PT97478B - Processo de producao de derivados n-(3-fluoro-2-fosfonilmetoxipropilo) de bases puricas e pirimidicas heterociclicas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo de producao de derivados n-(3-fluoro-2-fosfonilmetoxipropilo) de bases puricas e pirimidicas heterociclicas e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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Description
Processo de produção de derivados N- (3-flu oro-2-f osf oni Imetoxipropilo) de bases purioas e plrimidícas heterociclicas e de composições farmacêuticas que os contêm para que
CESKOSLOVENSKÚ AKADEMIE VED e KATHOLIEKE UNIVERSITEIT REGA, pretendem obter privilégio de invenção em Portugal„
R.....E.....S.....U.....M.....0.
presente invento refere-se ao processo de preparação de derivados N-(3-fluoro-2-fosfoniltnetoxipropilo) de bases púricas e pirímídicas, heterociclicas, o qual compreende a reacção dos derivados N~(3~fluoro-2-hidroxipropilo) de bases púricas e pirimidicas, heterociclicas, com diésteres de ácido p-toluenossulfonil.oximetílfosfónico na presença de hidreto de sódio,.
J invento refere-se ainda ao processo de produção de composições farmacêuticas contendo aqueles compostos,.
Estes compostos sao úteis na supressão da multiplicação de virus, particularmente de retrovírus»
497
S 11357
-2MEMÓRIA. ..DESCRITIVA
presente invento refere-se ao prooesso de preparação de derivados N-(3-fluoro-2.-f osf onilmetoxipropilo) de bases puricas e pirimidícas heterooíolicas & à sua utilização como principios activos de drogas.
Entre as doenças virais são particularmente perigosas as doenças causadas por retrovírus, tais como o HIV, que induz a SIDA. A cura destas infecções é muito difícil e, embora vários compostos das mais variadas estruturas (políssacáridos sulfatados, ácido aurinotricarboxílico, Azul de Evans, glicirrizina, heparina, tetra-hidro-imidazo C4,5,l-jk] [l,4]benzodíazepina~2(lH)~ -tionas, etc) apresentem efeitos significativos em culturas de tecidos, apenas os análogos modificados de nucleósidos e de nu™ cleótidos (2S,3s-didesoxicitidina, 2’ ,3’™dídesoxi-25, õ^didesidrotimídina) têm sido eficientes no tratamento de animais de laboratório. Até à data, apenas a S^-azído^’,3’™dídesoxítimidina (A2T, zidovudína) e a 2’,3’-didesoxi-inosina (ddl) foram aprovadas para o tratamento da SIDA.
Outro grupo importante de compostos, que sao inter.......alia activos contra os retrovírus, é representado por análogos de nucleótidos acílicos, p.e., 9-(2-fosfonilmetoxietil)purinas (Certificado de Autor Checoslovaco NQ 263951), das quais o derivado de adenina PMEA foi o mais intensamente estudado (Certificado de Autor Checoslovaco NQ 263952). Testes com animais de laboratório provaram o seu efeito no virus do sarcoma de Moloney, no ví- rus de leucemia de murinos, no vírus de irnunodificiência de si- mios (SIV) e, em culturas de tecidos, também no HIV (E. DeClercq, Antiviral Res. 12, 1 (1989)).
É notável a estreita margem estrutural destes compostos, cuja aetividade é sensível a qualquer modificação estrutural da cadeia lateral do grupo 2-fosfonilmetoxietilo. A introdução de grupos alquilo, o alongamento ou o encurtamento da cadeia, ou a remoção do átomo de oxigénio conduz, invariavelmente, á perda da aetividade anti-viral (A. Holy, E. DeClercq, I. Votruba: Núcleo72 497 3 11357
·..........,ί-ί'ϊΒ®' *' £. Λ·*·*' » <
tide Analogues as Antiviral Agents, ACS Symposium Series Nô 401, p„ 51 (1989))„ A única substituição que não resulta na perda de actividade antiviral é a introdução de um grupo hidroximetilo na posição 2 da cadeia lateral; no entanto, tais derivados são activos, exclusivamente, contra os vírus de ADN (vírus de herpes, adenovirus, poxvírus, etc) (Certificado de Autor Checoslovaco NQ 233665 e 264222) perdendo-se o seu efeito anti-retroviral. Os derivados de aminometilo, alcoxímetilo e azídometilo, correspondentes, não apresentam actividade antiviral, sendo o mesmo válido para os compostos em que o grupo hidroximetilo é substituído por um grupo metilo (A. Holy, £. DeClercq, I- Votruba; Nucleotíde Analogues as Antiviral Agents. AOS Symposium Series NQ 401, p. 51 (1989) ) ..
presente invento refere-se ao processo de preparação de derivados N~(3~-fluoro-2-fosfonilmetoxípropilo) de bases púricas e pirimídicas, heterocíclicas, de fórmula geral I b-ch,?~ch-ch.7f rfís Xv>
[ (I)
0CH2P(0)(OH)2 onde B representa uma porção purin-9-ílo ou pirimídin-l-ílo e a configuração absoluta no átomo de carbono 0-2 é S, R ou RS, e dos seus sais com metais alcalinos, amoníaco ou aminas.
