PT96973B - Processo para a preparacao de precursores acilados de o-3-amino-3-desoxi-alfa-d-glucopiranosil (1-->6)-o-6-amino-6-desoxi-alfa-d-glucopiranosil-(1-->4)-n'-(4-amino-2-hidroxi-1-oxobutil)-2-desoxi-d-estreptamina (amicacina) - Google Patents
Processo para a preparacao de precursores acilados de o-3-amino-3-desoxi-alfa-d-glucopiranosil (1-->6)-o-6-amino-6-desoxi-alfa-d-glucopiranosil-(1-->4)-n'-(4-amino-2-hidroxi-1-oxobutil)-2-desoxi-d-estreptamina (amicacina) Download PDFInfo
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Description
Α invenção refere-se a um processo para a preparação de 3,6'-di-N-acil-/'L-(-)-4-acilamino-2-hidroxibutiriljr-canamicina A, na qual acilo é um grupo de acilação N-protector.
processo compreende as operações de se fazer reagir a canamicina A com um sál dg alumínio num dissolvente orgânico inerte, se tratar o complexo alumínio assim obtido com um agente de N-acilação e se acidificar a mistura de reacção como tal ol. após se ter removido o alumínio formador de complexo em meio básico e se ter isolado a 3,6 - d i-N-ac i 1 - c. anamic ina A; para atingir o valor 6 de pH se tratar a 3,6'-di-N-aci1-canamicina A protonizada, na forma dum respectivo salcom um derãvado acti vo de ácido ( - )-4 - a c i 1 - amino - 2-hidr oxi-but ir í .Co , em que acilo representa um grupo N-protector, de preferência idêntico ao grupo que protege os grupos amino nas posições 3 e 6'da canamicina A, e se isolar o produto assim obtido por simples : correcção do pH.
A pjjeqente invenção refere-se a um processo para a preparação de precursores de 0,3-amino-3 - desoxi-a 1fa-D-glucopiranosil-( 1 6)-0-/- 6-amino-6-desoxi-alfa-D-glucopiranosil-( 1-^ 4)J/-N^-( 4-amino-2-bidr ox i-1 - oxobut: il ) -2-des ox i-D-es tr ep tamina que tem a fórmula(A)
composto da fórmula (A) é um antibiótico s emiss int;éti co descrito na patente norte-americana US 3.781.268, o qual será da qui em diante designado pelo seu nome internacional, sem proprietário, amicâcirià.
A amicacina é um produto obtido da acilação do grupo amino na posição 1 de 0-3-amino-3-desoxi-alfa-D-glucopiranosrl-(16)-0 - £6 - amino-6i- desoxi-alfa-D-glucopiranos i 1 — ( 1t-> 4 )_7 - 2- desoxi-D-estreptamina de fórmula (B):
(B)
4d'ora avante designada pelo-seu nome genérico de ” canamicina
A, mesmo no caso-dos seus respectivos derivados, com ácido
L_(_)-4-amino-2-hidroxi-butírico de fórmula (C):
L-(-) HOOC-CH-CH CH^NH^ | (C)
OH
De acordo com a patente norte-americana acima citada, prepa? ra-se a amicacina por tratamentos de 6'-N-monobenziloxi-carbj nil-canamicina A com um éster activo de ácido L-(-)-N-benz i-t loxí-carbonil-4-amino-2-hidroxibutírico, de preferência o seu éster com N-hidroxi-succinimida de fórmula (D)
II
N-O-CO-CH-CH CH NH-C-O-CH -C H 2 2 2 6 5
OH (D) e por ulterior hidrogenólise da assim obtida 1-N-Zl-(-)-4-benzi loxi - c. ar boni 1 amino - 2 -h idr oxibu t í r i 17 - 6 '-N-benz ilox icar boni 1canamicina A. Além disso, foram propostos outros processos de preparação mais vantajosos para se obter a amicacina; tais pro cessos proporcionam a protecção dos outros grupos reactivos que estão presentes na canamicina A, porque a protecção de somente o grupo ό'-ΝΗ^, revelada na patente norte-americana US 3.781.268 não é suficiente para garantir a obtenção de amicacina em bons rendimentos. Assim, a patente norte-americana US. 3.974.137 proporciona uma protecção dos grupos amino com aldéí dos; as patentes norte-americanas US 4.347.354 e 4.424.343 ofe recem uma protecção através de sililação total e desililação
V’
parcial.
As patentes norte-americanasOUS 4.136.254 e 4.230.847 revelam a protecção dos grupos amino nas posições 3 e 6'da canamicina A por bloqueio prévio dos outros grupos amino por meio de complexação com um metal de transição bivalente escolhido entre cobre, níquel, cobalto e cádmio, introdução de um grupo N-protector nas duas posições 3 e 6' e remoção do metal complexante· Analogamente, a patente norte-americana US 4.297.485 revela a mesma protecção nas duas posições 3 e 6'da canamicina A por complexação prévia com zinco, introdução do grupo protector e remoção do metal complexante.
