PT95419A - Processo de preparacao de um derivado da imidazolopropanamida e do (1s,2s)-3-amino-1-(2-amino-1h-imidazolil-4)-2-cloro-1-prepanol - Google Patents

Processo de preparacao de um derivado da imidazolopropanamida e do (1s,2s)-3-amino-1-(2-amino-1h-imidazolil-4)-2-cloro-1-prepanol Download PDF

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Jean-Marc Paris
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Rhone Poulenc Sante
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Description

7 í -4-85 ST 89035 MEMÓRIA PfcSCRTTWfl 0 presente invento reíere—se a um novo derivado da imidazoiopropanamida de fórmula:
Z 1 a sua preparação e à sua utilização» ftla fórmula (I), representa o radical tritiio»
Segundo o presente invento, o novo produto de fórmula (1) pode obter-se por seção de amoníaco sobre um produto de fórmula geral:
na qual Zj_ é definido como antsríorsBsnte, 2 2 representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, arilo ou aralquilo no qual a parte alquilo contém i a 4 átomos de carbono e Z3 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, arilo ou aralquilo no qual a parte alquilo contém i a 4 átomos de carbono» De preferência, Z2 representa um radical isopropilo e Z3 representa um átomo de hidrogénio, ou então Z2 representa um radical metilo e Z3 reoresenta um radical fenilo»
Seraimsnle, a acção do amoníaco sobre o produto de fórmula geral (II) efectua—se num solvente orgânico, eventualmente em presença de água a uma temperatura compreendida entre —20 e + 30°C. Beralmerste, todos os solventes orgânicos se podem utilizar, mas convêm, particularmente os álcoois (metanol, etanol), os éteres t; tetra— hidrof urano), os ésteres (acetato de meti lo, 7i 485 3ϊ 89035 acetato de etilo) e os hidrocarbonetos slifáticos haiogenatíos (cioreto de metilenoi.
Os produtos de fórmula geral (II) podem obter-se por condensação, em presença de uma base orgânica e de um sulfanato ae diaiquilboro, de um produto de fórmula geral:
• (in) na qual Z2 e Zz sSa definidos como anterio.-mente, sobre o aldeído de fórmula:
• (iv) 1 z na qual é definido como anteriormsrste, nas condições descritas por T. Owa ef.coil-, Chemistrv Letters, p. 1873 (1988)*
Bera1mente, a condensação realiza—se em presença de uma amina teciária tal como a tristilamina s de um -sulfanato tía diaiquilboro tal como o trif luorometanossulfonato de di-n-—outi1boro, operando num solvente orgânico inerte tal como o éter dietilico,- o tetra-hidrofurano ou o cloreto de metileno ou numa mistura destes solventes, a uma temperatura geralmente compreendida entre -78 s -s-20eC. O produto de fórmula geral (III) pode obter—ss segundo o procedimento descrito para A« Ahdel-Hagid et coli., J. Amer. Chem. Soe. 108, 4595 (1988), 0 produto de fórmula (IV) pode preparar—ss segundo o procedimento descrito por J. M. Kokosa et cal1,, ã. Qrg, Chem., 48, 3605 (1983).
/1 4Ô5 ST 89035 -4- 0 novo produto de fórmula (I) é particularmente útil para preparar o (18,2S}-3-am±no-l-< 2-amino-4-is-i-imidazoji.il)-2-cioro-l--propanoi que apresenta propriedades anti—tusaorais notáveis» nova
Na patente substância francêSa FR 85 10997 < antitumaral designada 2 5S5 020) descreveu-se pelo nosne de girolina, uma que é extraída de uma esponja identif içada em Pseudaxinyssa cantharella. A estrutura da girolina, na forma de base ou da sal, pode representar—se pela fórmula seguintes
na qual X representa um anilo tal como o anilo cloreto (Cl ). um produto correspondendo á estrutura dada acima conta com a presença de dois átomos de carbono assimétricos, pode existir na forma de 4 isómeros que correspondem aos enanteómsros dos aritro e treo racémicos.
