PT96023B

PT96023B - Processo para a preparacao de 3,4-epoxi-benzopiranos

Info

Publication number: PT96023B
Application number: PT96023A
Authority: PT
Inventors: Paul Smith; Michael Ghavshou
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1989-11-29
Filing date: 1990-11-28
Publication date: 1997-08-29
Also published as: PT96023A; AU6697890A; KR910009686A; CA2030969A1; AU633383B2; EP0430621A2; JPH03190878A; IE904278A1; NZ236228A; EP0430621A3

Description

EP-A-273 .= 262 e 363.883 (Patente Merck GmbH), EP-A-277.611 e 277.612 íHoechst AktiengeselIschaít), EP-A-314.446 (American Home Products Corporation), EP-A-296.975 (Sanofi) e WQ 89/07103 (Nissan Chemical Industries Ltd.) descrevem outras classes de derivados do benzopirano que se pensa serem activedores do canal do potássio»

Os activadores do canal do potássio são também de potencial utilização no tratamento do síndroma do intestino irritável, doença diverticuíar, trabalho de parto prematuro, incontinência, irisuficiência cardíaca congestiva, angina, doença vascular periférica, doença vascular cerebral, hipertensão pulmonar e cólica renal.Também podem ser potencialmente utilizados no tratamento da epilepsia e do glaucoma.

EP—A—120,428 (Beecham Group p.l.c.) descreve benzopiranos que s-So i só-meros—(3S,4R) de alguns dos compostos descritos nas publicações das Patentes Europeias anteriormente referidas no nome de Beecham Group p.l.c» EP-A-277.,61 í descreve os isómeros-(3R,4S) dos compostos ali descritos.

r realis δΰ&

A síntese a partir de dos castpostQs um intermediâr

em que

Z é oxigénio, CH._ ou Z é uma ligação? um ds entre R. e R^ è hidrogénio ou um su

X um substituinte, tes anteriormente tal como foi definido nas referidas? e >stituinte_:e o outro é publicações ds patenR_T e R^ são . independentemente hidrogénio ou. alquilo ou em conjunto são C.-,^ polimetileno» ção.

'•.Será tomado em composto da fórmul consideração que.. quando Z 'è uma a CA) é um derivado epoxiindano, ligais to á.

é um composto tal que os átomos de carbono marcados x e y na fórmula CA) são reunidos directamente um com o outro» •De preferência R_t é- um substituinte s R^ é R« é de preferência nitro, ciano, acetilo, CF^·, C.^Fc, alquilo, tal como mstilo, etilo ou isopropilo, ou C-? quilo, tal como ciclopentilo» ' hi d r og én i o» OCF-^, .Cj^ ,c cicloalRt e R^ são de preferência ambos grupos metilo quando Z é oxigénio, ou CH.-,, ϊ

-hidroxi-benzopiranos e dos compostos correspondentes em que Z ê diferente·' de oxigénio, envolve a abertura do anel do intermediário epóxido com um nucleofilo a fim de formar um 3-hidroxi substituído em 4 trans

(I) em que Z e R., a R^ são tal como foram definidos na fórmula CA);

e R_T são tal como foram definidos para as variáveis correspondentes nas publicações de patentes anteriormente referidas, e as metades RcNCuR^ e OH são trans»

Os .intermediários epóxido da fórmula (A) são geralmente preparados a partir do composto correspondente da fórmula (B),, que é um cromeno quando V é C-R. e Z é oxigénios

(B)

. A epoxidação é em geral realizada por métodos sintéticos convencionais, tais como conversão do composto da fórmula (B) na bromohidrina correspondente da fórmula (Os

(C) em que as metades Br e OH são trans, por reacção com HOBr, seguindo-se tratamento com hidreto de sódio.

Foi actualmente descoberto um novo processo que transforma um composto da fórmula CA) num composto da fórmula (A) que é enantioméricamente puro, que é um intermediário útil na preparação de compostos quiral da fórmula CI).

Consequentemente, o presente invento proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula ÍA) em que a configuração nos átomos de carbono a e b são ambas R ou ambas S

I í t isto é CA ou A )g ;

t

I

isómero-í S _? tí)

cujo processo compreende o tratamento básico de um sál de amónio quaternário -de um composto da fórmula CD)g ·

(D) ϊ

em qu.e as metades a respec ti vaaien te.