De acordo com os cítadog documentos obtâftee 3,6^-d i-N-ac il-c an ami c ina A, a qual é transformada em amicac ina quer por acilação‘directa ) do gripo l-NH^ com o derivado reactivo (D), o qual dá o percursor ' imediato da amicâcina, e retirada dos grupos protectores( patentes norte-americanas US 4.136.254 e 4.23c.847) ou por protecção prévia do grupo 3-NH2 com um grupo trifluoracetilo, acilação na posição 1, e remoção dos grupos tríflUoracetilo e benziloxicarbonilo ( patente norte-americana US 4.297.485);No primeiro caso, a presença do grupo amino livre na posição 3 implica reacções colaterais indesejáveis durante a cacilação directa; no segundo caso, a utilização de eti1-trifluor-acetato dificulta o processo.
pedido de patente europeu 218.292 revela um processo para a preparação de amicacina que compreende as operações de se complexar a canamicina A, N-protegida nas suas posições 3 e 6' com um catião metálico escolhido entre zinco, níquel, ferro, cobalto, cobre, cádmio, e se fazer reagir o complexo assimobtido com um derivado reactivo do ácido (C) N-protegido. De acordo com o mencionado documento, a quantidade de sal de um metal bivalente em relação ao substrato de partida pode ser um coeficiente molar que varia no intervalo entre 1:1 e 10:1, de preferência entre 2:1 e 6:1, mas no processo especialmente descrito o coeficiente acima citado é de cerca de 1:3,5.
I ' f6
Um dos processos mais importantes para a preparação de amicacina implica a utilização de 3,61- d i-N-ac i 1 - canami c ina A, de preferência 3,61 - di-N-benziloxicarboni1-canamicina A. Um processo aperfeiçoado para a preparação destes compostos intermediários é, por tanto,muito apropriado. De facto, os processos das patentes US 4.136.254 e 4.230.847, por um lado, e da patente US 4.297.485, por outro lado, utilizam-se os metais formadores de complexos que são bastante poluentes. Até mesmo o zinco, usado no processo constante a patente US 4.297.485 en* volve tratamentos especiais a fim de o recuperar.
De acordo com a patente norte-americana US 4.297.485, a melhor proporção molar de canamicina A/ zinco é de 1,03/4,55, mas u num ensaio de comparação, 1,03 mmoles de canamicina A e 1,24 mmoles de acetato de zinco bi-hidratado deram um rendimento de 51% de 3,6'-di-N-benzi1oxicarboni1-canamicina A, contra um rendimento de 7,3% com a utilização de acetato de níquel (II) tetra-hidratado ( patente norte-americana US 4.136.254 e 4.230, 847), como agente formador de complexos.
Constatou-se agora que se pode preparar uma 3,6'-di-N-acΐ1-canamicina A de maneira extremamente fácil por complexação de canamicina A com alumínio, nomeadamente com um metal trivalente e apenas trivalente, depois a di-N-acilação dos grupos amino nas posições 3 e 6' e finalmente decomposição do complexo. Verificou-se também, com surpresa, que a proporção substracto/ / sal de alumínio na formação do complexo pode estar compreendida entre 1:1 e 1:4 e que não são necessárias maiores proporções .
Além disso, tem-se constatado que a 3,6'-di-N-acilação do complexo com alumínio produz rendimentos muito elevados, e que a decomposição do complexop num meio básico não apresenta qual* quer dificuldade, dando rendimentos globais excelentes da 3,6' -di-N-acil-canamicina A pura.
Além disso, tem sido constatado que, após a complexação, a acilação de 3,6'-di-N e a decomposição do complexo de alumínio,
17
- V.
J obtém-se um resíduo muito pobre da canamicina A de partida, não reagida.
Ainda se verificou, com surpresa, que se pode preparar a amicacina duma mane ir a, extremamente fácil pela acidificação de .·. uma suspenção aquosa de canamicina A 3,6'-di-N-protegida, até se obter uma dissolução completa, depois a acilação do grupo amino na posição 1 e a desprotecção selectiva em 3,6' do precursor triacilado assim obtido.
Verificou-se ainda que a N-acilação na posição 1 da 3,6'-di-N-aci1-canamicina A assim protonizada decorre com rendimení tos muito elevados, e que, terminada a reacção, obtém-se o per cursor e da amicacina numa forma suficientemente pnraeem ren dimentos globais excelentes por simples ajustamento do valor 1 do pH com uma base.
| Finalmente, constatou-se que se pode efectuar toda a síntese dos percursores de amicacina a partir de canamicina A, sem iso lamento de 3,6'-di-N-aci1-canamicina submetendo o complexo de alumínio, obtido no final da 3,61-di-N-acilação do complexo de alumínio de canamicina A, a um tratamento com um ácido, a fim de obter um sal de 3,6'-di-N-aci1-canamicina A nos grupos amino nas posições 3 e 1.
Esta constatação é surpreendente porque era inesperada a protecção selectiva do grupo 3-aminoy mesmo na presença de um produto biprotonizado nâfe posições 1 e 3.
Assim, em resumo, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de precursores de amicacina a partir de cana micina A, no qual são novas as duas operações principais, nome adamente : -a preparação de 3,6'-di-N-aci1-canamicina A através de um com plexo de alumínio, e
-a 1-acilação da 3,6'-di-N-aci1-canamicina A através de uma protecção 3”-N por protonização, e nas quais se utilizam novos sais de 3,6'-di-N-acil-canamicina A nos grupos amino nas posições 1 e 3, como compostos intermédio vantajosos ni) referido processo .
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um precursor de amicacina de fórmu la (I):
na qual acilo é um garupo N-protector acilante, que compreen· de as seguintes operações de (a) se nio num meio fazer reagir a canamicina A com um sal aquoso-orgânico;
de alumí'·;
canamic in fórmula (b) se fazer reagir o complexo de alumínio de A assim obtido, com um derivado reactivo do ácido de (II) ac ih-OH
I (II) na qual Acilo tem a significação acima indicada (c) se tratar o complexo de alumínio da 3,6'-di-N-acil-canamicina A como tal ou depois de ter sido decomposto num meio básico, com um composto doador de protões até se obter se tratar a 3,6 ' - d i-N-ac il - c anamic ina A assim obtirderivado reactivo do ácido L-(-)-4-amino-2-hidroxiN-protegido de fórmula (11 )
F um valor de pH de cerca de 6;
(d) da com um -but í r ic o
L-(-) AcilerNH-CH CH -CH-COOH 2 2 |
OH na qual Aciloltem a significação acima indicada, e finalmente se isolar o produto 1-N-acilado de fórmula (i) assim obtido.
