PT95425A - Processo para a preparacao de compostos cefalosporinicos - Google Patents
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Classifications
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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Description
* Λ
Este invento diz respeita a novas séries de compostos cefalosporina os quais são de valor como agentes antibacterianos. Mais particularroente5 ele diz respeita a novos compostos 3-cefem (compostos delta-3-cefem) tendo um grupo 2~(2-aminoiiazol~4-il)— 2-Cnidroximino substituídoJacetamido na posição 7«
As cefalosporinas são uma familia de antibióticos bem conhecida que conseguiram um ampla usa em anos recentes no tratamento de infecçSes patogénicas em mamíferos. Um grande número de cefalosparinas tem sida preparado par variação dos substituintes nas posições 3~ e 7- do núcleo cefalosporina. No entanto, a pesquisa ainda continua para compostos tenda uma actívidade elevada e um alto grau de estabilidade.
Embora algumas cefalosporinas acabadas de descobrir tenham provado ser de grande valor em virtude do seu amplo espectro antibacteriano contra bactérias gram-positivas e Gram-negativas, elas n'Mo parecem ser eficazes contra certas bactérias, e.g., Klsbsiella pneumonias, Proteus mirabillisci, Proteus vulgaris, proteus morganii, e em perticular Pseudomonas aeroginosa. Estes são observados serem patogenes que causam infecçSes sérias em hospitais e clinicas. Um dos antibióticos com sucesso contra as bactérias acima mencionadas é α cefem que tem a metade catechol na posição 3. A patente Japonesa SH0--ó2~51688, SH0-Ó2-143489, 8Η0~ά2~269Θ82 ε EP0269-298 divulgam um composto cefalosporina de fórmula -4-
Este composta apresenta uma actividade extremamente elevada em MIC contra a bactéria gram negativa, em particular contra ps. aureginosa, Mo entanto a actividade in vivo é diminuída devido á desactivação por COíiT ícatechol amino-O—metil transferase). Durante o estudo intensivo para evitar a desactivagão COMT observamos que os cefems tendo catechol substituído com halogénio e/ou nitro são resistentes contra COMT.
Resumo do Invento
Os novos- compostos 3—csfsai do presente invento sSo representados pela fórmula estrutural seguintes
I
”em que R1 é alquilo inferior substituído por um grupo carboxilo, ciano, halo, hidroxilo ou carboxila protegido? e (A) X é hidrogénio ou halo e Y é halo, ou ÍB) X é hidrogénio e Y é nitro" ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu ester hidro-iizável in vivo. 0 termo "alquilo inferior” pretende englobar um alquilo tendo até 6 átomos de carbono, de preferencia até 4 átomos de carbono, e, onde apropriado, tal grupo pode ser de cadeia linear ou ramificada. 0 termo "halo” significa flúor, cloro, bromo ou iodo. D termo "grupo carboxi protegido” significa um grupo COOH protegido por aqueles grupos vulgarmente empregados para proteger um grupo carboxi tal como benzilo, benzidrilo, p-nitro— benzilo, t-butilo, etc. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a qualquer dos sais ou ácido de adição ou catiónico. 0 primeiro inclui, mas não é limitado aos sais de ácido fosfórico, ácido citrico, ácido p-toluenosuifónico, ácido 2-naftalenosulfónico s de ácido metanosulfónico, e análogos. 0 último inclui, mas não é limitado a, sais de sódio, potássio, cálcio, i\i,lM'-dibenziIetile~ nediamina, trietilamina e procaina, e análogos. 0 termo "ester hidroiizávei in vivo” refere-se a esteres que são hidrolizáveis sob condições fisiológicas tal como ester acetoximetilo, ester pivaloiloximetilo, ester 1-Cetoxicar- boniloxi)etilo, ester 3-ftaiidilo, ester gamabutirolacton-4-ilo e ester 5-metiI~2—qhq—i,3—dioxol—4—il—metilo. Tais esteres são em -6-
geral usados para aumentar a absorção oral e são bem documentadcjs na arte da penicilina e da cefalosporins» do 0 grupo R é um grupo de por carbaKÍlo9 ciano ou flúor. Qs -C.. alquilo sendo substitui- ° í grupas preferidas R sãa as de fórmulas
CH,, -CH^-COOH , -CH0~CH_-F
1 jL. 4. Z
Exemplos de X e Y são o hidrogénio, flúor. cloro, bromo ou iodo ou nitro na posição de 2,5-dihalo, 2?ó-dihalo ou 5,6-dihalo tendo o mesmo grupo halo ou um grupo halo diferente» Quando um de X ou Y é hidrogénio., a posição do grupo halo ou nitro pode ser uma das posições seleccionadas entre 2 ou 5»
Os exemplos preferidos dos compostos de fórmula ÍII) sãos ácido 7-E2—(2-aminotiazol—4—il )—2—siri—C í— carboxi-i-metil— etox imino)acetsmido)-3-(2,5-d i f1uoro~3,4-d ihidroxi fen i1)meti1--3-cefem-4-carboxi1ico g ácido 7-E2-í2-aminotiazol“4-ilϊ-2-sin-í i-carbaxi-i-metiletoximi-na)ficetamido>-3-C2?5“dicloro-3?4-dihitíroxi.fenil )metil-3-cefem-4--carbaxilico? e ácido 7-E2-C 2-aminotiazol~4-i1)-2-sin-<1-carboxi-l-metiletoximi-no) acetsmido) “3-(2,ó-dibromo-3s4-dihidroxifenil)m©til-3-cefem— 4—carboxilico»
Deve notar—se que devido à presença da metade iminoéter no composto (II), podem existir isómeros geométricos. Embora só a forma do isómero sin seja representada na fórmula de estrutura (II) e esta seja a preferida, o isómero anti â também possível. Ambos os isómeros e suas misturas estão incluídos dentro do âmbito do presente invento» -7- -7-
Tambârn englobada pelo presente invento está uma composição farmacêutica formada pela fórmula (II) e um suporte ou diluente farmaceuticamente aceitável? e um método de tratamento de uma infecção bacteriana num mamífero (em especial um ser humano) o qual compreende a admnistração de uma quantidade antibacterialmente eficas de um composto de fórmula (II) ao referido mamífero.
