JPH03118386A

JPH03118386A - セファロスポリン化合物

Info

Publication number: JPH03118386A
Application number: JP1254331A
Authority: JP
Inventors: Isao Nagakura; 永倉　功
Original assignee: Pfizer Pharmaceuticals KK; Pfizer Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Pfizer Japan Inc; Pfizer Pharmaceuticals LLC
Priority date: 1989-09-29
Filing date: 1989-09-29
Publication date: 1991-05-20
Anticipated expiration: 2009-12-07
Also published as: TW204352B; PT95425A; KR910006299A; EP0420543A3; US5120728A; FI904790A0; IE903482A1; JPH0699443B2; EP0420543A2; CA2026419A1; KR930005587B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は抗菌薬として有用な新規な一連のセファロスポ
リン化合物に関する。より詳細には本発明は７−位に２
−（２−アミノチアゾール−４イル）−２−（置換ヒド
ロキシイミノ）アセトアミド基を有する新規な３−セフ
ェム化合物（デルタ−３−セフェム化合物）に関する。

（従来の技術および発明が解決すべき課題）セファロス
ポリンは哺乳動物の病原性感染症の処置に最近広く用い
られている周知の一群の抗生物質である。セファロスボ
リン核の３−位および７−位の置換基を変更することに
より、多数のセファロスポリンが製造された。しかし高
い活性および高度の安定性をもつ化合物を求めてなお探
索が続けられている。

ある種の新たに見出されたセファロスポリンはダラム陽
性菌およびダラム陰性菌に対するそれらの広い抗菌スペ
クトルによってきわめて価値のあることが証明されたが
、それらは特定の細菌、たとえば肺炎性菌（Ｋｌｅｂｓ
ｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｎ＋ｏｎｉａｅ）　、奇形変形菌
（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍ１ｒａｂｉｌｌｉｓｃｉ）、尋常
変形菌（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）　、モル
ガン変形菌（ｒ’ｒｏｔｅｕｓ　ｍ。

ｒｇａｎｉｉ）　、特に緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対しては有効でないと思
われる。これらは病院および診療所で重大な感染症を引
き起ごず病原体として注目される。上記の細菌に対して
有効な抗生物質の１つは３−位にカテコールをもつセフ
ェムである。特開昭６２−５１６８８号、６２−１４８
４８９号、６２２０９０８２号および欧州特許ＥＰ２６
９−２９８号明細書には次式のセファロスポリン化合物
が示されている。

この化合物はダラム陰性菌、特に緑膿菌に対するＭＩＣ
に対しきわめて高い活性を示す。しかもＣＯＭＴ（カテ
コールアミノ−０−メチルトランスフェラーゼ）による
不活化のため、生体内活性は低下する。ＣＯＭＴ不活化
に対処するために、本発明者らはハロゲンまたはニトロ
置換カテコールがＣＯＭＴに対して安定であることを見
出した。

（課題を解決するための手段）本発明の新規な３−セフェム化合物は、下記構造式（式中、Ｒ１はカルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒド
ロキシ、または保護されたカルボキシル基により置換さ
れた低級アルキル基であり；（＾）Ｘは水素原子もしく
はハロゲンであり、かつＹはハロゲンであるか、もしく
は（Ｂ）　Ｘは水素原子であり、かつＹは二１・口である
）により表わされるか、またはそれらの薬剤学的に受容で
きる塩類であるか、もしくは生体内で加水分解し得るエ
ステルである。

“′低級アルキル“という語は６個までの炭素原子、好
ましくは４個までの炭素原子を含むアル、１−ルを包含
するものとし、この種の基は適宜直鎖であっても、分枝
鎖であってもよい。

ハロ゛′という語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ
ーＩ゛を意味する。

゛保護されたカルボキシル基゛という語は、カルボキシ
ル基を保護するために慣用される基、たトエハベンジル
、ベンゾヒドリル、ｐ−ニトロヘンシル、ｔ−ブチルな
どにより保護されたＣ００ＩＩ基を意味する。

゛薬剤学的に受容できる塩類゛という詔は酸（＝Ｊ加塩
またはカチオン性塩を表わす。前者にはリン酸塩、クエ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ナフタリンス
ルボン酸塩、およびメタンスルホン酸塩などが含まれる
が、これらに限定されない。後者にはナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩、Ｎ、Ｎ’−ジヘンジルエチレ
ンジアミン塩、トリエチルアミン塩、およびプロ力イン
塩などが含まれるが、これらに限定されない。

゛生体内で加水分解し得るエステルパという語は生理的
条件下で加水分解しうるエステル、たとえばアセトキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、１−（エトキシカル
ボニルオキシ）エチル、３−フタリジル、ガンマ−ブチ
ロラクトン−４−イルおよび５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソ−ルー４−イル−メチルエステルを表
わす。この種のエステルは一般に経口吸収を高めるため
に用いられ、現在ペニシリンおよびセファロスポリンの
技術分野で十分な資料が提供されている。

基Ｒ１は特にカルボキシル、シアノ、またはフルオロに
より置換された０１〜Ｃ６アルキル基である。

好ましいＲ１基は以下のものである。−ＣＩｌ□−ＣＯ
ＯＨ。

ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＩｌ□−ＣＮおよび−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）　ｚ−ＣＯＯＨｏＸおよびＹの例は水素原子、ク
ロロ、ブロモもしくはヨード、またはニトロであり、２
．５−ジハロ、２，６−ジハロまたは５，６−ジハロの
位置の場合、同一のハロゲンまたは異なるハロゲン基の
いずれであってもよい。Ｘが水素原子である場合、ハロ
ゲンまたはニトロ基（Ｙ）の位置は選ばれた位置２また
ば５のうちいずれであってもよい。

