PT95858B

PT95858B - Dispositivo osmotico e programa de controlo de fertilidade

Info

Publication number: PT95858B
Application number: PT95858A
Authority: PT
Inventors: Brian L Barclay; Jerry D Childers; Patrick S-L Wong; Jery Dawn Wright; Linda E Atkinson
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1989-11-16
Filing date: 1990-11-12
Publication date: 1998-07-31
Also published as: EP0500793A1; FI922206A; NO921854D0; JPH05501707A; ZA909047B; DE69004437D1; NZ236031A; DE69004437T2; US5098714A; WO1991007173A1; NO921854L; IE62390B1; ES2060350T3; AU7786591A; IE904062A1; KR920703024A; FI922206A0; ATE96660T1; AU640231B2; EP0500793B1

Description

DESCRIÇÃO DO CAMPO TÉCNICO

Este invento diz respeito a uma forma de dosagem osmótica de administração oral para controlo de fertilidade. A forma de dosagem fornece uma libertação inicial, cadenciada, de um progestogénio e um estrogénio, seguida de uma libertação prolongada de um estrogénio. 0 invento diz respeito também a um método de administração oral da forma de dosagem fornecendo uma libertação cadenciada dum progestogénio e de um estrogénio, seguida de uma libertação controlada de um estrogénio durante um extenso periodo de tempo.

DIVULGAÇÃO DOS ANTECEDENTES DO INVENTO

Existe uma necessidade continua de controlo da fertilidade, para proporcionar liberdade à mulher de escolher quando quer ter filhos. Esforços foram feitos, no inicio de 1960, para satisfazer as necessidades de controlo da fertilidade com a introdução das pilulas contraceptivas orais contendo um estrogénio esteróide e um progestogénio esteróide. As pilulas contraceptivas usadas pela técnica anterior contêm uma forma de

comprimido que liberta os esteróides numa dose grande, nâo ritmada, e incontrolada. Num regime contraceptivo da técnica anterior, o comprimido, contendo tanto o estrogénio como um progestogénio, era administrado durante cerca de três semanas, enquanto noutras modificações, o comprimido, contendo um estrogénio, era administrado durante cerca de duas semanas, e o comprimido contendo um estrogénio e um progestogénio era administrado durante cerca de uma semana. Os contraceptivos esteróides eram distribuídos como comprimidos orais desprovidos das propriedades de libertação a taxa controlada, devido aos mesmos serem praticamente insolúveis em fluidos aquosos e, por consequência, não se adaptam no fabrico em formas de dosagem que administrem os esteróides, a uma taxa conhecida e controlada, por unidade de tempo.

Os contraceptivos esteróides, além disso, eram libertados, na técnica anterior, numa dose não protegida das mudanças de ambiente do tracto gastrointestinal, com pouca consideração pelos efeitos farmacológicos e fisiológicos dos esteróides, e pelas desvantagens associadas num receptor. Por exemplo, uma desvantagem associada com o comprimido da técnica anterior é a super-dosagem do estrogénio que pode conduzir a distúrbios gastrointestinais, naúseas, aumento de peso, edema, e um aumento das incidências de tromboflebites e desordens cardiovasculares associadas. Além disso, os comprimidos da técnica anterior não fornecem uma rápida libertação do progestogénio esteróide, evitando o metabolismo no figado, do esteróide, e a subsequente libertação de um estrogénio em pequenas doses continuas, para diminuir a incidência de efeitos secundários no receptor. Os contraceptivos orais são divulgados em The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman e Gilman, 7a Ed., páginas 1430 até 1439 (1985), publicado pela Macmillian Publishing Company.

DIVULGAÇÃO DOS OBJECTIVOS DO INVENTO

Consequentemente, em vista da anterior apresentação, um objectivo imediato deste invento é o fornecer uma forma de dosagem contendo um estrogénio e um progestogénio que possa ser administrado para controlo da fertilidade, a qual ultrapassa substancialmente as desvantagens e omissões associadas à técnica anterior.

Outro objectivo do presente invento é fornecer uma forma de dosagem para coadministração do estrogénio e do progestogénio, numa dose cadenciada, seguida de uma libertação, a uma taxa controlada, de um estrogénio durante um período prolongado de tempo, para controlo de fertilidade, numa fêmea em periodo fértil.

Outro objectivo do presente invento é fornecer uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável, fabricada como uma forma de dosagem osmõtica, que disponibiliza inicialmente um estrogénio e um progestogénio, seguidos por uma libertação constante e controlada de um estrogénio.

Outro objectivo do presente invento é fornecer uma forma de dosagem nova, fabricada como um dispositivo osmótico que pode administrar os esteróides, estrogénio e progestogénio, imediatamente após a entrada no tracto gastrointestinal, por passagem a um receptor biológico local, para produzir o efeito contraceptivo desejado, seguida da administração, apenas do estrogénio, ao receptor biológico local, para o efeito pretendido.

Outro objectivo do presente invento é fornecer uma forma de dosagem osmótica que compreende dois regimes de administração do esteróide na mesma forma de dosagem, contendo (1) um primeiro regime que administra um par esteróide contendo um estrogénio e um progestogénio e (2) um segundo regime que administra um estrogénio, e em que a forma de dosagem osmótica elimina substancialmente as influências indesejáveis do ambiente gastrointestinal sobre os esteróides, enquanto estes se encontram na forma de dosagem, e fornece também uma administração instantânea do esteróide pelo primeiro regime, e uma administração controlada de uma dose reduzida do esteróide, durante o segundo regime.

Outro objectivo do presente invento é fornecer uma forma de dosagem osmótica que pode libertar um progestogénio esteróide, a uma taxa de libertação cadenciada, para atenuar substancialmente o metabolismo dos esteróides no fígado.

Outro objectivo do presente invento é fornecer uma forma de dosagem osmótica que pode libertar um estrogénio esteróide, em pequenas quantidades, para atenuar substancialmente a incidência dos efeitos secundários.

Outro objectivo do presente invento é fornecer uma forma de dosagem osmótica que pode libertar um par de estrogénio e progestogénio, substancialmente aquoso e insolúvel, a uma taxa cadenciada, e depois libertar um estrogénio aquoso e insolúvel a uma taxa controlada e continua, ao longo do tempo.

Outro objectivo do presente invento é fornecer uma forma de dosagem osmótica adaptada para administração oral de um estrogénio e progestogénio, em que esta forma de dosagem contém uma membrana externa com libertação cadenciada contendo um estrogénio e progestogénio, e um compartimento contendo um primeiro composto contendo um estrogénio e um segundo composto expansível de contacto, compostos estes que actuam juntamente, controlando a administração do estrogénio ao longo do tempo.

Outro objectivo do presente invento é proporcionar um J regime completo de contracepçâo oral, útil para mulheres em idade fértil, o qual contém uma forma de dosagem osmótica e um método de contracepçâo, requerendo a utilização desta forma de dosagem osmótica e do método de contracepçâo intervenção apenas para iniciação do regime contraceptivo.

Outro objectivo do presente invento é proporcionar uma substância composta contendo um estrogénio, um progestogénio e um polimero de celulose, composição esta que pode ser armazenada externamente e distribuída a partir de um dispositivo osmótico, com o objectivo de controlar a fertilidade.

Outro objectivo do presente invento é proporcionar um método que produz contracepçâo por administração oral de um estrogénio e de um progestogénio a uma mulher sexualmente activa, desejando controlar a fertilidade.

Outro objectivo do presente invento é proporcionar um regime contraceptivo contendo de dezoito a vinte e três formas de dosagem, formas de dosagem que libertam uma dose cadenciada de um progestogénio e estrogénio esteróide seguida por uma dose continua de um estrogénio esteróide.