Os novos compostos cefalosporina do presente invento podem ser preparados por aciiação de cefalosporinas 7-amino-3-substituidas com um agente de acilação apropriadamente protegido e a seguir remoção do grupo de protecção quando presente.
Uma via tipica para os compostos de fórmula (II) é a apresentada a seguirs γ
1
Nas fórmulas anteriores, R~ , X e Y são como antes definidas e 0 é ami.no ou um grupo smino protegido. D material de partida pode ser preparado, e.g., pelos métodos descritos na Aplicação da Patente Japonesa 59—ίόθ—998 (Kokai No. óí—37—788, publicada em 22 de Fevereiro de 1986) por reacção do ácido 7—amino-cefalosporanico com um agente de deslocamento apropriado íi.e., AH) na presença de um ácido de Lewis. 8· 0 grupa ácida carbaxilica da agente de acilaçlo é activado par qualquer dos métodos padrão tal como conversão no anidrida misto, ácida clorídrico, ácida imidasalidea au ester activado, Um derivado activado preferido é um ester activo, e«g., tioester de bensotiaEol, ester de p—nitrofenilo, tioester de N-metil tetrasol, ester de N-hidroxisuccinimida ou ester de N-hidroxibensotriazol« A reacção de acilação é tipicamente efectuada usando um ester activo ou. o ácido a -2Θ°C-5ô*C num solvente orgânico, e,g., N,N~dimetil acetamida. Outros solventes que se podem empregar nesta reacção incluem Ν,Ν-diffletilformamida, M-mstil-2-pirrolida-na, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, tetrahi-drofurano, dioxano, acetato de etilo, diclorometano, clorofórmia, éter dietilico, água, etc»
Para cada mole do material de partida, é necessário usar pelo menos um equivalente do agente de acilação, de preferencia Ι,β a 2,® equivalentes» Uma base, e«g., trietilamina, pode também ser usada nesta reacção, Outras bases que se podem empregar nesta reacção incluem piridina, diisopropil etilamina, N-metilmorfolina, etc» A temperatura da reacção não é crítica, mas está de preferencia na gama de -Θ'-C a 3®°C.
Qualquer grupo de protecçlo, se presente pode ser removido após a acilação. Por exemplo, quando Q é foramido, o grupo de protecção pode ser simplesmente removido por exposição a uma pequena quantidade de ácido forte, aquosa tal como ácido hidroclérico» Quando R- contem terc-butilo, este pode ser removido por tratamento com ácido trifluoroacético ou ácido fórmico. Finalmente, as cefalosporinas desejadas podem ser purificadas por métodos convencionais para os compostos cefalosporinas, e.g», recristalieação ou cromatografia»
Os esteres hidrolizàveis in vivo dos compostos de fórmula II podem ser preparados por métodos convencionais» Eles podem ser preparados directamente a partir de um ácido carboxi-lico de fórmula II, por conversão no sai carboxilato (e.g», o sal de sódio) seguido por alquilação com o haleto apropriado (e»g«5 pivalato de iodometilo). Alternativamente, um ester hidrolizável in vivo de um composto de fórmula II pode ser preparado por acilação de um ester hidrolizável in vivo de um composto de fórmula III com um composto de fórmula IV»
Os sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente inventa sHo prontamente preparadas por métodos padrão» Por exemplo, um equivalente do hidróxido, carbonata ou bicarbonato catiónico correspondente, combina-se com o ácido carboxilico num solvente orgânico ou aquoso. De valor particular έ o sal de sódio» De maneira análoga, os sais ácidas de adição farmaceuticamente aceitáveis são também preparados por métodos padrão» Se estes sais precipitarem, eles são recolhidas por filtração. Alternativamente, eles podem ser recolhidos por evaporação do solvente, ou, no caso de soluções aquosas, por liofilização»
Os esteres hidrolizàveis in vivo dos compostos do presente invento são prontamente hidrolizàveis após exposição em sangue ou tecido de mamíferos, para obtermos as cefalosporinas correspondentes. Acredita-se que eles melhoram as carcteristicas de absorção das cefalosporinas» Por isso estes esteres são também considerados como objecto do presente invento. A utilidade dos compostos de fórmula (II) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e esteres hidrolizàveis in vivo será evidente por causa da sua activídade antíbacteriana» Eles são activos contra ambos os organismos Gram-positivo e Sram- >1
negativo, em Escherichia En te robacter particular contra organismos Grata-negativo tal como coli, Keiebsielia peneumoniae, Proteus vulgaris, cloacas, Serratia niarcescsns e Pseudomonas ÍMIC'5> são prato—disco, aeruginosa» As concentrações inibidoras mínimas medidas de acordo com o bem conhecido método do usando gamas de teste de 0,1 a 100 mcg/ml» 0 composto do presente invento pode ser admnistrado oralmente ou parenteralmente, i»e», intramuscularmente, subcuta-neamente, intraperitonealmente ou intravenosamente» Para estes fins, os compostos do invento combinam-se em geral com um suporte farmaceuticamente aceitável, de acordo com a prática farmacêutica padrão» Para administração oral, os compostos podem ser usados na forma de pastilhas, cápsulas, rebuçados, trociscos, pás, xaropes, elixires, soluções e suspensões aquosas, e análogos» Para admnis-tração parenteral, usam-se em geral soluções estéreis.
