PT97217B - Dispositivo e metodo proprios para a administracao iontoforetica de drogas - Google Patents

Description

Campo do Invento □ presente invento refere-se a um elemento activo ioritoforstico de hidrogel e a um agente activo»

Descrição da Técnica Anterior >

A lantotorese é um merodo para xrrtroduçso ds agentes activos num receptor» □ método utiliza corrente eléctrica contínua para transportar os agentes activos, os quais estão normalmente carregados» através da pele, mucosa e outras superfícies do corpo do receptor» Este método mostrou-ss muito útil para uma série ds aplicações medicinais» As Patentes IMorte Americanas N2 3=991»755 e 4=141=359, por exemplo, divulgam dispositivos iontoforéticos» bem como aplicações dos mesmos» 0 processo iorstoforético mostrou-se útil para a sdministração de cloridrato de lidocaína, derivados de hidrocortisona» penicilina, fosfato ds sódio de dexametasona e ds muitos outros agentes farmacêuticos. Os métodos iontoforéticos têm sido também emprsguss para administrar agentes terapêuticos não carregados pelo mecanismo do fluxo de solvente induzido»

Os dispositivos iontoforéticos empregam dois eléctrodos na realização deste método» 0 primeiro eléctrodo, designado por eléctrodo activo, é o elemento a partir dc? qual o agente activo é transportado para o interior do corpo» 0 segundo eléctrodo, designado por contra eléctrodo ou eléctrodo ferra, serve para fechar o circuito eléctrico através do corpo. Em aplicações típicas, o eléctrodo activo sustenta, contém ou tem disponível de qualquer outra forma uma fonte ds agente activo» Deste modo, o eléctrodo activo é normal men ta mais complexo quando comparado com o contra eléctrodo»

A Patente Norte Americana 3,991=755 divulga vários exemplos de eléctrodos activos» Num exemplo, o eléctrodo é um srsíiis de aço inoxidável envolvido por uma bainha de plástico, à qual é dada uma forma adequada para ser fixada dentro do canal do ouvido. Uma solução liquida que conte?·! o agente activo S deitada para dentro do ouvido sê aí mantida pela bainha com o contacto de arame» Num outro exemplo, o arame eléctrodo que se encontra dentro de uma bainha d® plástico que por sua compreende uma abertura, aloja um chumaço ds material absorvente que retém um líquido que contém o agente activo, A bainha e o enchumaço são fixados à pele»

A Patente Norte Americana 4.141.359 divulga diversas variações ds um eléctrodo activo que contêm um gel condutor. Todos os modelos de realização compreendem um receptáculo para retenção quer de um gel condutor onde o agente activo ê dissolvido» quer uma esponja que è saturada com o gel condutor e com o agente activo. A solução de gel condutor/agente activo comunica com o tecido corporal através ds uma abertura existente no receptáculo. 0 receptáculo é mantido era contacto com a pele por ?neio de uma almofada adesiva que envolve o receptáculo, ou por meio de uma correia que se encontra fixada à almofada, Noutros modelos de realização, a abertura no receptáculo é coberta com uma membrana e a substância iónica é conduzida através da membrana pela corrente elêctrica»

Em Iontoforese do Acido Acético para Depósitos de

Cálcio”, Physicai Therapv» Vol, 57, NS fo, Junho de 1977 (páginas

053-659), Joseph Kahn divulga um eléctrodo activo formado por uma almofada de gaze ensopada na solução que contêm o agente activo»

J ί

A almofada é coberta por várias; camadas de toalhas ds papel humidifiçadas com água» Uma porção de estanho sbí bloco ou uma folha do alumínio έ colocada sobre a toalha humidifiçada e é ligada so gerador ds corrente iontofacética por meio de um arame a de uma pinça»

A Patente Norte Americana NS 4»82®»263 divulga uma combinação de um material adesivo e de um agente activo para utilização como eléctrodo activo» 0 material adesivo é um material polimérico não iónico que é ou que pode ser tornada pegajoso ou aderente e gue pode dissolver ou dispersar os agentes farmscêuticos„

Os eléctrodos activos da técnica anterior apresentam uma série de desvantagens» Aqueles em que o agente activo é retido numa solução de um liquido são rslativaroente sujos» Quando o líquido não está contido num material absorvente, os eléctrodos são utilizados em situações em que as cavidades corporais formam um contentor natural para o líquido» Alterna.fi-vaments, pode-se empregar uma taça ou outro tipo ds contentor para conter o liquido sobre a superfície corporal» Qs eléctrodos que utilizam um gel condutor onde o agente activo e dissolvido são um pouco menos sujos, mas rossroo assim deixam um resíduo de gel após utilização» Os eléctrodos que empregam a membrana suavizam o problema do resíduo ds gel, mas criam complexidades adicionais na construção e manuseamento do eléctrodo e do agente activo»

Os eléctrodos construídos a partir ds um gel adesivo aderem com facilidade è> pele, mas muitas das substâncias poliméricas que apresentam boa aderência s não são compatíveis com os agentes farmacêuticos carregados» Em aplicações correntes, o polímero e o agente podem ser separados ou o agente farmacêutico pode não ser libertado em quantidades suficientes» Tentativas para resolver a íncompatibilidade por substituição de grupos iónicos pelo polímero podem resultar numa diminuição da transferência do agente activo para o receptor, se se produzir uma interseção forte entre o agente e α polímero, ou se iSes concorrentes Ci.e., iSes com a mesma carga qu© o ião terapêutico) estiverem presentes em quantidades sm excesso.

Estas desvantagens resultam todas numa incapacidade para controlarem com precisão a administração do agente activa e/ou resultam num dispositivo energeticamente ineficiente devido â corrente de grande intensidade requerida para transportar o agente activo. D controlo é- todavia necessário para manter um determinado nivel terapêutico do agente a administrar no sangue, Muitos tíos eléctrodos activos da técnica anterior requerem processos complexos para manuseamento do material que contém o agente activo, antes de, e em alguns eléctrodos, durante o processo iontoforético, Um eléctrodo mais simples permitiria que o processo iontoforético fosse muito mais aplicado, não apenas em aplicações conhecidas, como também em muitas novas aplicações onde até à data não tem sido prático. Uma outra desvantagem é o tempo ds armazém curto dos eléctrodos, especialmente aqueles feitos de hidrogeles. 0 inventário não pode ser mantido a longo termo, porque o meio aquoso causa frequsntemente a decomposição do agente activo»

Por isso, é um objeetivo do presente invento desenvolver-se um eléctrodo activo que seja compatível con? os agentes activos tais como farmacêuticos e químicos a de preferência adesivo, Um elemento para outro objeetivo consiste en? deser?vol ver-se um eléctrodo activo que seja capaz de minimizar a degradação do agente activo quando o eléctrodo se encontra armazenado» Ainda um outro objeetivo consiste em desenvolver-se um elemento para eléctrodo activo que proporcione um transporte eficaz até â pele ou mucosa do agente activo»

Sumário do Invento presente invento refere-se a um elemento para eléctrodo activo, a. um dispositivo iontoforético que contém o elemento activo e a um método de administração de um agente activo por utilização do dispositivo iontoforético» dispositivo iontoforético compreende um invólucro, de preferência isolado, uma fonte de corrente e um controlador de corrente montado de preferência dentro do invólucro, um elemento contra eléctrodo em contacto eléctrico com um polo da fonte de corrente e um elemento eléctrodo activo em contacto com o outro polo da fonte de corrente, da preferência através de um elemento que funcione como uma placa eléctrodo (por exemplo, folha, rede, partículas metálicas, etc»)»

A primeira configuração do elemento eléctrodo activo consiste num arranjo sob a forma de uma camada simples que contêm usi componente iónico polimérico, facul tativamente em combinação co?n outros componentes poliméricos neutras» 0 polímero iónico é catiónico, aniónico ou de preferência anfotérico e pode estar presente numa quantidade que varia entre cerca de ÍS s cerca de em peso do polímero ou da totalidade dos polímeros» A camada de polímero pode estar na forma de uns hidrogel ou pode estar praticamente seca» Guando pratioamente seca, a camada de polímero é formulada para ser adequada para conversão num hidrogel com as propriedades electromscênicas, de distribuição de medicamento s adesivas desejadas para o elemento» A camada de polímera apresenta um pH apropriado e outras propriedades adequadas para que o agente activo se mantenha sem decomposição» 0 componente polimérico iónico da camada polimérica tem a mesma carga que o agente activo ionizado» Quando o polímero iónico é anfotérico» não só o agente activo ionizado» como também outros iões, actuam como contra iSes móveis relativamente ao polímero anfotérico» A carga de praticamente todos estes outros iões é oposta em relação à carga do agente activo ionizado» (Suando o agente activo é estável numa formulação de hidrogel, um elemento de camada individual pode ser produzido directamente na forma de hidrogel» Neste caso, o agente activo é incorporado de preferência no hidrogel durante o fabrico do elemento»

Quando o polímero se encontra praticamente seco, o elemento ds camada individual é construído de modo que a conversão no hidrogel possa ser efectuada por seio de um processo de hidratação, tal como injecção ou ensopamento, ou por outro modo de colocação em contacto com um meio aquoso» O elemento de camada individual praticamente seco pode ser constituído com ou sem o agente activo» Se nãc? estiver presente, o agente activo pode ser adicionado durante o processo de hidratação, pouco tempo antes da sua utilização» De acordo com um modelo de realização preferido, o elemento contém um polimero anfotérico seco com um pH apropriado para a estabilidade do agente activo e contém o agente activo» 0 elemento é hidratado através do seu contacto ! com um meio aquoso, de modo que as propriedades de transporte e, facultativamente, adesivas» sejam desenvolvidas» 0 elemento é ds preferência concebido para ser adequado electroquimicamente para transporte do agente activo, por manutenção de uma quantidade insignificante de iões concorrentes durante a operação»

A segunda configuração do elemento elêctrodo activo consisto num arranjo ds duas camadas, em que as camadas, quando se permite que interactusm uma com a outra, são capazes de conduzirem a corrente no caso de operadas iontoforeticamente. A primeira camada ou a camada que está em contacto com a pele, & um hidrogel composto de polímeros orgânicos iónicos, facultativamente? polífiseros neutros e excipientes iónicos para conversão do agente activo neutro numa forma iõnica, se conveniente, A segunda camada, ou se quisermos a camada veiculcz, contém o agente activo dissolvido ou disperso, A camada veiculo pode ser um polimero orgânico ou um material natural ou semi-sintético e de preferência contêm poucas ou nenhumas substâncias ionizáveis íiíéveis diferentes do agente activo» A matriz pode ser um pó, um sólido unitário, um gel, um hidrogel, um liquido ou um fluido viscoso» De preferência, a camada veiculo é uma matriz polimérica orgância hidratável,

As duas camadas da segunda configuração do eleoiento activo são construídas de maneira que, imediatamente após o ssu contacto, o agente activo seja libertado da camada veículo para a casada ds contacto co» a pele. A libertação pode ocorrer durante a manufactura do elemento, ou mais tarde, através da acção intencional do utilizador» De acordo com um modelo de realização preferido, o elemento apresenta uma inserção que pode ser ligada ã placa elêctrodo dentro de um compartimento do elêctrodo activo de um dispositivo iontoforético. Alternativamente, o elemento de duas camadas pode ficar montado perísanen temente na placa eléctro™ do»

De acordo com um modelo de realização do elemento de duas camadas e coíbo uma característica fundamental da formulação ds camada individual, os contra iSes móveis do hidrogel possuem uma carga oposta relativamente à do agente activo ionizado» Se o agente activo ionizado for um catião, o polímera de hidrogel ê catiónico, por exemplo é um sal ds amónio quaternário polimérico, e o seu contra ião móvel é aniónico, por exemplo, cloreto. Ss o agents activo ionizado for um aníão, a distribuição de carga anterior do polímero de hidrogel é invertida e é, por exemplo, um poliacrilato s hidrónio.·. Ss o polímero de hidrogel for praticamente anfotérico, todos os contra-iSes móveis apresentam uma carga oposta em relação ao agente activo ionizado.

