PT98028B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica de combinacao que incorpora derivados de cefalosporina e derivados de xantina - Google Patents

Description

Descrição referente ã patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Fran kfurt am Main 80, Republica Fede ral Alemã, (inventores: Dr. Robert Klessel, Dr, Michael Liabert e Dr, Elmar Schrinner, residentes na Republica Federal Alemã}, para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE COMBINAÇÃO QUE INCORPORA DER1 VADOS DE CEFALOSPORINA E DERIVADOS DE XANTINA”.

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a composições de combinação farmacêutica contendo derivados de cefalosporina e de xantina, â sua utilixação para a profilaxia e o tratamento de do enças infecciosas bacterianas e para o tratamento e a profilaxia do choque séptico,

O efeito antibiótico das cefalosporinas ê conhecido hã muito tempo. São igualmente conhecidos diferentes eEeitos dos derivados de xantina, entre outros, também o efeito inibidor da THF dos derivados de xantina (EP 0 344 586), que per oite indicar a administração de derivados de xantina no caso do shoque séptico. Surpreendentemente, verificou-se agora que a eficiência de derivados da cefalosporina pode ser aumentada significativamente pela administração simultânea de derivados de xantina objectivo da invenção são, por conseguinte, 2omposições de combinação farmacêutica, que contêm pelo menos um lerivado de cefalosporina e pelo menos um derivado de xantina.

As composições de combinação de acordo com a Invenção, prestam-se para a profilaxia e o tratamento de doenças

infecciosas bacterianas e, especialmente, para a profilaxia e o tratamento do choque séptico.

A preparação e as propriedades dos derivados da cefalosporina são descritas, por exemplo, nos pedidos alemães de patentes N9s 27 02 501, 27 13 272, 27 15 385, 28 10 922, 29 21 316, 29 22 036 abertos ã inspecção pública, na patente europeia N9 00 64 740, na patente britânica NO 2.105.334 ou na paten te britânica N9 2.105.335. Os sais fisiologicamente aceitáveis destes compostos são igualmente enumerados nos relatórios citados.

Os derivados de os da fórmula cefalosporinas preferidos são

na qual

A representa CH ou N, e pode possuir o significado de hidrogénio,

C^-C^-alquilo, carboxi-C^-C^-alquilo ou um grupo da fórmula

e na qual o grupo «N-OR^ estã na posição syn, &2 pode ter o significado de hidrogénio, metilo, me toxi, vlnilo, acetoximetilo, carbamoiloximetilo, de

CH.

-cb₂-«í3 . -^μ?ΟΌ .

CH.

(+) /—\

CONH, ou de

-ch₂s-x, com x»

COOH

CH.

ΪΑ- ^-¾ ,ιχ,χχ^ ss de -CH,

H,C_X

-^»₂ -« 8·—4 ^CH3 em gue Y representa hidrogénio, C^-C^-alquiltio,

C^-C^-alcoxi, ou C^-Cg-cicloalguilo, ou de

ω // ,

CH_—Ν, ι ou de (+)

-CH₂-N

podendo os anéis condensados encontrar-se também na posição 3,4 e podendo também estar interrompidos por oxigénio, de

de tienopiridínio-metilo, furopiridínio-metilo ou de 5-metil-tetrazol-2-il-matÍlo, e

Rg representa hidrogenie, tua catião flsiologi camente aceitável, um radical ester fisiologicanente aceitável ou - no caso de em R^ aparecer a estrutura pode repre sentar una carga negativa*

Na fórmula I A representa, de preferência, CH.

Se repreeentar -alquilo, entío pode, ser tomados em consideração, por exemplo, metilo, etilo ou propi lo, de preferencia, metilo*

Se R^ representar carboxi-C^-C^-alquilo, então sao de interesse, por exemplo, carboximetllo, carboxietilo ou carboxipropilo, de preferência, o radical ~CH₂~COOH, especialmen te, no entanto, o radical

CH* / ³

- c -\

CH_

COOH

Dos radicais de piridinlometilo substituídos enumerados acima são preferidos 2,3-ciclopentano- e 2,5- ciclohe xeno-piridínio-metilo, bem como 4-metiltio-, 4-ciclopropil- e 3-metoxi-piridlnio-metilo, bem como igualmente 3,4-ciclopentenoe 3,4-ciclohexeno-pirÍdínio-metilo.