Numa composição farmacêutica contendo um agente cefalos-porina antibacteriano do invento, a relação ponderai entre o peso do composto do invento e o suporte farmaceuticamente aceitável estará na gama de 4sl a ls2,
As doses diárias a serem usadas não diferirão significativamente de outras cefalosporinas usadas clinicamente» 0 médico assistente determinará em última análise a dose apropriada para um dado ser humano, e esta pode esperar-se variar com a idade, peso, e resposta do doente individual bem como da natureza e da severidade dos sintomas do doente. Os compostos do presente invento serão em geral usados oralmente com doses na gama de 20 a cerca de 206 mg por quilograma de peso do corpo por dia, e parenteralmente com dosagens de cerca de 10 a cerca de 100 mg por quilograma de peso do corpo por dia, normalmente em doses -ii- >
divididas. Nalguns casos pode ssr necessário usar doses fora destas gamas.
Os exemplos seguintes ilustram o invento mas não devem ser entendidos como limitando o seu âmbito»
Os espectros de ressonância magnética nuclear (NMR) foram medidos a 270 MHz para soluções em sulfóxido de perdeutero— dimetilo ÍDMSO-d^), e as posições dos picos s!o expressas em partes por mi 1 hão Cppm) a jusante do IMS. Usamos as abreviaturas seguintess s, simples? fos, simples amplo? d, duplo? t, triplo? q, quadruplo? m, múltiplo»
Exemplo 1
Ac ido 7~amino-3- (2,5-d ic loro-3,4-di hidrof en i 1 )-meti 1 -3-cef em-4— carboxilico
Dissolvemos 3,é~*dic 1 orocatecho 1 (5,Θ g) numa mistura de ácido trifluoroacético (4,3 ml) e diclorometano <5 ml), e a seguir dissolvemos ácido 7-amino-3-cefem-4-carboxilico (5,0 g) nesta mistura» Após agitação a 0-5*0 durante 30 minutos, juntamos éter etílico de trifluoreto de boro (11,1 ml) à solução resultante e agitamos à temperatura ambiente durante ίβ horas»
Os sólidos resultantes foram filtrados e secos in vacuo» Os sólidos foram colocadas em água <30 ml) e dissolvemos por ajuste do pH a ó,B com bicarbonato de sódio» Esta solução foi lavada com acetato de etilo, tratada com carbono e ajustada a pH 2,8 com HCl óN« Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com água e secos em vácuo para obtermos α composto em titulo (3,3 g)ϊ NMR (DMSO-d,> 3,08 e 3,30 < AB, J=17Hz, 2H), 3,90 e 4,04 (AB,
.'C .'C íKBr)s J=15Hz, 2H) , 4,08 (d. 3=4Hz, 1H), 4,98 <d. J=4Hz, 1H)j IR 1770 cm-1.