processo de preparação dos compostos de fórmula geral I compreende a reacção de derivados N-(3-fluoro-2-hídroxipropílo) das bases púricas e pirimídicas, heterocíclicas, de fórmula geral II
B?-CH2CH-CH2F | (Π)
OH onde B3 é uma porção purin-9-ílo ou pirimidin-l-ilo ou dos seus derivados protegidos com grupos 0-alquilo, N-acilo ou N-dialquilamiriometileno e a configuração absoluta no átomo de carbono C-2 é S, R ou RS, com p-toluenossulfoniloximetilfosfonatos de dialquilo de fórmula geral III
497 S 11357
4-CH3C6H4S020CH2P(0)(OR1)2 (III) onde R1 é um grupo alquilo (C^-Cg), preferivelmente, o grupo 2-propilo, na presença de 1-5 equivalentes molares (relativamente aos compostos de fórmula geral II) de hidreto de sódio, num solvente aprótico dipolar, preferivelmente, dimetilformamida, a temperaturas de -30C a ÍOO^C, após o que o solvente é evaporado e o grupo p rotector na base hete roeiclica é removido por metanólise ou hidrólise ácida e, após isolamento ou desionízaçao à temperatura ambiente, fazem-se reagir os compostos de fórmula IV
B~CH2~CH~CH2F ι (IV)
OCH2P(O)(OR1)^ onde B tem o mesmo significado que para a fórmuia I e R1 © o mesmo que na fórmuia III, com bromotrimetí Isilario, num solvente aprótico, preferivelmente, em aoetonitrilo, e, após remoção do solvente, trata-se a mistura reaccional com água ou soluções tampão e isolam-se os compostos de fórmula geral I, preferivelmente, por cromatografia de permuta iónica.
presente invento refere-se, adicionalmente, a um processo de preparação do composto de fórmula geral I, onde B é hípoxantin-9-ilo, que compreende a reacção de um composto de fórmula 1, onde B é adenín-9-ilo, com nitrito de 3-metílbutilo, em ácido acético aquoso a 50-80%, ou com uma soiução aquosa de nitrito de sódio na presença de uma quantidade equimolar de ácido acético, à temperatura ambiente.
Adicionalmente, o presente invento refere-se ao processo de preparação do composto de fórmula I, onde B é xantín-9-ílo, que compreende a reacção de um composto de fórmula I, onde B é guanin-9-Ilo, com nitrito de 3-metilbutilo, em ãcido acético aquoso a 50-80%, ou com uma solução aquosa de nitrito de sódio na presença de uma quantidade equimolar de ácido acético, à temperatura ambiente72 497 S 11357
Adicionalmente,, o presente invento refere-se ao processo de preparação do composto de fórmula I, onde B é 2,ó-díarriínoadenin-9-ilo, que compreende a reacção de um composto de fórmula I, onde B é 2-amino-6-azidopurin-9“ilos com hidrogénio gasoso na presença de um catalisador, preferivelmente paládio metálico, pré™reduzido sobre um transportador inorgânico, em água ou em soluções aquosas diluídas de ácidos orgânicos ou minerais.
presente invento descreve, também, um método de utilização dos compostos de fórmula geral 1 para suprimir a multiplicação de vírus, particularmente de retrovirus, e a aplicação destes compostos no tratamento de doenças causadas por estes vírus.
Como bases pirímídicas, na fórmula geral I, podem-se usar bases naturais comuns, tais como uracílo, timiria, citosina, de fórmula geral V
R2· .
Cl*'
H (v)
onde R^ é um ãtomo de hidrogénio, um grupo hidroxilamino, hidrazino, alcoxilo, amino ou amino substituído, e R^ é um átomo de hidrogénio ou halogêneo ou um grupo alquilo ou porções de fórmula geral VI
(VI) onde Ró tem o mesmo significado que para a fórmula V e R4 é um átomo de oxigénio ou enxofre, mas também os seus análogos sintéticos, tais como os derivados aza (5-aza, ó-aza) ou desaza (3-desaza)..
Como bases púricas, nos compostos de fórmula geral I, podemtais como, p.e., aderiria, hipoum modo geral, porções de fórmu72 497
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-se usar, não só bases naturais, xantina, quanina, xantina ou, d© la geral VII
(vii) onde R^ e R& sgo um átomo de hidrogénio ou halogêneo, um grupo amino, hidrazino, hidroxilamirio, azido, amino substituido, hidroxilo, alooxilo, mercapto, alquilmercapto ou um grupo alquilo de cadeia ourta e combinações destes grupos, e Rz é um átomo de hidrogénio ou halogêneo, um grupo hidroxilo, alooxilo, mercapto, alquiltio, amino ou amino substituido, mas também os seus análogos sintéticos, p.e», derivados aza (2-aza, 8-aza) ou desaza (1-desaza, 3-desaza ou 7-desaza)»
Os compostos de fórmula geral. I podem ser preparados, vantajosamente, pelo processo de acordo com o presente invento, que é baseado na introdução de um grupo fosfonometilo no grupo hidroxilo livre dos derivados N~(3~fluoro-2-hidroxípropilo) das bases heteroeiclicas de fórmula geral II. Estes compostos são facilmente acessíveis, p.e», por alquilação de bases heterocíclicas com fluorometiloxirano (Pedido de Patente Checoslovaca PV 2048-90). Para eliminar reacções secundárias durante a introdução do sintão de organofósforo, devem-se proteger os compostos de fórmula II que contêm um grupo amino básico (p.e», citosina, adenína, guanina, etc.) pela introdução de um grupo protector adequado, p.e., por aroilação (benzoilaçao), por transformação na função amidina ou de outro modo (A. Holy, I» Rosenberg, H» Dvorákovã^ Collect. Czech- Chem» Commun» 54, 2470 (1989)), usando, p.e», o processo específico de N-benzoilação descrito por fâ.S» Ti B.L» Gaffney e (R.A. Jories (J. Am. Chem. Soc» 104, 1316 (1982)).