式（ＩＩ）の化合物の若干の例は以下のものである。７
−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−２
−３ｙｎ−（１−カルボキシ−エトキシ・イミノ）アセ
トアミド）　−３−（２，５−ジフルオル３．４−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸；　７−　（：２−　（２−アミノチアゾール−４
−イル）　−２−ｓｙｎ　−（１−カルボキシ−１−メ
チル−エＩ・キシイミノ）アセトアミド）−３−（２，
５−ジクロル−３，４−ジヒトロ二１−ジフェニル）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸；および７−（２
−（２−アミノチアゾール４−イル）　　　２−３ｙｎ
−（１−カルボキシ−ｌメチルエトキシイミノ）アセト
アミド）−３（２，６−ジブロモ−３，４−ジヒドロキ
シフェニル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸。

化合物（ＩＩ）にイミノエーテル基が存在するため幾何
異性体が存在する可能性のあることを留葛ずべきである
。構造式（ｎ）においてはＳｙｎ異性体のみを記載し、
かつこれが好ましいが、ａｎｔｉ異性体も存在しうる。

両異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲に含まれ
る。

同様に本発明に包含されるものは、式（ＴＩ）の化合物
および薬剤学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーか
らなる薬剤組成物；ならびに殺菌効力を示す量の式（ｎ
）の化合物を哺乳動物に投与することよりなる哺乳動物
（特にヒト）における細菌感染の処置法である。

本発明の新規なセファ「１スポリン化合物は７アミノー
３−置換セフアロスポリンを適宜保護されたアシル化剤
でアシル化し、次いで保護基が存在する場合はこれを除
去することにより製造できる。

式（［１）の化合物への代表的経路を以下に略記する。

上記各式において、Ｒ１、ＸおよびＹは先に定めたとお
りであり、Ｑはアミノ基または保護されたアミノ基であ
る。出発物質はたとえば特願昭５９１６０．９９８″；
＋（特開昭６１．．３７．７ｆｌＦ１号、１９８６年２
月２２１−１公開）明細書に記載の方法により、７−ア
ミノセフ１０スボラン酸と適宜なデイスペーシング剤（
ずなわちＡＨ）をルイス酸の存在下で反応さゼることに
より製造できる。

アシル化剤のカルボン酸基は標〈１１法のいずれか、た
とえば混合酸無水物、酸塩化物、酸イミダゾリドまたは
活性化エステルへの変換により活性化される。好ましい
活性化誘導体は活性エステル、たとえばヘンゾイミダヅ
ールチオエステル、ｒ）−二１−ロフェニルエステル、
Ｎ−メチルテトラツールチオエステル、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミｌエステル、Ｎ−ヒドロキシヘンシトリア
ゾールエステルである。

アシル化反応は一般に酸の活性エステルを用いて−２０
〜−５０°Ｃで有機溶剤、たとえばＮ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド中で行われる。この反応に使用できる他の溶
剤にはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン、アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチル
エーテル、水などが含まれる。

出発物質各１モルにつき少なくとも１当量、好ましくは
１．０〜１．２当量のアシル化剤を用いる必要がある。

この反応には塩基、たとえばトリエチルアミンを使用し
うる。この反応にはピリジン、ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリンなどが含まれる。反応温度
は決定的ではないが、好ましくは一０〜３０°Ｃである
。

保護基が存在する場合はアシル化後に除去することがで
きる。たとえばＱがホルムアミドである場合、保護基は
単に少量の水性強酸、たとえば塩酸に暴露するだけで除
去しうる。Ｒ１がＬ−ブチルを含む場合、これはトリフ
ルオロ酢酸またはギ酸で処理することにより除去しうる
。最後に目的のセファロスポリンをセファロスポリン化
合物に関する常法、たとえば再結晶またはクロマトグラ
フィーにより精製しうる。

式■の化合物の生体内で加水分解し得るエステルは常法
により製造しうる。これらは式■のカルボン酸から直接
に、カルボキシレート塩（たとえばナトリウム塩）へ変
換したのち適宜なハｌコゲン化アルキル（たとえばピバ
リン酸ヨードメチル）でアルキル化することにより製造
できる。あるいは式■の化合物の生体内で加水分解し得
るエステルは式■の化合物の生体内で加水分解し得るエ
ステルを式■でアシル化するごとにより製造できる。

本発明の化合物の薬剤学的に受容できるカチオン塩は標
準法によって容易に製造される。たとえば１当量の対応
するカチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩を有
機または水性の溶剤中でカルボン酸と結合させる。特に
有用なものはすトリウム塩である。同様にし゛ζ薬剤学
的に受容ごきる酸付加塩も標準法により製造される。こ
れらの塩が沈殿する場合、これらは枦取される。あるい
はこれらは溶剤の蒸発により、または水溶液の場合は凍
結乾燥により採取することができる。

本発明化合物の生体内で加水分解し得るエステルは哺乳
動物血液または組織に暴露された際に容易に加水分解さ
れて、対応するセファロスポリンを与える。これらはセ
ファロスポリンの吸収性を改良すると考えられる。従っ
てこれらのエステルも本発明の対象であるとみなされる
。