Cl HjN. s X O <r X o * COjH Cl E «emolo 2
Acido 7-C2-(2-aminatiazol-4-il)-2~(sin)~<i-terc-hutoxicarbonil-í-—meti InetOKiiniino) acetamida3-3- < 2,5—dic 1 oro—3,4-dihidroxi f eni 1) meti1-3-cefem-4-carboxiIico
Dissolvemos o composto em titulo do Exemplo 1 (1,5 g) em Ν,Ν-dimetilacetemida ÍDMAc). Esta solução foi arrafecida a 0-5c'C e juntamos acetato de mercaptobenzotiazol-2-(2-aminotia-zol-4—il>-2-<i-terc-butoxicarbonil—l-metil etoxiimino) (2,01 g) a esta solução. Após agitação a 0-5 °C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 3 horas, a solução foi deitada numa mistura de acetato de etilo (50 ml), acetato de metilo (5Φ ml) e água <50 ml). A camada organica foi recolhida e juntamos água (30 ml 5 ao conjunto da camada organica e o pH foi ajustado a 6,5 com bicarbonato de sódio. A camada organica resultante foi seca sob pressão reduzida. Este residuo foi digerido em éter (26 ml), filtrada e seco em vácua para obtermos o composto em titulo <1,01 g 5 Um (DHBO-d6) 1,38 ís, 9H> , 1,39 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 3,0-4,3 (m), 5,09 (d. 3=5Hz, 1H), 5,75 Cdd. J=5Hz , BHz, 1H), 6,70 (s.1H), 6,90 í s, 1H), 7,25 Cbs, 2H) , 9,32 (d, J=8Hz , 1H); IR (KBr): 1 770 cm"1, 1680 cm-1, 1630 - -i cm « 13-
Exempiu 3 Ácido 7-E2-'(2—aminofciazol—4—il)—: iniina) acetemida 3 -3— (2 , 5-d ic I oro- : — Csin)“-i— carboxi—í-metiletoxi— 4-dihidroxifeni1) meti1-3-cefem- ~4-c a rbox i1i co
Dissolvemos d composto em titula do Exemplo 2 C1 ®ΘΘ mg) em ácida trifluoraacética» Após agitação à temperatura ambiente durante 9® minutos, esta solução foi seca sob pressão reduzida. 0 residuo foi digerido em água, filtrado e seco em vácuo. Os sólidos resultantes foram purificados por HPLC para obtermos o
composto em titula : (10( 5 mg > s N1MR <DMSO) 1,41 (S. 3H), 1,43 (S. 3H ) , 3 3 & -4,3 (m), 5 3 ®9 (d. 3- ui it. j| 1H>, 3,76 (dd . J=5Hz, 1H), 6,72 ÍS.1H), Ó , SÓ (a. 1H) 3 7,28 <bs. 2H), 9,34 (d . J=8Hz , 1H)p IR (KBr): 1 76® _ -i Uffl 3 167® -1 q 163® cm-* .
hKefflplo 4-A A ~ Acido 7~í2-(2—aminotia£oi-4-il)-2-ísin>-i-carbo«i-i-ffietoKÍ-ifnino)acetamidQ3-3-<à-bromo-3?4-d.ihitíro;íifsni 1 >metil-3~cefem--4-carbaxi1ico B - Ácido 7~(2~(2-aminQtiazol~4~iI)— 2-ísin)— i—carboKÍ-1—mstoKi-ifflino > acetamido 3-3-( dibroma-3, 4-d ihidroxi fen iI>meti1-3-cefsm-—4~c a r bo κ i1i c o A uma solução de ácido 7-(2-(2-arainotiazol-4—ii>-2-sin~ -d -carbmí i-i-metoxiimino; acetamido) -3- (3,4-d ihidroKif eni 1) meti1--3-cefem-4-carbo;<ilico (2,0 g> numa mistura de diclorometano (5Θ ml) e álcool meti1ico (2@ ml) juntamos tribrometo de benziltrime-tilamónio C í ,74 g>» Após agitação de 5 a ίΦ'-'υ durante uma hora, a solução resultante foi deitada numa solução de hidrogeno carbonato de sódio e agxtada de o a ourante meia. hora, 0 solido resultante foi filtrado, e seco em vácuo, 0 sólido foi purificado por cromatografia liquida de alta resolução CHPLC) para obtermos os produtos em titulo de A (140 mg); e da B (18 mq) IR ÍKBr): 3,350, 1. 760, 15 30, 1 ,47®? 1 . 36Θ -1 (cm ) NMR (DM30-d.. ) * s 1,42 (S , 3H > 5 1,44 i C* TU \ \ ç 1 / S S 14-3,43 Cm), 3,68 e 3,76 (AB, J~5Hz, 2H ), 5, lò (d. '-í *"** -.jH j£. íj 1H) , 5,81 (dd, J=5Hz, 8Hz, 1H), 6,72 (S, 1H), 76 <S , 1H), 6,91 (S, 1H), 6,72 (bs, 2H)5 9,4Θ (d, J=8Hz , 1H> „ Β - IR (KBr)
Sr): 3 k 35€? 3 1 u/òU, 1OO0, 1510 -d, > s 1,44 \ S, 3H>, 1,48 (5, £} * :H) 3 5 513 C d j J=5Hz, 1H)s 5,7 s, 1H>, 6,91 ÍS, 1H), 7,42 < , 48*3 3 I„36© ί cír> , 3,1®' } !ΜΠΚ ,5Φ %m> » 3$70 2Η)
