre 32 g de gel de sílica (I, 95:5).
Rf=0,41, I (95:5). EM (BAR): m/e=770 (M+H)+, 792 (M+Na)+. 'i 46
mpostos apresentados no Quadro 3 podem ser obtidos mediante o acoplamento eidos apropriados com os hidrocloretos (composto de partida) pelo método
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09
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-48-
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Continuação do Quadro CNn (N CN (NJm n ro *>-x x IO in to ιο ·· «t ·· ·· m m to IO <0 P — cr» cn σ\ σ> w c o d) «ti H H H H 3 N «· X h. *«» H (ti T-l ΓΟ lo H ω is ' CN tH o H V-' è • • * P o O o o Cd
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Exemplo 16 l-{(3S,4S)-5-ciclohexil-3-hidroxi-4-[(1-naftilaminocarbonil)feni-lalaninil]aminopentanoil}-(2R ou S)-2-(pirrolidinil)fosfonato de dietilo
Adicionaram-se gota a gota 160 μΐ (1,14 mmol) de isocianato de 1-naftilo a uma solução agitada de 650 mg (1,03 mmol) do composto do Exemplo 7 e 290 μΐ (2,07 mmol) de trietil-amina em 7 ml de diclorometano anidro. Após 15 minutos à temperatura ambiente, adicionaram-se 5 ml de tolueno e a mistura de reacção foi concentrada sob vácuo. Após cromatografia do resíduo sobre 40 g de gel de sílica (diclorometano/metanol 95.5), obtiveram-se 530 mg (71% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma rígida incolor.
Rff=0,10, I (95:5). EM (BAR): m/e=721 (M+H)+, 743 (M+Na)+. CLER: diastereómero polar puro.
Obtiveram-se os produtos indicados no Quadro 4 mediante a reacção de diversos isocianatos com as aminas apropriadas pelo processo descrito no Exemplo 16:
(D η o o Ό s o +> (ΰ o 0} T3 r-T Ο Ή o! D--P S a ^ <u Ο d X CJ O, íxl e vo r~ r- r- r*
in in t'· m »· ·· · • 1 <u m m n m 4J O) σι £Λ cn fi '— w '— 0) d i 1 H H H H (D, V h» cr> in r*· LO U rH o CN O K • • . « O o O o
Quadro
21 (CH3)3C-NH-CO-Fe 65 651 0.08, I (95:5)
α)α ο ο α s οΡ (fl ο Μ 73 >-) Ο Ή Ο*ft-p ε s t, D ο co ·χ ν P.W ‘05 +4 α α> Ο 3 Ktí ι-Η Ν ω CÚ « 05 to
<α 00 m ιο ιη σ> cn ,Η « Ο <Ν Ο >1 05 Η »» ιη (Μ ο *·ο <Ν
I Ο Ο
=τ Οί, 73 «d 2α ο 73 Ο 111) θ’ π) 3 C •Η 45 C Ο α
-52-
Exemplo 24 i-{(3S,4S)-4-[[(2-naftoil)fenilalaninil]valinilamino]-5-ciclohe-xil-3-hidroxipentanoil}-(2R,S)-2-pirrolidinil)fosfonato de dietilo
Adicionaram-se gota a gota 46 mg (0,24 mmol) de cloreto de naftpílo a uma solução agitada, arrefecida até 0°C, de 148 mg (0,20 mmol) do composto do Exemplo 8a e 77 μΐ (0,7 mmol) de N-metilmorfolina em 1 ml de diclorometano anidro. Após 15 minutos, a mistura foi vertida para dentro de uma mistura de 20 ml de bicarbonato de sódio frio e 10 ml de acetato de etilo e vigorosamente agitada. A fase orgânica foi retirada, a fase aquosa foi extraída com 10 ml de acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do solvente sob vácuo e cromatografia do produto bruto sobre 20 g de gel de sílica (diclorometano/metanol 95:5), obtiveram-se 91 mg (56% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma incolor (mistura dos diastereómeros polar e não polar).