Um modelo de realização preferido do elemento eléctrodo activo de duas camadas compreende uma barreira impermeável entre as duas camadas. A camada veículo é facultativamente concebida para conter pouca ou nenhuma água e para se manter a um pH preferido de maneira que a decomposição do agente activo ao longo de um período prolongado ds tempo seja minimizada. A abertura de brechas na barreira impermeável resulta na migração do agente activo desde da camada veículo atê à camada que ss encontra em contacto com a pele. Se a camada veículo for um gel sólido, um hidrogel ou um material ds retenção sob outra forma, a barreira pode ser uma película colocada entre as duas camadas. Se a. camada veículo for fluída, semi-fluída ou viscosa, a barreira pode ser um elemento contentor tal como uma bolsa, um saco ou uma combinação das paredes do elemento invólucro com uma película ou membrana ds cobertura.

Um modelo de realização do elemento eléctrodo activo com uma barreira impermeável refere-se a uma dispersão do agente activo numa forma neutra na camada veiculo. Neste modelo de realização, a camada que está em contacto com a pele contém o reagente apropriado para a conversão do agente activo numa forma iónica. A abertura de brechas na camada impermeável durante a utilização origina o inicio da conversão. A incorporação de concentrações mais elevadas e a estabilidade do agente activo no elemento activo são aumentadas por meio deste modelo de realização»

Um outro modelo de realização preferido para o elemento eléctrodo activo refere-se á utilização da um componente polimérico anfotérico na camada que está em contacto com pele do elemento de duas camadas e como um componente polimérico do elemento camada individual» D elemento de duas camadas compreende facultativamente uma camada para contacto coro a pele de hidrogel com ácio ou base numa quantidade suficiente para ionizar o agente activo, uma barreira impermeável, uma camada veículo que compreende um agente activo numa forma neutra mas que seja capaz de ser transformada numa forma carregada por reacção com hidrónio ou com um ião de hidroxilo, e uma placa eléctrodo com uma composição que interactue com o contra-ião de agente não-activo durante a operação para formar uma substância insolúvel ou imóvel e praticamente neutra» No elemento de camada individual, quando o polímero se encontra praticamente seco, pode-se adicionar um meio aquoso que contêm facultativamente o agente activo ionizado, ou o reagente de ionização (ácido ou base), para se formar o agente activa carregado com o hidrogel» 0 polímero seco conterá respectivamente o reagente de ionização, o polímero isoladamente ou o agente activo na forma não ionizada» 0 elemento de camada individual também compreende uma placa eléctrodo com uma composição qus interactue com o contra-ião móvel durante a operação, para formar uma substância imóvel e insolúvel e praticamente neutra» método do invento refere-se â administração do agente activo a um receptor por aplicação de um potencial elêctrica que resultará no transporte do agente através da pele ou mucosa do referido receptor» 0 método compreende as etapas de aplicação dos seguintes dispositivos iontoforéticos numa forma inactivada à pele ou à mucosa do receptor a ser tratado e de geração de um potencial elêctrico entre o elemento eléctrodo activo e a pele ou mucosa»

Breve Descrição dos Desenhos

A Figura 1 é um diagrama que mostra um sistema iontofo-rético que emprega os elementos eléctrodo activo e contra-eléctrodo5

A Figura 2 é uma vista esquemática em corte de um par ds elementos eléctrodo aplicados ao corpo, a qual ilustra o processo iontoforético;

A Figura 3 ê uma vista em corte de um modelo de realização do elemento eléctrodo activo de acordo com o invento?

A Figura 4 è uma sequência de reacção para um modelo de reacção preferido do elemento eléctrodo activo do invento? e,

A Figura 5 ê um diagrama esquemático que mostra o sistema iontoforético feito a partir de um único elemento de camada»

Descrição Formersorizada do Invento

D presente invento proporciona um elemento eléctrodo activo para utilização na introdução iontoforêtica ds um agente activo num receptor» 0 elemento eléctrodo é composto por uma camada individual com pelo menos um componente polimérico iónico e -facuitativamente com o agente activo, ou então é composto por duas camadas, A camada para contacto com a pele é um hidrogel ou de preferência um adesivo e a camada veiculo contém o agente activo, Segundo a configuração com uma única camada, o polímero pode estar na forma de um hidrogel ou pode estar praticamsnte seco. Guando está praticamsnte seco» o polímero é hidratado na forma de hidrogel pouco tempo antes de utilização» Segundo a configuração de duas camadas, o agente activo da segunda camada veículo è de preferência transferido para a primeira camada pouco tempo antes de utilização, embora a combinação do agente activo na primeira camada possa ser efsctuada durante a manufactura, caso aquele composto apresente estabilidade aquosa. Em utilização, o elemento activo é combinado com um elemento que transporte electricamente o agente activo através da pele ou mucosa do receptor»

De preferência, o elemento de camada individual, ou a camada para contacto com a pele dos dois elementos de camada, é parcial ou totalments composto por um polimero orgânico com grupos ionizáveis, ds modo que este componente polimérico orgânico iónico seja catiónico, aniónico ou anfotérico (zuiter-iónico). Os polímeros neutros e não-iónicos podem ser adicionados á composição polimérica do elemento para se obter um equilíbrio estequiométrico desejado sntrs os iões da agente activo e/ou os grupos aniónicos do componente polimérico orgânico ionizável, Na sua forma final para utilização» a camada individual é um hidrogel» Quando fabricada no estado praticamsnte seco» a camada individual é hicáratãvsl num hidrogel» 0 componente polimérico orgânico iónico pode ser escolhido de maneira que a sua carga seja a mesma que a do agente activo ionizado» A carga ds qualquer contra-ião móvel e não—activo è de preferência oposta à do agente activa ionizado.

Ds preferência, a camada veiculo do elemento de duas camadas é composto por uma matriz polimérica orgânica que comprende grupos polares tais como álcool, amida, cetona, heterociclo ou éster» Outros ingredientes podem ser incluídos sm ambas as camadas desde que não afectem adversamente o processo iontoforético, a compatibilidade do agente activo dentro da camada veículo e a qualidade da matriz da camada para contacto com a pele» componente polimérico iónico do elemento de camada individual ds hidrogel ou da camada de hidrogel que está em contacto com a pele do elemento de duas camadas pode ser preparado a partir de qualquer monómero orgânico que transporta grupos ionizáveis pendentes por meio de várias técnicas polimerizáveis com ligação intermolecular do monómero e/ou com ligação cruzada ligeira a média» utilizando-se um reagente de ligação cruzada sTíUlti-funcional para formar um produto de gel» De preferência, quando este polímero é hidratado num hidrogel, ele apresenta aderência e contém uma grande proção de água, tal como cerca de 1© a 99% por cento em peso» Se o hidrogel náo for suficientements adesivo para fixar o dispositivo iontoforético ao doente, dever-se-á então empregar um adesivo periférico» Exemplos destes hidrogeles podem ser poliolefinas, policarbonatos, poliésteres, poliamidas, poliéteres, poliepóxidos e poliuretanos de ligação cruzada, gelifiçados e/ou incháveis com água, os quais suportam substituintes pendentes tais como ácidos carboxílicos (alquilo, arilo ou aralquilo), fosfóricos, glicólicos ou sulfónicos, sais de amónio quaternários (alquilo, arilo ou aralquilo) e aminas protonadas e/ou outros tipos carregados positivamente» As combinações de polímeros individuais com o objectivo de se formar o hidrogel adesivo podem também ser utilizadas» As formulações preferidas podem ser polímeros de ácido carboxílico ou sulfónico etilenicamente insaturado, tais como ácidas poliacrílicos, poli(ácido acrilamido alquilo ou arilo carboxílico), cloreto de poliíN—Cfcetrametil aminoetil Jacrilamidaj e poli(ácidoacrilamido alquilo ou arilo fosfórico ou glicólicoK Outros pormenores s análises relativamente ás técnicas de formação do hidrogel, aos processos de gel if icação e de ligação cruzada s às modificações no sentido de se desenvolver a aderência e/ou a viscosidade podem ser encontrados se Handhook of Adhesives, I, Skeist Ed»,, Van Norstrand Reinhold & Co», Nova Iorque í^!?77, cuja memória descritiva é aqui incorporada por referência» Os aditivos para aumento da viscosidade, da plasticidade, do controlo do pH, da antisépsis, da anti-oxidação, do controlo das bactérias, da sinsrese, do contra fúngico, etc», podem ser combinados com o hidrogel durante a polimerização ou mistura durante o processo de inchamento coai ãgua facultativo» Um modelo de realização especialmente preferido consiste num hidrogel anfotêrico que contenha ambos os grupos pendentes ácidos (por exemplo, sulfónico) e grupos pendentes básicos ípor exemplo» grupos pendentes de amino ou de amónio quaternário). Q hidrogel pode ser formado por combinação de um polímero de hidrogel de ácido sulfónico ou carboxílico com um polímero de hidrogel de amina e cisaibamento ou extrusão para homogeneizar a mistura» Alternativamente» o hidrogel anfotêrico pode ser produzido como um compelimero por copolimerização dos monómeros correspondentes» elemento de csmsíáa individual praticamente seco que incorpora os polímeros anteriores num estado desidratado pode ser formado por polimerização de monómeros ou por formulação a partir de polímeros pré—formados quer num estado hidratado» quer num estado desidratado, como descrito anteriormente» Qualquer destas formas pode conter facultativamente o agente activo» Se o elemento polimérico de camada individual se formar em primeiro lugar como um hidrogel» ele poderá ser parcial ou totalmente desidratado sob condições suaves, tais como evaporação no vãcuo, sublimação, secagem, etc», para se remover desregrada e fortemente a água ds hidratação limítrofe» Ss o elemento ds camada individual for formado a partir de material desidratado, mas poiimerizado, ou por polimerização de inonómero para se formar o material desidratado, ele poderá ser formado directamente na camada desidratada» 0 agente activo pode ser incorporado facultativamente em qualquer uma destas formas»