faxemolo 5 Ácida 7~amino-3-(2,5—difluoro-3, 4-d.ihidrof eni 1)meti I-3-cefem-4--carboxiiico v h uma solução de 3,6-difluorocatechol (0,54 g) numa mistura de ácida trifluoraaeética <TFA) (4,@ ml) s eterato trifluoreto de boro {4,Θ ml) juntamos ácido 7—aminocefarosporani— ca (1,Θ g)„ ftpés agitação de 5 a 10°C durante urna hora, a solução resultante foi concentrada num sólido? o qual foi lavado com éter \
isprapilico e -=euo em vácua para obtermos o produto sm titula na forma de um se.l TFA (1,67 g). m (KBr)e 1.780 (cm 1) NMR (DMSOdé)S 3s2Ô - 3,90 J=Hz, 1H), 6,54 ídd, J=6Hz, ím>, 5,Í2 íd, J=5Hz» 1H), 5,21 (d, 12Hz, 1H)
Exemplo 6
Ac ido 7-(2-( 2-aminotiasQl-4-i 1) -2- í sin)-(1- terc-bu to;< icarboní 1-•--í-metiletoKÍiminQ>acetamido3-3-(2,5-dif Iuora-3,4~dihidroxife-n i. 1) meti 1 —3—cef em—4—carbox x 1 ica
Tratamos o produto em titulo do Exemplo 5 (1,65 q) com acetato de mercaptobenzotiazol-í2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(í-terc--butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) (2,42 g) em M,N-dimetilaceta~ mido (DMAc) (5,0 ml) â temperatura ambiente durante quatro horas. A soluçSo resultante foi diluida com acetato de etilo (10 ml) e água (10 ml). A camada organica foi separada e lavada com água quatro vezes. A soluçlo de acetato de etilo foi concentrada até um resíduo, o qual foi digerido em éter, filtrado e seco em vácuo para obtermos o produto em titulo (2,22 g>« '0, 1.4/%?, x. »«*o0 , IR (RBr); 3»35€>, 1.78Θ, 1.720, 1.680, 1.620, 1 1.300 (cm *) NMR (DMSO-dé>* 1,38 CS, 9H>, 1,39 3,90 (ffi) (S, 3M) 1,42 (S, 3H> 5,16 (d, J=5Hz, 11Hz, 1H), 6,70 1H), 5,80 (dd, J=5Hz, SHz, 1H>, 6,53 Cdd, J^óHz, (S, 1H), 7,26 (bs, 2H), 9,34 íd, J=8Hz, 1H).
Acido 7-C2-<2-amino imirto) acetamido > -3-
Exemplo tiazoI-4-iI }-2~(5Ín)”í-carboKÍ-i~flietileto>íi-(2 , 5~d ic1orp-3 , 4-di h id rox i fen i1> meti1~3-cefem-
-4-carfaoKÍlicD titulo do Exemplo 6 C2,22 g) agitação à temperatura resultante foi concentra-isopropilico, filtrado e seco por cromatografia liquida de obtermos o composto em titulo 152Θ, 1,470, 1.36Φ (cm *> 5,17 Cd, J=4Hs, 1H>, 5,79 ídd, 11Hz, 1H), 6,71 CS, 1H), 7,31 ftpós a solução
Dissolvemos o composto em em ácido irifluoroacêtico (1*3 ml), ambiente durante tres horas, da. 0 resíduo foi digerida em éter em vácuo. O sólido foi purificado alto comportamento íHPLC) para < 25ó,5 mg). -1 IR (KBr)s 3.350, 1770 cm , 167€t, NMR (DMSO-u,); 3,17 - 3,99 Cm),
Q J=5He, 9Hz, 1H>, 6,52 (dd, <3=6Hz, íbs, 2H), 9,41 íd, J=9Hz, 1H)
Exemplo S A - Ácido 7—ãiRino-3-C2“fluor—3,4—dihidroxifeni 1 > meti 1—3—cefem--4-carboxi1ico B - Ácido 7-30100-3-C3"f1u°f 4?5~di hid rox i f en i1)meti1-3-cefem--4-carboxilico Η
Dissolvemos 3-fluarocatechol < i ?@ g> numa solução a 15% de acetonitrilo borotrifluoretc. À solução juntamos ácido 7—ami-nocefalostoranico a 5°C = Após agitação durante 40 horas à temperatura ambiente5 a mistura reagente foi concentrada à secura e dissolvida em água com a adição de bicarbonato de sódio <pH 7,Θ). A solução foi lavada com acetato de etilo e acidificada com ácido clorídrico 6N. Os cristais em bruto resultantes foram recolhidos por filtração e lavados com água para obtermos uma mistura dos compostos em titulo (1,74 g>, 0 isolamento e purificação por cromatografia liquida de alta resolução íeluente; 3% de acetonitrilo em tampão de fosfato de potássio pH ójOj coluna? ODS) originou as fracçSes de A e B conforme a ordem de eluição» Cada fracçSo foi concentrada à secura e os sólidos resultantes foram empapados em N?N-dimetilacetamida e filtrados» respectiva-mente» Cada uma das soluções DMAc dos compostos em titulo A e B foram submetidas à etapa seguinte CExp» 9 e Εχρ» 10) sem purificação adicional.