弐（ＩＩ）の化合物、ならびにそれらの薬剤学的に受容
できる塩類および生体内で加水分解し得るエステルの有
用性はそれらの抗菌活性から明らかであろう。それらは
ダラム陽性菌およびダラム陽性菌の双方に対して、特に
ダラム陰性菌、たとえば大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ　ｃｏｌｉ）、肺炎性菌、尋常変形菌、エンテ１」バ
クター・クロアシエ（Ｕｎ　ｔｅｒｏｂａｃ、Ｌｃｒ　
ｃｌｏａｃａｅ）　、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒ
ｃｃｓｃｅｎｓ）および緑膿菌に対して有効である。最
小阻止濃度（旧Ｃ）は周知のディスク・プレート法に従
って、０．１〜１００ｍｃｇ／ｍβの試験範囲を用いて
測定する。

本発明の化合物は経口的またはノ１．経ロ的に、すなわ
ち筋肉内、皮下、腹腔内もしくは静脈内に投与すること
ができる。これらの目的のために、本発明の化合物を普
通は標準的薬剤実務に従って、薬剤学的に受容できるキ
ャリヤーと組合わせる。

経口投与のためには、これらの化合物を錠剤、カプセル
剤、ロゼンジ、トローチ、散財、シロップ剤、エリキシ
ル剤、水性液剤および懸濁剤などの形で用いることがで
きる。非経口投！ｊのためには通常は無菌液剤が用いら
れる。

本発明のセファロスポリン系抗菌薬を含有する薬剤組成
物において、本発明化合物一対一薬剤学的に受容できる
キャリヤーの重量比は４：ｌ〜１：２であろう。

用いられる１日量は他の臨床的に用いられているセファ
ロスポリンと著しく異ならないであろう。

処方する医師が通常は′ｌ、′ｌ定の対象者につき適切
な用量を最終的に決定し、これは個々の患者の年令、体
重および応答、ならびに患者の症状の性質および程度に
よって胃なることを予想し・うる。本発明の化合物は普
通は経口的には２０〜約２００ｍｇ　／　ｋｇ（体重）
７日の用量で、および非経口的には約１０〜約１００ｍ
ｇ／ｋｇ　（体重）７日の用量で、通常は分割されない
用量で用いられる。場合により、これらの範囲外の量を
用いる必要があると思われる。

（実施例）以下、実施例、製造例を挙げて本発明を具体的に説明す
るが、これらの実施例は単に例示のために掲げたもので
、本発明を限定するものではない。

核磁気共鳴吸収スペクトルは重水素化ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶液中、６０Ｍヘルツで測定し
た。そしてピークの位置はテトラメチルシラン（ＴＭＳ
）から下流ｐｐｍ単位で報告されている。ピーク形状を
記述するのに次のような略号を用いる。

Ｓ−単一線、ｄ−二重線、を−三重線、ｑ−四重線実茄
側↓ 名称アミノ（２５ジクロロ４ジヒＦロキシフェニル）メチル−３−セフェム−４カルボン
酸トリフルオロ酢酸（４，３ｉｊりとジクロロメタン（５
ｍＱ　）の混合物に３，６ジクロロカテコール（５，０
ｇ）を加え、室温で攪拌し、溶解させた。この溶液に７
−アミツセフアロスボラン酸（５，０ｇ）を加え室温で
攪拌し溶解させた後、この溶液の温度を０〜５°Ｃに冷
却した。この混合物に０〜５°Ｃで三フッ化ホウ素ニー
テラー）・（１１，Ｉ滅）を加えた後に室温で１０時間
攪拌し、さらに−２０°Ｃで１５時間反応させた。この
時、反応液中に固形物が析出した。この固形物を戸数し
、微圧下乾燥した。乾燥後、この固形物に水（３０ｍｆ
ｆ）を加え、炭酸水素ナトリウムを加えてｐｌ＋６．８
とし、室温で攪拌し、溶解さ・ｌた。この水溶液を酢酸
エチル（３０ｍｆ）で洗浄後、活性炭で処理した。この
水溶液を室温で撹拌中、６規定塩酸を加え、ｐＨ２，８
とする固形物が析出した。この固形物をσ１取し、水で
洗浄後減圧上乾燥すると、標記化合物（３，３ｇ）が得
られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　１，７７０ｃｍ（ｄ、Ｊ＝４１
１ｚ１１１）４．９８（ｄ、Ｊ＝４１１ｚ１．１１）。

６．８８（ｓ　　Ｉｆｔ）実施セス７−　Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−
（シン）−（１−ｔ−ブトキシカルボニル１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド〕］−（２，５−ジクロロ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸実施例】の標記化合物（１゜５ｇ）
を室温でＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（７，５ｍＲ）
に熔解させた。この溶液を０〜５°Ｃに冷却し、メルカ
プトベンゾチアゾール−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メ
チルエトキシイミノ）アセテート（２，０１ｇ）を加え
０〜５°Ｃで３０分間反応させた後、室温で３時間攪拌
した。この反応液を酢酸エチル（５０ｍｆｆ）と水（５
０ｍβ）に溶解させ、この時析出した不ン容物をさらに
酢酸メチル（５０ｍＲ）を加えて溶解させた。有機層を
分離し、これに水（３０ｍｆｆｉ）を加え、炭酸水素ナ
トリウムを加えてｐｌ＋６．５とした。この混合物から
有ｊａ層を分離し、減圧上乾固さ−Ｕ固形物を得た。