De acordo com a invenção, são de interesse mui to particular o. corpo.to. de fórmula ϊ n. qual rapre.enta « tilo e R₂ representas

CE^-OCOCH^ (Cefotaxim), “^CH2^S

N

II

CH₂COOH

CH.

(cefodizim)_r

(ceftriaxon), (cefmenoxira) ou

N

N

CH₂S

(cefpirom), ou

representa -CH₂COOH e (Cefixia), adquirindo dentro deste grupo a Cefodizia, Cefpiroa, Cefotaxim, Ceftriaxon novamente uma posição privilegiada.

Se representar um composto de -CHj-piridínio, então a formula geral I o grupo carboxilo apresenta-se coao

-» f-í aniao de um sal interno (-C00 ' iL· representa -CH«CH₂

R₃ pode representar hidrogénio ou um catião fi Biologicamente aceitável, tal come por exemplo, um catião de metal alcalino, de preferência, de potássio ou sódio, especialmente sódio, ou também outros catiões fisiologicamente aceitáveis, conhecidos da literatura, tais como por exemplo, iões de metais alcallnoterroscs ou também iões de amónio (ver por exemplo U.S. 4.278.793).

R₃ pode representar, além disso, na radical és ter fisiologicamente aceitável especlalmente interessante para a aplicação enteral, tal como por exemplo, representa um radical aciloximetilo ou aclloxietil com 2 atê 12, e de preferência, com 2 atê 6 átomos de carbono na parte acilo, de preferência, acetoximetilo, 1’-(acetoxi)etilo ou pivaloiloximetilo, representa 5-metil-l,3-dioxaleno-2-ono-4-il-metllo ou também representa outros radicais de esteres fisiologicamente aceitáveis, tais como são descritos, por exemplo, na especificação EP-A 0170028.

Como derivados da cefalosporina particularmente interessantes sao citados, alêm disso, entre as aminotiazolce falosporinas que contêm -CH₂“ ^{621 vez âe} “CÍ-NORp, a Cefotiam e entre as N-acil-fenilglicino-cefalosporinas, a Cefoperazon (ver por exemplo, EP-0 248.361}«

Outros exemplos de derivados da cefalosporina, preferidos de acordo com a invenção, são escolhidos do grupo dos compostos abaixot

Cefpirom, um composto da fórmula __r _ C_CO JNH _ C c/ ^KC C—C ff ιι ι ι ι < y

C C N c_N C ' '

S ^VS^{Z s} Z v -Z κ (+)

V °|

CHg coo“ ^{C C} · ^H2° /·, ^'-'íiiR^IMAeayÍj

Cefuroxim, um composto da fórmula ϊ F

C2=L C

C-CO-NH-C|l I

N /S\ -C c

-N

1°

CH.

X Λ f ^CH2 °”^co ’^NS2

COOH

Ceftizoxim, um composto da fórmula

IffOCHHN-C_C_CONH

C^{x Sx} c

X>e ⁰ ?

COONA

Ceftazidim, um composto da fórmula vn-^!--f

C C N H„N^Z % ^Z I ?

H.C-C- CH, 3 | 3

COOH

C C

J t

Y 'M.2

COOH

Outros derivados das cefalosporinas particular mente preferidos são escolhidos do grupo dos compostos abaixo:

Cefepim, um composto da formula

7-/J2-amino-tiazol-4-il)-metoxiimino-acetamido/^r -3-/Ϊ- (oxazol-5-il) -l-pirimidiniometil7“8’‘^oxo‘⁵'tia~l-azabiciclo-/4.2.G7octa-2-eno-2“carboxilato, um composto da formula

ácido (6R,7R)-7/(2-amlno-tiazol-4-ll)-{ (Z>- (S) -alfa-carboxi-3,4-dihidroxi-benzíloxiímino) -acetaaiid^7~3-_i/~ ( C 2-carboxi-5-metil-S-triazolo/JL, 5-a7-pirimidino-7-il) -tiometil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4.2.07octa-2-eno-2-carboxilico, um com posto da fórmula

(6R, 7R) -7-/{ 5-amino-l,2,4-tladlazol-3-il)- (Z) -metoxiimino-acetaiaido7-3-_j/4-carbamoil-l-quinuclidiniome-til/-8-oxo-5-tia-l-aaabiciclo^4,2.07octa-2-eno-2-carboxilato, um compos to da fórmula

Η₂Ν

bem como os seus sais ou esteres fisíologícamente aceitáveis.