Exemplo 9 Ácido 7-{2-i2-aminotiazol-4“il)-2“(sin}“(l”t-buto>íicarbonil-l-me t i 1 s t o x i - i m i η o > ac e t am i rio) -3- C 2- f 1 uo r o-3 ? 4-d i h i d ro x i f en .i 1 > meti 1-3-cefem-4-carboxi1ico A uma solução de ácido 7-aminQ-3“(2-fluoro-3»4-dihidro-xifenil)meti1-3-cefem-4-carbosilico preparada como no exemplo 8 juntamos acetato de mercaptoben2otia2ol-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-t-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) e agitamos durante 2& horas â temperatura ambiente. A mistura reagente foi concentrada à secura e dissolvida numa mistura de acetato de água e acetato de etilo. A camada organica foi separada e extraida com água a pH 7,0 com a adição de bicarbonato de sódio. A seguir a camada aquosa foi lavada com acetato de etilo» juntamos acetato de etilo
e acidificamos com ácido hidroclórico 61M a ρΗ 3,2. ft camada de acetato de etilo foi concentrada para obtermos o composto em titulo (5ΘΘ mg). NHR ÍDHSQ-dA), c=i ,38 <s, 9H), 1,46 Cs, 3H>, 1,42 <s, 3H), 3- -4 <m. 4H) , 5, 15 (d, J=4Hz ? 1H)5 5,76 (dd, J=S,~ 4Hz , 1H), 6,52 (brs, 2H), 6, 71 Cs, ÍH>, 7,3© (brs, 1H), 8,96 < brs, 1H), 9,34 <d, J= =SBz , 1H) 5 9 3 34 (brs, 1H).
Exemplo 10
Acido 7"-í2-(2~afliinotia2ol-4-il )-2-(sin)-í l-t-butoxicarboní1~1-meti letoxi— imino)acetamido)—3—(3—fluoro-3,4-dihidroxifenilImetil— -3-cefem-4-carbox i1ico
Pelo mesmo processo do Exemplo 9, o ácido 7—amino-3-< 3-f1uoro-4 5 5—dihidrox i feni1)meti1-3-cefem-4-carboxi1ico preparada como no exemplo B reagiu com acetato de mercaptotaenzotiazol-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(l-t-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) 17€> mg para obtermos o composto em titulo C5© mg). σ= í,37 (s. 9H) 5 1,39 Cs, 3H) 5 1,4© Cs, 3H) , 5,17 Cd, J=4Hz 5 1H), 5,79 C dd. 0=9 ,4Hz, 1H), 6,7© <s, 1H), 7 ,24 Cbr s, 2H) * 8 , St.' C brs, 1H), 1H>, 9,42 íbrs, 1H>» NMR (DMSO-d,),
O 3,©-4,© (m 5 4H > 6 ,4—6,é í m, 2H) 9,33 Cd, J=9Hz ,
Exemplo 11 Ácido 7~(2-í2-aminotiazol~4-i1>-2-(sin)-C 1-t-carhoxil-i-metileto-xi-inino)acetamido)-3-< 2-f1uoro-3, 4-d ih id roxifen i1)meti1-3-cefem--4—carhoxí1ico
Dissolvemos ácido 7-C2-<2--aminotiazol-4-il )-2-(sin)-( 1-t—butoxicarboni1—1—metiletoxilmino)acetamxdo)—3-(2—f luoro—3,4—di— hidroxiferiil) meti l-3~csfem-4-carbo?<il ico C500 mg) em ácido trifluoro acética Í2 ml) e agitamos à temperatura ambiente. A mistura reagente foi concentrada à secura, juntamos 10 ml de água e dissolvemos com a adição de bicarbonato de sódio a pH 7,0. A solução foi lavada cora acetato de etilo e o pH foi ajustado a 3,2 com ácido hidroclórico 6N para obtermos uma papa cristalina. Os cristais foram recolhidos por filtração, lavados com água e secos para obtermos o composto em titulo (267 mg). IR ÍKBr): 1770, 167©, 163© cm NMR (DMSO-d.)s è> (d, 3=4Hz, 1H), 1H), 7,28 (brs, <m, 4H), 5,15 2H> , 6,72 (s, 1H), 9,37 (d. σ*1,42 (s, 3H), 1,43 (s, 3H>, 3-4,© 5,77 ídd, 3=3, 4Hz, 1H>, 6,52 <brs, 2H), 8,96 <brs, 1H), 9,31 íbrs. J=8Hz, 1H).
Exemplo 12 Ácido 7-(2-<2-aminotiasol-4-il)-2-(sin)-{1-carboxil-l-metiletoxi-—imino)acetamido>-3-<3-fluoro~4,5-dihidroxifenil>metil-3-cefem—4--carboxilico
Pelo mesmo processo do Exemplo 11, o ácido 7-(2-(2-ami-notiazoi-4-i1)-2-(sin)-(l-t-butoxicarboni1-1-metil-
V
-etoK i-imino)acetamido)-3-í 3-fluoro-4 ,'o-dihidrax if enil> meti1-3--tefem-4-tarbQKÍIieo foi tratado com ácido trifluoroacético para obtermos α composto em titulo <29,4 mg). —1 630 cm <s, 3H), 1,42 ; <s. 5,77 <dd, a=B, 4Hz, >rs, 2H), 8,87 (brs 3H), 3,1-3,9 ím, 4H), IH), 6,4-6,6 ím, 2H) , 1H>, 9,39 (d, J=8Hs, IR (KBr) 17&&S 167Θ, NMR <DHSO-d,) η σ=ί,4ί
O 5,17 <d, J-4Hz, 1H>, 6,71 <s, 1H), 7,27 <i 1H), 9,43 <brs, IH).