S·

Outros objectivos, características e vantagens deste invento tornar-se-ão mais evidentes para os especialistas da Indústria Farmacêutica, a partir da especificação detalhada, tomada em conjunto com as figuras e as reivindicações anexos.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Nas figuras, que não estão desenhadas à escala mas que são apresentadas de modo a ilustrar as várias configurações do invento, as figuras desenhadas são as seguintes:

A figura 1 é uma perspectiva de uma superfície simples da forma de dosagem adaptada e concebida para administração oral do par contraceptivo de esteróides, seguida da administração de um esteróide simples, para o trato gastrointestinal de uma fêmea sexualmente activa.

A figura 2, é uma perspectiva em corte da forma de dosagem da figura 1 através de 2 - 2, em que a figura 2 representa a parede da forma de dosagem transportando, na sua superfície exterior, uma membrana fluido-aquosa libertável, contendo um par de estrogénio e progestogénio ou um progestogénio, com o compartimento da forma de dosagem compreendendo um estrogénio;

A figura 3 é uma perspectiva em corte da forma de dosagem da figura 1, através de 2 - 2, em que a figura 3 representa outra configuração contendo um par de esteróides libertáveis transportados na parede da forma de dosagem;

A figura 4 representa a taxa de libertação de um progestogénio, a partir da membrana exterior de libertação, na forma de dosagem;

Ν

A figura 5 representa a rápida libertação do estrogénio, desde o composto revestido, para a superfície exterior da forma de dosagem; e

A figura 6 representa a taxa de libertação do estrogénio da membrana exterior e do compartimento interno de uma forma de dosagem, durante um periodo prolongado superior a dezoito horas.

Nos desenhos e nas especificações, as mesmas partes em figuras relacionadas são identificadas pelos mesmos números. Os termos que aparecem primeiramente nas especificações e na descrição das figuras, tais como configurações dos mesmos , serão posteriormente pormenorizadas algures na descrição.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FIGURAS

Voltando agora às figuras em detalhe, as quais são exemplos da forma de dosagem proporcionada por este invento, e exemplos esses que não foram construídos como limitações do invento, um exemplo da forma de dosagem é ilustrado na figura 1 e designado pelo No 10. Na figura 1, a forma de dosagem 10 contém um corpo 11, configurado e adaptado para administração oral para o trato gastrointestinal de um ser humano. A forma de dosagem 10 contém, pelo menos, um orifício 14, que liga o interior com o exterior da forma de dosagem 10.

Na figura 2, a forma de dosagem 10 é vista em corte, através de 2 - 2 da figura 1. Na figura 2 a forma de dosagem 10 é fabricada como um dispositivo osmótico. A forma de dosagem 10 contém um corpo 11, uma parede 12, que envolve e define um compartimento interno 13. A parede 12 contém, pelo menos, uma

saida 14 que liga o compartimento interno 13 com o exterior da forma de dosagem 10. A forma de dosagem 10 pode conter mais de uma saida, 14. A parede 12 da forma de dosagem 10 contém, pelo menos em parte, um composto semipermeável que é permeável à passagem de um fluido exterior presente no meio de utilização. 0 composto que forma a parede 12 é substancialmente inerte, e mantém a sua integridade fisica e quimica, durante o periodo tempo de libertação dos contraceptivos esteróides da forma de dosagem osmótica 10. A frase mantém a sua integridade fisica e quimica significa que a parede 12 não perde a sua estrutura e não se modifica quimicamente, durante o tempo de libertação dos contraceptivos da forma de dosagem 10.

A parede 12, na configuração presentemente preferida, contém na sua composição um polimero celulósico. 0 polimero celulósico contém um membro seleccionado do grupo constituído por éster de celulose, éster-éter de celulose, acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose e triacetato de celulose. Os polímeros celulósicos contêm um grau de substituição, D.S., na unidade de anidroglucose, num No desde 0 até 3, inclusivé. 0 grau de substituição é avaliado pela média do No de grupos hidroxilos, originalmente presentes na unidade de anidroglucose compreendendo o polimero celulósico, e que são substituídos por um grupo de substituição. Polímeros exemplificativos compreendem acetato de celulose, tendo um D.S. até 1 e um teor de acetil até 21%; acetato de celulose tendo um teor de acetil de 32% a 39.8%; diacetato de celulose tendo um D.S. de 1 a 2, e um teor de acetil de 21% a 35%; triacetato de celulose tendo um D.S. de 2 a 3 e um

η teor de acetil de 35% até 44,8%, e outros. Outros exmplos contêm propionato de celulose tendo um D.S. de 1,8 , um teor de propanol de 39,2% a 45%, e um teor de hidroxilo de 2,8% até 5,4%; butirato de acetato de celulose tendo um D.S. de 1,8 , um teor de acetil de 13% a 15%, e um teor de butiril de 34% a 39%; butirato de acetato de celulose tendo um teor de acetil de 2% até 29%, um teor de butiril de 17% a 53% e um teor de hidroxilo de 0,5% até 4,7%, triacilatos de celulose tendo um D.S. de 2,9 até 3, tais como o trivalerato de celulose, trilaurato de celulose,

J tripalmitato de celulose, trisuccinato de celulose, e o trioctanoato de celulose; diacilatos de celulose tendo um D.S. de

2,2 até 2,6, tais como disuccinato de celulose, dipalminato de celulose, dioctanoato de celulose, dipentalo de celulose, e outros. Por outro lado, polímeros de celulose que podem estar presentes na parede 12, contendo etil de celulose com um grau de substituição do grupo etoxi de 1,5 até 3, um teor etoxi de cerca de 40% e 50%, e uma medida de viscosidade entre 7 e 100 centipoises, ou maior; um éter de celulose seleccionado do grupo constituido por hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxietilcelulose, e outros. Num fabrico preferido, uma parede 12 contém 100% do peso de um polimero celulósico como o descrito atrás; noutro fabrico preferido, a parede 12 contém entre 60% a 90% do peso de um membro seleccionado do grupo constituido por acilato de celulose, diacilato de celulose e um polimero de triacilato de celulose, entre 15% e 45% do peso de um etilcelulose, e entre 0% e 25% do peso de polietilenoglicol, com a quantidade total de todos os componentes que compreendem a parede 12, igual a 100% do peso; e outra configuração contendo

entre 45% e 80% do peso de um membro seleccionado do grupo constituído por acilato de celulose, diacilato de celulose e triacilato de celulose, entre 15% e 45% do peso de uma etilcelulose, entre 0,5% e 25% do peso de um éter de celulose seleccionado do grupo constituído por hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, e entre 0% e 30% do peso de polietileno glicol, com a quantidade total de todos os componentes contidos na parede 12 igual a 100% do peso. Os polímeros celulósicos estão incluídos nas Patentes Norte Americanas Nos. 3.133.132; 3.845.770; 3.916.899 e 4.160.000; e no Handbook of Common Polymers por Scott, J.R. e Roff W.J., (1971) publicado pela CRC Press Cleveland, Ohio.

compartimento interno 13 contém uma primeira camada composicional 15 e uma segunda camada composicional 16. A primeira camada 15 pode ser definida, facultativamente, por um primeiro composto 15, e a segunda camada 16 também pode ser definida facultativamente como segundo composto 16. A primeira camada 15 e a segunda camada 16 estão, inicialmente, numa disposição laminar, e cooperam uma com a outra e com a forma de dosagem 10, para libertação de uma quantidade de dose contraceptivamente eficaz de um estrogénio contraceptivo, a partir do compartimento 13 da forma de dosagem 10.