Na operação (a), a canamicina A de partida é utilizada, de preferência como uma base livre, dissolvida ou suspensa num disfsolvente inerte, de preferência miscível com água. Dissolventes orgânicos especialmente preferidos são os compostos apróticos-polares tais como sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida ou dimetilacetamida.
Como sal de alumínio utiliza-se um sal de alumínio com um ácido fraco tendo um pka compreendido no intervalo entre cerca de 3 e cerca de 5, de preferência acetato básico, vantajosamente numa solução aquosa preparada recentemente por reacção de cloreto de alumínio e acetato de sódio.
A quantidade de sal de alumínio usada na presente reacção é de pelo menos 1 mole por cada mole de canamicina A de partida, e, nestas condições, obtêm-se bons rendimentos do produto final, todavia a proporção molar de canamicina A/ alumínio pode variar no intervalo entre 1:1 e 1:4, de preferência entre 1: 1,5 e 1:4, melhor ainda entre 1:2 e 1:3. Não ; necessárias maiores quantidades ds sal de alumínio.
A reacção é efectuada numa temperatura compreendida entre cero o , o o ca de 10 Ce cerca de 55 C, preferivelmente entre 15 e 45 C, /} Λ ο durante 2 a 4 horas.
Na operação (b), a mistura reaccional contendo o completo de alumínio de canamicina A é tratada com o derivado reactivo do ácido (li). Na fórmula (li), acilo é o grupo de acilação N-pr<[) tector que deve ser introduzido nas posições 3 e 6' da canami cina A.
Os grupos protectores compreendem os usuais grupos de bloqueamento para a protecção de grupos amino primários, bem conhecida na técnica,nomeadamente grupos acilo, os quais podem ser retirados por hidrólise com um ácido suave ou por hidrogenaçã| catalítica.
Grupos N-protector especialmente apropriados:incluem os grupo| alcoxicarbonilo, tais comot-butoxicarbonilo e t-ami lox ic arbo : nilo; grupos aralcoxi-carbonilo, como benziloxicarbonilo; grupos cicloalquiloxicarbonilo, tais como ciclobexiloxicarbonilo grupos alcoxicarbonilo halogenado, tais como tricloroetoxicar bonilo; grupos acilo, tais como ftaloílo e o-nitro-fenoxiacetilo.
grupo acilo N-protector preferido é benziloxicarbonilo.
Gomo derivado reactivo de acilo-OH ácido pode-se utilizar ijuAlquer um dos derivados funcionais capazes de acilarem aminas primárias, tais como o próprio ácido devidamente activado com diciclo-hexil-carbodiimida ou o cloreto ácido, o seu anidrido ou um anidrido misto, um éster activo tal como éster de 4-ni^ trofenilo ou, de preferência, o éster com N-hidroxi-succinimida.O produto preferido é a N-benziloxicarboniloxi-succinimida de fór mula (E)
CH2-0-CO-0-N (e) em seguida denominada N-BCS .
A 3,6'-di-N-acilaçâo é realizada de acordo com processos conhe· eidos na técnica. Preferivelmente, realiza-se a reacção no mesmo dissolvente utilizado na operação (a). Praticamente, adiei·· ona-se uma solução do derivado reactivo do ácido da fórmula (II) no dissolvente orgânico inerte usado na operação (a),à mistura reaccional obtida no final da operação (a). Decorridas 2 a 4 horas na temperatura ambiente, termina a 3,6 1 -di-N-aci* lação e o complexo de alumínio da 3,61 -di-N-acil-canamicina A é submetido à operação que se segue.
Assim, na operação (c), a mistura reaccional pode ser tratada com uma solução aquosa de uma base até se obter um valor do pH compreendido entre 9 e 11, de preferência entre 9,5 e 10,5. Assim se obtem a decompos ição dõ complexo de alumínio e isola-s a 3,61 - di-N-acil-canamicina A .por simples filtração . Como base pode-se utilizar um hidróxido alcalino ou um hidróxido de car· bonato ou de amónio.
A 3,6 1-di-N-acil-canamicina A assim isolada de fórmula (IV)
(IV) na qual Acilo tem a definição acima apresentada, é suspensa em água e a suspensão assim obtida é tornada ácida até à completa dissolução.
t
1
ácido utilizado para a acidificação acima referida é um doador de protões, o qual pode ser forte ou fraco, contando que seja adicionado numa quantidade que permita que a solução atinja um valor de pH de cerca de 6. Neste valor de pH, todo o material de partida entra em solução, mesmo que a referida solução possa ter um aspecto opalescente.
Como ácido pode-se utilizar 0 doador de protões orgânico,tal como fenol, resorcinol ou tiofenol, ou um ácido monocarboxli- iicarboxilícq pol icarb oxi lico , por exemplo ácido fórmico, ácido acético,ácido propiónico,ácido trimetilacético, ácido benzoico,aeido s a 1 ic £ 1 i co , ácido oxálico, ácido malónico, ácido succinico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido ftálico ou ácido citrico; um ácido sulfônico, tal como ácido metanossulfónico ou ácido p-toluenossulfónico ácido fosfónico ou um seu éster de monoalquilo ( com 1 a 4 átomos de carbono). Pode-se utilizar também um ácido mineral, tal como ácido cloridrico, ácido sulfúrico ou um éster de dialquilo ( com 1 a 4 átomos de carbono), ácido pirofos fónico, ácido bórico. Um sal de um ácidoforte com uma base orgânica como piridina ou cloridrato de trietilamina ou tosilato pode também ser utilizado como agente doador de protões. Emprega-se, preferivelmente um ácido forte.