Os estudos realizados na girolina mostram que o produto de origem natural corresponde ao isótnero (S, S) que pode representar—se da seguinte maneiras OHi
H
Segundo o presente invento, o produto de fórmula (V) pode obter-se realizando a sucessão de etapas seguintess a) por redução do produto de fórmula (I) obtem-se o produto os
-5— 71 485 ST 89035 fórmulas
na qual é definido como anteriormente. õeraimente, a redução realiza-se por uai hidreto. De preferência, utiliza—se um hidreto de boro, e mais particularmente o borano num solvente orgânico inerte escolhido entre os éteres tais como o tetra—hidrofurano a tuna temperatura geralmente superior a 0®C s de preferencia próxima de 603C« b) por acção de um agente de b1oqueamento da função amina sobre o produto de fórmula (VI) obtera-se o produto de fórmula gerais
OH
na qual Z_g_ é definida como anteriormente e Z representa um grupo protector da função amina facilmente substituível por um átomo de hidrogénio por hidrólise em meio ácido» De um interesse muito particular são os produtos de fórmula geral (VII) na qual Z representa o radical formilo, sobre um radical acilo ou aicoxicarbonilo no qual a parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono eventualmente substituído por um radical fenilo- De preferência, Z representa o radical terc—butoxicarbonilo ou o radical formilo. έ particularmente vantajoso de introduzir coma grupo protector, o grupo terc-butox icarbon i1o fazendo reagir o oicarbonato de di-terc-butilo operando num solvente orgânico 71 485 ST 89035 —
acetato de etiio a uma inerte tal como a cloreto de metileno ou o temperatura oréxima de 20°C. d por eliminação seieetiva cio grupo protector Z^, obtesa—se o produto de fórmula geral:
OH O k (vni) í H: na qual Z é definido como anteriormente.
Geralmente a substituição do radical tritilo, representada por , por um átomo de hidrogénio realiza—se por acção de um álcool a uma temperatura compreendida geralmente entre 30 e 100*0. 0s álcoois que convêm·· particularmenté-- bem são escolhidos entre o metanol, o etanolf o propanol, o isopropanal s o terc— -butanol.
Com o fim de acelerar a reacção, pode ser vantajoso operar em presença de um ácido orgânico tal como o ácido acético, o ácido térmico, o ácido òsnzóico ou. o ácido p—toluenossulfónico. d) por tíiazotação de um produto de fórmula geral (VIII)> por meio de um sai de diazúnio de fórmula gerais
Ar — N2*, ÍC“ €IX) na qual Ar representa um radical fenilo eventualmenta substituído por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos entre os átomos de halogéneo (flúor, cloro, bromo) e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi nos quais a parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono e nitro, e X” representa um anião tal como o ião cloreto, brometo, sulfato, tetrafluoroborato ou hexaf1uorofosfato, obtém-se o produto de fórmula geralϊ
Ε even tua i men te na forma de sal ? na. qual Ar e Z são definidas como anteriarments. A diazotação por assío de um sai de diazónio de fórmula gerai (IXJj eventualmente preparado in si tu, é geralmente realizada a uma temperatura próxima de 0®C operando numa solução aquosa básica diluída tal como uma solução aquosa de carbonato de sódio, e) por redução do derivado aso de fórmula geral CX> obtém-se o produto de fórmula geral:
OH
H na qual Z é definido como anteriormente.
Geralmente a redução realiza—se por meio de hidrogénio em presença tís um catalisador tal como o óxido tíe platina, operando num solvente orgânico tal como um álcool C metanols etsnol) a uma temperatura compreendida, de preferência, entre O e 30aC. f i por substituição do grupo protestar Z par um átomo de hidrogénio obtem-se o produto de fórmula CIV) que é o <lS52S)-3-—amino—1—(2—araina—4—1H—imidazolil}—2—cloro—1—propanol« A substituição do grupo protestar Z por um átomo de hidrogénio realiza—se geralmente em meio ácido operando em égua ou num álcool a uma temperatura compreendida, de preferência, entre 0 e 30®C. Como ácidos podem utilizar—se ácidos minerais tais como os ácidos clorídrico ou sulfúrico, ou ácido orgânicos
7i 485 ST 89035 -e- taxs como os ácidos fòrmico olí trifluoroacático. O produto . de fórmula (IV) assim obtido pode isolar-se eventual «sente na forma de sal, segundo as técnicas habituais.
Os exemplos seguintes, dados a titulo não limitativo, mostram como o invento pode ser posto em prática.