この固形物をジエチルエーテル（２０ｍＮ）でレパルプ
洗浄し、濾過により固形物を分取した。これをジエチル
エーテルで洗浄し、微圧下乾燥すると、標記化合物（１
，ＯＩＩＩｌｇ）が得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　１，７７０ｃｍ−’、　ｌ＋
６８０ｃｍ−’、　１６３０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）：　１．３８（ｓ、９８）、　１．３９（ｓ、
３１１）、　３．０−４．３（ｍ）、　　５．０９（ｄ
、Ｊ＝５１１ｚ、ｌ１ｌ）、　　５．７５（ｄｄ、Ｊ＝
５１１ｚ、８１１ｚ、ｌ１ｌ）、　６．７０（ｓ、ＩＩ
Ｉ）、　６．９０（ｓ、ＩＨ）、　７．２５（ｂｓ、２
１１）、　９．３２（ｄ、Ｊ＝８１１ｚ、ｌ１ｌ）実差
贋１７−　Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−
（シン）−（１〜カルボキシ−１−メチルニドキシイミ
ノ）アセトアミド）−３−（２，５−ジク１：Ｉロー３
．４−ジヒドロキシフェニル）メチル３−セフェム−４
−カルボン酸実施例２の標記化合物（１，０ｇ）をトリフルオロ酢酸
（１０ｍりに溶解し、室温で１時間３０分攪拌した。

この混合物を減圧上乾固し固形物を得る。この固形物を
水洗し、戸数した。得られた固形物を高速液体クロマト
グラフ装置を用いて（移動層：２５％アセトニトニドル
含ｐｌ＋６．０リン酸カリウム緩衝液、カラム００５）
溶出し、標記化合物の溶液を得た。この溶液を減圧上濃
縮し６規定塩酸を加えてｐＨ２，８として固形物を析出
させた。この固形物を炉取、水洗することで標記化合物
（１００ｍｇ）が得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　１，７６０ｃｎｒ’　　１，
６７０ｃｍ−’＋　１＋６３０ｃ＋ｎ−’ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ、）：１．４１（ｓ、３ｔｌ）、　１．４３（
ｓ、３Ｈ）、　３．０〜４．２（ｍ）、　５．０９（ｄ
、Ｊ＝５ｔｌｚ、ＩＩＩ）、　５．７６（ｄｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ、８Ｈｚ。

ＩＩＩ）、　６．７２（ｓ、ＩＨ）、　６．８９（ｓ、
ＩＩ（Ｌ　７．２８（ｂ、２Ｈ）。

９．３４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）４−八７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（シン）＝（１−カルボキシ−１メチルエＩ・
キシイミノ）アセトアミｌ〕３−（６−ブロモ−３，４
−ジヒドロキシフェニル）メチル−３−セフェム−４−
カルボン酸４−８７−　（１−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（シン）−（１−カルボキシ−１メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド〕１（２，６−ジブ
ロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸７−　（ｉ　（２−アミノチアゾール−４−イル）２−
（シン）−（１−力ルボキシ＝１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド）−３−（３，４−ジヒｌ’　Ｔ−１
：ｌ−ジフェニル〕メチル−３−セフェム−４カルボン
酸（２，０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｆｆ）とメタ
ノール（２０ｍｆｆｉ）の混液に熔解し、ヘンジルトリ
メチルアンモニラＪ、トリプロミド（１，７４ｇ）を加
え、水冷下１時間攪拌した。反応終了後、炭酸水素すト
リウム（０，４８ｇ）の水（５０ｍｆｆｉ）溶解液に反
応液を滴下混和し、水冷下３０分攪拌した。析出沈澱を
戸数、減圧乾燥後、高速液体クロマ１〜グラフ装置を用
いて精製分取し、標記化合物４−Ａ　（１４０ｍｇ）及
び４−Ｂ（１８ｍｇ）を得た。

４−△ ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　３，３５０ｃｍ−’＋　Ｌ７６
０ｃｍ−’、　１，５３０ｃｍ−’１４７０ｃｍ−’、
　１，３６０ｃｍ−’Ｎ門Ｒ（Ｄ門５ｏ−ｄ６）：　１
．４２（ｓ、３Ｈ）、　１．４４（ｓ、３１１）、　３
．１４〜お電が゛３．４３（ｍ）、　　３．６８　−３．７６（八Ｂ、Ｊ
、１５１１ｚ、２１１）。