No seu modelo de realização mais simples, a camada veiculo da configuração de duas camadas pode consistir simplesmente no medicamento na forma de um sólido ou de um ρό» A camada veiculo pode ser uma matriz que retenha o agente activo disperso ou dissolvido, mas que permita a sua libertação imediata para a camada destinada ao contacto com a pele, quando as duas camadas do elemento -activo são postas em contacto uma com a outra ou quando o elemento activo é activado como descrito anteriormente» A matriz pode-se -apresentar sob qualquer forma física, capaz de realizar as funções anteriores» Os geles, as pastas, as misturas semi-fluidas ou viscosas, os pés, os líquidos s as estruturas de libertação imediata de sólidos estão incluídos» Quando a camada veículo está na forma ds um fluído, ds uma pasta, ds um pó, de um semi-fluido ou é um fluido viscoso, ela pode ser retida num contentor» 0 contentor actua como barreira a qual, quando fendida, permitirá o contacto imediato entre a camada veículo e a camada para contacto com a pele» Quando a camada veículo é um sólido, um gel ou um hidrogel, ela terá a capacidade de auto-retenção de forma»

Se se utilizar um polímero orgânico na camada veículo do elemento de duas camadas, ele poderá ser preparado a partir de um monómero orgânico que suporta grupos iónicos s não-iónicos pendentes, por polimerização de uma emulsão ou solução aquosa ou orgânica, para se formar um produto de gel que inche quando posto em contacto com a água» A camada veiculo pode igualmente ser feita de qualquer material polar natural ou semi-sintático que possua as características anteriores» Podem-se também empregar no hidrogel combinações dos polímeros s/ou materiais individuais» Exemplos incluem combinações individuais ou múltiplas de materiais inorgânicos tais como talco, greda» silicones e polímeros orgânicos tais como poliolefinas, policarboidratos tais como dextranos, amidos» alginatos, policarhonatos, poliésteres, poliamidas, poliéteres, poliepóxidos e poliuretanos que suportam substituintes tais como álcool (alquilico, arílico ou aralquilico), amida (alquilo, arilo ou aralquilo), grupos heterocíclicos de azoto (alquilo, arilo ou aralquilo) tais como grupos alquílicos de pirrolidona ou piridina» Os polímeros orgânicos preferidos incluem o álcool polivinílico e/ou pirrolidona ds polivinilo» Exemplos tíe materiais orgânicos naturais ou sintéticos podem ser derivados celulósicos, derivados de alginato, derivados de amido, dextranos, colsgénio e polissacarídeos microbianos» Outros pormenores e análises relativos às técnicas de preparação do polímero da camada veículo podem ser encontrados em ^!iCiência dos Polímeros e Materiais^, A» tobolsky e H» Mark Ed», Wiley Interscience, Princeton, N=I» 1971, cuja memória descritiva é aqui incorporada por referência»

A camada veículo é formulada para ser compatível com o agente activo a para libertar prontamsnte o agente activo para a camada para contacto com a pele» Os aditivos para, melhoria da plasticidade» do controlo do pH, da antipesia, da anti-oxidação, do controlo bacteriano, da sinerese, do controlo anti-fúngico, etc», podem também ser combinados na camada veículo»

Nos modelos de realização preferidos em que a camada veicula contém pouca ou nenhuma água, os ingredientes secos sâo misturados em conjunto ou são adicionados um de cada vez a uma mistura semi-fluída» Se o aqente activo também estiver seco, pode ser aqui incluído» De outra forma, os ingredientes da camada veículo são combinados no meio aquoso para formar uma mistura» A mistura pode ser amassada, extrudida, mexida, misturada, homogeneizada, cisalhada e/ou agitada atê se obter um material praticamente homogéneo» Quando a camada veículo ê um sólido, um gel ou um hidrogel, o facto de se deixar o material em repouso causa a ressolidificação do mesmo» Quando a camada veículo é um pó, a homogeneização produz uma distribuição praticamente uniforme do agente activo absorvido sobre ou dentro do polímero em pó ou do material natural ou semi-sintético» Quando a camada veículo ê um material líquido, semi-fluido ou viscoso, a combinação dos ingredientes por mistura, pulverização, etc», produz a camada»

A barreira impermeável de um modelo de realização preferido do elemento de duas camadas do eléctrodo activo pode ser construída a partir de qualquer material orgânico ou inorgânico que seja impermeável á água, aos ácidos e ás bases» Exemplos podem ser poliolefínas não polares tais como polipropileno, poliéster, polietileno, cloreto de polivinilo, polistireno e policarbonatc s seus laminados metalizados» Quando a barreira é uma película, para permitir a libertação da película a partir das camadas de hidrogel, a superfície da película pode ser revestida com um agente de revestimento lihertávsl tal como silicone»

Para construir o elemento de camada individual e a camada para contacto com a pele do elemento eléctrodo de duas camadas, a composição polimérica apropriada pode ser enformada apropriadaments por extrusão do polímero pré-formado e facultativamente de outros ingredientes num molde ou directamente no invólucro iontoforético» Altsrnativamsnte, a mistura monomérica pode ser polimerizada, gelificada e/ou submetida a ligação cruzada directamente dentro do molde ou invólucro, com a adição ds outros ingredientes facultativos em intervalos apropriadas durante a polimerização. A camada para contacto com a pele formada é deixada curar num estado de retenção da sua forma.

Para construir a camada veiculo do elemento de duas camadas, uma mistura de escoamento livre do polímero da camada veiculo e/ou do material natural ou semi-sintètico, bem como do agente activo e doutros ingredientes faculcativos, é introduzida como uma camada ds cobertura sobre a camada de contacto com a pele curada e é deixada ressolidificar numa forma sólida. Quando a camada veiculo è um material liquido ou ssmi-fluído ou viscoso, aquele é em primeiro lugar introduzido no contentor e depois é posicionado no topo da camada para contacto com a pele.

No caso de um elemento ds eléctrodo activo montado psrmanentemente, a camada singular ou s camada para contacto com a pele é formada in____situ dentro do invólucro iontoforética pelo processe anterior. Para o elemento de duas camada, a camada para contacto cora a pele pode ssr formada antes ou depois da formação da camada veiculo dentro do invólucro. Se for formada antes, o invólucro pode ssr constituído por duas partes univeis, era que a primeira se destina para a camada ds contacto com a pele e a segunda para a camada veiculo« No caso de uma inserção, o elemento de camada individual ou de duas camadas é formado num molde, é removido após a formação e é embalado para armazenagem. Quando o elemento de duas camadas que contêm a barreira impermeável é construído, a barreira é posicionada sobre a superfície do hidrogel adesivo curado antes da introdução da camada veículo, em qu® o agente activo ou a barreira podem ser pré~posicionados de modo a segregarem a camada veiculo com o agente activo a partir de um hidrogel preparado in situ subsequente.

presente inventa pode adaptar uma grande variedade de modelos de realização» De acordo com um modelo de realização, o elemento elêctrodo activo pode ser uss bujão do elemento de camada individual ou de duas camadas, de qualquer dimensão e forma adequadas, construído pela técnica da moldação descrita anteriormenta» 0 bujão pode ser aplicado acs corpo e pode ser ligado a um gerador iontoforético por meio de um fio ou de outro meio condutor eléctrico» A camada veículo do bujão de duas camadas fa ΞΣ <?.ΐΞ· funçQes de um reservatório sólido ou líquido para o agente activo, bem como de um meio para fixação do elemento elêctrodo ao corpo e ds um meio para condução do agente activo até ao corpo» O polímero do elêctrodo de camada individual cumpre todas estas funçSss» Alternativamente, o bujão de camada individual ou de duas camadas pode ser uma inserção de uma dimensão e forma adequadas para aplicação a uma placa elêctrodo de um gerador de corrente iontoforético»

Dependendo das presentes características estruturais, obtêm-se várias vantagens dos modelos de realização que incorporam o agents activo no elemento de camada individual ou no elemento de duas camadas» Gs eléctrodos para dispositivos iontoforéticos podem ser feitos de uma forma muito simples, uma vez que o elemento elêctrodo activo pode servir como seu próprio reservatório para o agente activo» As estruturas recsptáculo tais como taças, mechas absorventes, membranas, e similares, podem ser eliminadas» 0 elemento activo também serve como w meio para fixação do elêctrodo ao corpo e deste modo podem-se eliminar as tiras, as almofadas de fixação adesivas, etc» □ presente invento também proporciona a administração precisa da dosagem do agente activo, uma vez que a camada ou camadas são compostas de materiais estruturais fortes que não se conseguem separar facilmente» Toda a superfície do elemento é fixada firmamente ao corpo, mesmo sob condições em que c corpo está sujeito a movimentos consideráveis» Esta aderência serve para facilitar a administração precisa e facilita o controlo de dosagem uniforme à zona do corpo onde o eléctrodo está aplicado» A combinação de um polímero com o agente activo (elemento de camada individual) e a combinação da camada para contacto com a pele, para formação de um contacto íntimo com a pele ou com a mucosa, com a camada veiculo que seja compatível com o agente activo (elemento de duas camadas) são também vantajosas» 0 agente pode ser disperso ou dissolvido, alternativamente na forma neutra, ou na forma salina ou iónica se for estável, e numa concentração elevada na camada veículo do elemento de duas camadas ou no polímero da camada individual ou no meio de hidratação para a camada individual= Quando da combinação, a velocidade de transporte pode ser controlada pela corrente de maneira a se obter um nível terapêutico uniforme do agente activo»

Relativamente aos elementos de hidrogel conhecidos, estas combinações apresentam uma melhor capacidade para estabilizar e transportar o agente activo até ao doente de uma maneira eficiente» 0 elemento de camada individual seco e o elemento tíe duas camadas do presente invento, em especial, atenuam a possibilidade do agente activo se decompôr, isto relativamente àqueles agentes activos que não apresentam estabilidade aquosa» 0 pH apropriado s o conteúdo de água podem ser mantidos na camada de polímero praticamente seca do elemento de camada individual ou na camada veículo do elemento de duas camadas, de modo a evitar-se os efeitos prejudiciais ocasionais resultantes do pH elevado ou baixo s da água» A decomposição do agente activo é evitada por formação em primeiro lugar do hidrogel e depois por adição do agente activo» Esta vantagem é alcançada pelo método que utiliza o elemento de camada individual praticamente seco e do elemento de duas camadas»

Para o eleínenio de camada individual praticamente seco, o presente invento pode ser posto em prática por hidratação em primeiro lugar do elemento com um meio aquoso ou alcoólico/aquoso fornecido» 0 meio s gotejado, ensopado, injectado, revestido ou aplicado ao elemento por qualquer outro modo» Embora o agente activo já esteja de preferência presente dentro do elemento ds camada individual, ele pode ser alternativansente adicionado como ingrediente ao meio ds hidratação» As camadas de hidrogel dos elementos de camada individual, quer fabricados como tal, quer derivados do elemento praticamente seco, possuem essencialmente as mesmas propriedades iontoforéticas»