Os estrogénios esteróides contraceptivos possuindo actividade estrogénica, presentes na primeira camada 15, que podem ser libertados do compartimento da forma de dosagem 10, para uma fêmea sexualmente activa receptora, contém esteróides estrogénicos 17 representados por pontos. 0 estrogénio esteróide activo compreende um membro seleccionado do grupo constituído por

estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de estradiol, propionato de estradiol, dipropionato de estradiol, acetato de estradiol, etinil estradiol, éster de 17 aetinil estradiol, benzoato de 17a-etinil estradiol, éter de 17aetinil estradiol, estrona, acetato de estrona, sulfato de estrona, estriol, succinato de estriol, triacetato de estriol. Geralmente, o compartimento 13 contém entre cerca de 0,005 mg a 0,75 mg de um esteróide farmaceuticamente aceitável para controlo da fertilidade, estrogenicamente activo, estrogénio esteróide esse que é libertado em pequenas quantidades, entre 0,2 yg e 30 yg por hora, durante 8 a 24 horas, e geralmente de 12 a

4 horas.

estrogénio esteróide 17, presente no compartimento 13, está presente num composto, em que o estrogénio esteróide 17 está misturado com um veiculo farmaceuticamente aceitável, veiculo esse que contém entre 20 mg e 300 mg de um óxido de polietileno contendo de 50.000 até 350.000 de peso molecular horizontal, e que é identificado com um traços horizontais 18, e tuna polivinil pirrolidona com 0,05 mg a 75 mg com um peso molecular de 8.000 até 65.000, e identificada com traços oblíquos 19, e com, desde 0 até 8 mg, de um lubrificante identificado pela letra V acompanhado do No. 20, tais como o estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico e outros.

A segunda camada 16 contém, numa configuração presentemente preferida, de 20 mg a 300 mg de um óxido de polietileno com um peso molecular de 4.000.000 a 7.500.000, como identificado pela linha ondulada 21, de 1 mg até 50 mg de um composto osmoticamente activo, tal como um membro seleecionado do grupo constituído por cloreto de sódio, cloreto de potássio, e outros, como identificado pelos circulos 22, de 0,05 mg até 35 mg de uma hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 9.200 até 30.000 e identificada pelos triângulos 23, de 0 mg até 100 mg de um polimero carboxiloacrilico com um peso molecular de 1.250.000 até 4.000.000 e identificado pelos quadrados 24, de 0 mg até 7,5 mg de um lubrificante tal como o estearato de magnésio, o estearato de cálcio, o ácido esteárico, e outros, e identificado pelo circulo oval 25. A segunda camada 16 contém, facultativamente, de 0,10 mg até 5 mg de um óxido férrico, e, facultativamente, de 0,001 mg até 3 mg de FD & C blue lake #1.

A forma de dosagem 10, como se verifica na figura 2, contém uma membrana exterior. A membrana 26 está na superfície exterior da parede semipermeãvel 12. A membrana 26 contém um composto representado pelos pontos 27, composto este 27 que compreende um par estrogénio esteróide e progestogénio esteróide. O composto 27 também contém um veiculo esteróide, farmaceuticamente aceitável, seleccionado do grupo constituído por hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropiletilcelulose, hidroxipropilcelulose ou umaa hidroxietilmetilcelulose e, facultativamente, um polietileno glicol, ou, facultativamente, uma polivinil pirrolidona, que proporciona a libertação instantânea do par contraceptivo esteróide, a partir da membrana 26 para uma fêmea receptora. A membrana 26, em funcionamento no trato gastrointestinal, dissolve-se ou sofre dissolução e, simultaneamente, liberta os esteróides. A membrana 26 contém, pelo menos um, dos estrogénios esteróides descritos anteriormente nesta especificação. A membrana 26, através da libertação

imediata dos estrogénios esteróides, proporciona um controlo imediato da fertilidade, e desse modo, supera o tempo requerido pela forma de dosagem 10, para libertar um esteróide estrogénico a partir do compartimento 15. A forma de dosagem 10 necessita de um tempo para começar a funcionar, para absorver um fluido exterior, através da parede 12, para dentro do compartimento 15, para activar a segunda camada 16, causando a sua expansão, empurrando e deslocando a primeira camada através da abertura 14.

A membrana 26 contém, pelo menos, um esteróide progestogénico, que é libertado como uma dose única, para atenuar o metabolismo do figado. Os contraceptivos esteróides, possuindo actividade progestogénica, presentes na membrana 26, contém um membro seleccionado do grupo constituído por progesterona, dnorgestrel, noretindrona, levonorgestrel, norgestimato, nortisterona, acetato de noretisterona, noretinodrel, acetato de noretindrona, 17-hidroxiprogesterona, éster de 17hidroxiprogesterona, 19-nor-17-hidroxiprogesterona, éster de 19nor-17-hidroxiprogesterona, 17a-etinil-testosterona, 17a-etinil19-nortestosterona, oxima de Ό-17β-3σθ1οχί-13β-θ1ί1-17α-θί1η11gon-4-en-3-ona, d-13β-etil-17α-etinil-17β-hidroxigon-4-en-3-ona, 13B-etil-17B-hidroxigon-4-en-3-ona, 13β,17α-άϊβίί1-17βhidroxigon-4-en-3-ona, diacetato de etilnodiol, medroxiprogesterona, acetato de clormadiona, dimestistrona, oxima de 17α-θϋηί1-17β-3θθ1οχί-19-ηοΓβηάΓθ5ΐ-4-θη-3-οη3, 3-cetodesogestrel, desogestrel, gestodona, acetato de gestodona, acetato de medroxiprogesterona e megestrol, acetato de medroxiprogesterona e acetato de megestrol, etinil estradiol e gestodona, etinil estradiol e desogestrel, e outros.

A membrana 26 fornece uma libertação imediata de um par contraceptivo esteróide, para obtenção de niveis rápidos de esteróides no plasma. A membrana 26 contém, geralmente, de 10 nanogramas até 25 miligramas de um estrogénio, e entre 15 nanogramas e 150 mg de um progestogénio esteróide. Pares esteróides representativos, presentes na membrana 26, estão exemplificados pelo etinil estradiol e noretindrona, etinil estradiol e norgestrel, etinil estradiol e noretisterona, etinil estradiol e levonorgestrel, etinil estradiol e norgestimato, valerato de estradiol e levonorgestrel, estrona e noretindrona, propionato de estradiol e etinil-19-nortestosterona, estriol e oxima de acetoxi-13£-etil-17a-etinil-17p-hidroxigon-4-en-3-ona, estriol e D-13£-etil-17a-etinil-173-hidroxigon-4-en-3-ona, succinato de estriol e 3-ceto-desogestrel, sulfato de estrona e desogestrel, cipionato de estradiol e gestodona, benzoato de estradiol e acetato de medroxiprogesterona, dipropionato de estradiol e acetato de megestrol, e outros. A membrana 26 também contém entre 0,15 mg e 100 mg de um membro seleccionado do grupo constituido por hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropiletil celulose, hidroxipropilcelulose e hidroxipropiletilmetilcelulose, em que o elemento celulósico contém um peso molecular de 9.000 até 50.000, de 0 até 50 mg do polietileno glicol e de 0 até 75 mg de uma polivinilpirrolidona com um peso molecular de 8.500 a 45.000. A membrana 26, em funcionamento no fluido gastrointestinal, começa por libertar instantaneamente o contraceptivo esteróide, isto é, quando o fluido contacta a membrana 26. A membrana 26 liberta instantaneamente o par esteróide desde os zero até 60 minutos, geralmente de zero até 30 minutos, para passagem imediata do par esteróide para a circulação sistémica de um receptor. 0 sistema de libertação 10, noutra configuração, contém, opeionalrnente, um revestimento colorido de 0,01 até 10 mg de um corante azul, comercialmente disponível. 0 sistema de libertação 10 também pode, alternativamente, ser envolvido por um dissimulador de sabor exterior, constituído preferencialmente por 0 a 10 mg de hidroxipropilmetilcelulose.