５．１６（ｄ、Ｊ＝５１１ｚ、ＩＩ）、　５．８１（ｄ
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８ｔｌｚ、ＩＨ）６．７２（ｓ、ＩＩ
Ｉ）、　６．７６（ｓ、ＥＬ　６．９１（ｓ、ＩＩＩ）
、　７．２８（ｂｓ、２１１）、　９．４（ｄ、Ｊ＝８
１１ｚ、ｌ１ｌ）−ＢＴＲ（ＫＢｒ）　　：　３．３５０ｃｍ−’、　　Ｌ７
６０ｃｍ−’１　５１０ｃｍ”’、　　１，４８０ｃｍ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４４（ｓ、３１１）、
１．４８（ｓ３．５０（ｍ）、　　３．７０（ｂｓ、２
Ｈ）、　　５．１３（ｄ５．７９（ｄｄ　Ｊ＝５１１２
，８１１２，１１１）、　　（１，７７（Ｓ（ｓ、１ｔ
ｌ）、　　７．４２（ｂｓ、２１１）１．６６０ｃｍ１　３６０ｃｍ−’ ３＋り、３．１０〜Ｊ＝５１１ｚ　　ＩＩＩ）１１１Ｌ　　Ｇ、９１尖施旧」− ７−アミン（２，５ジフルオロ−３，４ジヒドロキシフェニル）メチル−３セフェム）２５カルボン酸３．６−ジフルオロカテコール（０，５４ｇ）をトリフ
ルオロ酢酸（４，０ｍＲ）　　と三フッ化ホウ素エーテ
ラート（４ｍｆｆｉ）の混液に溶解し、水冷下、７−ア
ミツセフアロスボラン酸（１、０ｇ）を加え、１時間攪
拌した。

反応終了後、減圧濃縮し、残渣にイソプロピルエーテル
を加え析出沈澱をか取、減圧乾燥することにより、標記
化合物のトリフルオロ酢酸塩（１，６７ｇ）を得た。

ＴＲ（ＫＢｒ）　　：　　１　、７８０ｃｕＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）　：　３．２０〜３．９０（ｍ）、　５
．１２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ｌ１ｌ）。

５．２１（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ｌ１ｌ）、　６．５４（ｄ
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１２１１ｚ、ＩＨ）プ乙迩例−６− ７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−（
シン）−（１−１−ブトキシカルボニル１−メチルエＩ
・−１−ジイミノ）アセトアミド］３−（２，５−ジフ
ルオロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸実施例５の標記化合物（１，
６５ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（５，０ｍ１
．）にン容解し、メルカブトヘンブチアゾール−２−（
２−アミノチアゾール−４イル）−２−（１−ｔ−ブト
キシカルボニル１＝メチルエトキシイミノ）アセテート
（２，４２ｇ）を加えた。室温にて４時間攪拌し、酢酸
エチル（１０ｍρ）と水（１０ｍｌ）で希釈した。有機
層を水洗後、減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加
え、析出沈澱をか取、減圧乾燥することにより、標記化
合物（２，２２ｇ）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：３．３５０ｃｍ−’、　１，７８
０ｒｍ−’、　１，７２０ｒｍ１６８０ｃｍ−’、　１
．６２０ｃｍ−’、　１．５３０ｃｍ１＋４７０ｃｍ−
’、　Ｌ３６０ｃｍ−’、　１，３００ｃｍＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）　：　１．３８（ｓ、９１１）、　１．
３９（ｓ、３１１）、　１．４２（ｓ、３１１）、　１
．４２（ｓ、３１１Ｌ　３．２０−３．９０（ｍ）５．
１６（ｄ　Ｊ＝５ｔｌｚ、　ＩＩＩＬ　５．８０（ｄｄ
、Ｊ＝５１１ｚＩＨ）、　６．５３（ｄｄ、Ｊ＝６１１
ｚ、１ｌｌｌｚ、ＩＩＩ）、　６．７０（ｓ　ＩＩＩ）
、　７．２６（ＩＩｓ、２＋１）、　９．３４（ｄ、Ｊ
＝８１１ｚ１１１）てｘＪＪ計１１７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−
（シン）−（ｌ−力ルボキシ−＝１−メチルエトニドジ
イミノ）アセトアミド）　−３−（２，５−ジフルオロ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル３−セフェム
−４−カルボン酸実施例６の標記化合物（２，２２ｇ）をトリフルオロ酢
酸（１０ｍｌｌ　）に熔解し、室温にて３時間攪拌した
。

反応終了後、減圧ｉ縮し、残渣にイソプロピルエーテル
を加え、析出沈澱を枦取・減圧乾燥した。

得られた結晶を高速液体クロマトグラフ装置を用い°ζ
精製分取し、標記化合物（２５６，６ｍｇ）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　３，３５０ｃｒｎ−’、　１．
７７０ｃｍ−’、　１，６７０ｃｍ１５２０ｃｍ−’、
１＋４７０ｃｍ−Ｚ　１，３６０ｃｍＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）：３．１７−３．９９（ｍ）、５．１７（ｄ、
Ｊ＝４）１ｚ、ＩＩ（）５．７９（ｄｄ、Ｊ＝５）１ｚ
、９１１ｚ、１ｌｌ）、　６．５２（ｄｄ、Ｊ＝６１１
２１１１１２、ＩＩＩ）、　６．７１（ｓ、ＩＩＩ）、
　７．３１（ｂｓ。

２＋１）、　９．、＋１（ｄ、Ｊ・９＋１２．ＩＩＩ）
尖施刊−も八、７−アミノ−３−（２−フルオロ−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）メチル−３−セフェム−４カルボン酸８．７−アミノ−３−（３−フルオロ−４，５−ジヒド
ロキシフェニル）メチル−３−セフェム−４カルボン酸３−フルオロカテコール１．０８を１５％三フン化ホウ
素アセトニトリル溶液１０ｍ１に溶解し、５°Ｃに冷却
、更に、７−アミツセフアロスボラン酸０．８５ｇを加
えた。溶液を４０時間室温にて攪拌した後、濃縮し、水
を加え、更に炭酸水素ナトリウムを加えてｐｌ＋を７．
０に調製し、水溶液とした。水溶液を酢酸エチルにて洗
浄し、６規定塩酸を用いてｐｌ＋を３２とした。生成し
た固形物をｐ取、水洗し、標記２種類の化合物からなる
混合物を得た。（１，４７ｇ）更に混合物は高速液体ク
ロマトグラフ装置を用いて（移動層；３％アセトニニド
ル含ｐＨ６，０リン酸カリウム緩衝液、カラム０ＤＳ）
溶出し、溶出順に標記Ａ、Ｂのそれぞれの画分を得た。