Rf=0,13, I (95:5). EM (BAR): m/e=806 (M+H)+, 828 (M+Na)+. I ο β •α ο •d Ο ΐβ ο β r—ί •Η ο (0 φ .. •ρ jj-β CM β •Η Ο Ό ι—1 ω a Β S ω CQ χ ο « ο •Η χι ο
Φ Ό Q Ο •α s Ο Ρ β ο Μ Ό rl ο ·η aa -ρ β Β Ρ Φ Q ra X ο a φ «J co rdcs rdco ί*» .: ιη m mcn m σ\ ιη σ\ Η Μ Η η mο m Η (Μ (« Κ S •Ρ ΙΛ Η CQ Π ιη σ\ β β X cn m 40 β ο Ν ιο ο· ο· Σ® ω ^ ο <η 4-ι ω τ) ιη ο Ο w Ρ w •α φ β α 3 ο α ρ a ο β ο CQ (ϋ Ο Ρ. •σ β Ο Η Ό β •Η
£0 t < ι 3e ο -Ρ βφ S ^ •Η Ϊ5. •α ^ cφ X* η ΙΟ ιηιη Ο Ό β •Ηβ a Ο β a Q ι m 4 Ρ (ti β η ο ιη Ο -Ρ Q β φ β a β •α ο β CQ ι-Η β ο α σ ο Sr a εφ χ ω «Η § I. Φ Ί Ο υ η Κ Ο ιη 04
Ο- 04
Exemplo 28 l-{(3R,4S)-4-{(t-butoxicarbonil)amino}-5-ciclohexil-3-hidroxipen-tanonil}-(2R,S)-2-(pirrolidinil)fosfonato de dietilo
0 o=pcoc2h5)2
Obtiveram-se, do modo descrito no Exemplo 1, 3,24 g (65% do valor teórico)do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma incolor a partir de 3,12 g (9,89 mmol) de ácido N-t-buto-xicarbonil)-(3R,4S)-4-amino-5-ciclohexil-3-hidroxipentanóico [preparado pelo processo descrito por Boger e outros em J♦ Med. Chem.. 28. p. 1779, 1985] e 2,25 g (10,88 mmol) de 2(R,S)-2-pir-rolidinil-fosfonato de dietilo [pedido de patente nos E.U.A. ns 4 186 268] após cromatografia do produto bruto sobre 160 g de gel de sílica (diclorometano/metanol 95:5).
Rf=0,18, I (95:5) EM (BAR): m/e=505 (M+H)+, 527 (M+Na)+.
Exemplo 29
Hidrocloreto de l-[(3R,4S)-4-amino-5-ciclohexil-3-hidroxipenta-noil]-(2R,S)-2-pirrolidinil)fosfonato de dietilo -55-
.X)
nrrvJ 2 HC1 x H2 OH 0*P(0C,H«r). 0 - - -
Obtiveram-se 2,04 g (83% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma a partir de 3,14 g (6,20 mmol) do composto do Exemplo 29 pelo processo descrito no Exemplo 2.
Rf=0,18, IV EM (BAR): m/e=405 (M+H)+.
Exemplo 30 1-[(3R,4S)-4-t-butoxicarbonilvalinil)amino-5-ciclohexil-3-hidrox-ipentanoil]-(2R,S)-2-pirrolidinil)fosfonato
Boc-Val-N
• OH 0=P(0C2H5)2 0
Obtiveram-se 1,387 g (65% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma incolor a partir de 1,70 g (3,56 mmol) do composto do Exemplo 29 e 0,85 g (3,92 mmol) de t-butoxicarbonilvalina após cromatografia do produto bruto sobre 250 g de gel de sílica (diclorometano:metanol 95:5).
Rf=0,06, I (95:5) EM (BAR): m/e=604 (M+H)+, 626 (M+Na)+.
Exemplo 31
Hidrocloreto de l-[(3R,4S)-5-ciclohexil-3-hidroxi-4-valinilami-nopentanoil]-(2R,S)-2-(pirrolidinil)fosfonato de dietilo
0
Obtiveram-se 1,25 g (97% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de um pó a partir de 1,304 g (2,16 mmol) do composto do Exemplo 30 pelo processo descrito no Exemplo 2.
Rf=0,39, IV. EM (BAR): m/e=504 (M+H)+.
Claims (3)
1 R representar alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono, facultativamente substituído com ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou fenilo, cada um dos quais pode, por sua vez, estar substituído com hidroxilo, n representar um dos números 1 ou
2, R e R serem iguais ou diferentes e representarem hidroxilo ou alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono, e E representar o grupo >CH2 ou o grupo >CH-OH. 4a - .Processo para a preparação de medicamentos, caracterizado por se incluir nos referidos medicamentos um ou mais compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3. 5a - Processo para a preparação de agentes antivirais, caracterizado por se incluir nos referidos agentes antivirais um ou mais compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou
3. Lisboa, 21 de Agoso de 1991
J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR COROON, 10· A 3“ 1200 LISBOA
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Families Citing this family (7)
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| US6486193B2 (en) | 1998-12-31 | 2002-11-26 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 3-substituted pyrrolidines useful as inhibitors of matrix metalloproteinases |
| CA3183740A1 (en) | 2020-06-10 | 2021-12-16 | Aligos Therapeutics, Inc. | Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections |
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Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4186268A (en) * | 1979-01-29 | 1980-01-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacylpyrrolidine phosphonic acids and related compounds |
| JPH0680077B2 (ja) * | 1985-02-08 | 1994-10-12 | サントリー株式会社 | プロリンエンドペプチダ−ゼインヒビタ−活性を有する新規ペプチド化合物 |
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| IL90872A0 (en) * | 1988-07-08 | 1990-02-09 | Smithkline Beckman Corp | Retroviral protease binding peptides |
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| IL91307A0 (en) * | 1988-08-24 | 1990-03-19 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them |
| EP0357332A3 (en) * | 1988-08-24 | 1991-07-31 | Merck & Co. Inc. | Renin inhibitors useful for the treatment of aids by inhibition of hiv protease |
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