Dm derivado da cefalosporina muito particularo mente preferido e Cefotaxim (Claforan , Hoechst AG, Prankfurt).

Os derivados de xantina preferidos, a serem utilizados de acordo com a invenção, derivam do grupo dos seguintes compostosí

1) Compostos da fórmula X

° R²

3 na qual um dos radicais R e R representa um grupo alquilo, íomega-l)-oxoalquilo ou (omega-1)-hidroxialquilo, de cadeia linear 2 3 com 3 ate 8 átomos de carbono, e os dois outros radicais R e R 1 2 ou R e R representam grupos alquilo de cadeia linear ou ramifi o — cada com 1 ate 8 átomos de carbono na posição de R e R , e cmm 1 ate 4 átomos de carbono na posição de R , sendo a soma dos ãto mos de carbono destes dois substituintes de alquilo, no máximo, 10,

2) compostos da formula XI θ CH₂~eO“CH₃ H₃C-CO- ÍCH₂) 4 - iTV 'jj _θΛκ>—N R na qual R representa um radical alquilo com 1 até 4 átomos de carbono,

3) compostos da formula 111

6 na qual pelo menos um dos radicais R e R representa um grupo hidroxialquilo terciário da formula ~{GH₂)_n-OCH₃ (111a) «

OH era que R representa um grupo alquilo tendo até 3 átomos de carbono, e n representa um número inteiro de 2 até 5 e - caso somen

5 ^— te ura dos radicais R ou R represente um tal grupo hidroxialqui lo terciário da formula 111a - o outro radical representa um ato mo de hidrogénio ou um radical de hidrocarboneto alifático R® tendo até 6 átomos de carbono, cuja cadeia de carbono pode estar interrompida por 2 átomos de oxigénio, ou pode estar substituída por um grupo oxo ou por até dois grupos hidroxi (estando um gru11 ? «ϋ.«_4ι>

s8 po oxo ou hidroxi presente no radical R preferivelmente separa» » „5 do do átomo de azoto por pelo menos 2 átomos de carbono) e R re presenta um grupo alquilo com 1 até 4 átomos de carbono,

4) Formas prodrug* dos compostos das formulas I ate III e/ou

5) Metabolitos dos compostos das formulas X até XXX.

Entre estes compostos são novamente particular mente preferidos os da formula X, que transportam na posição de 1 3

R ou R um grupo hexilo ou 5-hidroxlhexilo.

& estes pertencem, especialmente:

l-hexil-3,7-dimetilxantinaj

1-(5-hidroxihexil)-3,7-diraetilxantina;

3.7- (dimetil-1-(5-oxohexil)-xantina;

7-(5-hidroxihexil)-1,3-dimetilxantina;

1.3- dimetil-7-(5-oxohexil)-xantina;

1.3- di-n-butil-7-(2-oxopropil)-xantina;

1.3- di-n-butil-7-{3-oxobutil)-xantina;

1-(5-hidroxihexil)-3-metil-7-propilxantina; e

3-metil-l-(5-oxohexil)-7-propilxantina (* Pro pentofyllin), principalmente a

3.7- dimetil-l-(5-oxohexil)-xantina {« Pentoxi + fyllin).

Outros compostos da formula XXX particularmen- 5 te preferidos sao aqueles compoztos, nos quais R representa um grupo metilo ou etilo* São igualmente preferidos aqueles compostos da fórmula XXX, nos quais somente um dos dois radicais R⁴ ou R$ representa o grupo hidroxialquilo terciário definido acima. Além disso, são preferidos aqueles compostos, nos quais R repre senta um grupo metilo e n representa um numero inteiro de 3 até 5, de modo que o radical hidroxialquilo IXXa terciário representa ou /(õmega-1)-hidroxi-(ó»ega-l)-metil/-pentilo, hexilo ou -he ptilo, representa especialmente aqueles nos quais R representa metilo ou etilo.

Além disso, destacam-se particularmente aque- 4 les compostos da formula XXX, nos quais R representa o grupo hi β droxialquilo terciário e R representa hidrogénio, alquilo, hidro — 12 — $7' ί

»íKj3jíK

xialquilo ou alcoxialquilo, em cada caso cora 1 ate 4 ãtomos de carbono, tais como por exemplo, a 7-propil- ou 7-etoximetil-l-( (5-hidroxi-5-aetil“hexil)-3-Eaetilxantina e a 1-(5-hidroxi-5-raetil-hexíl) -3-metilxantina.