A membrana 26 contém e liberta, inesperadamente, tanto J um estrogénio como um progestogénio esteróides, num composto libertável, para os seus concominantes efeitos contraceptivos. E invulgar e inesperado, que o estrogénio esteróide e um diferente progestogénio esteróide possam estar conjuntamente revestidos e sejam simultaneamente libertos numa dose contraceptiva. Isto quer dizer que tanto o estrogénio como o progestogénio esteróides possuem diferentes propriedades de revestimento, diferentes cinéticas de distribuição, diferentes propriedades fisicas, diferentes substitutos na estrutura molecular, diferentes solubilidades e diferentes concentrações na membrana. 0

J estrogénio e o progestogénio esteróides estão presentes na membrana exterior substancialmente livre de interacçâo e estão disponíveis para uso imediato para os seus efeitos contraceptivos simultâneos.

A figura 3 representa outra configuração proporcionada pelo invento. Na figura 3, a forma de dosagem 10 é vista em corte e contém uma parede 12, que envolve o compartimento interno 13 com, pelo menos, um meio de saida 14, através da parede 12. 0 compartimento interno 13 contém uma camada 15, contendo um uma estrogénio esteróide 17, um óxido de polietileno 18, polivinilpirrolidona 19 facultativa, um antioxidante 20 facultativo, tal como o butilato de hidroxitolueno ou butilato de hidroxianisola, e um lubrificante 20. 0 compartimento interno 13 também contém uma segunda camada 16, a qual contém um óxido de polietileno 21, um agente osmótico 22, uma hidroxipropilmetilcelulose 23, um polimero carboxilico acrílico 24 facultativo, e um lubrificante 25. A parede 12, na forma de dosagem 10, nesta configuração, contém um composto esteróide 27, o qual é lixiviado pelo fluido do tracto gastrointestinal, proveniente da parede 12, desde os 0 até aos 60 minutos.

A expressão meio de saida 14, como aqui usada, significa um meio e um método convenientes para a libertação, medida e controlada, do estrogénio esteróide, do compartimento 13, da forma de dosagem 10. O meio de saida 14 é dimensionado e adaptado para a libertação medida do estrogénio esteróide, a partir da forma de dosagem 10. 0 meio de saida 14 inclui, pelo menos, uma passagem, um orificio, ou algo semelhante, através da parede 12 para a comunicação com a dose do contraceptivo esteróide, no compartimento 13 da forma de dosagem 10. A expressão pelo menos uma passagem incluiu abertura, orificio, perfuração, poro, elemento poroso, ou algo semelhante, através dos quais o contraceptivo esteróide se possa deslocar, uma fibra ôca, um tubo capilar, uma cobertura porosa, um embutido poroso, composto semipermeável contendo um embutido microporoso, ou algo semelhante. A expressão inclui também um material que sofre erosão, ou é um material que é lixividado a partir da parede 12 no meio de utilização fluido, para produzir, pelo menos, uma passagem na parede 12. Materiais convenientes e representativos para formar, pelo menos, uma passagem, ou uma multiplicidade de passagens, incluem um ácido poliglicólico corrosivel, ou um membro do ácido poliláctico na parede 12, um filamento gelatinoso, polivinil, álcool, um material lixiviável tal como um polissacárido removível pelo fluido, formando poros, poliol, sais, óxido e outras substâncias parecidas. A passagem, ou uma multiplicidade de passagens podem ser formadas por lixiviação de um material, tal como o sorbitol, frutose, maltose, lactose, ou outros, a partir da parede 12. A passagem 14 pode ter qualquer forma, como redonda, triangular, quadrada, eliptica, etc., para ajudar na libertação medida do contraceptivo esteróide da forma de dosagem 10. A forma de dosagem 10 pode ser construída com uma ou mais passagens espaçadas, ou mais de uma passagem numa única superfície da forma de dosagem 10. As passagens e o equipamento para formar as passagens estão descritas nas Patentes dos E.U.A. Nos. 3.845.770, emitida em 11/74 de Theeuwes e outros; 4.063.064 emitida em 12/77 de Saunders e outros; e 4.088.864, emitida em 5/78 de Theeuwes e outros. As passagens nos sistemas osmóticos, formadas por lixiviação, estão descritas nas Patentes dos E.U.A. Nos. 4.200.098, emitida em 4/80 de Ayer e outros; 4.285.987 emitida em 8/81 de Ayer e outros; 4.309.996, emitida em 1/82 de Theeuwes; e 4.320.759, emitida em 3/82 de Theeuwes.

A forma de dosagem 10 deste invento é fabricada por técnicas padrão. Por exemplo, numa configuração, um contraceptivo estrogénio esteróide benéfico é misturado a um osmopolimero farmaceuticamente aceitável, que actua como um veiculo do contraceptivo estrogénio esteróide, e com outros ingredientes formadores do composto, e depois prensado numa camada sólida possuindo as dimensões que correspondem às dimensões internas do espaço do compartimento adjacente à passagem. Noutro fabrico, o contraceptivo estrogénio esteróide benéfico e os outros ingredientes formadores do composto, e um solvente não-tóxico, são misturados, formando um sólido ou um estado semi-sólido, pelos métodos convencionais, tais como num moinho de esferas, calandragem, agitação, ou num moinho de cilindros, e depois comprimida numa forma de camada pré-seleccionada. A seguir, a camada do composto contendo um osmopolimero e um agente osmótico opcional é colocada em contacto com a camada contendo um contraceptivo estrogénio esteróide benéfico, e as duas camadas, constituindo o compartimento, são revestidas com uma parede semipermeável. A disposição por camadas do primeiro composto benéfico de controlo dos estrogénios esteróides, e do segundo composto de osmopolimero, pode ser conseguida usando uma máquina de comprimir comprimidos em duas camadas. A parede pode ser aplicada por moldagem, pulverização ou mergulhando as formas pressionadas no composto formador da parede. De preferência, pode ser utilizada outra técnica para aplicar a parede 12, que é o processo de revestimento de suspensão em ar. Este processo engloba a suspensão e passagem num cilindro giratório do composto de duas camadas, numa corrente de ar, até que o composto que forma a parede envolva as camadas. A membrana exterior de libertação instantânea, contendo o contraceptivo esteróide também, pode ser formada usando a técnica de suspensão em ar. 0 processo de suspensão em ar é bastante conveniente para formar, independentemente, a parede ou uma membrana exterior de libertação rápida. 0 processo de suspensão em ar está descrito na Patente Norte Americana No. 2.799.241; em J. Am. Pharm. Assoe., Vol. 49, pp. 451 - 59, (1959); e na mesma obra, Vol. 49, pp. 82 84, (1960). Os sistemas que formam a dosagem 10, também podem ser revestidos com o composto de formação da parede com um Revestidor de suspensão em ar Wurste^^, ou um Revestidor de suspensão em ar Aeromatic^ pode ser usado para aplicar a parede ou a membrana exterior. Podem ser usadas outras técnicas de revestimento e colocação de parede tais como revestimento em panela, as quais podem ser usadas para o fabrico da forma de dosagem. No sistema de revestimento em panela o composto de formação da parede ou o composto de formação da membrana são depositados por sucessivas pulverizações dos ingredientes em volta do contraceptivo esteróide, acompanhadas da turbulência numa panela rotativa. E usado um revestidor de panela para produzir uma parede ou uma membrana mais espessa. Pode ser usado um maior volume de solvente, num sistema cosolvente, para produzir uma parede ou uma membrana mais fina. Finalmente, a parede ou os dispositivos revestidos são secos numa câmara de ar sob pressão, para libertar a forma de dosagem de quaisquer solventes. Geralmente, a parede formada por estas técnicas terá uma espessura preferida de 1 até 25 mils (0,03 até 0,64 mm), com uma espessura presentemente preferida de 3 até 10 mil (0,08 até 0,26 mm), e a membrana exterior terá uma espessura de 0,3 até 8 mils (0,008 até 0,20 mm). Claro que as paredes mais espessas estão incluídas no âmbito da invenção. Outros processos de fabrico são descritos no Modern Plastic Encyclopedia¹¹, Vol. 46, pp. 62 - 70, (1969); e no Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14a edição, pp. 1926

1978, (1970) publicado pelo Mack Publishing Co., Easton, PA.