A aplicação dos elementos de camada individual ou de duas camadas ao doente segue então o mesmo curso» 0 elemento que contêm o agente activo ê aplicado ã pele ou à mucosa do receptor e depois gera-se uma corrente eléctrica através do elemento e que é transmitida à pele ou à mucosa, introduzindo-se desse modo o agente activo no receptor» 0 invento pode ser posto em prática por utilização do elemento de eléctrodo activo de acordo com o invento com uma combinação do estimulador de pulsação iontoforético/elêctrico» D invento contempla a utilização do elemento eléctrodo activo num gerador iontoforético que também compreende um estimulador nervoso elêctrico, um estimulador muscular eiéctrico ou uma combinação de ambos os tipos de estimulação»

Ds acordo com um modelo de realização rfo elemento activo de duas camadas, o contacto entre as duas camadas é estabelecido quando da manufactura do elemento» Com efeito, este elemento apresenta uma configuração ds camada individual» A migração imediata do agente activo na direcção da camada para contacto com a pele dá-se na altura, em que este contacto é feito» Num outro modelo de realização, o contacto entre as camadas é evitado pela barreira impermeável existente entre -eles» 0 contacto é feito por activação intencional do elemento» A roptura da barreira por remoção ou perfuração sxpSe a camada veiculo aos ingredientes fluidos existentes na camada para contacto com a pele e proporciona a migração» Se o reagente de ionização estiver presente, o agente activo neutro έ convertido numa forma ionizada por reacção com o reagente ds ionização» D agente de ionizado é transportado pelo potencial eléctrico através do elemento s para dentro da pele ou mucosa»

Modelos de Realização Preferidos invento proporciona também eléctrodos iontoforéticos ds vários tipos, formas e confiqurações» Para fins ilustrativos, ilustra-ss na Fig. í um sistema iontoforstico na forma ds um diagrama esquemático» 0 sistema inclui uma fonte de corrente {10) que está ligada electricamente através dos condutores C125 s CÍ4) aos eléctrodos (16) e C18), respectivamente» Para fins ilustrativos, o eléctrodo (16) está referenciado como eléctrodo ”activo^i!, ao passo que o eléctrodo (18) está referenciado como ^!icontra^!! eléctrodo» embora as posições possam ser invertidas» Os condutores (12) e (14) podem ser fios ou podem ser quaisquer outros meios de ligação eléctrica da fonte de corrente CIO) aos eléctrodos (16) e (18)»

A Fig. 2 mostra uma vista em corte de um par ds eléctrodos (20) e (30) que é colocado sobre o receptor (40) para ilustrar o processo iontoforético» 0 eléctrodo (20) ê o elemento eléctrodo activo composto por uma combinação de uma primeira camada para contacto com a pele (22) com uma segunda camada barreira (21) que contém o aqente activo (24) s uma placa eléc™ trodo (26)» A placa eléctrodo (26) está representada como uma placa em contacto com a camada veículo (21), contudo a ligação eléctrica à fonte de corrente pode ser feita por qualquer forma apropriada (por exemplo, por meio de uma rede, de uma folha, de uo pó) s pode ligar-se ao elemento de eléctrodo activo em qualquer posição, desde que haja condução eléctrica e desde que o contacto directo da placa de ligação eléctrica C26) coo a pele seja evitado» agente activo ionizado ou ionizável que se encontra na camada veículo (21) é o farmacêutico ou outro químico que se pretende introduzir no receptor» 0 eléctrodo (3®) é um contraeléctrodo com a função ds completar o circuito eléctrico através ds pele do receptor (40)» Ds eléctrodos (20) e (3©) podem ser ligados a uma fonte de corrente, tal como a fonte Ci©), através de condutores, tais como os condutores <Í2> e (14)« A fonte de corrente Ci©) poda também ser regulada através do circuito de controlo facultativo Cíí), o qual pode gerar uma pulsação eléctrica s pode ser de um tipo adequado para estimulação nervosa ou muscular» Ds condutores CÍ2) e CÍ4) podem ser ligados aos elementos eléctrodo (2©) e (3©) por qualquer processo convencional» Quando a fonte de corrente (1©) gera uma corrente e fornecs-a aos elementos eléctrodo (2©) e <3©) que se encontram colocadas sobre o receptor (4©), aquela irá atravessar o referido receptor (4©)» A corrente transporta o agente activo ionizado (24) para fora do elemento eléctrodo (2©) e para dentro do receptor (4©)» Deve—se compreender qus o termo receptor é utilizado no sentido mais genérico e pode abranger uma planta, um animal ou um hospedeiro»

A Figura 3 ê uma vista em corte- de- um modelo de- realização alternativo do elemento eléctrodo activo CS©) de acordo com c? invento» Neste modelo de realização, a folha de membrana impermeável (51) é colocada entre a camada para contacto com a pele (52) e a segunda camada veicula (53) que compreende o agents activo neutro (A) (55) = Uma haste (6©) com elementos de perfuração (61) é posicionada sobre a folha (51) e dentro da camada veículo (53), de modo a possibilitar a perfuração da folha (51), Os elementos de perfuração (61) também se projectam para fora através da folha de revestimento (54) e da placa eléctrodo de prata (70) que está ligada à fonte de corrente (não representada) através do condutor (12)» A folha de revestimento (54) pode ser feita de pano» papel» polímero, fibra ou qualquer outro material semelhante» Em alguns modelos de realização» pode ser desejável utilizar-se um material condutor rsa folha de revestimento» por exemplo quando a folha de revestimento tem sobreposta uma placa eléctrodo (7©), conforme representado» Noutro modelos de realização, a placa eléctrodo ínão representada) pode ser inserida entre a folha de revestimento (54) e a camada veículo (53), ou entre a membrana impermeável C5Í) s a camada para contacto com a pele (52)» A camada para contacto com a pele (52) contém ãgua (52-1), reagente de ionização e iões de cloreto (52-2)» De preferência, o hidrogel é anfotérico (52-3)» □ funcionamento do eléctrodo activo representado na Fig» 3 é obyido por perfuração da membrana (51) por pressionamento da haste Í6©>« A água na camada de hidrogel (52) começa difundir-se através das perfurações feitas pelos elementos (61) e dirige-se para a camada veículo (53), onde o hidrogel desidratado começa a inchar por hidratação» A corrente da fonte de corrente Cnão representado) é ligada e o transporte electromotorizado é iniciado» Alternativamente, o solvente existente na camada veiculo (53) pode também difundir-se através das perfurações e transportar o agente (55) para dentro da camada para contacto com a pele C 52)»

As várias reacções que estão em causa no transporte electromotorizado durante a operação da eléctrodo de duas camadas da Fig, 3 e do eléctrodo de camada individual da Fig» 5 são mostradas na Fig» 4» Lhns parte do cloreto ds hidrogénio do polimero anfotêrico reage con o agente activo da camada veículo para formar AH' para o transporte slectromotorizado (reacções 1 e 2) até ao receptor» A placa de prata (70) é oxidada e reage com o cloreto para formar cloreto de prata insolúvel (reacção 3/. Podem-se também utilizar outras combinações ds eléctrodo C7Õ) e de anião ds reacção tal como cloreto, as quais formarão sais inorgânicos ou orgânicos insolúveis»

A Figura 5 è uma vista em corte de um modelo de realização preferido do elemento eléctrodo activo de camada individual (θ®) de acordo com o invento» Neste modelo de realização» a camada ds hidrogel (Θ2) (manufaturada como um hidrogel ou derivada da hidratação ds um polímero praticamente seco) contém o agente activo CA) (85) „ 0 agente activo (85) terá a forma catiónica ou aniónica. 0 componente polimérico iónico (83) tem grupos pendentes caregados (F) com a mesma carga que o agente activa (85)» Os contra-iões móveis Cl e C2 (84-1 © 84-2) do agente activo s o componente polimérico iónico possuem respectivamente uma carga iónica oposta ã do agente activo (85)= Durante a operação iontoforética, o ião gerado electroguimicamente E (86) interactua com um ou ambos os contra-iões para formar uma substância neutra, insolúvel ou imóvel 8 C87)„ A placa eléctrodo (88) é composta por um material que gera E (86) durante a operação ,

Quando A é catiónico, por exemplo, hidromorfona protonada, o componente polimérico orgânica iónico é também catiónico, por exemplo, nAPTAC, os contra-iões Cl e C2 são de cloreto, a placa eléctrodo (88) é um ião de prata e cloreto de prata»

Quando A é aniónico, por exemplo, salicilato, o polímero é também aniónico, por exemplo, AMPS, os contra-iões Cí ε C2 * são iSes de hidrónio, a placa eléctrodo (BS) é de aço inoxidável,

E (86) é hidroxilo e S (87) è água»

Em cada um dos Exemplos seguintes, o polímero pode ser também anfotérico, por exemplo, MAPTAC capolimerizado e AríPS, desde que praticamente todos os contra-iSes móveis do polímero anfotérico 02 ou sejam o agente activo ionizado ou outras iSes que possuam uma carga oposta è do agente activo ionizado»

As vantagens deste modelo de realização do presente invento são a minimizarão da decomposição do agente activo dentro da camada veículo» a manutenção do equilíbrio de carga dentro do elemento eléctrodo, o transporte de quase todo o agente activo até ao receptor e uma vida ds armazenagem mais prolongada» Em especial, a natureza desidratada e de ρΗ neutro da camada veículo facilita as características de tempo de vida de armazenagem prolongado e de não decomposição do aqente activo» >

Nos modelos de realização mostrados, os elementos eléctrodos (2©), (5©) e (B©) sao eléctrodos activos e os agentes activos (24), (55) e CS5) estão fundamsntalmente carregados positivamente e constituem o farmacêutico ou o químico que é introduzido no corpo» Nestes modelos de realização, o eléctrodo negativo (3©) è o contra-electrodo» Noutros modelos de realização» é desejável transportar-se um agente activo carregado negativamente para dentro do corpo, em cujo caso o eléctrodo negativo deverá ser activo « as polaridades e cargas do componente polimérico orgânico iónico da camada ρ-ara con tacto com a pele,

S (87) ê g rssçsnts de ionização, etc», deverão ser invertidas» São também possíveis modelos ds realização para transporte de ambos os agentes activos carregados negativamsnte que se encontram contidos nos elementos separados» IMeste caso» ambos os elementos eléctrodos conterão o agente activo» São também possíveis modelos ds realização para administração sequencial de dois agentes activos carregados igualmente e que estejam contidos em elementos separadas» Neste caso» a polaridade dos elementos eléctrodos é invertida» 0 agente activo pode também ser uma combinação de substâncias que se pretendem introduzir no corpo» Em alguns casos, desde que se pretenda introduzir mais do que um agente activo com a mesma carga no corpo, os agentes activos podem ser incorporados no mesmo elemento elétrodo activo»