それぞれの両分を減圧上濃縮乾固し、Ｎ、Ｎジメチルア
セトアミドをカロえて？容出し、ＤＭ八へ？容ン夜を得
た。

実省Ｉ引史７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−
（シン）−（１−１−ブトキシカルボニル１−メチルエ
トキシアセトアミド）　−１−（２フルオロ−３，４−
ジヒドロキシツムニル）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸実施例８の標記化合物へのＤ　Ｍ　Ａ　ｃ、溶液にメル
カプトヘンジチアゾリル−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１
−メチル）−エトキシイミノアセテート３３０ｍｇを加
え、室温下２０時間攪拌した。反応液を減圧上濃縮乾固
し、水及び酢酸エチルを加えて溶解した。酢酸エチル層
に水を加え、炭酸水素ナトリウムを用いて、ｐＨを７．
０とした。更に水層を酢酸エチルにて洗浄し、酢酸エチ
ル及び６規定塩酸を加えてｐＨ３，２とした。酢酸エチ
ル層を濃縮乾固し標記化合物を得た（５００ｍｇ）。

ＮＭＲ（Ｄ門５ｏ−ｄ６）　：　１．３８（ｓ、９１１
）、　１．４０（ｓ、３８）、　１．４２（ｓ３１１Ｌ
　　３〜４（ｍ、４１１）、　　５．１５（ｄ、Ｊ＝４
１１ｚ、ｌ１ｌ）５．７６（ｄｄ、Ｊ＝８，４１１ｚ、
ＩＩＩ）、　　６．５２（ｂｓ、２１１）６．７Ｈｓ、
ＩＩＩ）、　　７．３０（ｂｓ、２１１）、　　８．９
（ｉ（ｂｓ。

１．１１）、　　９．３４（ｄ、Ｊ＝８）１ｚ、１１１
）、　　９．３４（ｂｓ　　ＩＩＩ）スＪｉ１しＬ広７−　（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−
　（シン）−（１−１，−ブｌキシカルボニル１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド〕３−（３−フル」１
コー４．５〜ジヒｌ’　Ｌ：Ｉ　＝１−シファ、ニル）
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸実施例８の標記
化合物Ｂの０ＭＡｃ溶液及びメルカプトヘンジチアプリ
ル−２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−（１
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｉ−メチル）−工Ｉ・キシ
イミノアセテート１７０ｍｇより、実施例９に示す方法
で標記化合物を得た。（５０ｍｇ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　１．３７（ｓ、９１１
Ｌ　１．３９（ｓ、３１１）、　１．４０（ｓ。

３Ｈ）、　３．０〜４．０（ｍ、４１１）、　５．１７
（ｄ、Ｊ＝４１１ｚ。

ＩＩＩ）、　５．７９（ｄｄ、Ｊ＝９，４１１ｚ、ＩＩ
Ｉ）、　６．４〜６．６（ｍ、２１１）、　６．７０（
ｓ、ＩＩＩ）、　７．２４（ｂｓ、２１１）。

８．８８（ｂｓ、ＩＩＩ）、　　９．３３（ｄ、Ｊ＝９
１（ｚ、ＩＨ）。

９．４２（ｂｓ、　１ｔｌ）実新ｍ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−（
シン）−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド）−１（２−フルオロ−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）メチル３−セフェム−４−カルボン酸７−　（２−（２−アミノチアゾール−４〜イル）２−
（シン）−（１−ｔ−ブトキシカルボニル１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド〕３−（３−フルオロ−４
，５−ジヒドロキシフェニル）メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（５００ｍｇ）にトリフルオロ酢酸２　
ｍｌを加え１６時間室温にて攪拌した。反応液を減圧上
蒸発乾固させ、水１０ｍ！及び炭酸水素ナトリウムを加
えて、ｐｏ’ｙ、ｏとして溶解さセた。水溶液を酢酸エ
チルにて洗浄、更に６規定塩酸を用いてｐｌ＋３．２と
した。析出した結晶を炉取し、水洗、乾燥し標記化合物
を得た（２６７ｍｇ）。