De acordo com uma forma de realização vantajosa, adiciona-se um ácido à suspensão aquosa do composto (IV) até que o citado composto esteja totalmente dissolvido.
Pode-se realizar a acidificação da suspensão aquosa do compos θ o to ( IV ) à temperatura ambiente, de preferência a 18 - 25 C.
E adequado manter um controlo da variação do valor do pH durante a acidificação para se poder interro per a adição do ácido quando o pH tiver atingido o valor pretendido.
E evidente que, depois de as condições operacionais terem sido padronizadas, o referido controlo já não será necessário para o especialista nesta técnica, que irá utilizar uma quantidade de ácido bem definida.
)A solução aquosa com pH de 6 contém a canamicina A biprotegida
I de fórmula (IV), tendo os seus grupos amino na forma protonizada. Conforme acima indicado, a quantidade de ácido utilizado é de cerca de 2 moles por cada mole do composto (IV).
Dado que o pH inicial da solução aqjiosa do composto (IV) deve ser de cerca de 6 e visto que se constatou que um pH com valor inferior acarreta um abaixamento dos rendimentos do produto 1-N-acilado, deduz-seque com o citado valor do pH, o grupo amino na pasiçâo 3 está protonizado.
Além disso, visto que se utilizam cerca de 2 moles de ácido, supõe-se também que ocorre uma segunda protonização no grupo amino na posição 1, não tendo essa segunda protonização nenhum efeito protector para a subsequente reacção de 1-N-acilação. |
I
Este facto é surpreendente.
De acordo com uma forma de realização preferida, quando se realiza a acidificação inicial com um ácido forte tal como ácido metanossulfónico, é apropriado ajustar o valor do pH durante a reacção de 1-N-acilação, a fim de mantelo acima de 4.
Pode ser vantajosa a aplicação de uma solução-tampão, em especial quando se emprega um ácido forte para a solubi1ização inicial.
Quando se realiza a acidificação inicial com a utilização de um ácido fraco tal como ácido acético, já não é necessário o referido ajustamento do pH durante a reacção de 1-N-acilação. Por exemplo, quando se utiliza 3,6'-di-N-benziloxi-carboni1 canamicina A como material de partida, a estrutura do composto protonizado tem a fórmula (V)
(V) na qual está ilustrado somente o protão realmente protector na posição 3”, mesmo se o composto estiver realmente isolado na forma do seu di-sal.
produto protonizado assim obtido permanece na solução e essa solução é utilizada directamente para a operação seguinte.
No entanto, pode-se isolar e caracterizar um di-sal da 3,6'-di-N-acil-canamicina A protonizada.
Alternativamente, pode-se realizar a operação (c) submetendo a mistura reaccional, obtida no fim-da operação (b) e contendo o complexo de alumínio de 3,6'-di-N-aci1-canamicina A, à acção de um agente doador de protões, conforme se explicará em ; seguida.
Assim, obtém-se 3,6 ' - d i-N-ac i 1 - canami c. ina A protonizada semo . . . I isolamento de 3,6-di-N-aci1-canamicina A de fórmula (IV).
Na operação (d), a solução obtida no fim da operação (c) e con tendo a 3,6'-di-N-aci1-canamicina A protonizada, ou, como alternativa, o sal isolado, é tratada(o) com um derivado reactijvo do ácido L-(-)-4-amino-2-hidroxi-butírico N-protegido, de preferência com ó composto de fórmula (D) acima.
[ Como derivado reactivo do ácido L-(-)-4-aci1amino-2-hidroxibuI tíríco pode-se utilizar qualquer dos derivados funcionais capazes de acilar aminas primárias, tais como o próprio ácido activado com diciclo-hexil-carbodiímida, o ou cloridrato, o seu anidrido ou um anidrido misto, um éster activo tal como éster 4-nitro-fenilo, ou, de preferência, o éste com N-hidroxi-succinimida. 0 produto preferido é o indicado pela fórmula (D) acima.
Realiza-se a reacção de preferência num dissolvente orgânico miscível com água, de preferência cloreto de metileno, em 1, 2-dic.loroetano ou em 1,1,1-tricloroetano, numa temperatura compreendida entre 10 e 30 C, de preferência entre 15° e 25° C, e adicionam-se à solução aquosa de canamicina A protonizada e 3,6'-di-N-protegida; passadas 2 a 3 horas, a canamicina A 3,6 1-di-N-diprotegida e 1-N-acilada é isolada da mistura reaccional de acordo com os processos convencionais. Por axemplo, trata-se a mistura reaccional com uma solução aquosa duma base até se obter um valor de ph compreendido entre 6,5 e 7,0, de preferência 6,8. Desta forma obtem-se a desprotonização e isola-se por simples filtração o produto final de fórmula (I). Como base pode utilizar-se um hidróxido alcalino ou carbonato ou hidróxido de amónio.
Isola-se o produto de fórmula (I) numa forma bastante pura, em rendimentos globais compreendidos entre 58 - 60% e 80% partindo de 3,6'-di-N-acil-canamicina A e pode ser transformado em amicacina de acordo com processos conhecidos do estado da técnica, removendo os grupos N-protectores acilantes por hidrólise ácida ou por hidrogenólise. A hidrogenação catalítica do composto de fórmula (i) na qual acilo significa benziloxicarbonilo encontra-se descrita nas patentes norte-americanas US 4.136. 254 e 4.230.847.