EXEHPlQ X A 14 g de (4R)—3-cloroacetil-4-(i-metiletii)-2-oxazolidinona em 70 cm°* de éter diefcílieo adiciona-se, durante 10 minutos a -75°C e sob atmosfera ds azoto, 13,3 cm-- de trietilamina e depois, durante i hora, 68 cm0 de uma solução molar de triflato de dibutilboro em cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional 30 minutos a -75SC e depois 2 horas a uma temperatura próxima de 20°0. Arrefece-se a -75°C e depois adiciona—se a esta temperatura, 11,5 g ds 1—tritii—4—ifflidazolocarboxsldeído em 52 csr·-* de cloreto de meti leno. Após 30 minutos de agitação a -75SC s depois 2 horas a 0eC hidroliSa—se a mistura reaccional com 100 cm°* de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio» A fase orgânica que decanta seca—se sobre sulfato de magnésio e concentra—se sob pressão reduzida C20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a 403C. Ao óleo residual obtido, diluído ess 125 cm°* de éter tíietílico, adiciona—se, a 0oC e sob agitação, 50 ca0 de metanol e depois 50 cm'-* de água oxigenada a 30%. Após 2 horas de agitação a 0ώϋ adiciona—se ao meio reaccional, 100 cít^ de uma solução saturada de hidrogenocarbonato ds sódio, trata—se a fase orgânica recuperada após decantação, sob agitação durante 2 horas e á temperatura próxima de 20®C» com uma quantidade catalítica de negro de platina. Seguidamente seca—se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e depois concentra-se sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kF‘a)a 45®C. Dissolve-se então o resíduo oleoso amarela recuperado em 100 cm0* de cloreto de meti leno e verte—se a solução obtida sobre 360 g de silica Merck (0,063— 0,200 mm) impregnada de cloreto de metileno e contida numa coluna de 4,5 cm de diâmetro» Eli .li—se com 1300 cm0, de cloreto de metileno e depois com 1: 200 cm0* de uma mistura- de clorato de metileno e metanol (99-1 em volumes). Os últimos 1200 cm0* de 72. 485 ST 89035
-9- eiuirio concentram-se à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio ; 2,7 kPa) a 40®C- Obtém—se 11,6 g de <4R, 2’R, 3'3)—3- (3'-hidroxi-2'-cíoro-3'-(i-triti1-4-lH-imidazoliI)propanoíi}-4-—ii—metiietil)—2—oxazolidinona na forma de um merengue branco, [au20 = -45,8° (c = 0,S23 CHCI3], cujo espectro RHN do protlo em clorofórmio deuterado apresenta as caracteristicas seguintes: -CH(CH3)2 a: 0,95 ppm -CHtCH3Í2 3: 2,40 ppm —CHg—0— Ss 4,23 ppm —CHCCH(CH3)23— as 4,43 ppm ~€H(0H)- δ: 5,26 ppm —OH(Cl)- Ss 6,00 ppm =CH—(5) Ss 6,90 Ppm EXEMPLO 2 A 2,7 g de (4R, 2'R, 3'S)—3—(3'—hidroKi—2'—cloro—3'—(i— —tritil—4—iH—imidazolil ) propanoí 1>—4—(1—metiletil)—2—oxazolidino— na em 11 cm-3 de tetra—hidrofurano adiciona-se 5,5 cm3 de amoníaco a 33%. Apôs 30 minutos de agitação a uma temperatura próxima de 20"C adiciona-se 200 cm0, de metanol e depois concentra—se o meio reaccional sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio 5 2,7 fcPa) a 45*C. Tritura-se o sólida recuperado em 30 o»0 de éter dietílico e depois filtra-se. Recupera-se assim 1,8 g tie (2R, 38)-3- hioroxi-2-cloro-3-Ci-tritil—4—iH-imidazol£I)propanamida na forma de um sólido branco que funde a 206SC, [ao20 - + 26,2° Cc = 1,1, CH3LÍH/ ],e cujo espectro RSiN em clorofórmio deuterado apresenta as caracteristicas seguintes: —Chi*Cl } — a: 4,55 ppm —ÇH(0H)— 3: 4,93 ppm =CH—C 5) Ss 6,80 ppm =CH-(2) 3: 7,30 ppm EXEHPLO 5 A 3,25 g de (2R,3S)—3—hidroxi—2—cloro—3—(1—tritil—4—1H— -imidazolil) propanamida em 325 cm’3 de tetra—hidrof urano seco & sob atmosfera de azoto, adiciona-se, ao refluxo do solvente e sob -10- 71 485 ST 89035 agitação, 15 