Os derivados protegidos de fórmula geral II preparados, são depois condensados com o reagente de fórmula geral. III na presença de hidreto de sódio, preferivelmente, em dimetilformamida» Os
49?
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7melhoras resultados obtêm-se quando a reacção é realizada com 3-3,5 equivalentes molares de hidreto (relativamente ao composto II), □ reagente de alquilação de fórmula geral III é obtido de acordo com o processo anteriormente descrito (A. Holy, I. Rosenberg; Collect, Czech, Chem, Commun, 47, 3447 (1982); A,F, Klug©: Org, Syn. 64, 80 (1985)); o grupo éster pode ser um grupo alquilo ou aralquilo, No entanto, visto que, sob condições reaccíonais como as indicadas, os compostos de fórmula III se podem comportar como reagentes de alquilação (similarmente aos ésteres neutros dos ácidos fosfórico e fosfónico) é aconselhável a utilização de ésteres com uma potência de alquilação reduzida, tais como, p»e„, o éster de 2,2-dímetilpropílo ou de 2-propilo, 0 último está, facilmente acessível, p.e., pelo procedimento descrito no parágrafo seguinte.
Adiciona-se trietilamina (8,4 ml) a uma mistura agitada de fosfito de di(2-propilo) (96 g) e paraformaldeído (23 g) e aquece-se a mistura a 100'C (condensador de refluxo equipado com uma protecção de cloreto de cálcio) até à dissolução completa do paraformaldeído. Após aquecer durante mais uma hora, arrefece-se a mistura reaccional e mistura-se com acetonitrilo (500 ml) e cloreto de p-tolueriossulf onilo (121,5 g), Depois, adicíona-se trietilamina (90 ml) e 4-dimetilaminopirídína, sob agitação, Após agitar durante 24 horas arrefece-se a mistura com gelo, adicíona-se, gradualmente, hidrogenocarbonato de trietilamónio 0,4 M (400 ml) e agita-se a mistura, novamente, durante 24 horas, Evapora-se o acetonitrilo in.......vacuo. (temperatura do banho inferior a
40°C) e extracta-se a mistura com éter (3 x 200 ml). Seca-se o extracto de éter sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se o solvente in.......vacuo. Dissolve-se o resíduo em benzeno (200 ml) e filtra-se através de uma coluna de sílica-gel (500 ml, preparada em benzeno). Lava-se a coluna com benzeno até que as impurezas de Fíp. superior sejam removidas (acompanha-se por TLC em placas de sílica-gel, com clorofórmio) e, depois, eluí-se o produto com acetato de etilo» Após evaporação do solvente in.....vacuo, agita-se o óleo resultante com éter de petróleo leve (300 ml) até à cristalização, recolhem-se os cristais, lavam-se com éter de petróleo leve e secam-se in......vacuo. Rendimento; 140 g de p-toluenossulfop»f» 37,5°C» Para
6,61% H, 8,86% P, 9,15%
P, 9,24% S»
497 S 11357
-8niloximetilfosfonato de di(2-propilo), c14h23P06s (350,4) calculados 47,98% C,
Ss Determinados 48,15% C, 6,80% H, 9,02%
ísn·
A reacção de compostos de fórmula III com aniões de compostos de fórmula II realiza-se bem a temperaturas baixas (-10^0 a 0°C); também pode ser realizada a temperaturas elevadas» Processa-se a mistura reaccional, preferivelmente, por remoção do grupo protector (se utilizado) da base beterociclica e isolamento do diéster de fórmula geral. IV por cromatograf ia, quer em sílica-gel quer num permutador iónico,. Sob as condições de desionização, os ésteres de di(2-propilo) são estáveis mesmo em amoníaco diluído» Após secagem, submetem-se os compostos de fórmula IV a reacção com bromotrímetilsilano ou iodotrimetilsilano, em dimetilformamida, hidrocarbonetos clorados ou, preferivelmente, em acetonitrílo» Usualmente, a reacção decorre, suavemente, à temperatura ambiente» Após evaporação e codestilação do residuo com água, purificam-se os compostos em bruto de fórmula geral I, preferivelmente, por cromatografia de permuta iónica e armazenam-se, preferivelmente, na forma de saís de metal alcalino, bem solúveis em água e estáveis»
Os compostos de fórmula geral 1 contêm um átomo de carbono assimétrico na posição 2 da cadeia lateral.» 0 processo de preparação descrito é completamente idêntico para ambos os enaritiómeros (R e S), bem como para o derivado racémico e depende do carácter do composto de partida de fórmula gerai II» efeito dos compostos de fórmula I está documentado na Tabela 1» 0 efeito explícito contra os retrovírus é inesperado porque de todas as modificações, conhecidas até à data, do grupo hidroximetilo dos derivados HPMP de fórmula geral VIII
B-CH2-CH-CH20H | (VIII)
0CH2P(0)(OH)2 onde 8 tem o mesmo significado que na fórmula I, e todas as jtf sr
497
11357
-9substituições nos derivados PME de fórmula geral IX sa^· íÇB~CH9~CH9OCHqPc0)(OH)o
Xmi 4, (IX)
onde B tem o mesmo significado que na fórmula I, com qualquer substituinte que não o grupo hidroxímetilo, resultam compostos, invariavelmente, desprovidos de qualquer actividade antiviral» A substituição do grupo hidroxímetilo em compostos de fórmula geral VIII por um átomo de flúor preserva assim, inesperadamente, a actividade antiviral que é, ao mesmo tempo, alterada, qualitativamente, em relação à actividade anti-retroviral selectiva, não correspondendo aos efeitos dos compostos de formula geral. VIII ou IX,