ＩＲ（Ｋｌｌｒ）　　：ｌ７６０．　１，６７０．　１
，６３０ｃｍＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　１．４２（
ｓ、３）１）、　　１．４３（ｓ、３１１）、　　３．
１〜４．０（ｍ、４１１）、　　５．１５（ｄ、Ｊ＝４
１１ｚ、ＩＩＩＬ　　５．７７（ｄｄ　Ｊ＝４，８１１
ｚ、ｌ１１）、　　６．５２（ｂｓ、２１１）、　　６
．７２（ｓ　ＩＩＩ）、　　７．２Ｅｌ（ｂｓ、２１１
）、　　８．９６（ｂｓ、ＩＩＩ）９．３１（ｂｓ、ｌ
１ｌ）、　　９．３７（ｄ、Ｊ＝８１１ｚ、ｌ１ｌ）側
目上本７−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−（
シン）−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド）−３−（３−フルオロ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル３−セフェム−４−カルボン
酸実施例１０の標記化合物（５０ｍｇ　）とトリフル第１
１酢酸２ｍβより、実施例１１に示す方法を用いて標記
化合物２９．４ｍｇを得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：１，７６０．１，６７０．１，６
３０ｃＩ１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．４１
（ｓ、３１１）、　１．４２（Ｓ、３１１）、　３．１
〜３．９（ｎ＋、４Ｈ）、　５．１７（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ
、１１１）、　５．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．４１１ｚ、Ｉ
ＩＩＬ　６．４〜６．６（ｍ、２１１）６．７１（ｓ、
３１１）、　７．２７（ｂｓ、２１１）、　８．８７（
ｂｓ。

ＩＨ）、　　９．３９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、　　
９．４３（ｂｓ、１８）実１ｍ７−アミノ−３−（２−ニトロ−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）メチル−３−セフｌムー４−カルボン酸１５％三フッ化ホウ素アセトニトリル溶液（１７，１ｍ
１）に３−ニトロカテコール（２，１ｇ）を加え室温で
攪拌し、溶解させた。この溶液の温度を０〜５°Ｃに冷
却した。この溶液に７−アミノセファロスポラン酸（２
，５ｇ）を加え溶解した。この溶液を０〜５°Ｃで４時
間反応させた。この反応液に水（８０ｍｆｆｉ）を加え
、アンモニア水を加えてｐＨ３，５とすると固形物が析
出した。この固形物を辺数し、水で洗浄後減圧不乾燥す
ると標記化合物（１，９３ｇ）が得られた。これを室温
で水（５７ｍｆｆｉ）に加えた。濃塩酸を加えてｐＨ０
，８２とし溶解させ、活性炭処理した。この水溶液を室
温で攪拌中アンモニア水を加えてｐｌ＋３．５とすると
固形物が析出した。この固形物を辺数し、水で洗浄後減
圧不乾燥すると標記化合物（１，０９ｇ）が得られた。

ＴＲ（ＫＢｒ）　　：　１，７７０ｃｍＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：　３．０８および３．３６（八Ｂ、　Ｊ＝
１８Ｈｚ、　２１１）３．５１および３．６Ｈ八Ｂ、　
Ｊ＝１５１１ｚ、　２Ｈ）　、　４．７７（ｄ、Ｊ＝５
１１ｚ、ＩＨ）、　　４．９４（ｄ、Ｊ＝５１１ｚ、１
ｉｔ）。

６．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＩＩ）、　　６．９０（
ｄ、Ｊ＝８１１ｚ、ＩＩＩ）実Ｊｉ−例」」− ７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−（
シン１（Ｉｔ−ブトキシカルボニル１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド〕３−（２−ニトロ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸実施例１３の標記化合物（１ｇ）を室温でＮ、Ｎ
ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）に加えた。この混合物
にメルカプトベンゾチアゾール−１−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブド−１−ジカル
ボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセテ−）　（１
，６３ｇ）を加え室温で２時間３０分反応さ・ｌた。

この反応液を酢酸エチル（１６ｍｌ　）と水（１６ａｎ
　）に溶解させた。有機層を分離し、これに水（１６ｉ
ｔ）を加え、炭酸水素ナトリウムを加えてｐｌ＋６．５
とした。水層を分離し、酢酸エチル（１０ｍρ）で水層
を洗った。水（２０ｍｌ）を加えＣＩＯ’Ｃに冷却した
。この水溶液に６規定塩酸を加えｐｌ＋２．５とすると
固形物が析出した。この固形物を戸数し、水で洗浄後減
圧上乾燥すると標記化合物（１，４２ｇ）が得られた。

ＩＲ（ＭＲｒ）　　：　３，３５０ｃｎ＋−’、　１，
７７０ｃｍ−’、　１，７２０ｒｍ−’１６７０ｃｒｎ
−’　　１６３０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　１．３８（ｓ、９Ｈ）、　１．４（ｓ、３１１）、
　１．４２（ｓ。

３１１）、　　３．１〜３．５（ｍ）、　　３．５５ａ
ｎｄ３．６８（八Ｂ、Ｊ−１５１１ｚ、２Ｈ）、　５．
１３（ｄ、Ｊ＝４１１ｚ、ＩＨ）、　５．８０（ｄｄ、
Ｊ＝４１１ｚ、８１１ｚ、ＩＩＩ）、　６．６２（ｄ、
、１＝８１１ｚ、ｌ１ｌ）６．７１（ｓ、ＩＨ）、　６
．８９（ｄ、Ｊ＝８１１ｚ、１ＩＩＬ　７．２６（ｂｓ
、ＩＩＩ）、　９．３４（ｄ、Ｊ＝８１（ｚ、ｌ１ｌ）
、　９．８９（ｂｓＩｔｌ）、　１０．１６（ｂｓ、１
１１）実施例」−斤− ７−（２−（２−−アミノチアゾール−４−イル）２−
（シン）−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド）−３−（２−ニトロー３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル−３セフェム−４−カルボン
酸実施例１４の標記化合物（０，７５ｇ）をトリフルオロ
酢酸（３，７５ｍ１）に溶解し、室温で２時間攪拌した
。