Ê muito particularmente preferida a l-(5-hidro xi-5-metilhexil)-3-metilxantina.

Uma outra forma de realização da invenção consiste no facto de as oxoalquilxantinas das formulas X e IX, ou respectivamente, as hidroxialquilxantinas das fórmulas X e XII não serem aplicadas per se, mas sim na forma de Prodrug (precursores) da qual somente no organismo podem ser libertados os compostos de xantina terapêuticamente eficazes, com os substitu intes definidos nas fórmulas X, XX e XXX, mediante biotransforma ção· Para este fim podem ser tomadas em consideração, por exemplo as oxoalquilxantinas acetalizadas nas quais os grupos carbonilo estão substituídos pelo elemento estrutural da fórmula IV (IV) /^c\

I f

e as hidroxialquilxantinas O-aciladas com o elemento estrutural da fórmula (V) r^i:l-co-o- (v) *· 9 10 em vez da função hidroxi, em que R e R representam, em cada caso, um grupo alquilo tendo ate 4 ãtomos de carbono, ou em conjunto representam um grupo etileno, trlmetlleno ou tetrametileno „ „ e R representa um radical alquilo tendo ate 4 átomos de carbono, ou fenilo ou piridilo eventualmente substituídas.

A preparação de derivados da xantina ê descrita, por exemplo, nas Especificações DE-B-1.233.405, na DE-B-1. .235·320 ou na DE 35 25 801 Al.

Os derivados de cefalosporina podem ser admi’ nistrados tanto em combinação com os derivados da xantina em uni

2. dades de dosagem separadas (simultaneamente ou em sequência),

como também misturados com os derivados de xantina.

A preparação das composições de combinação far macêutica de acordo com a invenção, que pertence igualmente ao objectivo da presente invenção, é efectuada incorporando-se pelo menos um derivado da cefalosporina e pelo menos um derivado da xantina, eventualmente em combinação com outras substâncias aditivas e/ou auxiliares, numa forma de aplicação adequada. As sub£ tâncias aditivas ou auxiliares pertencem ao grupo dos veículos, substâncias de conservação e a outras substâncias auxiliares usuais. Por exemplo, para formas de administração oral, podem ser utilizadas substâncias auxiliares, tais como amidos, por exemplo amido de batata, de milho ou de trigo, celulose, ou respectivamente os seus derivados, especialmente celulose microcristalina, dióxido de silício, diversos açúcares, tais como lactose, carbonato de magnésio e/ou f osfatos de cálcio. Além disso, é vantajoso acrescentar às formas de administração oral substâncias auxiliares que aperfeiçoam a tolerabilidade dos medicamentos, tais como, por exemplo, espessantes e resinas. Com a finalidade da me lhor tolerabilidade, os medicamentos também podem ser administra dos na forma de capsulas insolúveis no suco gástrico. Além disso pode ser vantajoso acrescentar à forma de administração, ou respectivamente, a um componente da composição da combinação, um agente retardante, eventualmente na forma de membranas permeáveis tais como por exemplo, aquelas à base de celulose ou de resina de poliestireno, ou permutadores de iões.

As composições de combinação farmacêuticas men cionadas podem ser aplicadas de diferentes maneiras. Por exemplo podem ser administradas por via endovenosa, intramuscular, intra peritonial, subcutânea ou oral.

Nas composições de combinação farmacêuticas de acordo com a invenção, a relação dos derivados da cefalosporina para os derivados da xantina pode ultrapassar um amplo limite. Para limites preferidos hã uma relação de peso de aproximadamente 1:100 até cerca de 100:1, com particular preferência, de apro ximadamente 1:10 até aproximadamente 10:1.

No exemplo abaixo, examina-se o aumento da efi cãcia antibacteriana de Cefotaxim pela combinação com l-(5-hidro

xi-5-metil-hexil)-metilxantina (HMHM).

EXEMPLO 1

Como animais de ensaio utilizam-se ratos NMRI com um peso da ensaio de 10 - 22 g. Os animais tem acesso, durante os ensaios, ã agua encana e ao alimento de grãos ad libitum.