Em comparação com os compostos de fórmula geral IX, os compostos I têm um melhor índice de selectividade (razão entre a concentração antiviral mínima media e a concentração citotóxica média), o gue representa um critério importante no desenvolvimento de potenciais drogas antivirais» processo de preparação de compostos de fórmula geral I, de acordo com o presente invento, é ilustrado pelos exemplos seguintes que não representam qualquer limitação; a actividade aritivíral dos compostos preparados é apresentada nas Tabelas 1 e 2, que constituem uma parte deste invento»
EXEMPLOS DE EXECUÇÃO
Exemplo.....1
Adiciona-se clorotrimetilsilano (24 ml) a uma suspensão de 9-(RS) - (3-f luoro-2-hí.droxípropi 1) aden ina (6 g) em piridina (160 ml) e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora» Adiciona-se cloreto de benzoílo (18,5 ml) e continua-se a agitação à temperatura ambiente durante mais 2 horas» Após arrefecer com gelo adícíona-se gelo-ãgua fria (30 rnl) e, depois, solução aquosa concentrada de amoníaco (66 ml), e agita-se a mistura durante 30 minutos sob arrefecimento com gelo» Recolhe-se o sólido, lava-se, sucessivamente, com ãgua, acetona e éter, e seca-se sobre pentóxido de fósforo a 15 Pa» Rendimento 7,5 g (84%) de 9-(RS)-(3-fluoro-2-hidroxipropil)-N6-benzoiladenina, p.f» 197^0,
X
497 3 11357 p ~~ 0,35 (TLC em Silufol UV 254 ern clorofórmio - metanol 9:1) Para C15H14FN503 (331,3) calculado; 54,38% C, 4,26% H, 5,73% 21,14% N; determinado; 54,62% C, 4,46% H, 6,04% F, 23,67% espectro de RMN ^ώ0; 45,91 d, CHqN.
T «J r··
CF
19,2; 85,08 d, CHgF, JCF
CF 169,18,0; 67,51 d.
F,
N»
CH(OH),
Codestila-se o produto obtido oom dimetilformamida (2 x 25 ml) a 4O0C/15 Pa e dissolve-se em dímetilformamida (80 ml)» Arrefece-se a solução até O^C, adíoiona-se uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo de parafina (2,8 g) e agíta-se a mistura durante 30 minutos» Adiciona-se uma solução de p-toluenossulfoniloximetilfosfonato de di(2-propilo) (9,1 g) em dímetilformamida (20 ml) e continua-se a agitação durante 16 horas a 8Ο'Χ, com exclusão de humidade» Apõs evaporação do solvente a 40°C/15 Pa codestila-se o resíduo, sob as mesmas condições, com tolueno (2 x 25 ml) e, depois, adiciona-se metóxido de sódio em metanol 0,1 M (200 ml)» Deixa-se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante 20 h, neutraliza-se pela adição de resina de permuta catiónica na forma (p.e», Dowex 50), alcalíriiza-se pela adição de trietilamina e filtra-se» Lava-se o sólido no filtro com metanol (200 ml) e concentram-se os filtrados combinados in........vacuo.»
Aplica-se o residuo a uma coluna com o mesmo permutador de iões (200 ml) que é então lavada com metanol aquoso a 20% „ Após a absorção UV (a 254 nm) cio eluído ter descido para o valor original, elui-se o produto da coluna com solução aquosa de amoníaco, diluída (l;10, concentração final, 2-2,5% p/p) (1 litro)»
Concentra-se o eluído in........vacuo e codestila-se o resíduo com etanol (2 x 50 ml), seca-se sobre peritóxido de fósforo a 15 Pa, durante 24 horas, e mistura-se com acetonitrilo (150 ml) e bromotrímetíIsilano (15 ml)» Após repouso à temperatura ambiente, durante 24 horas, evapora-se o solvente in.......vacuo, mistura-se o residuo com água (100 ml), deixa-se em repouso durante 30 minutos e neutraliza-se com solução aquosa concentrada de amoníaco» Após evaporação in.......vacuo. dissolve-se o resíduo em água (50 ml), aplica-se a uma coluna de permuta catiónica (p»e», Dowex 50) na forma H* (200 ml) e repete-se o processo de desionização anteriormente descrito» Evapora-se o eluído da solução de amoníaco e aplica-se o resíduo, dissolvido em ãgua (50 ml), a uma coluna de permuta
497 8 11357
<
Lavaaníónica de média basicidade (p.e., Dowex 1x2) (200 ml),
-se a coluna com água (400 ml) e, depois, sucessivamente, com ácido acético 0,5 Μ (1 litro) e ácido acético 1 M, serido a eluição acompanhada por medição da absorção UV do eluido a 254 .-nm. Obtém-se o produto a partir do eluído de ácido acético 1 M, após remoção do ãcido acético por evaporação in........vacuo e codestilação do resíduo oom água. Dissolve-se o produto em água ebulíente (100 ml), filtra-se a solução enquanto está quente e concentra-se in.....vacuo até cerca de 20 ml. Adiciona-se etanol (100 ml) e éter (100 ml) e, após 24 horas em repouso num frigorífico, recolhe-se o produto, lava-se com éter e seca-se in.....vacuo. Rendimento 2,5 g de 9-(R8)-(3-fluoro-2~fosfoniImetoxipropi1)adenIna, p,f. 265°C„ Para C9H13FN504R (305,3) calculados 35,40% C, 4,29% H, 6,22% F, 22,95% N, 10,17% P; determinados 35,69% C, 4,57% H, 7,25% F, 22,84% N, 9,71% R, espectro de RMN 1SC: 43,12 d, CH2N, 3JCF
6,8: 77,47 dd, CH.