この混合物を減圧濃縮し、残渣にイソプロピル１−テル
（７，５ｍ１）を加え析出沈澱を戸数、減圧乾燥した。

これを水（７，２ｍｆｆ）　と酢酸エチル（３，６ｉｔ
）の混液に室温で加え、炭酸水素すｉ・リウムを加えＣ
ｐｌ＋４．５とした。水層を分離し、酢酸エチル（３，
Ｇｍρ）で洗浄後、水（７，２ｍ１）を加えて１０’Ｃ
に冷却した。

この水溶液に６規定塩酸を加えてｐＨ２，５とすると固
形物が析出した。この固形物を戸数し水で洗浄後減圧乾
燥すると標記化合物（０，５４ｇ）がｆ）られた。

ＴＲ（ＫＢｒ）　　：３＋３５０ｃｍ−’、　Ｌ７７０
（ｍ−’、　１６７０（ｍ−’１　６３０ｃｍ　　’ ＮＭＲ（ＴｌＭＳＯ−ｄ６）　：　１．４２（ｓ、３１
１）、　１．４３（ｓ、３１１）、　３．１〜３．５＜
ｍ＞、　３．６０（ｓ、２１１）、　５．ｌ４（ｄ、Ｊ
＝５１１ｚ　＋１１）、５．旧（ｄｔｌ、Ｊ＝５１１ｚ
、８１１ｚ、ｌ１ｌ）、　６．６３（ｄＪ＝８１１ｚ、
ｌ１ｌ）、　６．７２（ｓ、ｌ１ｌ）、　６．８９（ｄ
　、Ｉ＝８１１ｚ、ＩＩＩ）、　７．３０（ｂｓ、２１
１）、　９．４２（ｄ、Ｊ＝８１１ｚｌｔｌ）、　９．
９１（ｈｓ、ＩＩＩ）、１０．１８（ｂｓ　ｌ１ｌ）手続補正書平成２年２月λ７日 ■、事件の表示平成１年特許願第２５４３３１号２、発明の名称セファロスポリン化合物３、補正をする者事件との関係

Claims

【特許請求の範囲】１、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、
ヒドロキシまたは保護されたカルボキシル基により置換
されたアルキル基であり；（Ａ）Ｘは水素原子もしくはハロゲンであり、かつＹは
ハロゲンであるか、もしくは（Ｂ）Ｘは水素原子であり、かつＹはニトロである）の化合物、またはそれらの薬剤学的に受容できる塩類、
もしくは生体内で加水分解し得るエステル。２、Ｒ＾１が−ＣＨ＿２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＿２−ＣＨ
＿２−Ｆ、−ＣＨ＿２−ＣＮおよび▲数式、化学式、表
等があります▼から選ばれる、請求項１に記載の化合物。３、ＸおよびＹが２，５−ジフルオロ、２，５−ジクロ
ロ、２，６−ジブロモ、２−フルオロ、５−フルオロま
たは２−ニトロから選ばれる、請求項２に記載の化合物
。４、化合物が７−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ｓｙｎ−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド）−３−（２，５−ジフル
オロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−メチル−Δ＾
３−セフェム−４−カルボン酸である、請求項３に記載
の化合物。５、化合物が７−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ｓｙｎ−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド）−３−（２，５−ジクロ
ロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ＾３−
セフェム−４−カルボン酸である、請求項３に記載の化
合物。６、化合物が７−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ｓｙｎ−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド）−３−（２，６−ジブロ
モ−３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ＾３−
セフェム−４−カルボン酸である、請求項３に記載の化
合物。７、化合物が７−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ｓｙｎ−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−フルオロ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ＾３−セフ
ェム−４−カルボン酸である、請求項３に記載の化合物
。８、化合物が７−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ｓｙｎ−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド）−３−（５−フルオロ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ＾３−セフ
ェム−４−カルボン酸である、請求項３に記載の化合物
。９、化合物が７−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ｓｙｎ−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−ニトロ−３
，４−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ＾３−セフェ
ム−４−カルボン酸である、請求項３に記載の化合物。１０、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、（Ａ）Ｘは水素原子もしくはハロゲンであり、かつＹは
ハロゲンであるか、もしくは（Ｂ）Ｘは水素原子であり、かつＹはニトロである）１１、ＸおよびＹが２，５−ジフルオロ、２，５−ジク
ロロ、２，６−ジブロモ、２−フルオロ、５−フルオロ
または２−ニトロである、請求項２に記載の化合物。１２、化合物が７−アミノ−３−（２，５−ジクロロ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ＾３−セフ
ェム−４−カルボン酸である、請求項１１に記載の化合
物。１３、化合物が７−アミノ−３−（２，５−ジフルオロ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ＾３−セ
フェム−４−カルボン酸である、請求項１１に記載の化
合物。１４、化合物が７−アミノ−３−（２，６−ジブロモ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ＾３−セフ
ェム−４−カルボン酸である、請求項１１に記載の化合
物。１５、化合物が７−アミノ−３−（２−フルオロ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ＾３−セフェム
−４−カルボン酸である、請求項１１に記載の化合物。１６、化合物が７−アミノ−３−（５−フルオロ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ＾３−セフェム
−４−カルボン酸である、請求項１１に記載の化合物。１７、化合物が７−アミノ−３−（２−ニトロ−３，４
−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ＾３−セフェム−
４−カルボン酸である、請求項１１に記載の化合物。