-Sais de amónio quaternário apropriados incluem os ormsdos com RL em que R é alquilo e L é preferência R é metilo e L é iodo.

formado por reacção com RL num sol acetonitrilo ou dimetilformamida, ou na presença, de uma base, tal como potássio, á temperatura ambiente.

halogénio ou. sulfato. De □ sal quaternário é então ente apropriado, tal como Icoois, tais como metanol, carbonato de sódio ou de □ sal de amónio quaternário pode ser tratado com uma base apropriada, tal como alcóxidos de sódio ou potássio, tais como terc-butóKido num solvente apropriado, tal como tetrahidroTursno ou álcoois, tais como C. , aicanoxs, a uma temperatura de 0-50°C. Pode também ser utilizado como a base o óxido de prata.

Compostos- da fórmula CD) sob a forma racémica podem ser preparados tal como foi descrito nas publicações de patentes anteriorsisnte mencionadas, usualmente por tratamento de um composto da fórmula CA) com hidróxido de amónio.

isómero desejado do composto da fórmula CD) é de preferência obtido por cristalização fraccionada de um derivado apropriado. Um agente de separação apropriado é o -ácido (-*·)- _Qu <~>-endo-3-bromocaníor~9-sulíónico como o sal de amónio. Podem ser usados outros ácidos cantor ácidos tartáricos, ácidos tartár licos, tais como ácido í+)-mand cos. Solventes apropriados são sul fónicos 5 ou. ácidos tais como icos substituidos, ácidos mandé— èlico, e ácidos- nitrotartranílialcoois inferiores (por exemplo

C, <=-) tais como álcool etanólico ou isopropilico,, possivelmente com água adicionada. Com alguns ácidos, podem ser apropriados solventes orgânicos polares tais como ésteres e cetonas.

•t

s-er preparado a partir do composto da fórmula CA) é <->-trans~6-cia~ no-3,4-d i hidro-2,2-dime111-4- C 2-oxo-i-pirrolidinil)~2H—í-ben z opi ran-3-ol_? conhecido como .BRL 38227, que se pode obter fazendo reagir anião pirrolidons com í3B,4S)-6-cisno~3,4-dihidro~3,4~epo~ xi-2 ₅ 2-d imeti1-2H- í-ben zopirano.

que se segue ilustra o invento, e a Descrição que se segue relaciona-se com a preparação do composto da fórmula (D).

Descrição

Descrição de C±)-trans-4~amíno-ó-ciano-3.4-dihidro2,2~d imeti1-2H-1-ben zopir an-3-o1 composto do titulo (100 gí foi dissolvido em álcool iscpropilico <500 ml) com agitação e aquecimento até 70*C» Adicionou-se água Í250 mi) seguindo-se 3-bromo-canfor-9-sulfonato de (tí-amónio (150,5 g) = A mistura foi agitada e aquecida, de novo até 70°C para efsctuar a dissolução. Adicionou-se então muito rápidamente ácido clorídrico SN (80 ml) até a mistura atingir pH 5. Arrefeceu-se então até 55 °C antes de assentar com produto cristalino autentico. A mistura, foi arrefecida até à. temperatura ambiente antes de separação por filtração do produto e lavagem com uma mistura de álcool iscpropilico (5© ml) e água (25 ml). Após secagem ao ar a. 5©°C o rendimento do sal do ácido 3-bromo-canfor-9-sulfónico do isómero -Ct) do composto do titulo foi de 75 q (317.).

l«3²⁰d (c=Í, MeOH) = + 88,9% p.f. 288-291*C.

$(d_A-DNSO)s 0,81 (s, 3H)$ 1,07 (s, 3H).

Cm, 1H)? 1,45 is, 3H); i,óó-í,88 Cm, 2H)s 2,05-2 (d, J = 14Hz, 1H);; 2,83 (d, J = 14Hz, 1H); 2,97 íss

3H); í,10-1,25 20 Cm, lH)s 2,36

6Hz ί

Tendo assim obtido o isómero-C38,4R) sal de ácido ( + )~3--bromo-caníor~9~sulfónica foi tratada com hidróxido de sódio aquoso até foi extraída com ciclorometano» A evaporação produto crú com a composição aproximada ds ~(3R,4S) e de 15-20% de isómero-(3S,4R)= sob & forma do seu a solução residual se tornar básica e deu. origem a um 80-85% de isómero—