De acordo com o processo da presente invenção, a 3,6’-di-N-aci1-canamicina A de fórmula (IV), por sua vez, é obtida numa forma muito pura e com um rendimento total muito satisfatório a partir de canamicina A. Mais especificamente, utilizan-
:íà
ο.
do a proporção de canamicina A/ alumínio de 1:1, o rendimento total do produto final é de pelo menos 60%, nomeadamente superior ao rendimento obtido com a utilização da proporção de canamicina A/ zincó de 1: 1,2, descrita na patente . - norte-americana US 4.297.485. Além disso, obtêm-se rendimentos de cerca de 90% com o emprego duma proporção de canamicina A/ al mínio de 1: 2, e assim é possível obter rendimentos muito bons com 0 emprego de quantidades de alumínio reduzidas.
Além disso, de acordo com o processo da presente invenção a quantidade de canamicina A não reagida, recuperada no fim das operações (a), (b) e do isolamento de 3,6'-di-N-aci1-canamici na A é muito pequena. Normalmente, cerca de 5% de canamicina A, ou mesmo menos, são recuperados no fim das mencionadas ope rações.
Finalmente, de acordo com o processo da preáente invenção,é possível sintetizar a amicacina a partir de canamicina A, mesmo sem o isolamento de 3,6'-di-N-aci1-canamicina A. Esta característíca tornou-se possível com a preparação de uma 3, 1-di-N-acil-canaifticina A protonizada directamente do completo de alumínio da referida 3,61-di-N-acil-canamicina A.
Assim, a 3,6'-di-N-aci1-canamicina A protonizada é um composto intermédio fundamental na síntese dos precursores de amicacina e representa um outro objecto da presente inyenção.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se também à 3,61-di-N-acil-canamicina A protonizada de fórmula (VI)
HO b (VI) sendo o respectivo anião o resíduo de um agente orgânico doador de protões ou de um ácido mineral.
Os aniões preferidos são os resíduos de ácidos monocarboxílicos, mais especificamente os aniões acetato e propionato, e os resíduos de ácidos sulfônicos, espeeialmente metanossulfo nato ( mesilato) e p-toluenossu1fonato ( tosilato).
Os seguintes Exemplos ilustram a invenção, sem, no entanto a limitar.
EXEMPLO__1
A uma suspensão de 24,2g (50 mmoles) de canamicina A básica em 200 ml de sulfóxido de dimetilo, adiciona-se uma solução de 1 2,0 7 g de hexah idr a todez cloreto de alumínio '(,50 mmoles) e 4yl g de acetato «Se sódio anidro (50 mmoles) em 40 ml de água.
Após uma agitação de 2 horas à temperatura ambiente, adiciona -se uma solução de 25g (100 mmoles) de N-BCS em 150 ml de suJL fóxidb de dimetilo.
Agita-se a mistura por 3 horas à temperatura ambiente, depois verte-se em hidróxido de amónio com um valor de pH de 10. Fil tra-se o precipitado e seca-se. Obtem-se 28,3g de 3,6'-di-N-benziloxi-carbonil-canamicina A.
EXEMPLO_2
A uma suspensão de 24,2g (50 mmoles) de canamicina A básica em 200 ml de dimetilacetamida adiciona-se uma solução de 24,14g (100 mmoles) de cloreto de aluminio hexahidratado e 27,20 g (200 mmoles) de acetato de sódio trihidratado em 80 ml de água. A temperatura sobe até 452C. Depois de 2 horas de agita* ção a 40-452C, deixa—se baixar a temperatura da mistura até à temperatura ambiente. A mistura reaccional adiciona-se uma solução de 25g (1Q0 mmoles) de N-BCS em 150 ml de dimetilacetamida, e o conjunto é agitado por 3 horas à temperatura ambiente. Verte-se a mistura numa solução aquosa de hidróxido de amónio a pH de 10,5 e, depois de uma agitação por 2 horas na temperatura ambiente, filtra-se o composto precipitado, lava-se com água e seca-se. Obtem-se 38,2g de 3,6'-di-N-benziloxicarbonil-canamicina A.
EXEMPLO 3 di
A uma suspensão de 24,2 g (50 mmoles) de canamicina A básica em 200 ml de sulfóxido de dimetilo adiciona-se uma solução de 48,28 g (200 mmoles) de cloreto de alumínio hexahidratado e 27,20 g (200 mmoles) de acetato de sódio trihidratado em 160 ml de água. A temperatura sobe para 452C. A mistura reaccional é mantida a 40-452C com agitação durante 2 horas. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, adiciona-se uma solução de 25 g (100 mmoles) de N-BCS em 150 ml de sulfóxido de dimetilo e mantém-se a mistura sob agitação na temperatura ambientf rante. 3 horas. Depois derrama-se em hidróxido de amónio com um pH de 10,5 e agita-se toda a mistura durante 2 horas na temperatura ambiente. Filtra-se o composto precipitado, lava-se com água e seca-se, para se obter 33,1 g de 3,6 - di-N-benziloxicarbonil -canamic.ina A.