Exemplo 13
Acido 7-amino-3-í2-nitro-3,4-dihitíroxifeniI >metil-3-cefem-4--carboxilica
Dissolvemos 3-nitroestechol <2,1 g) e ácido 7-amino— 3-cefem-4~carboxilico <2,5 g) em solução de acetonitrila trifluo-reto de boro a 15% <17,1 ml). Após agitação s Θ ~ 5°C durante 4 horas a mistura reagente foi diluida com água <30 ml). A solução foi ajustada a pH 3,5 com água amoniacal e os sólidos resultantes foram filtradas, lavados com água e secos em vácuo. Os sólidos foram dissolvidos em água <57 ml) ajustando o pH a 0,8 com ácido hidroclórico 6N. Após tratamento com carbono, a solução foi ajustada a pH 3,5 com água amoniacal. Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com água s secos sm vácuo para obtermos o composto em titulo <1,·09 ç). IR (KBr): 177Θ ca"1. NMR <DMB0-d6); 3,03 e 3,36 <ABm, J=18H2, 2H), 3,51 e 3,61 ÍAB, J=í5Hz, 2H), 4,77 (d, J=5Hz, 1H>, 6,62 <d, 3*8Hz, IH), 6,90 <d, J==8Hz, IH).
Exemplo.
Acido 7-í2-!2-a»,inotiaIol-4-ii)'2-í=in!-Íl-terc-bUioxicarbonil-i- -metiletof!i-imino>acetamidoí“3-í2'"nítrQ-2,4 dihidt ONif^nil; me til-3~cefem-4-carboKÍ1ico 0 produto sjn titulo do Exemplo 1·^ íl g) s acetato de mí2rcaptobenzotiasol"2”(2-"aminoti32Dl~4~il >~2— i i-t-butoxicarbonil- -1-metiletoKÍ-imino) (1,63 g) foram dissolvidos ent Ν,Ν-dimeiil-aeetoamiria (4 ml) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Esta solução foi deitada numa mistura de acetato de etilo (16 ml) e água Ciè ml). A camada organica fax separada, lavada com água e extraida numa camada de água com
NaHCO-ç aq* a pH 6,5. A camada aquosa separada foi lavada com acetato de etilo íi® ml) e diluida com água (20 ml)» A solução foi ajustada a pH 2,5, e os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com água e secos em vácuo para obtermos o composto em titulo (1,42 g), IR (KBr)s 3.35Ô cm 1 / /0 cm ^ , 1, 67® cm ^ 163€* cm -1 NHR CDMSO-o* ); 1 6 ,38 (s, 9H), 1,4 <s, 3H), í ,42 (s, 3H), ·—* Jt £ t{ <m>, 3,55 - 3,68 <AB, J=15Hz, 2H) , 5,13 (d. J=4Hz, 1H), 5,80 íd. J=4Hz, SHs, 1H), 6,62 íd, J=SHe , 1H>, 6, 71 (s, 1H> , 6,89 (d, J=SHz, 1H> , 7,26 (bs, 1H>, 9,34 <d, 0=8Hz, 1H), 9,89 (bs. 1H>, 1®,1Ó íbs, 1H).
Exemplo 15 Ácido 7-(2-{2-afflinatiazol-~4-iI>~2~ísin>--Cl--carboxi-i-metiletoHÍ-ifflina>-acetafflida>-3-C2-nitro-3,4-dihidraxifenil > me til -3-ce f em-4-carboKilíco 0 produto em titulo do Exemplo 14 (0,75 g) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (3,75 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas a solução foi concentrada até um sólido, o qual foi lavado com éter isopropilico (7,3 ml) e seco em vácuo. Os sólidos resultantes foram dissolvidos numa mistura de acetato de etilo (3,6 ml) e água (3,6 ml) e o pH ajustado a 4,5 com bicarbonato de sódio» As camadas aquosas foram lavadas acetato de etilo Í3,é ml) e diluídas com água (7,2 ml). Após agitação a 1©°C, a solução foi ajustada a pH 2,5 com HC1 óN« Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com água s secos em vácuo para obtermos o composto em titulo (€5,54 g)« IR (KBr): 3.359 on"1, 1770 cm”1, 1.679 cm”1, 163® cm”1. NMR (DMSQ-d6>s 1,42 <s, 3H), 1,43 (s, 3H), 3,1 ~ 3,5 Cm), 3,69 (s, 2H>, 5,14 (d, J-SHs, 1H5, 5,81 (dd, J=5Hs, 8Hz, iH), ó,ó2 Cd, J=SHz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,89 (d, J=8Hz, 1H), 7,30 <bs, 2H), 9,42 íd, J=8Hz, 1H), 9,91 Cbs, 1H>, 10,18 íbs, 1H>.