Este produto propílico ί1.2Θ0 ml) e para cristalizar o sal â temperatura ambiente ção e de se lavar com êts 5@°C o rendimento do sal c a relação entre os isómero’ crú (250 g) foi triturado com éter diisocom ácido clorídrico concentrado (100 ml) clorohidreto» ft mistura foi arrefecida até antes ds se separar o produto por filtrar díisopropílico» Αρά-s secagem ao ar a lorohidreto foi de 267 g (91%) , ficando s inalterada em relação ao produto crú.

sal clorohidreto (127,25 g) juntamente com ácido (4-)~tartérico (75_s0 g) foram dissolvidos em propars-2-oI (20U ml) e água (400 ml)» Adicionou-se a esta solução uma solução de hidróxido de sódio (20 g> em égua (100 ml) e a mistura foi deixada, repousar durante vários dias» Durante este período de tempo cristalizou um sal tartrato que revelou ter uma composição aproximada de 50% de isómero-(3R,48) e 50% de isómero-(38,4R)» A medida que este sal cristalizava e era separado por filtração a proporção do isómero-(3R,4S) nos líquidos mãe aumentou, até cerca de 98% e nessa altura não cristalizou mais sal tartrato» sódio ( 600 m1)

A solução foi basificada pela adição 0 g) em água (100 ml) e extraída com dic A evaporação proporcionou o isómero-Í3R, de hidróxido de lorometano (2 x 48) sob a forma

1

de um sólido vítrea que ft com aquecimento» Adicionou-se ácido clorídrico concentrado <60 ml) â solução que foi arrefecida até pana cristalizar o composto» Este foi recolhido por filtração, lavado com propan-2-ol frio <ÍO0 ml) e seco ao ar a 60*C. A evaporação dos líquidos propan-2-ol até cerca de 10© ml e arrefecimento até 0°C proporcionou unta segunda colheita do composto sob a forma do seu sal HC1» De novo este foi recolhido por filtração, lavado com propan— -2-ol frio <50 ml) e seco ao ar a éO°C.

Estas duas colheitas proporcionaram 67,2 g <57%) do isómero-< 3R,4S).

C«3^2ÍJd <c=Í, MeOH) = -63,04°

S <d₆“DMSQ>s 1,14 <s, 3H); 1,44 (ε, 3H)? 3,66 <dd,

9,5Hz, 1H>§ 4,25 (d, J = 9,5Hz, 1H>, 6,45 íd, 3 = '

7,01 íd, 3=8,7Hz, 1H)5 7,73 ítíd, 3

ÍH>; 8,76 Cbs, 3H> « , 6H2 o, 6, 1H> ?

Exemplo 1

a) Iodeto de CSS,4R)-6-ciano-3»4-dihidro-2,5-dimetilhid rox i-4-trimeti1amón io-2H~l-benzopirano < +)-3-Bromocanfor-9-su1fonato de < 3S,4R)-4—amino-6—ciano-3,4-dihidro-2,3-diffletil“ÍH-l“benzopiran- 3--ol <100 g) foi suspenso em -água <í,5L) contendo cloreto de metileno <2©0 ml) e tratado com solução aquosa de hidróxido de sódio <85 ml, 10%) „ A fase orgânica foi separada e a solução aquosa foi extraída com duas outras porções de cloreto de metileno <100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos com sulfatõ^-cfesodio, filtrados e o solvente foi removido para dar origem a um resíduo oleoso.

□ resíduo obtido anteriormente foi dissolvido dimetilformamida <750 ml) e carbonato de sódio CS2.2 a.) em adicionado seguido por iodeto de metilo <50 ml). Foi aplicado um banho de gelo até a reacção ligeiramente exotérmica, inicial, ter desaparecido, após o que se adicionou iodeto de metilo <50 ml) deixando-se temperatura, ambiente durante 96 horas.

uma segunda porção a reaccão continuar de

A

D solvente foi removido e o resíduo foi suspenso em água. <2,Θ L), Adicionou.-se cloreto de sódio até se. obter uma solução saturada. O produto foi então filtrado e seco,, inicialmente ao a.r e finalmente sob vácuo elevado para dar origem a um sólido branco.

Rend i men to;

186-189*C <dec„>

•5 (CD-rDD)s 0,98 (s, 3H); 1,62 (s, 3H) ? 3,19 <s, 9H); 4,52 (d, J ~

4. í H) q 4- r. z £> C d 1

7,85 <títí, J=8,4Hz_s 1

J = 4,4Hz, 1H)5 7,1 ,0Hz, 1Η)ξ 8,06 Cd, J

C d, J — 8,4Hz , 1H) 2,0Hz, 1H).

b) C 55,4S) —ó—Cxano—5,4—di;

, ^-ερρ;α-Ζπ2dimeti1-2H-Í-ben zopirano

Iodeto de C3b,4R>-ó-ciano-3,4~dihidro-2,2-dimeti1-3-hidroxi-4-trimetilamónio-2H-i“benzopiran <56,8 g) foi suspenso em

1.7

gota a gota com uma solução de tetrahidrofurano <250 ml) durante cerca de quinze minutos.