cnr* de uma solução 2m de complexo dimeti Isul fure to de borano em tetra-hidrofurano. Após 30 minutas de agitação ao refluxo arrefece-se o meio reaccional a 20°C e depois adiciona—se progressivamente a esta temperatura, 25 cirr' de ácido clorídrico SN. Após alguns minutos de agitação diluí-se o meio reaccional com 200 cm--' de água. Após decantação, extrai-se a fase aquosa com duas vezes 100 cir^ de acetato ds etilo e depois alcaiiniza—se a uma temperatura próxima de 5°C com 22 cfir3 de soda a 30%. A extracção da fase aquosa alcalina com trâs vezes 100 cib^ de acetato de etilo conduz a uma solução orgânica que se seca sobre sulfato de magnésio e depois se concentra sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a 45° C. Obtem-se 2,7 g de (IS,2S)-3-amino-2-cloro-i—(1-triti1-4—IH-imidazoli1)-1—propanol na forma de um merengue branco utilizado no estado bruto na etapa seguinte e cujo espectro RMN em clorofórmio deuterado apresenta as caracteristicas seguintess -LH--NH- âs 3, lfcí ppm -ÇH(Cl)- 8: 4,32 ppm —ÇHC0H)- 3: 4,90 ppm =ÇH-(5) a: 6,90 ppm =ÇH-C2) â: 7,44 ppm EXEMPLO 4 A 2,68 g ds (,1S,2S>—3—amino—2—cloro—1—(i—tritil—4—1H— -imidazolil)-l-propanol adiciona-se, sob atmosfera de azoto a uma temperatura próxima de 20°C e sob agitação, 50 csò de cloreto de metileno e depois 1,39 g de bicarbonato de di—terc-butilo»
Deixam—se os reagentes assim em contacto durante 2 horas e depois adiciona-se 0,66 -~ϊΐ·,ύ de dietilamina. Mantém-se então o meio reaccional sob agitação durante 15 minutos e depois lava—se a fase ciarometiiénica com 50 cm^ de água. Seca—se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e depois concentra-se á secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio j 2,7 kPa) a 40°C. Dissolvem-se os 3,4 g de resíduo obtido em 10 cs3 de cloreto de metileno e verte-se a solução sobre 100 g ds sílica Merck (0,040-0,063 mm) contida numa coluna de 3,5 cm ds diâmetro. -11- /a 465 BT 69035 tmi-se coa uma mistura de cloreto de meti leno e metanol 5 99-1 volumes). Eliminam-se os primeiros 340 cíb* e evaporam—se os 3b’-· cítí‘-‘ seguintes à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio -2,7 kPa) a 45®C. Recuperam—se assim 2,3 g de (16,26)—3—M—rerc-ou toKicarbonilamino-2-cloro-i—(i-tritil-4-iH-imidazolili-l-propauol na forma de um sólido branca que funde a 168eC, E«o^ = l-c = 1,02, CHCI3}], cujo espectro RMN em clorofórmio deuterauu apresenta as características seguintes: —C(ÇH3)3 -CHg-MH--ÇH(C1i--CH(0H)-=CH— 1.5) =ÇH-(2) EXEMPLO 5 i> s 1,46 ppm §s 3,50 s 3,86 ppm Se 4,32 ppm S s 4,68 ppm Ss 6,S5 ppm S: 7,41 ppm A 2,3 g de CÍS,2Sl-3-terc-buiaxicârboriiIa®ino—2—cloro—1-(1- -tri. ti 1-4-lH-imidazol11)-1-propanol em 70 cm3 de i-propanol adiciona-se 0,25 cnr3, de ácido acético glacial» Leva-se a solução obtida ao refluxo sob atmosfera de azoto durante 24 horas» Após arrefecimento á temperatura ambiente concentra-se o meio reaccionai à secura sob pressão reduzida (£0 mm de mercúrio; 2»7 kPa) a 40°C. Dissolve-se o resíduo obtido em 50 cm3 de cloreto de meta.leno e verte-se a solução sobre 75 g de sílica Merck (0,040--0,063 mm) contida numa coluna de 3 cm de diâmetro. Elui-se com SOO cr’ de uma mistura de cloreto de metileno e metanol (95—5 e* volumes). Eliminam-se estes eluidos e depois prossegue—se a eluiçáo com £40 cns^ de uma mistura de cloreto de meti lano e metanol (9—1 em volumes). Concentram-se estes eluidos a secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a 40aC. Obtém--se assim 1,1 g de (IS,2S)-3-terc-butox icarboni1amino-2-cloro—1--{4-iH-imidazolil)-l-propanol na forma de merengue, = -4,6° vc = 1,01, CHCI3)3, cujo espectro RMN em clorofórmio tieuterado apresenta as caracteristicas seguintes2 -C(Çh3>3 % s 1,48 ppm -CH2~MH— gs 3,40 e 3.73 ppm