EXEMPLO 4
A uma suspensão de 24,2 g (50 mmoles) de canamicina A básica em 200 ml de dimetilformamida, adiciona-se uma solução de f\
24,14 g (100 mmoles) de cloreto de alumínio hexahidratado e 27,20g (200 mmoles) de acetato de sódio trihidratado em 80íal de água. A temperatura sobe espontaneamente para 452C. Agita-se a mistura por 2 horas a 402T452C, depois deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente e a ela adiciona-se uma solução de 25 g (100 mmoles) de N-BCS em 150 ml de dimetilformamida. Depois de 3 horas na temperatura ambiente, verte-se a mistura reaccional numa solução aquosa de hidróxido de amónio com um valor de pH de 10,5. Agita-se a mistura por 2 horas na temperatura ambiente, depois filtra-se o precipitado, lava-se com água e seca-se. Assim, obtem-se 36,8 g de 3,6’-di-N-benziloxicarbonil-canamicina A.
EXEMPLO 5
A uma suspensão, em 50-ml de água.desionizada, dé 6 g de 3,6 'sdi = N-bebziloxícarboni1-canamicina.A:camsuma...pureza de 85% (HPLC) adiciona-se ácido acético na temperatura ambiente (cerca de 202C) com agitação para se obter um valor de pH de 6. Arrefece-se a solução assim obtida para 152C, em seguida adicionam-se 87,5 ml de cloreto de metileno contendo 4,3g de éste de N-hidroxi-succinimida de ácido L-(-)-4-benziloxicarbonilamino - 2 -hidr oxi -but ir i co , durante 30 minutos. Agita-se a mistura reaccional por 60 minutos de forma que a temperatura sobe até cerca de 182C, enquanto o valor de pH baixa para 4,7. Passados 10 a 15 minutos, observa-se um espessamento da mistura reaccional; a agitação prossegue por mais 60 minutos, o que faz subir a temperatura até 202C. Obtém-se uma suspensão densa contendo 3,6'-di-N-benzíloxi-carbonil-1-N-/L-^)-4-benzíloxicar boni 1 amino - 2 - hi dr oxibut i r i ]J7-canami cina A, pronta para ser uti lizada como precursor de amicacina.
-Exemplo 6
Realiza-se o processo exactamente conforme descrito no Exemplo
5. A suspensão densa obtida no fim da acilação é concentrada para sècremover o dissolvente, e o resíduo é retomado com 40 ml de água e tratado com hidróxido de amónio para se obter um valor de pH de 6,85.
Filtra-se o produto, lava-se com água e seca-se sob vácuo a o o
- 40 C, até ter um peso constante. Desta forma obtêm-se
Í,85 g de 3,6 ' - di-N-benz il ox i-carb onil-1 -N- £ L-( - )-4-b enz iloxic ar )onilamino - 2-hidroxibutíri V/-canamicina A tendo uma pureza de 55,97% (HPLC). Rendimento: 72,2%.
[Exemplo 7 uma suspensão, em 500 ml de água, de 60 g de 3,61 -di-N-benziloxicarbonil-canamicina A ( pureza de 87,11%) adicionam-se
C,75 ml de ácido metanossulfónico, para se obter um valor de H de 6, depois a solução assim obtida é arrefecida até + 15°C e adicionam-se 860 ml de uma solução em cloreto de metileno de éster de N-hidroxisuccinimida do ácido L-(-)-4-benziloxi-c -carbonilamino-2-hidroxi-butírico ( obtido por reacção de 37,5 g do ácido L-(-)-4-benzi1oxicarbonilamino-2-hidroxi-butírico com 16,25 g de N-hidroxisuccinimida em 750 ml de cloreto de m metileno na temperatura ambiente e na presença de 28,4 g de dicíclo-hexil-carbodiimida dissolvidas em 80 ml de cloreto de metileno) durante 30 minutos.Com um processamento conforme des crito nos Exemplos 5 e 6, obtêm-se 87,7 g de 3,6'-di-N-benzilo xi carb on il -1-N-£. L - ( - )-4-b enz i loxicarboni 1 amino - 2-h idr ox iblitiril}7- canamicina A, tendo uma pureza de 46,5% (HPLC). Rendimento: 59,3%.
|21
4- ® '-'Cc, //
Exemplo 8
A uma suspensão, em 500 ml de água, de 60 g de 3,6'-di-N-benziloxicarbonil-canamicina A ( pureza de 87,11%) adicionam-se 8,75 ml de ácido metanossulfónico para se obter um valor de pH de 6, depois a solução assim obtida é arrefecida para + 15 C e depois adicionam-se 860 ml de solução em cloreto de metileno de éster de N-hidroxisuccinimida do ácido L-(-)-4-benziloxicarbonilamino-2-hidroxi-butírico preparado de acordo com
Exemplo 7, durante 30 minutos. Agita-se a mistura por 60 I . o j minutos, de forma que a temperatura sobe até cerca de 18 c e I o valor do pH se mantém entre 4,5 e 5,0 por adição de hidróxido de amónio
A agitação prossegue durante 60 minutos, de forma que a tem( ò peratura sobe até 20 c e o valor do pH é mantido no intervalo acimaareferido. Obtém-se uma suspensão densa, que é concentrada sob pressão reduzida, para remover o dissolvente; depois retoma-se o residuo com 500 ml de água e trata-se a mistura com hidróxido de amónio para se atingir o valor de pH de 6,85.
Filtra-se o produto, lava-se com água e seca-se sob vácuo a , o jj -40 C, ate atingir um peso constante. Assim, obtêm-se g de 3J6'-di-N-benziloxicarbonil-l-N-^L-(-)-4-benziloxicarboni1amino-2-hidroxibutiriij canamicina A, tendo uma pureza de 58,23% (HPLC). Rendimento:-75,7%.
Exemplo 9 (a) 3,6 '-di-N-benziloxicarbonil-canamicina A protonizada.