Após uma hora o solvente foi removido e o resíduo foi suspenso em cloreto de metileno (40© ml) lavado com solução diluida de bicarbonato de sódio <i x 20© ml e 2 x 100 ml)» A solução orgânica foi seca com sulfato ds sódio, filtrada e evaporada para dar origem ao produto sob a forma de um sólido branco que foi recristalizado a partir de propan-2-ol aquoso.

Rendimentos 25,5 α

P.F. s

141-142*C

„20 '3 ,, s D	-87,97°	c = 1,2 em	CH^C1_O
<CDC1,	); 1,31	<s, 3H)_? 1	,61 <s, 3H) ;	-3,56 <d, J = 4,-3Hz,	1H)
92 (d,	j =4	,3Hz, ÍH),	6,87 í d , J	= S,4Hz, íH)s 7,54	<dd
:8,4Hz,	2,©Hz,	íH), 7,óó	(d, J = 2,©Hz	, ÍH).

Exemplo 2

a) lodeto de <5R,45)-6-Ciano-5._Í4~díhidro-2,2-dimetil-3-hidrox1—4—v time ti1amónio—2H—í —benzopirano

Clorohidreto de C3R,4S)-4-amino-ó~ciano~3,4-dihidro2,2“dimetil-ÍH-benzQpiran~3- ol (2,54 g) foi dissolvido em dimetilformamida <5© ml) e adicionou-se carbonato de sódio <4,24 g), seguindo-se iodsto de metilo <2,5 ml). Aplicou-se um banho de gelo até a reacção, ligeiramente exotérmica, inicial, desaparecer, após o que se adicionou uma segunda porção de iodeto de metilo C2.0 ml) ambiente duranfc e Qeixou~se

9o norsSa

solvente foi removido e o resíduo foi suspenso em água (150 ml). Adicionou-se cloreto de sódio até se obter uma solução saturada. 0 produto foi filtrado e seca, inicialmente -ao ar e finalmente sob vácuo elevado para dar origem a um sólido branco .

8θ

Ccí3^'“_d 5 -64,21° c

16'y-'C ídec) í em áqua

S CCD^ODls 0,89 Cs, 3H)| 1,62 Cs, 3H); 3.,19 Cs, 9H)

4,4Hz, 1H) § 4,76 Cd, 7,85 Cdd, J=8,4Hz, 1H3 = 4,4Hz, 1H>? 7,20 Cd, J -» 3,4Hz

8,06 Cd, J = 2,0Hz, 1H).

1H)

b)

C 3R „46 ) -6-c iano-5,4-di hidro-5 , 4-spox i-22d i metil-2H—1—benz o p i rano

Iode to de C3R,4S)-cíano-3,4—dihidro-2,2-dimet.i Ι-3-hitetrahidrofurano seco C50 ml), arrefecido até

8 ^}	foi
t	__ST
.te?	y? **—. »
de	PQt·

tratado

q) em tetrahidrofurano (25 ml) durante cerca de cinco minutos,

Após uma hora o solvente foi removido e o resíduo foi suspenso em cloreto de meti leno (50 ml) e lavado com solução diluida de bicarbonato de sódio Cl x 40 ml, 2 x 20 ml). A solução orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada, para

dar origem ao produto sob a forma, recristalizou a patir de propan-2-ol aquoso»

Rendimentos 1,169 g

P..F.S 141 - 142°C

Eci3^_ds +89,56° c ~ 1,2 em CH^Cl^

$	CCE>Cl_T)i! 1,31 (s, 3H); í	, 6.1 (s, 3H'}»	3,56 Cd, J - 4,3Hz,	ÍH> ;
•J¹ £	92 Cd, ,3 - 4,3Hz, 1H),	6,87 Cd, J	= 8,4Hz, 1H); 7,54	Cdd,
J=	«,4Hz, 2,0Hz, 1H>? 7,66	(d, J = 2,0Hz,	1H>»

Exemplo 3

a) (+5-Mandelato de í3S,4R)-6-etil-4-amíno~3,4—dihidro-2,2d ime ti1-2H-1-ben zop iran-3-o1

Acido í+l-mandêlico (@,5/ kg) e trans-ó-etil-4-amino-3,4-dihidro—2,2-dimeti 1-2H-Í-bensopiran-3—ol C 0,75 kg) f oram dissolvidos em 2-propanoI (18 L) quente» A solução foi concentrada até 12 L e cristalizada para dar origem ao composto do título (0,523 kq)»

E«3 & = +56,5°, c ·- 1 em MeOH.