Os compostos osmoticamente eficazes, que também são conhecidos como osmoagentes, como solutos osmóticamente eficazes e como aumentadores osmóticos, úteis para o objectivo deste invento, contêm um membro seleccionado do grupo constituido por osmoagentes inorgânicos solúveis em água, e osmoagentes orgânicos solúveis em água. Os osmoagentes incluem um membro seleccionado do grupo constituido por sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, sulfato de litio, cloreto de litio, sulfato de potássio, cloreto de colina e outros. Os compostos osmoticamente eficazes são conhecidas nas

Patentes Norte Americanas Nos. 4.177.256 e 4.449.983.

Nos solventes exemplificativos, adequados ao fabrico da parede, incluem-se os solventes orgânicos e inorgânicos inertes, que não prejudicam, adversamente, o material e a parede final. Os solventes incluem, de uma maneira geral, um membro seleccionado do grupo constituido por solventes aquosos, álcoois, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarbonetos alifáticos, solventes halogenados, cicloalifáticos, aromáticos, solventes heterocíclicos, e misturas desses compostos. Solventes tipicos incluem as acetonas, álcool diacetonado, metanol, etanol, álcool isopropilico, álcool butilico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, metilpropil cetona, n-hexano, n-heptano, éter etilenoglicol monoetilico, acetato de monoetil etilenoglicol, dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, dicloreto de propileno, água, acetona e água, acetona e metanol, acetona e álcool etilico, dicloreto de metileno e metanol, dicloreto de

etileno e metanol, e semelhantes.

DESCRIÇÃO DETALHADA DOS

EXEMPLOS DO INVENTO

Os seguintes exemplos são meramente ilustrativos do presente invento e não devem ser considerados, de forma alguma, como limitativos do âmbito do invento, visto que estes exemplos ou outros equivalentes ao mesmo tornar-se-ão evidentes para os versados no ramo, à luz da presente revelação, dos desenhos e das reivindicações anexas.

EXEMPLO 1

Uma forma de dosagem osmótica, adaptada, concebida e configurada para libertação dos contraceptivos esteróides é fabricada como se segue: primeiro, o composto contraceptivo é preparado passando 456,95 g do óxido de polietileno , com um peso molecular de cerca de 100.000, através de uma peneira de 40 malhas. Depois, 40 g da polivinil pirrolidona, com um peso molecular médio de cerca de 38.000 é adicionado ao óxido de polietileno, e os dois ingredientes são misturados durante cerca de 10 minutos num misturador convencional. Enquanto os dois ingredientes são misturados, uma solução recentemente preparada de 0,55 g de etinil estradiol, dissolvida em 250 ml de etanol anidro desnaturado, é lentamente adicionada à mistura, e continua-se a misturar por mais 10 minutos. O granulado húmido é passado através de uma peneria de 20 malhas, seco à temperatura ambiente durante 16 horas, e passado novamente através de uma peneira de 20 malhas. Finalmente, 2,5 g de estearato de magnésio é adicionado ao granulado e todos os ingredientes misturados num moinho de cilindros, durante 1 a 3 minutos.

segundo composto é preparado misturando 370,0 g de óxido de polietileno com um peso molecular de 4.000.000, com 100 g de cloreto de sódio, e a mistura homogénea é passada através de uma peneira de 40 malhas. Depois, a mistura recentemente preparada de óxido de polietileno e cloreto de sódio, é misturada com 25,0 g de hidroxipropilmetilcelulose, com um peso molecular médio de 11.200, e com 2,5 g de um FD & C blue lake #1 nãotóxico, durante 10 minutos, num misturador. Depois, 350 ml de um etanol anidro , desnaturado, é lentamente adicionado à mistura, e todos os ingredientes misturados por mais 5 minutos. O granulado húmido, preparado recentemente, é passado através de uma peneira de 20 malhas, seguindo-se a secagem à temperatura ambiente durante 16 horas, e depois novamente passado através de uma peneira de 20 malhas. 0 pó granulado é misturado com 2,5 g de estearato de magnésio num moinho de cilindros durante 1 minuto.

Uma prensa de duas camadas é utilizada para formar o arranjo de duas camadas. Em primeiro lugar, 30 mg do primeiro composto, contendo o esteróide contraceptivo de etinil estradiol, é colocado na prensa e calcado; depois, 30 mg do composto que forma a segunda camada é colocado na prensa, e as duas camadas são comprimidas formando um arranjo de camadas em contacto.

No passo seguinte, as camadas são envolvidas com uma parede semipermeãvel. 0 composto que forma a parede contém 70% de acetato de celulose, com um Índice de acetil de 39,8%, 28% de etilcelulose, e 2% de polietileno glicol com um peso molecular de 3.350. 0 composto que forma a parede é dissolvido num solvente de acetona:água (90:10 peso:peso), para fazer uma solução sólida a

4%. O composto que forma a parede é pulverizado em volta do ,ÍR bilaminado num Revestidor de suspensão em ar Aeromatiò-<

Os bilaminados revestidos com a parede são secados durante 24 horas à temperatura ambiente. Depois, é feito, por perfuração a laser, um orifício de salda de 25 mil (0,635 mm), no lado contraceptivo da camada do dispositivo osmótico. 0 solvente residual é removido, por secagem do sistema osmótico, durante 48 horas a 50°C e a 50% de humidade relativa. Os sistemas osmóticos são depois secos durante uma hora a 50°C, para remover o excesso de humidade. Os sistemas osmóticos são revestidos na superfície exterior sobre a parede semipermeável. O revestimento contém 16% de noretindrona (0,400 mg) e 0,28% de etinil estradiol (0,007 mg). O par esteróide é dissolvido numa solução contendo 83,72% de hidroxipropilcelulose e álcool desnaturado, para fazer uma solução a 4%. A substância de revestimento da droga é pulverizada para o sistema de libertação perfurado a laser num Revestidor de suspensão em ar Aeromatiò-X

Finalmente, é dado aos sistemas osmóticos, um revestimento de cor consistindo em Opadr^S)azul, comercialmente disponível, uma hidropropilmetilcelulose, misturados com álcool desnaturado:água (90:10 volume:volume), para fazer uma solução a 5%. 0 composto de cor é pulverizado para, e em redor do sistema de libertação perfurado, num Revestidor de suspensão em ar

Aeromatiò-x 0 solvente residual é removido através da secagem durante 16 horas a 35°C, para produzir as formas de dosagem osmóticas funcionais. A figura 4 anexa, descreve o modelo de libertação da noretindrona do revestimento exterior; A figura 5 anexa descreve o modelo de libertação do etinil estradiol do revestimento exterior; e a figura 6 anexa, descreve a taxa de libertação, por hora, do etinil estradiol, libertado do revestimento exterior, e do compartimento da forma de dosagem, ao longo do tempo.

EXEMPLO 2 procedimento descrito no Exemplo 1 é seguido neste exemplo, com todas as condições descritas acima, excepto para o

I revestimento de côr, que é descrito neste exemplo. Ao sistema osmótico é dado um revestimento a côr para melhorar a sua aparência estética. Num fabrico, os sistemas osmóticos são revestidos com um composto que contêm 38,4 g de hidroxipropilmetilcelulose e 4,27 g de polietileno glicol 3.350, para produzir um revestimento transparente. Noutro fabrico, os sitemas osmóticos são revestidos com um composto que contém 21,87 g (10% do peso) de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 11.200; 2,46 g (10% do peso) de polietileno glicol com peso molecular de 3.350 e 0,25 g (1% do peso) do corante FD & C blue lake #1, para produzir um revestimento azul. Num fabrico opcional, o revestimento de côr pode conter hidroxipropilmetilcelulose e dietil ftalato, misturados com álcool desnaturado:água (90:10 volume:volume), para produzir uma solução a 5%. O composto de côr é pulverizado para o sistema de libertação perfurado, num Revestidor de suspensão em ar Aeromati(@ 0 solvente residual é removido por secagem durante 16 horas, a 25°C, para produzir a forma de dosagem osmótica operativa.