A composição dos elementos eléctrodo activo do invento podem compreender ingredientes para controlarem ou alterarem as propriedades físicas do elemento» Os agentes tensio-activos podem ser adicionados; à camada veículo para controlarem a velocidade de libertação do agente activo e a densidade da matriz» Podem-se adicionar humidificantss e água ao veicula para se controlar a humidade» Podem-se adicionar preservativos no sentido de se aumentar a vida de armazenagem e/ou a vida útil do produto» Podem~se adicionar agentes de enchimento inertes para se controlar o volume ou diluir ou ajustar outras propriedades» Podem-se adicionar agentes aglutinantes â camada para contacto com a pele para se controlar a sua aderência» De preferência, as propriedades físicas são ajustadas de modo que o elemento eléctrodo activo seja sólido, isto é, que a sua consistência seja tal que o material não flua perceptivamente» Está também previsto que a composição possa ser manufacturada e vendida na forma de um líquido» a qual, quando é aplicada ao molde de placa eléctrodo, ao invólucro ou aos materiais de revestimento, muda para a forma de um sólido por secagens, por reacção química, ou por processo» outro

Podem-se também adicionar ingredientes à composição para a colorir» A coloração do elemento eléctrodo pode ser utilizada como um código para identificar o agente activo que é misturado no eléctrodo particular ou no elemento eléctrodo»

A camada de hidrogel hidratada do elemento de camada individual e da camada para contacto com a pele do elemento de duas camadas possui a propriedade de aderência que pode ser aumentada por meio de um ou mais polímeros noniónicos polares naturais, de um agente aglutinante, de égua, um humidificante e de

Os polímeros utilizados para o polímero da camada veículo contêm essencialmente compostos poliméricos noniónicos sintéticos e/ou naturais» é preferível uma natureza polar quando o agente activo é polar s/ou capaz de ser iónico, desde que assegure a solubilidade» Uma natureza não—polar é preferida quando o agente activo é neutro» A camada veiculo deve ser de preferência do tipo inchável pela ãgua» Os polímeros sintéticos adequados para utilização na camada veículo do elemento eléctrodo iontoforêtico são exemplificados por: poliCacrilamida), poliCacri lato de 2-hidroxietilo), poli(acrilato ds 2-hidroxipropilo), poli(N-vinil-2-pirrolidonaί, poliCacrilamida de n-metitol), poli.Cacrilamida de diacstona), poli (metacrilato de 2-hidroxietilo), poliíálcool de alilo)» Os polímeros de condensação funcionais de hidroxilo <i»s», poliésteres, policarbonatos, poliuretanos) são também exemplos de polímeros sintéticos polares adequados para utilização na camada veículo» Os polímeros naturais polares (ou os seus derivados) adequados para utilização na camada veículo são exemplifiçados por: éteres de celulose.

éteres de metil celulose, celulose e celulose hidroxilada, metil celulose e metil celulose hidroxilada, gomas de guar, locusta, karaya, gelatina de xantana s seus derivados»

Os polímeros ⁿionoméricos^!! utilizados na camada hidro— polimérica do elemento ds camada individual e na camada para contacto com a pele do elemento de duas camadas são exemplificados pors poliCácido acrílico), poliCácidos sulíónicos acrílicos), poli(ácidos fosfóricos acrílicos) e poliCácidos glicólicos acrílicos), aminas de polivinilo, polímeros com grupos de amina pendentes incluindo grupos de amina aromáticos facultativamente em combinação com agentes aglutinantes que podem ser incluídos na composição adesiva. Os agentes aglutinantes são exernplifiçados pelos seguintes materiaiss polibuteno, resinas de terpsno, resinas ds resina, óleos parafínioos, glicóis, glicerina e sorbitol» Os humidificantes que podem ser incluídos são exemplificados pors glicóis, glicerina e sorbitol»

Os agentes activos úteis para o presente invento podem ser quaisquer compostos farmacêuticos ou químicos capazes de ser ionizados ou convertidos numa forma carregada a devem ser administrados a um receptor, por exemplo a animais e ao ser humano, para fins de obtenção de um determinado efeito terapêutico. Podem-se combinar na camada veículo uma série de agentes activos que se pretendam introduzir no receptor» Normalmente, isto abrange agentes terapêuticos em todas as maiores áreas terapêuticas, incluindo, mas sem lhes estar limitados, agentes anti-infecções tais como antibióticos e agentes anti-virsis, analgésicos incluindo fentanilo, sufentanilo, buprenorfina e combinaçSes anagèsicas, anestésicos, anorèxícos, anti-artríticos, anti-asmáticos tais como a terbutalina, anticonvulsantes, anti-depressivos, agentes anti-diabéticos, antidiarréicos, anti-histamínicos, agentes anti-inflamatórios, preparações anti-enxaqusca, preparações da doença anti-movimento tais oomo esoopolamina e ondansetron, agentes anti-náusea, antí-neoplásticos, medicamentos antiparquinsonismo, anti-pruríticcs, anti-psicóticos, anti-píréticos, anti-pasmódicos, incluindo anticolinérgicos gastrointestinais s urinários simpatomimétricos, derivados de xantina, preparações cardiovasculares, incluindo bloqueadores do canal de cálcio tais como nifedipina, beta-bloqueadorss, beta-agonistas tais como tíobutamina e ritodrina, antiarritmicos, anti-hipertensivos tais como atenol, inibidores de ACE tais como rinitidina, diuréticos, vssodilatadores, incluindo estimulantes nervoso geral, coronário, periférico e cerebral, preparações anti-tosse e anti-constipações, descongestionantes, diagnósticos, hormonas tais como a hormona paratiróide, hipnóticos, imunossupressores, relaxastes musculares, parassimpatolíticos, parassimpatomiínétricos, prostaglandinas, proteínas, pepfcidos, psicoestimulantes, sedativos e tranquilizantes» do sistema e central.

invento é também útil na administração controlada de péptidos, polipêptidos, proteínas e outras macromoléculas» Estas substâncias macromoleculares possuem tipicamente um peso molecular de pelo menos cerca de 30® dal tons, e mais tipicamente apresentam um peso molecular de pelo menso cerca de 3©© a 40=00© dal tons» Exemplos específicos de péptidos e proteínas nesta gama de peso podem ser, sem limitação, LHRH, análogos de LHRH tais como buserelina, gonadorelina, nafarelína e leuprolido, GHRH, SHRF, insulina, insulotropina, hepariria, calcitonina, actreotido, endorfins, TRK, N'T-36 (nome químico; M-E E ís;~4-oxo~2-szstidinil 3carbonil3-L-histidini1-L-prolinamida), liprecina, hormonas pituitárias (por exemplo, ΗΒΗ, HMB, HCB, acetato de desmopressina, etc»), luteóides folículo, cíAFIM, factores de crescimento tais como o factor de libertação do factor de crescimento (BFRF), ísMSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor de crescimento derivado das plateletes, asparaginase, sulfato ds bleomicina, cimopapsína, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, corticotropina (ACTH), eritropoietina, epoprostenol (inibidor da agregação das plateletes), giucagon, hirulog, hialuronidase (urofolitropina (FSH) E LH), oxitocina, estreptocinase, activador de plasminogénio dos tecidos, urocinase, vasopressina, dssmopressina, análogas de ACTH, AMP, inibidores da remoção de ANP, antagonistas da angiotensina II. agonistas da hormona anfidíurética, antagonistas da bradiquinina, CD4, ceredase, encefalinas ds CSi, fragmentos tíe FAB, supressores dos péptidos IgE, factores neurotróficos, factores estimuladores das colónias, hormonas paratiréide e agonistas, antagonistas da hormona paratiróide, antagonistas da prostaglandina, pentigetido, proteína C, proteína 3, inibidores da renina, alfa-i de timosina, trombo!íticos, TIMF, vacinas, análogos antagonistas da vasopressina, antitripsina alfa-1 (recombinante), e TSF-beta»

Os agentes adicionais podem ser? nitrato de pilocarpina, cloridrato de lidocaína, derivados de hidrocortisona, salicilato de sódio, ácido acético, anião fluoreto, lítio, antibióticos tais como penicilina e fosfato de sódio de cefalosporina e de dexametasona, hidromorforia, sais de diazepsn, agentes anti-hipertansivos, agentes broncodilatadores, hormona peptídica s agentes e proteínas reguladoras»

Qs elementos eléctrodos formados por utilização destas substâncias iónicas são gsralmsnts utilizados como eléctrodos activos, embora seja possível utilizá-los também como contraeléctrodos em determinadas circunstâncias» έ também sabido que os dispositivos de administração iontoforética podem ser utilizados para administrar a um corpo um medicamento ou agente não carregado» Isto é realizado por meio de um processo designado por electroosmose» 0 presente invento contempla também este modo de administração» A electroosmose é o fluxo transdérmico de um solvente líquido (por exemplo, o solvente líquido que contém o medicamento ou agente não carregado) que ê induzido pela presença de um campo eléctrico estabelecido através da pele pelo elêctrodo doador» Conforme é aqui utilizado, os termos iontoforese” e iontoforético” refere-se a: Cl) administração de medicamentos ou agentes carregados por electró™ migração? C2) administração de medicamentos ou agentes não carregados pelo processo de electroosmose? <3) administração dos medicamentos ou agentes carregados pelo processo combinado de electromigração e electroosmose? e/ou (4) administração de uma mistura de medicamentos ou agentes carregados e não carregados pelos processos combinados de electromigração e electroosmose»

Os seguintes exemplos são ilustrativos dos processos e materiais utilizados para ss obter as composições elêctrodo do presente invento»

Protocolo.....Geral um dispositivo iontoforético preferido possui um reservatório cheio com um agente activo adesivo, no qual o aqente activo é estável s o reservatório é suficientemente adesivo para manter o dispositivo agarrada à pele sem o auxílio de meios mecânicos (por exemplo correias)» Além disso» o agente activo deve ser solúvel na forma iónica dentro do reservatório e o reservatório deve conter um mínimo de iões extrantos, de modo a proporcionar-se a administração do agente activo de uma forma energeticsmente eficiente.

Os hidrogeles ionoméricos (polímeros íónicos hidratados) podem ser formados a partir de espécies monoméricas por meio de um processo de polimerização de radical livre e podem ser utilizados como um reservatório, Infelizmente» muitos agentes activos são susceptíveis de se degradarem sob as condições necessárias para a polimerização de radical livre, evitando deste modo a incorporação do agente activo antes da polimerização» Além disso, os hidrogeles ionoméricos contêm contra-iões” móveis gue servem para contra-balançar a carga dos componentes ionoméricos do hidrogel» Se o contra-ião do hidrogel tem a mesma carga que o ião do agente activo <i,e», co-ião), então o contra-ião transportará uma parte da corrente s a eficiência ds administração do medicamento será reduzida (i»e=, concorrência do co-ião),

Os exemplos ilustram os modelos de realização que utilizam os hidrogeles ionoméricos adesivos e que ao mesmo tempo evitam ou minimizam a degradação do medicamento s a concorrência do co-ião, Estas propriedades são levadas a cabo por incorporação do agente activo na camada veículo separada gue liberta o agente activo para a camada para contacto com a pele, A concorrência do co-ião é minimizada por escolha da forma adequada do agente activo e/ou do inqredisnte ionomêrico apropriado» >

exemplo emprega um hidrogel polimérico aniónico com base na forma de sódio ou de ácido de acrilamido-metil-propanosulfonato (Na-AMPS ou H-AMPS) e um hidrogel polimérico catiónico com base no metacrilamido-propano-trimetil-eloreto ou hidróxido (MAPTAC ou MAPTAOH)» Os exemplos ilustram a utilização destes polímeros ionoméricos em combinação com uma forma particular do agente activo» tal como a forma de ^!ibase livre”, do ácido livre”, ou salina”. As vantagens analisadas anteriormente serão exemplifiçadas por combinações de formas do polímero ionomêrico e da agente activa para criar um dispositivo iontoforética eficiente e estável.