'CF'
167,3; 68,37 d, CH2P, XJpc ~ 149,8.
11,0; 82,32 d, CH2F, XJCF Mobilidade electroforética (referida ao uridina-3:’-f osf ato) a pH 7,5: 0,88,
Exemplo.....2.
Adiciona-se clorotrimetilsílano (27 ml) a uma suspensão de l-(RS)-(3-fluoro-2-hidroxipropil)citosina (5,9 g) em piridina (180 ml) e prooessa-se a mistura reaccional, adicionalmente, como se descreveu no Exemplo 1, Rendimento 10 g de l-(RS)-(3-flucro^-hídroxipropiD-N^-benzoílcítosina, p,f, 2O50C„ RF ~ 0,42 (TLC, Silufol UV 254, clorofórmio - metanol 9:1), Rara C-L4H^4FNgQ2 (291,3) calculado: 57,72% C, 4,84% H, 6,52% F, 14,43% N; deterninado: 58,29% C, 4,63% H, 6,32% F, 14,19% N„ espectro de RMN -^3C: 45,91 d, CH2N, 3Jcf “ 8,0; 67,51 d, CH(OH), 2JqF ~ 119,2; 85,08 d, CH.?F, iJCF ~ 169,1,
Codestila-se este produto com dimetilformamida (2 x 25 ml) a 40°C/15 Ra, dissolve-se em dimetilformamida (100 ml), arrefece-se a 0°C e mistura-se com uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo de parafina (3,8 g), Após agitar durante 30 minutos adiciona-se uma solução de ρ-toluenossulfoniloximetilfosfonato de di(2-propilo) (11,6 g) em dimetilformamida (20 ml) e agita-se a mistura, com exclusão de água, durante 16 horas a 80*0, 0 proce72 497 3 11357
**12**· 1 * dimento para o tratamento adicional„ a reaoção do intermediário desionizado oom bromotrimetílsílano e o processamento e desionizaçâo subsequentes„ sâo realizados como se descreveu no Exemplo 1, Evapora-se o eluído da solução de amoníaco, dissolve-se o resíduo em ãgua (50 ml) e aplica-se a uma coluna de permuta aníónica de média basicidade (p.e., Dowex 1 x 2; 200 ml). Lava-se a coluna com ãgua (400 ml) e, depois, elui-se o produto com ácido acético 0,5 M; a eluição é acompanhada por medição da absorção UV (a 254 nm) do eluído. Evaporam-se in vacuo as fracções que absorvem no UV e remove-se o ãcido acético do residuo por codestilação oom água e purifica-se por cromatografia líquida preparativa numa coluna de sílica-gel C18 (300 ml) em água. Díssolve-se o produto em água ebuliente (100 ml), filtra-se a solução quente e concentra-se in vacuo. até cerca de 20 ml. Adíciona-se etanol (100 ml) e éter (100 ml), coloca-se a mistura num frigorifico durante 24 horas, filtra-se, lava-se o produto com éter e seca-se in.....vacuo. Rendimento 2,0 g de l~(RS)~(3~fluoro-2-fosfonilmetoxipropil)citosina, p.f. 219':’C„ Para CgH^EN^OgP (281,3) calculado:
34,16% C, 4,66% H, 6,76% E, 14,94% N, 11,04% P; determinado;
34,63% C, 5,00% H, 6,70% E, 15,47% N, 11,15% P» espectro de RMN
13C: 49,42 d, CH2N, 3ãCF 1
7,1: 78.04 dd, CH, 2J
CE
18,5,
PC 153,9.
11,4; 82,78 d, CH2E, XJCF - 167,2; 67,70 d, CH2P,
Mobilidade electroforética (em relação ao urídina-3’-fosfato) a pH 7,5: 0,95.
PC
Exemplo.....3
Adiciona-se clorotrimetilsilano (17 ml) a uma suspensão de 9-(RS)-(3-f luoro-2-hi.droxipropil)guanina (4,7 g) em piridina (120 ml) e, após agitar durante uma hora, adiciona-se cloreto de benzoilo (13 ml). Após 2 horas, decompõe-se a mistura, a 0°C, com água (20 ml) e solução aquosa concentrada de amoníaco (45 ml) e processa-se a mistura como se descreveu no Exemplo l„ Rendimento 7,2 g de 9-(RS)-(3-fluoro-2-hidroxipropil)-N2-benzoílguanína, p.f. 178°C; Rp - 0,20 (TLC, Silufol. UV 254, clorofórmio - metanol 9:1). Para C 14FN5Q3 (331,3) calculado: 54,38% C, 4,26% H, 5,73% F, 21,14% N; determinado: 54,82% C, 5,07% H, 5,71% F, 21,29% N. espectro de RMN i3C: 45,73 s, CH2N, 3JCF ~ 7,1; 67,54 d, CH(OH), 2Jcf - 19,5; 85,04 d, CH2E, 1ã'CF 168,5.