EXEMPLO 3

Seguindo o procedimento do Exemplo 1, uma forma de dosagem osmótica é preparada, contendo um primeiro composto, o qual contém 0,033 mg de etinil estradiol, 27,417 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 100.000, 2,4 mg de polivinilpovidona com um peso molecular de 38.000, e 0,15 mg de estearato de magnésio; um segundo composto, contendo 22,2 mg de óxido de polietileno com um peso molecular de 5.000.000, 6 mg de cloreto de sódio, 1 - 5 mg de uma hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 11.200, 0,15 mg de um corante azul e 0,15 mg de estearato de magnésio; uma parede semipermeável contendo 6,65 mg de acetato de celulose, com um Índice de acetil de 43,5%, e 0,35 mg de polietileno glicol; um orificio com um diâmetro de 0,52 mm; e uma taxa de libertação de etinil estradiol de 2,158 gg/h a partir do compartimento, e uma membrana exterior contendo 0,28% de etinil estradiol, 16% de noretindrona e 83,72% de hidroxipropilcelulose, que são libertados desde os 0 aos 30 minutos, quando a membrana do esteróide é contactada por um fluido externo.

EXEMPLO 4 procedimento do Exemplo 1 é seguido neste exemplo para preparar uma forma de dosagem osmótica contendo um primeiro composto deslocável, contendo 0,036 mg de cipionato de estradiol,

28,314 mg de óxido de polietileno, com um peso molecular de 200.000, 1 - 5 mg de polivinil pirrolidona, e 0,15 mg de estearato de magnésio; um segundo composto contendo 22,05 mg de óxido de polietileno, com um peso molecular de 4.000.000, 6,0 mg de cloreto de sódio, 1 - 5 mg de hidroxipropilmetilcelulose, com um peso molecular de 11.200, 0,30 mg de corante azul farmaceuticamente aceitável, e 0,15 mg de estearato de magnésio; uma parede contendo 5,70 mg de acetato de celulose com um indice de acetil de 43,5%, e 0,30 mg de polietileno glicol; um orificio com um diâmetro de 20 mils (0,52 mm); e uma membrana exterior separável, contendo cipionato de estradiol e levonorgestrel.

EXEMPLO 5 g de g de

Uma forma de dosagem osmótica, possuindo meios para administração imediata de um progestogénio esteróide e de um estrogénio esteróide, a partir do composto externo, seguida pela administração, durante vinte e quatro horas, de estrogénio contraceptivo, é preparada de acordo com o Exemplo 1. Neste exemplo, um revestimento esteróide contendo 3,703 noretindrona, 0,065 g de etinil estradiol e 38,4 hidroxipropilmetilcelulose, e 4,27 g de polietileno glicol é dissolvido em etanol anidro, e desnaturado e água destilada (11:2 v:v), e pulverizado, para a superfície exterior da parede semipermeável, num Revestidor de suspensão em ar Aeromati<ê} Imediatamente a seguir, uma membrana selante, contendo 21,87 g de hidroxipropilmetilcelulose, 2,46 g de polietileno glicol e 0,25 de FD & C blue lake #1, dissolvidos num solvente de álcool anidro

e desnaturado e água destilada (90:10 v:v), para fazer uma solução sólida a 5%, é pulverizada sobre o revestimento de noretindrona etinil estradiol. Os sistemas osmóticos são secos durante 16 horas a 35°C, para remover o solvente residual. A concentração final de noretindrona no composto exterior é de 0,400 mg, e a concentração final de etinil estradiol, no composto exterior, é de 0,007 mg. O compartimento interior contém o esteróide de etinil estradiol simples, numa concentração de 0,033 mg. A concentração total de etinil estradiol compreendendo o compartimento exterior e interior é de 0,04 mg.

EXEMPLO 6

Uma forma de dosagem osmótica possuindo meios para uma libertação imediata, de um estrogénio esteróide, e de um progestogénio esteróide, a partir de um composto externo, seguida da administração prolongada de estrogénio esteróide contraceptivo, é preparada de acordo com o Exemplo 1. Neste exemplo, um revestimento esteróide, contendo 0,065 g de dipropionato de estradiol, 3,703 g de noretinodrel e 4,26 g de Opadry, e um veiculo não-tóxico de hidroxipropilcelulose, são dissolvidos em álcool desnaturado:água (90:20 v:v), e pulverizadospara a superfície exterior de parede do sistema osmótico. Depois, a composição da membrana selante, contendo Opadry azul e Opadry transparente, (3:1 peso:peso), dissolvidos no cosolvente álcool desnaturado (90:10 v:v), para fazer uma solução sólida a 5%, é pulverizada para o sistema osmótico contendo dipropionato de estradiol no compartimento. Os sistemas osmóticos são secos durante 16 horas, a 35°C, para remover o solvente residual. A concentração final dos esteróides no composto externo é 0,007 mg de dipropionato de estradiol e 0,400 mg de noretinodrel. 0 composto Opadry azul contém hidroxipropilmetilcelulose, polietileno glicol, e FD & C blue lake #1. O Opadry transparente contém hidroxipropilmetilcelulose e polietileno glicol.

EXEMPLO 7

Seguindo o procedimento do Exemplo 1, é fabricado um dispositivo osmótico contendo um composto externo rápidamente libertável, contendo estradiol e norgestrel, para libertar 0,005 mg do etinil estradiol, e 0,50 mg do d,1-norgestrel, um primeiro composto interno contendo 0,035 mg de etinil estradiol, óxido de polietileno com 84,75% do peso, com um peso molecular de 200.000, 10% do peso de uma hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular médio de 11.200, e 0,25% do peso de estearato de magnésio; um segundo composto interno contendo 64,75% do peso de óxido de polietileno com peso molecular de 7.500.000, 24% do peso de cloreto de sódio, 10% do peso de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 11.200, 1% do peso de óxido férrico e 0,25% do peso de estearato de magnésio; e uma parede semipermeável contendo 97% do peso de acetato de celulose com um Índice de acetil de 39,8%,, e 3% do peso de polietileno glicol com peso molecular de 4.000. O dispositivo osmótico contém um orificio de saida de 20 mil (0,52 mm).

EXEMPLOS 8-9

Uma forma de dosagem osmótica é preparada seguindo os fabricos descritos acima. Neste exemplo, o composto externo contém 0,008 mg de etinil estradiol, 0,50 mg de oxima de D-170acetoxi-133-etil-17a-etinil-gon-4-en-3-ona, misturada com hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose.

E preparada uma forma de dosagem osmótica, na qual o composto externo contém 1,5 mg de 13£-etil-17a-etinil-17£hidroxigon-4-en-3-ona, 0,05 mg de etinil estradiol, misturado com hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose.