Exemplo ió
Sal HC1 de ácido 7-(2-(2-sminotia£oI-4-il)-2-(sin>-C1-terc-buto-xi— carboni1-1—metiletoxi—imino)acetamido)—3—(2,5—difluoro—o>,4— dihidroxifenil>metil~ -3-cefem—4—carboxilico 0 produto em titulo do Exemplo 6 (4,38 g) tcd dissolvido em etanol (35 ml). A solução juntamos HC1 6N (35 ml) e a -24- '4 saluçSo resultante foi agitada num banho de gelo para obtermos uma papa cristalina. Os cristais foram filtrados, lavados com uma mistura de etanol e água <is2) e a seguir com água, e secos em -24- '4
vácuo a 40 °C para obtermos 3,· ©9 g do composto em t itulo. IR < !<Br) ϊ 176 7, 1714, 17€?4, 1669, 1630, 1370, 13Θ3, 1148 (cm ) . NMR (DMSO-d,) o s 1.38 : (s, 9H>j 1 ,45 (s, 3H>, 1,47 Cs, 3H>, 3,20 — 3 _»S3 < m), 5,18 Cd, J=5Hz, 1H), 5,78 Cdd, J=5Hz, 8Hz 5 ÍH), 6,51 ídd, J=7Hs , UHs, 1 ri) , ò , SS Cs, 1H), 9,51 íd, J~8Hz, 1H).
Claims (1)
- REIVINDICASSES lã» - Processe» para a preparação de um composto de fórmula II;ou de um seu sai farmaceutlcamente aceitável ou de um seu éster hidrolisável in. vivo l em que R é alquilo inferior substituído por um grupo carboKilo, ciano, halo, hidroKilo ou carboxilo protegido? e (A) X é hidrogénio ou halo e Y é halo, ou (B) X é hidrogénio e Y è nitro caracterisado por compreenders a acilação de um composto de fórmula III, ou de um seu éster hidrolisável in vivo;OH OH CO*H nu ) « * « *em que R1, X e Y são como acima definidos e 13 é um grupo amino ou amino protegido? a remoção opcional de qualquer grupo de protec-ção? e a conversão opcional do produto num sal farmaceuticamente aceitável, ou a conversão opcional do produto num éster hidroli-sável in vivo. ?a„ - processo de acordo com a Reivindicação i? carácter isado por o referido composta estivado de fórmula IV ser um éster acixvado, e por utilizarmos pelo menos cerca de um equivalente do agente de acilaçSo e por a acilação ser efectuada a uma temperatura de cerca de -2Θ°C -5®°C, 3sL — Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac-tsrizado por utilizarmos cerca de ls® a 1,2 equivalentes do composto de acilação de fórmula IV e por a acilação ser efectuada a uma temperatura de ®°C a 3®*C« 4ã. - Processo de acorda com a Reivindicação 3, carac-terizsdo por ser seleccianado de entre; -ch2-cooh, ch2-ch2-f, ch2-cn -C-COOH ou e por X e Y 55erem sexeccionados de entre 235~dif itjoroj 255-diclo· ro, 2 ? 6- •d i bromo 3 2-f 1 uoro5-f 1 uoro ou 2-nitro. Reivindicação 4P carac-aminotiazol—4-11)—2—svn— - (2,! 5-d i f 1 uo r o-3 9 4-d i- 5 -c ar bo x i-i-me ti1etoximi -κ x fenx1}met i1—3—cefem—4— 5ã« - Processo de acordo com a terizado por se preparar ácido 7—C2— ('2— -<i-carboxi-1-meti Ietoximino)acetamidoIf-3 —hidroxif eni 1) meti 1— 3—csf em—4—carbox £ 1 ico ácido 7-E2-(2—aminDtiazol-4-il)-2-syn-C1 no) acetami do 3 -3- (2 f 5—d ic 1 oro-3 , 4—d i—hidro il> —2-svn-(l-carboxi-l-metiletoximi-35 4-di-hidroxifenilJmetil-S-cefem—4~ —car uljx i. 1 i ld, ácido 7--E2-C π o)ace tam idα 3 m i no tiaso £-4 (2 5 ó~d x bromo· —carboxi1ico ? ácido 7-C2-Í2-na)acetamido3-: ••aminotiazol-4-il) -2-svn- ( i-carboxi—i—meliletoximi-5-C2-fluoro-3,4—di—hidroxifeni1)meti1-3-cefem—4— -c a r boM í 1 i c o 5 <I-carbox i - i-metiletoximi-i f en x1)me t i1-3-cefem—4- ácido 7-C2-(2-aminotiazol-4-il)~2-syn-no) ace tamido x -3- í 5-f 1 uora-34-d i-hid ra> -carboxí2 ico5 ou. ácido 7~r2-C2-aminotiazol-4-il)-2-svn-sl-carboxi-i-metiletoximi-no)acetamido1-3-í 2—n i tro—3,4—di—hidroxifeni1)metiI—3—cefem—4—car— boxilico» Lisboaj 26 de Setembro deAgente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 LISBOA
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