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Codestila-se este produto oom dimetilformamida (2 x 2.5 ml) a 4O°C/15 Pa, dissolve-se em dimetilformamida (80 ml), arrefece-se a -20°C e mistura-se com uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo de parafina (2,4 g) e com uma solução de p-toluenossulfoniloximetilfosfonato de di(2-propilo) (7,7 g) em dimetilformamida (20 ml). Agita-se a mistura a 70oC durante 16 horas, com exclusão de humidade. 0 tratamento adicional, da mistura, a reacção do intermediário desiordzado com bromotrimetilsilano e o tratamento e desionização subsequentes, são efectuados como se descreveu no Exemplo 1. Evapora-se o eluído de solução de amoníaco dissolve-se o residuo em água (50 ml) e aplica-se a uma coluna de permuta aniónica de média basicidade (120 ml; p.e., Oowex 1 x 2). Lava-se a coluna com ãgua (400 ml) e, depois, eluí-se o produto com ãcido acético 0,5 M, seguindo-se o avanço da eluição por medição da absorção UV do eluído a 254 nm. Concentra-se in.....vacuo o eluído que absorve no UV e remove-se o ácido acético por codestilação do resíduo com ãgua. Cristaliza-se o produto em ãgua; Rendimento 2,3 g de 9-(RS)-3-fluoro-2-fosfonilmetoxipropil)guanína, não funde até 300°C„ Para C^H13EN5O5P (321,1) calculado: 33,64% C, 4,08% H, 5,91% F, 21,80% N, 9,66% P; determinado: 34,00% C, 3,75% H, 5,60% F, 21,87% N, 10,20% P„ espectro de RMN 13C; 42,22 d, CH2N, 33cf ~ 8,3; 77,52 dd, CH, 2JCp ~ 19,0, 3dpc = 11,3; 82,05 d, CH2F, 1Jcf = 166,8; 67,96 d, CH2P, 1Jpc ~ 150,1. Mobilidade electroforétíca (referida ao urídina-3;,-f osf ato) a pH 7,5: 0,92.
Exemplo.....4
Adiciona-se clorotrímetíIsilano (8,5 ml) a uma suspensão de 9-(R8)-(3-fluoro-2-hidroxipropil)-2-amino-6-azidopurina (4,7 g) em piridina (60 ml), agita-se a mistura durante 1 hora e, depois adiciona-se cloreto de benzoilo (6,5 ml). Após 2 horas decompõe-se a mistura, a 0':>C, com ãgua (10 ml) e solução aquosa concentrada de amoníaco (24 ml). Trata-se a mistura como se descreveu no Exemplo 1, obtendo-se 3,6 g de 9-(R8)~(3-fluoro-2-hidroxipropil)-2-benzoilamino-6-azidopurina, p.f. 198°C, Rp ~ 0,30 (TLC em Silufol UV 254, clorofórmio - metanol 9:1). Para C15H13™8°2 (356,3) calculado: 50,56% C, 3,68% H, 5,33% F, 31,45% N; determinado: 50,42% C, 4,08% H, 5,32% F, 31,25% N.
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Codestila-se este produto oom dimetilf ormamida (2 x 25 nil) a 40^0/15 Pa, dissolve-se em dimetilformamida (40 ml), arrefece-se a -20°C e mistura-se com uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo de parafina (1,1 g) e p-toluenossulfoníloxímetíIfosfonato de dí(2-propílc) (3,8 g) em dimetilformamida (10 ml). Agita-se a mistura á temperatura ambiente, durante 16 horas, com exclusão de humidade. 0 tratamento adicional da mistura, a reacção do intermediário desionizada com bramotrimetíIsilano (80 ml de acetonitrilo e 8 ml de bromotrímetilsilano) e o tratamento e desíonização subsequentes, são realizados como se descreveu no Exemplo 1. Após remoção dos sais da coluna de permuta catiónica por lavagem com água, elui-se o produto, com uma retenção considerável, com água. Concentram-se in.........vacuo. as fracções contendo o produto e cristaliza-se o resíduo em água, obtendo-se 2,4 g de 9-(R8)-(3-fluoro-2-fosfonilmetoxipropil)-2-amino-6-azidopurina, não funde até 260*C. Para C9H12FN804P (346,3) calculado: 31,21% C, 3,49% H, .3,49% F, 32,36% N, 8,96% P; determinado: 31,56% C, 3,70% H, 5,62% F, 32,56% N, 9,21% P. Mobilidade electroforètica (referida ao uridína-3’-fosfato) a pH 7,5: 0,92.
Kx&mpÃS.....5
Adiciona-se clorotrimetilsílano (7 ml) a uma suspensão de 9-(R8)-(3-fluoro-2-fosfonilmetoxipropil)-3-desazadenina (9 mmole) em piridina (50 ml). Após 1 hora, adícíona-se cloreto de benzoílo (5,5 ml). Após mais 2 horas, decompõe-se a mistura, a 0°C, pela adição gradual de água (7 ml) e solução aquosa concentrada de amoníaco (18 ml) e, apos 30 minutos, evaporam-se os solventes in.......vacuo, a O0C. Codestila-se o resíduo .in.......vacuo e aplica-se a uma coluna de cromatografia de sílica-gel (200 ml) em clorofói— mio. Elui-se o produto com clorofórmio - metanol (95:5). Por evaporação dos solventes in......vacuo obtiveram-se 1,60 g de 9-(RS)-(3~fluoro-2-fosfoníImetoxipropil)-N6-benzoil-3-desazadenina sob a forma de uma espuma amorfa, Rp ~ 0,12 (TLC em Silufol UV 254, clorofórmio - metanol 9:1).