EP-A-250-077 (Beecham Group p«X»c»>

b) lodeto de C35,4R?—6-etil-3,4—dihidroh i d rοκi -4-1 r i me t ί 1 amon i o-2H-1-ben z op i r ano d ime ti 1—3· (+)-Mande1ato de 2,2~d i met i1~2H— í ~ ben zopi ran

4R)-6-etil—4-amino-3,4-dihidro·(2,0 g 5 foi d i ssoIvido em

;Λλ.

15© ml) e adicionou-se solução de hidróxido A mistura foi agitada vigorosamente durante separada» A camada orgânica foi seca e igem a um sólido incolor que foi dissolvido e adicionou-se carbonato de sódio (2,23 g).

odeto de metilo (1,3 ml) e a mistura da temperatura ambiente durante 3 horas, após

1,3 ml de iodeto de metilo. A mistura da cloreto de metileno í de sódio (5Θ ml, 5%)« i hora., sendo então evaporada para dar or em DMF (2© ml) a 0*C Adicionou—se então i reacção foi agitada à o que se adicionou reacção foi agitada â temperatura ambiente durante 96 horas, os solventes foram removidos in vácuo, e adicionou-se água (50 rol). 0 produto foi filtrado para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido ,49 g) c- (5Sv43)-6—Eti1-5,4-dihidro~5,4-epox i~2,2— d1me ti1-5H-1-ben zορ i r ano

Iodeto de (3S,4R)-6-eti1-3,4-d i hid ro-2,2~dimeti1-3-hidroxi“4-trimetilafflónia-2H-l-bsnsopirano <1,49 g) foi suspenso em THF seco (20 ml) e adicionou—se gota a gota a €j’^:T; uma suspensão de terc-butóxido de potássio <®,47 g) em THF seco (10 ml). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, e então o solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e solução diluida de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio, solução salina sendo então seca. A evaporação do solvente in vacuo deu origem ao composto do título sob a. forma de um sólido <€?„7 q).

Claims

Re i v in d i c ac Se lâ,

Processe para a preparação de um composto dí

Fórmula CA) ou CA) s

R.

R, i sófiisro C R , R ) caracterizado por compreender o tratamento com base de um sal d amónio quaternário de um composto da fórmula CD)s eat que as porções NH_Q s OH são trans e são CR,S) ou CS_?R>₅ jL.

respectivamente»

2â« “ Processo de acorda com a reivindicação i_P caracterízado por Z ser oxigénio»

3s» - Processo de acordo com a reivindicação i ou caracterizado por R„. ser um substituinte e R._j ser hidrogénio»

4ã» racterizado

- Processo de acordo com a reivindicação 1, por R- e R- serem ambos arupos metilo» ¹ ·-. _ r

52» - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações ia 4, carac ionizado por R, ser nit.ro _s ciano, acetilo, CF—_? C.-jFc-j OCF-^ji etilo, isópropilo ou ciclopentilo» óã« -· Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se preparar um composto da fórmula (A ), isto é₅ o isómero-íSjS)»

7ã» - Processo de acordo com a reivindicação í, caracterizado por se preparars preparação des (35 _? 45> -è-ciano-3 4-di~hidro-3 ₃ 4~epa> rano,
2-d í me t i1-2H-1-ben z ορif» * 5

CÃ

C 3R ₃ 4R)-6-ciano-3₅ 4~d i-hidro-3,4-epoxi rano, ou

Z-dlHíSl ???λ

I-2H* (3S 3 4S) -6-eti 1 ~3»4-d i-hidro-3 _s 4—epox i-2 no.

dimetiI-2H-1“benzopirs-

8â « — Processo de acordo com a reivindicação í 3 carac- tsricado por ri sal de amónio quaternário ser o formado com RL em que R é C_t_₄ alquilo e L é halogénio» „ - Processo ds acordo com a r e ivindicação 8 _s carac- teri^adc por RL é CH-,.1 =

Lis-boa_s 28 de Novembro ds 1990