Podem-se adicionar outros ingredientes à formulação para se obterem condições fícicas ou químicas particulares (por exemplo, conduiividade, pH). tal como o ácido clorídrico ou o hidróxido de sódio, ou para se obterem as relações particulares de ácido para base (i.e. estequiométrica). A adição de outros ingredientes poliméricos noniónicos pode ser feita para se obter a relação pretendida de ácido, base ou sal polimérico iononiérico para ácido, base ou sal de agente activo. Os componentes poliméricos noniónicos podem estar presentes na forma ds um copolímero ou de uma mistura. Exemplos de polímeros noniónicos são o álcool polivinílico CAPvl e o hidroxi-etil—metacrilato CHEMAl« 0 contra-ião para o componente ionomérico (por exemplo ião de cloreto no caso de MAP7AC, ou o ião de sódio no caso ds Ma-AMPS) pode ser seleccionado para interactuar com as espécies geradas elsctroquimicament® no ânodo ou no cátodo, dependendo da carga do agente activo, de uma maneira preferida, de modo a evitar a migração das espécies geradas slectroquimicamente para o interior da camada para contacto com a pele e/ou para o interior da pele.

Exemplo í

Camada Veículo com o Sal d»n Medicamento

A eficiência da administração do ingrediente activo de um dispositivo iontoforético que emprega um hidrogel ionomérico pode ser aumentada por escolha ds espécies ionoméricas que possuam a mesma carga que o agente activo a ser administrado. Ge o agente activo for um catião, então o componente ionomérico da camada para contacto com a pele deverá ser catiónico. Se o agente activo for um anião, então o componente ionomérico deverá ser aniónico» Por selecção de um ionómero que possua a mesma carga que o ião de agente activo, o contra-ião para o ionómero deverá ter uma carga oposta à do ião do agente activo e não deverá concorrer com o mesmo ião para o transporte» Além disso, uma vez que o ião do agente activo e o ionómero possuem a mesma carga, qualquer tendência do ião do agente activo para se associar, interactuar ou ligar ao componente polimérico ionomérico será minimizada devido a repulsão electrostática.

De acordo com um exemplo, a camada veiculo da polivinil pirrolidona, do álcool polivinilico e do glicerol contém o sal cloridrato de hidromorfona CC1HMH)» 0 componente ionomérico da camada para contacto com a pele & seleccionado para ser um ionómero catiónico tal como KAPTAC» Este ionómero pertence à classe de compostos conhecidos como sais de amónic? quaternário» Para se obterem as propriedades físicas desejadas para a camada para contacto com a pele, o MAPTAC é de preferência copolimerizado ou misturado com os componentes noniónicos tais como HEMA ou APV»

Quando a camada veiculo e a camada para contacto com a pele são postas em contacto, o cloridrato de hidromorfona migra para o hidrogel ionomérico que se encontra na camada para contacto com a pele e forma um hidrogel carregado»

U componente ionomérico do hidrogel é o MAPTAd e possui um contra-ião cloreto» De acordo com um modelo de realização preferido, o ânodo que está em contacto com o elemento é de prata» A oxidação da prata durante a iontoforese conduz è. formação de cloreto de prata insolúvel» Este processo minimiza a migração da prata para o hidrogel e/ou pele. 0 ião cloreto deste exemplo pode ser fornecido como o contra-ião do agente activo e/ou como o contra-ião do componente ionomérico»

Alierativamente, se o agente activo da camada veiculo for um sal, por exemplo salicilato ds sódio, então o componente ionomérico da camada para contacto com a pele deverá ser seleccionado de modo a ser aniónico, por exemplo Na-AMPS» Neste exemplo» o hidrogel encontra—se em contacto com o cátodo do dispositivo iontof orético,: 0 cátodo será composto de preferência por um material que absorverá por redução um ião de sódio, por exemplo, tungsténio bronze de sódio ou outros materiais de intercalação ou de inserção»

Exemplo 2

Elemento Activo com uma Camada para Contacto com a Pele que

Contém o Excipiente Acido e com uma Camada Veiculo que Contém a

Base do Agente Activo

Alguns agentes activos estão disponíveis na forma ds uma base livre, de um alcaloide ou de uma base» A utilização desta forma de agente activo pode ser comercialmente viável face a sua disponibilidade» ou pode ser preferida devido à estabilidade da base livre»

Por exemplo, o alcaloide de hidromorfona que é ligeiramente solúvel na água na forma da base livre, pode ser incorporado na camada veiculo, de poliviní pírrolidona, glicercl e hidroxi propil celulose» A camada para contacto com a pele deve conter um excipiente ácido ou uma combinação de ingredientes ácidos ípor exemplo, ácido clorídrico, sulfúrico, nítrico, acético, tartárico, cítrico» etc»5= Quando o contacto é feito entre as camadas adesiva e veículo, a base de hidromorfona, M, é convertida na hidramorfona iónica através da reacção com o excipiente ácido»

Ss ss utilizar o cloreto de hidrogénio, produzir-se-á a reacção

M + HCl -----------------> HM' + Cl'”

Como resultado, a camada para contacto com a pele torna-se carregada com o catião de hidrosorfona e com o contra-ião de cloreto» De preferência, o conteúdo de ácido da primeira camada deve ser suficiente para converter a totalidade da base do agente activo da camada veiculo na forma iónica» Neste exemplo, a utilização de um ânodo de prata resulta na formação de cloreto de prata devido à presença do contra-ião de cloreto»

Ds preferência, o componente ionomérico da camada para contacto com a pele deve ser catiónico (por exemplo, MAPTAC)» Deverá possuir um contra-ião aniónico (por exemplo Cl ) que náo concorrerá com o catião de hidromorfona durante a iontoforese»

Ex.effijB.lp .3

Reservatório Activo com uma Primeira Camada de Hidrogel que

Contém um Componente Polimérico Acido e uma Segunda Camada que Contém a Base de Agente Activo

Este exemplo proporciona as mesmas vantagens que as do Exemplo 3, mas por utilização de um polímero ácido em vez da combinação ds um excipiente ácido com um polímero catiónico como no Exemplo Ξ» A camada veículo ds álcool polivinilico s ds hidrometii celulose contém um alcalóide de hidromorfona e a primeira camada de hidrogsl contêm os polímeros ácidos, H-AMPS» De preferência, o conteúdo ácido da primeira camada é suficiente para converter a totalidade dc alcaloide no sal, na camada veicule, mas não num grande excesso»

Quando o contacto é estabelecido entre as camadas adesiva e veículo, o alcaloide reage com o H--ARPS para formar o catião ds hidromorfona;

M 4- HAMPS-------> HM⁺ + AMPS~

A adição do cloreto a este reservatório pode ser levada a cabo por um dos dois métodos seguintes» Em primeiro lugar, um excipiente ácido tal como HC1 pode ser adicionado ã camada para contacto com a pele» □ conteúdo total ds iões ds bidrónio da camda para contacto com a pele, como fornecidos pelo excipiente ácido e pelo polímero ácido, deverá ds preferência ser suficiente para converter a totalidade do alcalóide, mas não deverá estar num grande excesso»

Em segundo lugar, o cloreto pode ser adicionado na forma ds cloridrato de hidromorfona na camada veiculo» A relação de cloridrato de hidromorfona para alcalóide de hidromorfona na camada veiculo é determinada pelo conteúdo em iões de hidroxónio da camada para contacto com a pele» Uma combinação destes métodos podem ser empregues para se obter o conteúdo desejado em cloreto» 0 conteúdo em cloreto é determinado pela densidade da corrente s pela duração da iontoforess»

A quantidade total de hidromorfona do elemento activo é determinada pela gama de dosagem terapêutica ε pela duração de utilização do dispositivo iontoforético» rara que a camada para contacto com a pele obtenha o conteúdo em ácido adequado e para que todo o elemento obtenha o conteúdo total sm agente activo apropriado íi»e», pouco ou nenhum excesso de agente activo), ou

para se obterem outras propriedades físicas preferidas (por exemplo, flexibilidade, viscosidade, resistência ao corte, etc»), podem-se adicionar polímeros noniónicos â camada para contacto com a pele»

Por exemplo, a camada adesiva de hidrogel pode conter H-AríPS misturado com F'VA, ou H-AMPS copol imerizado com HEMft» A relação de polímero ãcido para polímero noniónico é determinada pela quantidade de alcaloide na cansada veículo e pelo conteúdo em ácido da camada para contacto com a pele necessário para a conversão do alcalóide em catião do medicamento»

Uma outra composição adesiva preferida pode ser um polímero ácido (por exemplo» H-AMPS) e um polímero catiónico (por exemples, MAPTAC), misturados ou copolimerizados para formarem um hidrogel adequado» Esta composição é anfotérica desde qus ambos os polímeros aniónicos e catiónicos estejam presentes no hidrogel» A relação de polímero ácido para polimero catiónico é determinada pela quantidade de alcalóide na camada veículo e pela quantidade de cloreto necessária para minimizar a migração da prata«

Quando uma camada veículo carregada com um alcalóide de hidromorfona é posta em contacto com a camada para contacta com a pele anfotérica H-AMPSZMAPTAC, o alcalóide é convertido no catião do medicamento por reacção química»

Em geral, a conversão de um alcalóide ou de uma droga de base livre da camada veiculo num catião de medicamento é levada a cabo por uma camada para contacto com a pele -que contém um ácido» 0 conteúdo sm ácido da camada para contacto com a pele pode ser proporcionado por excipientes ácidos e/ou polímeros ácidas isoladas ou em combinação com polímeras noniónicos e/ou polímeros catiónicos, como descrito anteriormente, desde que (1) a conversão do alcaloide no catião de medicamento seja realizada?

<25 a concorrência co-iónica seja minimizada? e <35 um contra-ião apropriado esteja, de preferência, presente tendo em conta a natureza da reacção electroquímica no ânodo <por exemplo, cloreto para um ânodo de prata).