EXEMPLO 10

Uma forma de dosagem contraceptiva, para administração oral a uma fêmea receptora desejando contracepção, é preparada seguindo os procedimentos anteriores. Neste exemplo, a forma de dosagem fornecida é a seguinte: um primeiro composto contraceptivo pesando 30 mg e contendo 0,11% do peso de etinil estradiol, 94,39% do peso de óxido de polietileno com um peso molecular de 100.000, 5% do peso de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 11.200, 0,5 mg de estearato de magnésio; um segundo composto de compressão para aplicar uma força contra o primeiro composto, empurrando-o para fora da forma de dosagem, em que o segundo composto pesa 30 mg e contém 74% do peso de polietileno glicol com um peso molecular de 7.500.000, 20% do peso de cloreto de sódio, 5% do peso de hidroxipropilmetilcelulose com peso molecular de 11.200, 0,5% do peso de corante FD & C blue lake #1, e 0,5% do peso de estearato de magnésio. A forma de dosagem contém uma parede semipermeável pesando 7,00 mg, a qual contém 95% do peso de acetato de celulose contendo um Índice de acetil de 43,5% e 5% do peso de polietileno glicol, com peso molecular de 3.350. Um revestimento de libertação imediata de esteróides está em contacto com a superfície exterior da parede semipermeável, o qual contém 0,70% do peso de etinil estradiol, 1,47% do peso de noretindrona, 90% do peso de hidroxipropilmetilcelulose com peso molecular de 11.200, e 9,30% do peso de polietileno glicol, com um peso molecular de 3.350. Numa configuração opcional, um segundo revestimento sem esteróides, na superfície mais externa da forma de dosagem pesa 2,00 mg, e contém 90% do peso de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 11.200 e 10% do peso de polietileno glicol com peso molecular de 3.350. A forma de dosagem tem uma passagem de saida de 0,52 mm.

EXEMPLO 11

Seguindo o procedimento do Exemplo 1, uma forma de dosagem osmótica é preparada contendo um primeiro composto que consiste essencialmente em 0,039 mg de etinil estradiol, 28,31 mg de óxido de polietileno com peso molecular de 100.000, 1,5 mg de hidroxipropilmetilcelulose com peso molecular de 11.200, e 0,15 mg de estearato de magnésio; um segundo composto contendo 22,2 mg de óxido de polietileno com peso molecular de 5.000.000, 6 mg de cloreto de sódio, 1,5 mg de hidroxipropilmetilcelulose com peso molecular de 11.200, 0,15 mg de corante azul e 0,15 mg de estearato de magnésio; uma parede contendo 6,65 mg de acetato de celulose com um Índice de acetil de 43,5%, e 0,35 mg de polietileno glicol; um orificio com um diâmetro de 2,0 mils (0,52 mm), e uma taxa de libertação de etinil estradiol de 2,158 úg/h, e uma membrana exterior aquosa e libertável contendo 0,0825 mg de noretindrona e 0,008 mg de etinil estradiol.

EXEMPLO 12

Uma forma de dosagem é preparada segundo o procedimento deste exemplo, para fornecer uma forma de dosagem contendo um primeiro composto com maltrodertrina, hidroxipropilcelulose e um estrogénio esteróide, e um segundo composto com uma carboximetilcelulose sódica.

DIVULGAÇÃO DO MÉTODO DE UTILIZAÇÃO DO INVENTO

Uma configuração do invento refere-se a um método para libertação, por via oral, de esteróides contraceptivos benéficos, numa dose instantânea, a uma taxa de dose controlada, para uma fêmea receptora, com necessidade de contracepçâo. O método compreende os seguintes passos: (A) administração, na fêmea, de uma forma de dosagem osmótica contendo: (1) uma parede que envolve um compartimento, contendo a parede , pelo menos em parte, um composto polimérico semipermeãvel, permeável à passagem do fluido e substancialmente impermeável à passagem do esteróide contraceptivo; (2) um composto contendo um estrogénio esteróide contraceptivo e um progestogénio esteróide contraceptivo, na superfície exterior da parede da forma de dosagem; (3) um

&

composto contendo um estrogénio esteróide, no compartimento, numa quantidade que permita a realização do programa contraceptivo;

(4) uma camada no compartimento contendo um composto para embeber e absorver o fluido, para empurrar o composto contendo o estrogénio esteróide, a partir da forma de dosagem osmótica; e (5) pelo menos uma passagem na parede para ligar o exterior de forma de dosagem com o compartimento interior da forma de dosagem; (B) libertação do estrogénio e do progestogénio, a partir da membrana exterior, por contacto desta com um fluido biológico, para garantir um imediato controlo da fertilidade; (C) absorção do fluido através da parte semi-permeável da parede, a uma taxa determinada, devida à permeabilidade da parede semipermeável e, devido ao gradiente da pressão osmótica ao longo da parede semipermeável, causando, desse modo, a expansão e dilatação da camada osmótica; e (D) libertação do estrogénio esteróide contraceptivo desde o compartimento da forma de dosagem, através da passagem de saida, para o receptor, para controlo de fertilidade, em que a forma de dosagem é administrada oralmente entre 18 e 23 dias para permitir uma actividade estrogénica equivalente a, de 0,002 mg - 1,000 mg de etinil estradiol, e uma actividade progestogénica equivalente a 0,005 mg - 250 mg de um progestogénio esteróide seleccionado do grupo constituido por progesterona, d-norgestrel, noretindrona, também conhecida como acetato de 19-noretisterona, levonorgestrel, norgestimato, norgestrel, acetato de noretindrona, também conhecido como acetato de noretisterona, noretinodrel, acetato de noretindrona, 17-hidroxiprogesterona, éster de 17hidroxiprogesterona, 19-nor-17-hidroxiprogesterona, éster de 1932 «ss

nor-17-hidroxiprogesterona, 17a-etinil testosterona, 17a-etinil19-nortestosterona, oxima de D-17p-acetoxi-13p-etil-17a-etinilgon-4-en-3-ona, d-133-etil-17a-etinil-17£-hidroxigon-4-en-3-ona, 13£-etil-17£-hidroxigon-4-en-3-ona, 13β, 17a-dietil-17phidroxigon-4-en-3-ona, acetato de medroxiprogesterona, diacetato de etilnodiol, medroxiprogesterona, acetato de cloromadrona, dimetistrona, oxima de 17a-etinil-170-acetoxi-19-norandrost-4-en3-ona, 3-ceto desogestrel, desogestrel, gestodona, medroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona e acetato de megestrol, e, acetato de medroxiprogesterona e megestrol.

Enquanto o invento foi descrito e realçado em detalhe, bem como aplicado às configurações preferidas, os especialistas no ramo avaliarão que podem ser feitas várias modificaçõe, alterações e omissões, no sistema de libertação e no programa da libertação aqui descritos, sem se afastarem do espirito do invento.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1- Um dispositivo osmótico para libertação de esteróides contraceptivos, caracterizado pelo facto de compreender:

(a) Uma parede contendo, pelo menos em parte, um composto permeável à passagem do fluido, que envolve a parede.

(b) Um compartimento.

(c) Pelo menos, uma saida, que liga o exterior do dispositivo com o compartimento.

(d) Um primeiro composto no compartimento, o dito composto contendo uma quantidade contraceptivamente eficaz de um estrogénio esteróide.

(e) Um segundo composto no compartimento, contendo o dito segundo composto um osmopolimero, o qual, quando o dispositivo está em funcionamento, na presença do fluido que entra no dispositivo, aumenta de dimensões e desloca o primeiro composto através da passagem do dispositivo, e (f) Uma membrana no exterior da parede contendo uma quantidade contraceptivamente eficaz de um estrogénio esteróide e uma quantidade contraceptivamente eficaz de um progestogénio esteróide.
2- Um dispositivo osmótico para libertação de contraceptivos esteróides, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a membrana, quando contactada pelo fluido libertar imediatamente o esterogénio esteróide e o progestogénio esteróide como um par contraceptivo.
3- Um dispositivo osmótico para libertação de contraceptivos esteróides, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o estrogénio e o progestogénio esteróides serem libertados a uma taxa que corresponde à sua taxa inicial na membrana de controlo de fertilidade.
4- Um dispositivo osmótico para libertação de contraceptivos esteróides, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a forma de dosagem libertar o estrogénio esteróide do compartimento desde os 30 minutos até 24 horas.
5- Um dispositivo osmótico para libertação de contraceptivos esteróides, conforme reivindicado na reivindicação