Mistura-se este produto com uma solução de p-toluenossulfoníloximetilfosfonato de di(2-propilo) (2 g) em dimetílformamida (10 ml) e, após arrefecimento até -IS^C, adiciona-se uma disper72 497 S 11357
são a 60% de hidreto de sódio em óleo de parafina (600 mg)» Agita-se a mistura reaccional durante 16 horas, à temperatura ambiente, com exclusão de humidade,. 0 tratamento adicional da mistura, a reacção do intermediário desionizado com bromotrimetilsilano (50 ml de acetonitrilo e 5 ml de bromotrime™ tilsilano), o tratamento e desionizações subsequentes, sâo realizados como se descreveu no Exemplo 1. Elui-se a coluna de permutador catiónico com água„ Após remoção dos sais por lavagem, elui-se o produto com solução aquosa diluída de amoníaco»
Evaporam-se in.....ya.çup as fracções contendo o produto e purifica-se o resíduo por cromatografia preparativa em sílica-gel C18 (eluição com água)» Rendimento 0,50 g de 9-(RS)-(3--fluoro-2-fosfonilmetoxipropil)-2~amino~ó~azidopurinanão funde até 260oC» Para C10 H14FN4°4p (304,3) calculado; 39,47% C, 4,64% H, 6,24% F, 1.8,42% N, 10,20% P; determinado 39,80% 0, 4,67% H, 6,38% F, 18,67% N, 10,50% P, Mobilidade electroforética (referida ao uridina-3’~fosfato) a pH 7,3: 0,78»
Ê3PÍD.P.1.0.....6.
Adiciona-se nitrito de 3-metilbutilo (2 ml) a urna suspensão de 9-(RS)-(3-fluoro-2-fosfonilmetoxipropi1)adenína (200 mg) em solução aquosa de ãcido acético a 80% (20 ml) e deixa-se a mistura em repouso, à temperatura ambiente, durante 24 horas» Após evaporação in.......vacuo, codestila-se o resíduo com água (4 x 20 ml) e aplica-se a uma coluna de permuta catiónica, na forma H+ (150 ml), p»e», Dowex 50)» Lava-se a coluna com ãgua e acompanha-se a eluição por medição da absorção UV do eluído a 254 nm» Combinam-se as fracções que absorvem no UV, evaporam-se in.......vacuo, codestila-se o resíduo com etanol (2 x 25 ml), mistura-se com éter e recolhe-se num filtro» Rendimento 100 mg de 9-(RS)-(3-fluoro-2-fosfonilmetoxipropíl)-hípoxantina, não funde até 260°C» Rara C9H12PN4°5P calculado: 35,29% C, 3,95% H, 6,20% F, 18,30% N, 10,13% P; determinado; 35,15% C, 4,12% H, 6,43% F, 18,70% N, 9,87% P» Mobilidade electroforética (referida ao urídína-S*-fosfato) a pH 7,5; 0,83..
!5.3P.fftP.lp.....1.
Deixa-se uma suspensão de 9-(R8)~(3-fluoro-2-fosfoni1metoxi «ri;·' jnertlf
497
S 11357 ”16’ z
:jw* propil)guanina, numa mistura de solução aquosa de ácido acético a 80% (20 rnl) e nitrito de 3-metiIbutilo (2 ml), em repouso à temperatura ambiente, durante 24 horas, e processa-se adícionalmente como se descreveu no Exemplo .5,, Rendimento 100 mg de 9-(RS)-(3-fluoro-2-fosfonilmetoxipropil)xantina, nâo funde até 26O0C. Para C9H12FN4°6P (322,3) calculado: 33,54% C, 3,75% H, 5,90% F, 17,39% M, 9,63% P; determinado: 33,65% C, 3,90% H, 3,77% F, 17,56% N, 9,40% P. Mobilidade electroforética (referida ao uridina-S^-fos-fato) a pH 7,5; 0,78.
Exemplo.....8
A uma suspensão de 9-(R3)-(3-fluoro-2-fosfonilmetoxipropil)-2-amino-6~azidopurina (200 mg) em solução aquosa de ácido acético a 80% (50 ml), adiciona-se 10% paládio sobre carvão activado (200 mg) e agita-se a mistura numa atmosfera de hidrogénio, à pressão atmosférica, durante 24 horas. Filtra-se a mistura reaccional, lava-se o catalisador com ãgua e codestila-se o filtrado com ãgua (3 x 20 rnl). Purifica-se o produto em bruto por cromatografia numa coluna de 018 sílica-gel em água e, após evaporação, dissolve-se o produto em ãgua quente, mistura-se com 5 vezes o volume de etanol e adiciona-se éter até turvação incipiente. Após repouso num frigorifico, recolhe-se o produto num filtro, lava-se com éter e seca-se in.........vacuo. Rendimento 100 mg de
9-(RS)-(3-fluoro-2-fosfonilmetoxipropil)-2,6-diaminopurina, não funde até 260°C. Para O^H-^^FM^O^P (320,3) calculado; 33,75% C, 4,41% H, 5,93% F, 26,24% N, 9,69% P; determinado; 33,65% C, 3,95% H, 5,79% F, 26,56% M, 9,42% P„ Mobilidade electroforética (referida ao uridina-3’-fosfato) a pH 7,5; 0,70.