Exemplo 4

Elemento Activo com uma Camada para Contacto com a Pele que

Contém o Componente Folimérico Básico e com uma Camada Veículo

......a Fgrgia.....Acida.....do,. Agente

Os princípios © métodos para preparação do elemento do Exempla 3 são aplicáveis neste exemplo» 0 agente activo está na forma de ácido livre e a camada para contacto com a pele contem um ingrediente básico para converter o ácido livre no anião do agente activo por contacto entre as camadas adesiva e veículo» A camada veículo de álcool polivinilico e de hidroximetil celulose ê formulada para conter ácido salicilico e a camada para contacto com a pele contém o polimero aniónico Na-AMPS e uma quantidade suficiente de excipiente básico Cpor exemplo, NaOH) para converter o ácido salicilico no anião salicilato» 0 cátodo que está em contacto com o elemento activo pode ser de tungsténio-bronze de sódio, o qual absorverá os iões de sódio durante a iontoforese»

Altsrnativamente, a camada para contacto com a pele pode conter uma quantidade suficiente de polímero básico,

MAPTAOH, para converter o ácido salicilico no anião, ou uma combinação de ΜΑΡΤΑΟΗ ε NaOH» Para se ajustar a concentração de hidróxido da camada para contacto com a pele e/ou para se melhorar as propriedades físicas do hidrogel, os polímeros noniónicos tais como APV s HEKA podem ser misturados ou copolimerissdos com os componentes ionoméricos»

Alternativa ou adicionalmente, um hidrogel anfotérico pode compreender a camada para contacto com a pele» Por exe/nplo, FiAPTAOH s Na-AMPS podem ser misturados ou copolimerizsdos segundo uma determinada proporção requerida para converter o ãcido salicílico num anião de salicilato»

De uma maneira geral, a camada para contacto com a pele deve conter excipientes e/ou polímeros básicos em combinação com polímeros noniónicos e/ou aniônicos, desde que,

Ci) a conversão do ácido livre ds medicamento no anião de medicamento seja realizadaρ (2) a concorrência co-iónica (aniónica) seja minimizada: s (3) um contra-ião apropriado esteja presente numa quantidade suficiente para satisfazer a reacção electroquímica preferida no cátodo (por exemplo, a inserção do ião de sódio no tungsténiobronze de sódio)»

Exemplo 5

Cerca de IO gramas ds cloridrato ds lidocaína são dissolvidos em 27© ml de água desionizada dentro de um frasco de 1 litro» A esta solução adicionam-se cerca de 3Θ© gramas ds glicerina seguidos de cerca de 3Θ© gramas de propoximetil celulose» A seguir, adiciona-se uma combinação previamente misturada da 225 gramas ds gelatina com 37,5 gramas ds álcool polivinílico» As camadas resultantes dos componentes são agitadas atê a mistura ss tornar difícil ds mexer» A temperatura da mistura é posta a aproximadamente 75*C para se obter uma mistura fluída da camada vsículo s do cloridrato ds lidocaína»

Ao mesmo tempo, procede-se à polimerização de uma combinação ds ácido 2--acrilamido-2-mstiIprapano sulfónico s do agente de ligação cruzada bis-acrilamida ds metileno, por meio de técnicas ds ligação cruzada de radical livra em meio aquoso num molde de inserção no elemento eléctrodo» 0 plastíficante é também adicionado logo que a reacçSo esteja completa por agitação do mesmo na mistura de reacção» A mistura S deixada curar sob a forma da camada para contacto com a pele»

A mistura fluída da camada veículo e o cloridrato de lidocaína são deitados no molde no topo da camada para contacto com a pele» Facultativamente, uma membrana de polietileno revestida com Silicon© como agente da libertação é aplicada sobre a superfície da camada para contacto com a pele para, formar a barreira impermeável» A camada veiculo fluída é deixada ressolidificar para formar o elemento de duas camadas activo» >

Os diverso componentes» incluindo o polímero da camada para contacto com a pele, o polímero da camada veículo e o agente activo referido no processo anterior, e quaisquer, outros componentes que possam ssr empregues, são ds preferência proporcionados em quantidades relativas tais que formam um elemento auto-suportável e flexível, com uma retenção total de forma, o qual è aderente e electricamente condutor» Qs componentes podem ser ajustados para formarem uma composição com outra consistência física, como visto anteriormente, se pretendido»

Em termos ds percentagem em peso da composição adesiva total,, descobriu-se que variações de 2© a das percentagens do peso dos componentes anteriores dados nos exemplos proporcionam eléctrodos de aderência e consistência física adequadas»

A composição com o agente anti-arrítmico de propranolol pode ser utilizada no método para tratamento de pulsações cardíacas irregulares» Neste método, o elemento que transporta o aqente farmacêutico é aplicado ao corpo e a corrente elétrica é gerada através da mistura para transportar o agente para o interior do corpo» 0 invento permite controlar com precisão a quantidade de agents ontroduzida no corpo» Ao mesmo tempo, simplifica substancialments os procedimentos médicos necessários para introduzir o agente» tornando-o deste modo muito mais prático de ssr utilizado como um processo de tratamento de um grande número de pessoas» A aplicação mais controlada e mais fácil também faz com que o método iontoforético seja muito mais fácil de utilizar com os outros agentes activos listados atrás» Constar-se—a que estas vantagens, bem como muitas outras, podem ser obtidas com qualquer um dos agentes activos com os quais o processo iontoforético foi exemplificado, ou que então para os quais veja a ser aplicado»

Embora o invento tenha sido descrito anteriormente em ligação com determinados modelos de realização e exemplos» qualquer especialista da técnica poderá constatar que o presente invento não lhes está necessariamente limitado e que o mesmo poderá ser posto em prática com numerosos outros modelos de realização, exemplos, utilizações e modificações, sem se sair dos conceitos do presente invento»

Claims (5)

1. REIVINDICAÇSES lê»-- Dispositivo próprio para a administração iontofocética de um agente actívo através da pele ou de uma mucosa de um receptor, caracterízado por compreender;

   um invólucros:

   uma fonte de fornecimento de corrente eléctrica;

   um elemento eléctrodo activo que se acha em contacto eléctrico com a fonte de fornecimento de corrente eléctrica e em ligação mecânica com o invólucro de maneira a ser capaz de estabelecer contacto com a pele ou com uma mucosa do receptor, sendo o elemento eléctrodo activo constituído por uma camada de contacto com a pela, que é formada por um hidrogel, e por uma camada portadora sobreposta, sendo a camada de contacto com a pele uma camada gue é destinada a ser posta em contacto com a pele ou com a mucosa, e sendo a camada portadora uma camada que é formada por um material gue è compatível com o agente activo, qu© contém o referido agente activo no seu seio e que é capaz de estabelecer uma comunicação de transporte químico com a camada de contacto com a pele? © um elemento contra-elêctrodo que se acha sm contacto eléctrico com a fonte ds fornecimento de corrente eléctrica»
2. 2ã»-~ Dispositivo de acordo com a reivindicação í, caracterízado por a camada de contacto com a pele que é formada por um hidrogel compreender um polímero orgânico, iónico, hidratado, de ligação cruzada ou gelificado, contendo água, que tem substituintes pendentes capazes de serem iónicos»
3. 3â„- Dispositivo de acordo cora a reivindicação 2, caracterizado per a camada de contacto com a pele ser adesiva.

   41= ~ Dispositivo de acordo com a reivindicação 2,, caracterizado por a camada de contacto com a pele que é formada por um hidrogel compreender também ingredientes escolhidos de entre o grupo constituído por um agente promotor de aderência, por um polímero neutro, por um aqente tensio-activo, por um reagente de ionização, por um plastificante, e por qualquer combinação destes ingredientes»

   51» — Dispositivo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por s camada de contacto com a pele conter um ácido ou uma base ε por o polímero orgânico ser anfotérico» ól»~ Dispositivo ds acordo com a reivindicação 2« caracterizado por a carga do polímero orgânico ser a mesma que a carga do agente activo ionizado»

   71,- Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a camada portadora compreender um polímero orgânico que tem substituintes pendentes polares ou um material polar natural ou semi-sintético»

   81»- Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a camada portadora se apresentar sob a forma de um gel, de um sólido, de um hidrogel, de um pó, de um liquido ou de um fluido viscoso»

   91»- Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender também uma barreira impermeável entre a camada de contacto com a pele e a camada portadora, sendo a referida barreira capaz de poder ser rompida» l®â»~ Dispositivo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por compreender também uma haste perfursnte que se acha posicionada de maneira a perfurar a barreira impermeável.

   lil = - Dispositivo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a barreira poder ser removida.

   121»~ Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender também um sistema ds condução da corrente elêctrica que se acha electricamente ligado ao elemento eléctrodo activo e à fonte de fornecimento de corrente elêctrica..

   13!=.--· Dispositivo de acordo cora a reivindicação 2, caracterizado por o polímero orgânico ser constituído por uma estrutura de poliolefina, de policarbonato, de poliéster, de poliéter, de poliuretano ou ds polispóxido, nidratado-gelifiçado ou de ligação cruzada, com substituintes pendentes de ácido (alquil, aril ou aralquil '-carboxílico, fosfórico, glicólico ou sulfónico ou com substituintes pendentes de (alquil, aril ou aralquil)~amina ou amónio, ou qualquer combinação deles»

   141»-· Dispositivo de acordo cora a reivindicação 7, caracterizado por a camada portadora ser constituída pelo polímero orgânico e por este ser constituído por uma estrutura 1inear de poliolsfins, de policarbonato, de poliéster, de poliéter, de poliuretano ou ds poliepéxido, hidratado-gelifiçado, cora substituintes pendentes de (alquil, aril ou aralquilí-álcool, amida, cetona, hetsrociclo contendo azoto, ou éster, ou por um derivado celulósica, ua derivada alginato, ua derivado amido, dextrano, polissacarídeos microbianos ou qualquer combinação deles»

   151,= - Dispositivo de acordo cora a reivindicação 9, caracterizado por a camada portadora ser constituída por ura líquido, por um fluido viscoso ou por um pó, e por a barreira ser constituída por uma bolsa, por um saco ou por uma combinação entre as paredes do invólucro ε uma membrana que se estende entre as paradas» lóã»- Dispositivo próprio para a administração iontoforêtica de um agente activo através da pele ou de uma mucosa ds um receptor, caracterizado por compreender?

   um invólucro?

   uma fonte de fornecimento de corrente elêctrica?

   um elemento elêctrodo activo que se acha em contacto eléctrico com a fonte de fornecimento de corrente elêctrica e em ligação mecânica com o invólucro ds maneira a ser capaz de estabelecer contacto com a pele ou com uma mucosa do receptor, sendo o elemento elêctrodo activo constituido por uma única camada de material polímero que é destinada a ser posta em contacto com a pele ou com a mucosa do receptor e que è formada por um material que é compatível com o agente activo e que é capaz ds conter um agsnte activo no seu seio, contendo a referida camada de material polímero um componente que é constituído por um polímero orgânico iónico que tem a mesma carga que o agente activo que se destina a ser administrado? e um elemento contra-eléctrodo que se acha sm contacto eléctrico com a fonte de fornecimento de corrente elêctrica»

   17ã»~ Dispositivo de acordo com a reivindicação ló, caracterizado por o elemento elêctrodo activo conter um agente activo»