A uma suspensão de 6,42 g (7,6 mmoles) de 3,6'-di-N-benziloxicarbonilcanamicina A tendo um título de 89,5% (HPLC) em 50 ml de 50 ml de água desionizada adicionaram-se 1,14 ml ( 15,3 mmoles) de ácido propiónico a 20-22° C, para se obter um valor de pH de 6. Esta solução é evaporada a vácuo e 0 resíduo assim obtido é tratado com 30 ml de isopropanol, filtrado e λ » ί ν , . .
I seco a vácuo a 35 C, para originar 6,5 g deci di-propianato de
3,6'-di-N-benziloxicarbonilcanamicina A.
(b) 3,61-di-N-benziloxicarboxil-l-N-/L-(-0-4-benxiloxicarboni lamino - 2-hidr oxibut ir i 1,/ canamicina A.
A uma solução de 6,5 g de produto intermédio (a), arrefecido , o ate 15 C, adiciona-se, em 30 minutos, uma solução de 4,3 g de éster de hidroxisuccinimida do ácido L-(-)-4-benziloxicarbonilamino -2-hidroxibutírico em 80 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional por 60 minutos e obtém-se uma suspensão densa.
Filtra-se o produto, lava-se com água e seca-se sob vácuo a o o
- 40 C. Assim, obtêm-se 8,4 g de 3,6'-di-N-benzi1oxicarboι nil-l-N-/jj-(-)-4-benziloxicarbonilamino-2-hidroxibutíri^ - canamicina A, prontos para serem usados como um precursor de amicacina.
Exemplos 10-13
Õ'iperando como na operação (a) do Exemplo 9 e substituindo o agente doador de protões apropriado por ácido propióníco,obtêm -se os seguintes sais de 3,6 1-di-N-benziloxicarbonilcanamicina A: - diacetato de 3,61-di-N-benziloxicarboni1canamicina A ( Exemplo 10) .;
-dimetano sulfo.nato de 3,6 '-di-N-benziloxicarbonilcanamicina A ( Exemplo 11);
-Oxalato de 3,6'-di-N-benziloxicarbonilcanamicina A (Exemplo 12) ;
-citrato de hidrogénio de 3,6'-di-N-benzi1oxicarbonil-canami* t cina A Exemplo 13).
Exemplo 16
A uma suspensão de 24,2 g (50 mmoles) de canamicina A base em 200 ml de sulfóxido de dimetilo adiciona-se uma solução de
24,14 g ( 100 mmoles) de cloreto de alumínio bexabidratado e
27,20 g (200 mmoles) de acetato de sódio tribidratado em 80 b ml de água. A temperatura sobe para 45 Ce mantém-se a mistura reaccional a 40-45 C sob agitação durante 2 boras. Após o ! ,noo , , .
, arrefecimento a 18 -20 C, adiciona-se uma solução de 25 g(100 1 mmoles) de N-BCS em 150 ml de sulfóxido de dimetilo e a;; mistura é mantida sob agitação por 3 horas, a 18°-2O° C.
Neste pontol existe na solução o complexo de alumínio de 3,6'··
-di-N-benziloxicarbonilcanamicina A. Após um arrefecimento o o até 10 -12 C, adicionam-se 250 ml de água e, sucessivamente, 15 ml de ácidóopropiónico, para se obter um valor de pH de 6.
A solução assim obtida contém a 3,6 '-di-N-benziloxicarbonilca·· namicina A protonizada.
Arrefece-se a solução até 15 C e a esta solução adicionam-se 547 ml de uma solução de cloreto de metileno de éster N-hidro·· xi succinimida de ácido L-(-)-4-b enz i lox i c arb onil amino - 2-b id ro ·· xibutírico ( obtida por reaccção de 23,85 g de ácido L-(-)-4-benziloxicarboni1amino-2-hidroxibutírico com 10,33 g de N-hidr oxisucc inimida em 40 ml de cloreto de metileno a .20 - 25° C e na presença de 18,06 g de diciclobexil-carbodiímida). Agita-se a mistura por 60 minutos e a temperatura sobe até 18° c.
A agitação prossegue durante 60 minutos, de forma que se deicha subir a temperatura até 20° c. Obtém-se uma suspensão densa que é concentrada para se retirar o cloreto de metileno; retoma-se o resíduo com 110 ml de água e trata-se com hidróxido de amónio até se obter um valor de pH de 6,85.
Filtra-se o produto, lava-se com água e seca-se sob vácuo a
Assim, obtêm-se 55^78 g de 3,6'-dí-N-benziloxicarbonil-l-N-/L-(-)-4-benziloxicarbonilainino-2-hidroxibutiril7-canamicina
A, tendo uma pureza de 79% ( HPLC), pronta para ser utilizada como o precursor de amicacina.
Exemplo 15
Preparação de amicacina (i) A uma solução de 25 g de 3,6'-di-N-benz il oxicar bksní 1 - l-N-/jj-(-)-4-benz il oxi c ar boni lamino - 2 -h idr ox ikbútir í 17-c anamic ina A ( pureza 64,5%, 16,3 mmoles) em 125 ml de acetona aquosa adicionam-se 13,5 g de Pd/C a 5% (50% molhado) e 16,5 mlde ácido fórmico a 85%.
Quando termina a hídrogenólise remove-se o catalisador, evapo ra-se a acetona e passa-se a solução por uma coluna de resina ligeiramente ácida na sua forma de amónio.
Trata-se a fracção que contém amicacina com etanol a 50° C e obtém-se a base amicacina num rendimento de 88%. 0 referido produto é conforme as caracteristicas-padrão da patente dos
E.U.A.