1, caracterizado pelo facto de a forma de dosagem administrar continuamente o estrogénio esteróide pela (a) membrana libertando o seu estrogénio esteróide desde os zero minutos até à 1 hora, e (b) forma de dosagem vai administrando, a partir do compartimento, o seu estrogénio esteróide desde os 30 minutos até às 24 horas.
6- Um dispositivo osmótico para libertação de contraceptivos esteróides, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o estrogénio esteróide na membrana exterior ser um membro seleccionado do grupo constituído por estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de estradiol, propionato de estradiol, dipropionato de estradiol, acetato de estradiol, etinil estradiol, éster de etinil estradiol, acetato de etinil estradiol, benzoato de etinil estradiol, éter de etinil estradiol, estrona, acetato de estrona, sulfato de estrona, estriol, succinato de estriol e triacetato de estriol.
7- Um dispositivo osmótico para libertação de contraceptivos esteróides, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o estrogénio esteróide no interior do compartimento ser um membro seleccionado do grupo constituído por estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de estradiol, propionato de estradiol, dipropionato de estradiol, acetato de estradiol, etinil estradiol, éster de etinil estradiol, acetato de etinil estradiol, benzoato de etinil estradiol, éter de etinil estradiol, estrona, acetato de estrona, sulfato de estrona, estriol, succinato de estriol e triacetato de estriol.
8- Um dispositivo osmótico para libertação de contraceptivos esteróides, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o prosgestogénio esteróide no exterior da membrana ser um membro seleccionado do grupo constituído por progesterona, d,1-norgestrel, noretindrona, levonorgestrel, norgestimato, 3-ceto-desogestrel, desogestrel, gestodona, acetato de noretisterona, noretinodrel, hidroxiprogesterona, éster de hidroxiprogesterona, 19-norhidroxiprogesterona, éster de 19-nor-17-hidroxiprogesterona, 17aetinil testosterona, 17a-etinil-19-nortestosterona, oxima de D17£-acetoxi-13p-etil-17a-etinil-gon-4-en-3-ona, D-13£-etil-17aetinil-17£-hidroxigon-4-en-3-ona, 13P-etil-173-hidroxigon-4-en-3ona, 13β,17£-dietil-17£-hidroxigon-4-en-3-ona, diacetato de etinodiol, medroxiprogesterona, acetato de clormediona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, dimetistrona, oxima de 17a-etinil-17£-acetoxi-19-norandrost-4-en-3-ona.
9- Um dispositivo osmótico para libertação de contraceptivos esteróides, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o estrogénio e do progestogénio esteróides no exterior da membrana serem seleccionados do grupo constituído por um par contraceptivo de etinil estradiol e noretindrona; etinil estradiol e d,1-norgestrel; estrona e noretisterona; etinil estradiol e 3-ceto-desogestrel; etinil estradiol e desogestrel; etinil estradiol e gestodona; etinil estradiol e levonorgestrel; etinil estradiol e norgestimato; etinil estradiol e 17a-etinil-19-nortestosterona; etinil estradiol e 17a-etinil testosterona; etinil estradiol e oxima de D-173-acetoxi-13p~etil-17a-etinil-gon-4-en-3-ona; etinil

I estradiol e d-13£-etil-17a-etinil-17£-hidroxigon-4-en-3-ona; etinil estradiol e 13p-etil-173-hidroxigon-4-en-3-ona; etinil estradiol e 13β,17a-dietil-17£-hidroxigon-4-en-3-ona; etinil estradiol e oxima de 17a-etinil-173-acetoxi-19-norandrost-4-en-3ona.
10- Um programa de controlo de fertilidade para administração oral, para controlo dos esteróides femininos, caracterizado pelo facto de o programa conter de 18 a 23 formas de dosagem, as ditas formas de dosagem, compreendendo:

(a) uma parede contendo um composto permeável à passagem do fluido, que envolve a parede.

(b) um compartimento.

(c) pelo menos uma saida na parede, que liga o exterior da forma de dosagem com o compartimento.

(d) um primeiro composto no compartimento, o dito composto contendo tuna dose fertilmente eficaz de um estrogénio esteróide, que contém um membro seleccionado do grupo constituído por estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol,cipionato de estradiol, propionato de estradiol, dipropionato de estradiol, acetato de estradiol, etinil estradiol, éster de etinil estradiol, acetato de etinil estradiol, benzoato de etinil estradiol, éter de etinil estradiol, estrona, acetato de estrona, sulfato de estrona, estriol, succinato de estriol e triacetato de estriol.

(e) um segundo composto no compartimento, o dito segundo composto, contendo um osmopolimero, o gual, quando a forma de dosagem está em funcionamento na presença do fluido que entra na forma de dosagem, expande e empurra o primeiro composto

Ν, através da passagem da forma de dosagem, e (f) uma membrana na superfície exterior da parede, a membrana contendo uma dose de controlo de fertilidade dum membro seleccionado do grupo constituído por um par contraceptivo de etinil estradiol e noretindrona; etinil estradiol e d,lnorgestrel; estrona e noretisterona; etinil estradiol e 3-cetodesogestrel; etinil estradiol e desogestrel; etinil estradiol · e gestodona; etinil estradiol e levonorgestrel; etinil estradiol e norgestimato; etinil estradiol e 17a-etinil-19-nortestosterona; etinil estradiol e 17a-etinil testosterona; etinil estradiol e oxima de D-17£-acetoxi-13P-etil-17a-etinil-gon-4-en-3-ona; etinil estradiol e d-13£-etil-17a-etinil-17£-hidroxigon-4-en-3-ona; etinil estradiol e 13£-etil-17p-hidroxigon-4-en-3-ona; etinil estradiol e 13β,17a-dietil-17£-hidroxigon-4-en-3-ona; etinil estradiol e oxima de 17a-etinil-173-acetoxi-19-norandrost-4-en-3ona.
11- Um programa de controlo de fertilidade , conforme reivindicado na reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o etinil estradiol na membrana ser substituido por um membro seleccionado do grupo constituído por estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de estradiol, propionato de estradiol, dipropionato de estradiol, acetato de estradiol, éster de etinil estradiol, acetato de etinil estradiol, benzoato de etinil estradiol, éter de etinil estradiol, estrona, acetato de estrona, sulfato de estrona, estriol, succinato de estriol, triacetato de estriol.
12- Um programa de controlo de fertilidade, conforme reivindicado na reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o primeiro composto conter de 0,005 mg até 0,750 mg de um estrogénio esteróide que é libertado do compartimento desde 0,2 microgramas até 5 microgramas por hora.
13- Um programa de controlo de fertilidade, conforme reivindicado na reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o primeiro composto conter um óxido de polietileno com um peso molecular de 50.000 a 350.000 e uma polivinil pirrolidona com um peso molecular de 8.000 a 65.000.
14- Um programa de controlo de fertilidade, conforme reivindicado na reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o segundo composto conter um óxido de polietileno com um peso molecular de 4.000.000 a 7.500.000 e um composto de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 9.200 a

30.000.
15- Um programa de controlo de fertilidade, conforme reivindicado na reivindicação 10, caracterizado pelo facto de a membrana no exterior da forma de dosagem conter um membro seleccionado do grupo constituído por hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropiletilcelulose, hidroxipropilcelulose.
16- Um programa de controlo de fertilidade, conforme reivindicado na reivindicação 10, caracterizado pelo facto de a membrana no exterior da forma de dosagem conter entre 10 nanogramas e 25 miligramas do estrogénico esteróide e entre 15 nanogramas e 150 miligramas do progestogénio esteróide.
17- Um programa de controlo de fertilidade, conforme reivindicado na reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o primeiro composto pesar 30mg e conter 0,11% de etinil estradiol, 91,39 % de óxido de polietileno e 8 % de polivinil pirrolidona.

conforme
18- Um programa de controlo de fertilidade, reivindicado na reivindicação 10, caracterizado pelo facto do primeiro composto conter 0,033mg de etinil estradiol e a membrana conter 0,400 mg de noretindrona e 0,007 mg de etinil estradiol.