   Í8⻓ Dispositivo ds aoordo oom a reivindicação 16, caracterizado por a camada de material polímero ser formada por um hidrogel contendo um componente gue é constituído por um polimero orgânico, hidratado, de ligação cruzada ou gslificado, contendo ãgua, encontrando-se o referido polímero dotado de substituintes pendentes capazes de serem iónicos»

   Í9ã»~ Dispositivo de acordo com a reivindicação 16» caracterizado por a camada de material polímero ser substancialmenta seca s capaz ds poder ser hidratada da modo a formar um hidrogel»

   20ÉL- Dispositivo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o elemento elêctrodo activo conter agente activo»

   2ié»~ Dispositivo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por a camada ds material polímero conter um polímero orgânico anfotérico, por os contra-iões relativos ao polímero orgânico anfotérico serem os do agente activo ionizado e por os outros iões terem uma carga oposta aos do agente activo ionizado»

   22ã»-- Dispositivo tíe acordo com a reivindicação 19, caracterizado por compreender também um sistema próprio para promover a hidratação da cainada ds material polimero com um meio aquoso»

   23â«- Dispositivo de acordo com a reivindicação 16, 13 ou 21, caracterizado por uma parte dos contra-iões do polímero orgânico iónico serem capazes ds formar uma substância substancialmente neutra insolúvel ou imóvel com um ião gerado por meio de processos electroguimicos pelo elemento elêctrodo activo»

   241» - Elemento eléctrodo activa próprio para ser utilizado num dispositivo iontoforstico próprio para a administração de um agente activo através da pele ou ds uma mucosa de um animal, caracterizado por compreender uma camada de contacto com a pele e uma camada portadora sobrepostas» sendo a camada de contacto com a pele constituída por um hidrogel e sendo a camada portadora uma camada que é compatível com o agente activo e qua contêm esse mesmo agente activo no seu seio»

   25â·»- Elemento de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por a camada de contacto com a pele compreender um polímero orgânica, iónica, hidratado, gelifiçada ou de ligação cruzada, com substituintes pendentes capazes de serem iónicos»

   26s»·-- Elemento de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por a camada d© contacto com a pele compreender também ingredientes escolhidos ds entre o grupo constituído por um agente promotor de aderência, por um polímero neutro, por um agente tensio-activo, por um reagente ds ionização, por um plastificaste, e por qualquer combinação destes ingredientes»

   27ã»~ Elemento de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por a camada ds contacto com a pele conter um ácido ou uma base e por o polímero orgânico ser anfotêrico»

   2Sâ»~· Elemento ds acordo com a reivindicação 24, caracterizado por a camada portadora compreender um polímero orgânico que tem substituintes pendentes polares, ou um material polar natural ou semi-sintético»

   29â,~ Elemento de acorda com a reivindicação 24, caracterizado por a camada portadora ser constituída por um hidrogel que ê substancialmente desidratado»

   30â.--· Elemento de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por a camada portadora ser constituída por ura pó, por ura sólido, por ura gel, por ura hidrogel, por ura líquida ou por ura •fluido viscoso.

   3í㻓 Elemento de acordo cora a reivindicação 24, caracterizado por compreender também uma barreira impermeável entre a csraada adesiva e a cangada portadora, sendo a referida barreira capas de poder ssr rompida.

   32â.~ Elemento de acordo cora a reivindicação 25, caracterizado por o polímero orgânico ser constituído por uma estrutura de poliolefina, ds policarbonato, de poliêster, de poliéter, de poliuretano ou de poliepóxido, hidratado-gelifiçado ou de ligação cruzada, cora substituintes pendentes de ácido (alquil, aril ou aralquil>-carboxilico, fosfórico, glicólico ou sulfónico ou cora substituintes pendentes de (alquil, aril ou aralquil)-amina ou amónio, ou qualquer combinação deles.

   33ê«- Elemento de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por a csraada portadora ser constituída pelo polímero orgânico ε por este ser constituído por uras estrutura linear ds poliolefina, de policarbonato, de poliéstsr, de poliéter, de poliuretano ou de poliepóxido. hidratado-gelifiçado, cora substituintes pendentes de (alquil, aril ou aralquill-ãlcool, amida, cetona ou éster, ou por ura derivado celulósico, ura derivado alginato, um derivado amido, dextrano, polissacarídsos microbianos ou qualquer combinação deles.

   34ã.~ Elemento eléctrodo activo próprio para ssr utilizado num dispositivo iontoforético próprio para a administração ds um agents activo através da pele ou ds uma mucosa de um animal, caracterizado por compreender uma única camada de material polímero que é compatível com d agente activo e que é capaz de conter um agente activo no seu seio, contendo a referida camada de material polímero um componente que é constituído por um polímero orgânico iónico que tem a mesma carga que o agente activo que se destina a ssr administrado»

   35ã»-- Elemento eléctrodo activo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por a camada de material polímero contar agents activo»

   36ã»- Elemento eléctrodo activo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por a camada de material polímero ser constituída por um hidrogsl»

   37ã=- Elemento eléctrodo activo de acordo com a reivindicação 34» caracterizado por a camada de material polimero ser substancialments seca e capaz de poder ssr hidratada de modo a formar um hidrogsl=

   38ã»- Elemento eléctrodo activa ds acordo com a reivindicação 34, 36 ou 37, caracterizado por a camada de material polimero conter um polímero orgânico anfotérico, por os ccntrs-iSes relativas ao polímero orgânico anfotérico serem os do agents activo ionizado a por o-s outros iões terem uma carga oposta aos do agente activo ionizado»

   39é»~ Método próprio para a administração iontoforética de um agente activo através da pele ou de uma mucosa de um receptor, caracterizado por compreender as seguintes operaçõess aplicar sobre a pele ou sobre uma mucosa do receptor um elemento eléctrodo activo e um elemento contra-eléctrodo, sendo o elemento eléctrodo activo constituído por uma camada de contacto com a pele s por uma camada portadora sobrepostas, sendo a camada de contacto com a pele uma camada que é constituída por un? hidrogel © que é destinada a ser posta em contacto com a pele ou com a mucosa, s sendo a camada portadora uma camada que é formada por um material que é compatível com o agente activo, que contém o referido agente activo no seu seio e que é capaz de estabelecer uma comunicação de transporte químico com a camada de contacto com a pelsp ε gerar um potencial eléctrico entre o elemento eléctrodo activo s α elemento contra-sléctrodo e através da pele ou da mucosa, de maneira a fazer cem que e agente activo vá ser transportado para a pele ou para a mucosa»
4. 4©ã»~ Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por o elemento contra-eléctrodo se encontrar afastada a uma certa distância do elemento eléctrodo activo sabre a pele ou sobre a mucosa da receptor a ser constituída par um gel polimérica adesivo e condutor.

   41ã. Método de acorda com a reivindicação 39, caracterizado por compreender também uma operação de activação que | consiste em activar a camada ds contacto com a pele e a camada — portadora antes do elemento eléctrodo activo ser aplicado sobre a pele ou sobre a mucosa do receptor»

   42é»- Método de scordc com a reivindicação 39, caracterizado por entre a camada de contacto cooi a pele s a camada portadora ser colocada uma barreira impermeável e por a referida operação de activação incluir a acção que consiste em romper a referida barreira.

   43â=- Método ds acordo com a reivindicação 39, caracterizado por a camada de contacto com a pele conter água, um ácido ou uma base e um polímero orgânico anfotêrico como sendo o hidrogsl s por a camada portadora ser constituída por um hidrogel e ser substancialmente desidratada antes de se proceder â realização da operação de activação»

   44â»- Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por a camada portadora ou a camada ds contacto com a pele ou ambas estas camadas se encontrarem em contacto eléctrico e eni contacto físico por intermédio ds um fluido com um eléctrodo de prata»

   45ã»~ Elemento ds acordo com a reivindicação 24, caracterizado por a carga do polímero orgânico ser a mesma que a carga do agente activa ionizada»

   461»- Método ds acordo com a reivindicação 31» caracterizado por a camada de contacto com a pele ser constituída por um polímero orgânico ionizável s por a carga do polímero ser a mesma que a carga do agente activo ionizado»

   47ã»- Método próprio para a administração iontoforética de um agente activo através ds pele ou ds uma mucosa ds um receptor, caracterizado por compreender as seguintes operações;

   aplicar sobre a pele ou sobra uma mucosa do receptor um elemento eléctrodo activo constituído por uma única camada formada por um hidrogel e um elemento contra-eléctrodo, sendo o elemento eléctrodo activo destinado a ser posto em contacto cos? a pele ou com a mucosa, contendo o elemento eléctrodo activo que s constituido por um hidrogel um agente activo ionizado e sendo o elemento eléctrodo activo composto por um componente que é %

   constituido por um polímero orgânico iónico que tem a mesma carga que o agente activo ionisadop e gerar um potencial eléctrico entre o elemento eléctrodo activo e o elemento contra-eléctrodo e através da pele ou da ¹ mucosa, de maneira a fazer com que o agente activo vá ser transportado para a pele ou para a mucosa.

   48ã»~ Método de acordo com a reivindicação 47, caracte| rizado por compreender também uma operação que consiste em hidratar um elemento constituido por umCa) únicaCo) (camada de material) polímero substancialmente secoCs) com um meio aquoso, a fim ds se produzir o elemento eléctrodo activo que e constituido por uma única camada formada por um hidrogel e que contém o ag en te ac t i vo«

   49ãMétodo de acordo com a reivindicação 47, caracterizado por o elemento que é constituido por uma única camada formada por um hidrogel conter água, um ácido ou uma hase e um polímero orgânico anfotérico cdoío sendo o componente que é constituido por um polímero iónico, 'Jí 5©â.- Método ds acordo com a reivindicação 47, caracteν'' rizado por o elemento que é constituído por uma única camada formada por um hidrogel se encontrar em contacto eléctrico s em contacto físico por intermédio de um fluido com um eléctrodo de prata»
5. 5iâ.~ Método de acordo com a reivindicação 48, caracterizado por o elemento constituído por umCa) únicaCo) (camada de material) polímero substancialmente secoCa) conter o agente activo» za 52ã,·- Método ds aoordo com a reivindicação 48, caracterizado por o meio aquoso conter o agente activo =,

   531,- Dispositivo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o polímero orgânico iónico constituir entre cerca de í% s cerca de ÍOôX em peso dos polímeros presentes na camada de contacto com a pele que é formada por um hidrogel,

   54â=- Dispositivo ds acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o polímero orgânico iónico constituir entre cerca ds 1% e cerca de 1®®% em peso dos polímeros presentes na camada de material polímero,

   55â=- Elemento eléctrodo activa ds acordo com a reivindicação 25, caracterizado por o polímero orgânico iónico constituir entre cerca de 18 e cerca ds í®®8 em peso dos polímeros presentes»

   561,- Elemento de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por o polímero orgânico iónico constituir entre cerca de í% e cerca de ί®®8 em peso dos polímeros presentes,