A partir das fracçoes que contêm a canamicina A não reagida recupera-se o mencionado produto, como sulfato por evaporação tratamento com 50% de ácido sulfúrico e depois com metanol, (ii) Numa outra preparação, os grupos benziloxicarbonilo nas posições 3 e 6' sãoseparados de acordo com o seguinte processamento .
Dissolve-se o material de partida acima referido (2,6 g) em 40 ml de uma mistura de água ( metanol 1/1 e hidrogenada por 3 horas na presença de 0,2 g de Pd/C a 5%.
Depois, retira-se o catalisador por meio de filtração e evapo ra-se o filtrado sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido consiste em amicacina num rendimento quantitativo.
Claims (24)
- Μ £ I Υ _l 2ί D I Q Α Q D £ s ,1 - Processo para a preparação de um precursores acilados de 0-3-amino-3-desoxi“alfa-D-glucopiranosil-(l—6)~Q-6-amino-6-desoxÍ-alfa-D-glucopiranosil-(1—4)-N'-(4-amino-2-hidroxi-l-oxobutil)-2-desoxi-D-estrept amina (amicacina) de fórmula (I) na qual Acilo representa um grupo acilante de protecção do átomo de N, caracterizado pelo facto de compreender (a) a reacção da canamicína A da fórmula com um sal de alumínio num meio aquoso-organieo;(b) a reacção do complexo de alumínio da canamicina A assim obtido com um derivado reactivo de um ácido de fórmula geral (II)Acilo-OH (II) na qual Acilo tem a significação acima indicada;(c) o tratamento do complexo de aluminio da 3,6'-di-N-aeil-canamieina A assim obtido, tal como se forma ou depois de ter sido decomposto num meio básico, com um agente doador de protões até se obter um valor de pH de cerca de 6;(d) o tratamento da solução assim obtido com um derivado reactivo de um ácido L-(-)-4-amino-2-hidroxibutírico N-protegido de fórmula geral (III)L-(-)-Acilo-NH-CH2CH2-CH-COOH (III)OH na qual Acilo tem a significação acima indicada, e o isolamento do produto de fórmula (I) 1-N-aclado assim obtido.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de na operação (a), se utilizar um sal de alumínio com um ácido fraco tendo um pKa compreendido entre cerca de 3 e cerca de 5.
- 3a - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o referido sal de alumínio ser o acetato básico.gl
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se utilizar o acetato básico de alumínio sob a forma de uma solução aquosa recentemente preparada a partir de cloreto de aluminio e de acetato de sódio.θ,
- 5 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de, na operação (a), a proporção molar canamicina A/alumínio estar compreendida entre 1:1 e 1:4.8.
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de a citada proporção estar compreendida entre 1:1,5 e 1:4.
- 7 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de a referida proporção estar compreendida entre 1:2 e 1.3.g^
- 8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, na operação (b), se utilizar um derivado reactivo de um ácido de fórmula geral Acilo-OH, na qual Acilo significa benziloxicarbonilo.g^
- 9 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, na operação (b), como derivado reactivo do ácido da fórmula Acilo-OH, se utilizar o seu éster com N-hidroxissuecinimida.£
- 10 - Processo de acordo com as reivindicações 1, 8 e 9, caracterizado pelo facto de o derivado reactivo do ácido de fórmula Acilo-OH ser N-benziloxicarboniloxis-succinimida.28 ·.ί' . ... . ,.4L'íg^
- 11 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, na operação (c), como agente doador de protões, se utilizar um ácido monocarboxilico, dicarboxilico ou policarboxilico.
- 12 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, na operação (c), eomo agente doador de protões, se utilizar ácido acético ou ácido propiónico.
- 13 - Processo de aeordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, na operação (e), se utilizar um ácido forte como agente doador de protões.g^
- 14 - Processo de acordo eom a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, na operação (c), como agente doador de protões, se utilizar um ácido sulfónico.a
- 15 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, na operação (c), se utilizar ácido metanossulfónico ou ácido p-toluenossulfonico, como agente doador de protões.a
- 16 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, no fim da reacção de protonização da operação (c), o valor do pH ser igual a 6.
- 17 - Processo de acordo eom a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, na operação (c), se decompor o complexo de aluminio da 3,6'-di-N-acil--canamicina A com hidróxido de amónio e se isolar a 3,6'-di-N-acilcanamicina A antes da reacção com o citado agente doador de protões.
- 18 - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de a citada decomposição ser realizada a um valor de pH compreendido entre9 e 11.
- 19 - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de o referido valor de pH estar compreendido entre 9,5 e 10,5.
- 20 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, na operação (c), o tratamento com o mencionado agente doador de protões ser realizar com a mistura reaccional que contém o complexo de alumínio da 3,6'-di-N-acil-canamicina-A.
- 21a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se isolar a 3,6'-di-N-acil-canamicina A protonizada no fim da operação (c).a
- 22 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, no fim da reacção de 1-N-acilação da operação (d), se manter o valor do pH acima de 4 mediante a adição de uma base.
- 23 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, no fim da reacção de 1-N-acilação da operação (d), se adicionar uma base a fim de se atingir um valor de pH compreendido entre 6,5 e 7,0 e se isolar o produto 1-N—acilado da fórmula (I).
- 24 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto de se utilizarem 3,6'-di-N-benziloxi-carbonil-canamicina A e éster de N-hidroxis-succinimida do ácido L-(-)-4-benziloxi-earbonilamino-2-hidroxi-butírico como 3,6'-di-N-acil-eanamicina A e como derivado reactivo de um ácido L-(~)-4-amino-2-hidroxi-butírico N-protegido, respectivamente.Lisboa, 7 de Março de 1991O Agente Oficial da Propriedade Industrial
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