As três linhagens de bactérias aplicadas neste estudo, Staphylococcus aureus Giorgio, Escherichia coli 078 e Salmonella typhlmurium MZ II, mostraram em ensaios prévios em ra tos uma alta infecciosidade. Suspensões destes bacilos causadores da infecção (em 15% em leite magro como protector do congelamento) , são guardadas em azoto líquido. Antes dos ensaios, as suspensões são ajustadas em mucina a 5%, nas doses de infecção varias vezes letais (nas unidades formadoras de colónias, KBE). Elas ascendem a 1 x 10 KBE por rato na infecção com S. aureus

Giorgio, 1 x 10KBE por rato na septicemia por E. coli 078 e 3 ~

2,5 x 10 KBE por rato na infecção com S. typhymurium MZ II.

Os ratos são infectados por via intraperitonial com 0,3 ml de suspensão das três linhagens de bactérias em mu clna de estômago de porcos a 5%.

A dose de infecção contém, dependendo do germe, uma dose de bactérias 10 até 500 vezes maior gue a dose letal. Dependendo do bacilo causador da infecção os animais infectados morrem dentro de seis ate 24 horas apôs o início da infecção.

Um grupo de oito animais infectados serve como controle da infecção. Os animais recebem 0,5 ml de solução de ao ro fisiológico directamente apôs o início da infecção.

Um segundo grupo de oito animais infectados é tratado directamente apôs a infecção com 50 mg/kg de HMHM i.p..

Jm outro grupo (controle de terapia) de animais infectados é tra tado com diversas doses altas de Cefotaxim (contido em 0,5 ml de água) e com solução de soro fisiológico (0,5 ml) directamente apõs a infecção, por via intraperitonial.

Um outro grupo (49) de ratos ê tratado directa• aente apôs a infecção, por via intraperitonial, com diversas con’ sentrações altas de Cefotaxim (oito animais por concentração de

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Cefotaxlra; dose de Cefotaxim como no grupo 3) e tratados coa 56 mg/kg de HHHM.

O número dos animais sobreviventes ê anotado ί

diariamente durante mais de 10 dias. £ vista deste número, calcu la-se com auxílio do método de Probit a dose efectiva média (ed_50%) de ceíotaxlm, isto ê, a dose de Cefotaxim, que te» que ser aplicada para possibilitar a sobrevivência de metade dos ani mais do ensaio.

A dose ^ed5q serve como parâmetro para avaliar

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Actividade gulmiotarapêutlca da combinação de Cefotaxlra. (CTX) e 1» (5hldroxl~5~xaetll^>hexll)· ~3-metllxantina (HMHM) ast lnfecçSe» experimentais no rato

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Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES

   Processo paca a preparação de uma composição de combinação farmacêutica caracterizado por se incorporarem como ingredientes activos pelo menos um derivado de cefalosporina e pelo menos um derivado de xantina, eventualmente em combinação com substâncias auxiliares e/ou com veículos adequados, numa for ma de administração adequada, de modo que na composição final a relação entre o derivado de cefalosporina e o derivado de xantina esteja compreendido entre 1:100 e 100:1.

   -
2. 2^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o derivado de cefalosporina ser Cefotaxim, Cefodixim, Ceftriaxon, Cefmenoxim ou Cefpirom.

   _a

   - 3 Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o derivado de cefalosporina ser Cefotaxim.

   A^& — 4 —

   Processo de acordo com uma ou xaais das reivindicações 1-3, caracterizado por o derivado de xantina ser:

   l-hexil-3,7-dimetilxantina;

   1-(5-hidroxihexil)-3, 7-dimetilxantina;
3. 3.7- diaetil-l-(5-oxohexil)-xantina;
4. 7-(5-hidroxihexil}-1,3-dimetilxantina;

   1.3- diaetil-7-(5-oxohexil)-xantina;

   1.3- di-n-butil-7-(2-oxopropil)-xantina;

   1.3- di-n-butil-7-(3-oxobutil)-xantina;

   1-(5-hidroxihexil)-3-metil-7-propilxantina;

   3-metil-l-(5-oxohexil)-7-propilxantina (« Propentofyllin);

   3.7- dimetil-l-(5-oxohexil)-xantina (= Pentoxifyllin); 7-propil ou 7-etoxiraetil-l-{5-hidroxi-5-metilhexil}-3-metilxantina; ou

   1-(5-hidroxi-5-metilhexil)-3-metilxantina.

   - 18 Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-4, caracterizado por o derivado de xantina ser a l-{ (5-hidroxi-5-raetilhexil)-3-metilxantina.

   - 6^aProcesso de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-5, caracterizado por se incorporarem Cefotaxim e l-(5 -hidroxi-5-metilhexil) -3-metilxantina.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 20 de Junho de 1990, sob ο N9.

   P 40 19 571.6.