497 '3 11357
TateelaJk
Efeitos dos compostos de fórmula geral I na multiplicação do HIV-l em culturas de tecido de células MT-4.
pg.ml”''5
| Composto | B | EDt^^a | CD50b | 3IC | ||
| —-------------- | -------— | — | ——~ | W ·*ΛΜ ΛΜΛ A*A* ASM .W Λ«Λ« MM AV* A·*· ÓW «-*M »/ | W.VAVAWWíAVrtW.WrtWrtWrtWVft’ | |
| .1 | Aderi irr | -9“ | -ilo | 11,2 | >1 000 | >90 |
| 2 | Guanin- | -9- | -ilo | 4,7 | 233 | 50 |
IX
Adenin-9-ilo 2,0
14,2
7,2 a Dose, supressão em 50% do efeito citopatogénico do HIV-l em células MT-4; b dose, decréscimo da viabilidade das células MT-4 para metade; c razão CD^q ED^q.
Tabela....2
Efeito dos compostos de fórmula geral I na evolução de urn tumor induzido por MSV, em ratinhos NMRI recém-nascidos.
Dose
Composto B (mg/kg/dia)
Adenin-9-ilo 20
Guanin-9-ilo 20 .1
IX Aderi in-9-ilo 20
Controlo
| Média dos dias | Média do tempo |
| de formação | de sobrevivên- |
| do tumor | cia (dias) |
| — | — |
| >13 | - |
| 7,5 | 14,4 |
| 5,8 | 10,9 |
| >13 | 10 |
| 8,5 | 12,5 |
| 5,2 | 11,7 |
| >13 | - |
| 10,1 | 17,2 |
| 6,1 | 14,7 |
| -—------——------ | — |
| 5,3 | 11, ó |
497
S 11337
-18R.....E.....I.....V.....I.....N.....0.....I.....C.....A.....Ç.....0.....E .8
Claims (5)
- -18R.....E.....I.....V.....I.....N.....0.....I.....C.....A.....Ç.....0.....E .8Ci»3V1 - Processo de produção de derivados N-(3~fluoro~2~fosfonilmetoxipropilo) de bases púrioas e pirimídicas heterocíclicas de fórmula geral IB-CH2”CHCH2E ι (I)GCH2P(0)(OH)2 na qual 8 é um resíduo purin-9-ílo ou piritnídin-9-ilo e a configuração absoluta no átomo de carbono C-2 é 8, R ou RS, e dos seus sais com metais alcalinos, amoníaco ou arnirias, caracterizado por compreender a reacção de derivados N-(3-fluoro-2-hidroxipropilo) das bases púrícas e pirimídicas heterocíclicas, de fórmula geral IIB’~CH?~CH-CHoF z zI (II)OH na qual EP é uma porção purin-9-ilo ou pirímidin-9-ilo, ou dos seus derivados protegidos oom um grupo O-alquilo, N-acilo ou N-dialquilaminometileno, e a configuração absoluta no ãtomo C-2 é S, R ou RS, com p-toluenossulfoniloximetilfosfonatos de dialquilo de fórmula geral III4-ch3c6h4so2och2p(o) (or-l)2 (III) na qual R1 é um grupo alquilo preferivelmente 2-propilo, na presença de 1-5 equivalentes molares (em relação aos compostos de fórmula geral II) de hidreto de sódio, num solvente dipolar aprótico, preferivelmente a dimetilformamida, a temperaturas de -30'O a 100X, após o que se evapora o solvente e se remove o grupo protector na base heterocíolioa por metanólise ou hidrólise ácida e, após isolamento ou desionizaçâo à temperatura ambiente, a reacção dos compostos de fórmula geral IV72 497 b-ch2~ch-ch2f ι (IV)0CH2P(0) (0R~l)2 na. qual B tem o mesmo significado que na fórmula I e R1 tem o mesmo significado que na fórmula III, com bromotrimetíÍsílano, num solvente aprótico, preferivelmente em acetonitrilo, e, após remoção do solvente, o tratamento da mistura reaccional com água ou com soluções tampão e o isolamento dos compostos de fórmula geral I, preferivelmente por cromatografia de permuta iónica.
- 2 - Processo de produção de um composto de fórmula geral I, na qual B é hipoxantin-9-ilo, caracterizado por compreender a reacção do composto de fórmula I, na qual B é adenin-9-ilo com nitrito de 3-metilbutilo em ácido acético aquoso a 50-80% ou com uma solução aquosa de nitrito de sódio na presença de uma quantidade equimolar de ãcido acético à temperatura ambiente.
- 3 - Processo de produção de um composto de fórmula I na qual B é xantin-9-ilo, caracterizado por compreender a reacção de urn composto de fórmula I, na qual B é guanin-9-ίlo, com nitrito de 3-metilbutilo em ãcido acético aquoso a 50-80% ou com uma solução aquosa de nitrito de sódio na presença de uma quantidade equimolar de ácido acético à temperatura ambiente.
- 4 - Processo de produção de um composto de fórmula I na qual B é 2,6-diaminoadenin-9-ílo, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula I, na qual. B é 2~amino~6~azido~ purin-9-ίlo, com hidrogénio gasoso na presença de um catalisador, preferivelmente paládio metálico, pré-reduzido sobre um transportador inorgânico, em água ou em soluções aquosas diluídas de ácidos orgânicos ou minerais,,
- 5 - Processo de produção de composições farmacêuticas, caracterizado por se associar um composto de fórmula (I), preparado de 'acordo com as reivindicações anteriores, com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável»72 497 S 11357-20LÍSboa,U a 199i
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