71 435 ST 89035 — 12— —CH t Cl)- S £ 4,36 ppm -CH(QH)— â s SZ Λ %*“ S$ "W* PP® —CH—(5) â ” 7,13 ppm —ÇH~(2) 7,64 pp® EXEMPLO b
Solubi1izam-se 1,08 g da (13,23)-3-ierc-buiox icaroon i1amino--2-cí.ora-l-(4-iH-im±dazolil)—i—propanol em 7 cm^* de metanol. Adiciona-se em seguida a esta solução arrefecida a 2°C, 37 αηώ de água e depois 32 cm^ de uma solução aquosa a 10% tíe carbonato ae sódio. Adiciona-se então, durante 20 minutos e mantendo a temperatura do meio reaccional a 2a C, uma solução de cloreto de 4-c iorofeni idiazónio (obtido a partir de 0,5 g de 4—cloroanilina dissolvida em 29 csir5, de ácido clorídrico IN, à. qual se adiciona a 2*0,, durante 5 minutos e sob agitação, uma solução de 276 mg de nitrito de sódio em 5 cm3 de água). Após 20 minutos de agitação suplementar a 2°C filtra—se o precipitado amarelo alaranjado que em seguida se lava cosi 40 ci0 de água. Obtém—se assim 1,28 g de um primeiro lote de produto bruto. Por outro lado, entrai—se o filtrado duas vezes com 40 cm0" de clorofórmio e depois reunem-se as fases orgânicas clorofórmicas, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e depois concentram-se à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio ; 2,7 kPa) a 40°C. Reunem-se os 170 mg de resíduo vermelho obtido aos 1,23 g do primeiro lote e dissolve-se o conjunto em 4 cm5 de clorofórmio, depois verte-se sobre 50 g de sílica Merck (0,040-0,083 mm) impregnada de clorofórmio e contida numa coluna de 3 c® de diâmetro. Elui—se com SOO cm3 de uma mistura de clorofórmio e metanol (99-1 e® volumes) e depois com 400 css^ de uma mistura da clorofórmio e metanol (93—2 em volumes). Eliminam-se estes eluidos. Elui—se por fim 460 cn^ de uma mistura de clorofórmio e metanol (97—3 em volumes) e concentra-se o eluida correspondente è secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio § 2,7 kPa) a 40®C. Obtém—se 850 mg de (Í3,2S)—3-terc—butoKÍcarboniiamino-2—claro-1—£2-4—cio— rofenilazo)-4-lH—imidazolil3“1—propanol na forma de um sólido amarelo que funde a Í95°C, = +22,13 (c *= 1,01, CH3GH3, e cujo espectro RMN do protão em sulfóxido tíimetílico· deuterado
7i 485 ST S9035 -13- aoresenta as caracteristicas seguintess —C ϊ CH313 3 i 1,43 ppm -CHg-fttH- 3,40 ppm -cm ci)— â · 4,42 ppm —CH(QH)- Ss 4,92 ppm =Cf-i-í 5) S* 7,32 ppiíl EXEMPLO 7
Agita—se uma suspensão de 82 mg de óxido da platina em 2 car^ de metanol sob corrente de hidrogénio á temperatura ambiente e á pressão atmosférica durante 45 minutos» Dilui—se a suspensão de platina prê-reduzida assim obtida com 50 ciir5 de metanol, ndícíona—se então 4,96 ca° de uma solução metanólica de ácido cioridrico IN e depois 820 mg de (ÍS,2S)—3—terc—butoxicarboniiami-no-i-[2-(4-clorofenilazo)—·4-iH—imidazolil3—2—claro—i—propanol. Agita—se o meio reaccianal sob corrente de hidrogénio, à pressão atmosférica e è temperatura ambiente durante 24 horas. Após se ter purgado a aparelhagem com azoto, separa—se a platina por filtração. Concentra-se a solução metanólica obtida â secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrios 2,7 kPa) a 40*C. Retoma—se o õieo recuperado com 30 cít5 de metanol e com 23 cm'5 de uma solução metanólica de acido clorídrico 3N. Agita-se a solução obtida a temperatura ambiente durante 4 horas s depois concentra—se á secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio s 2,7 fcPaj a 403C. Dissolve-se o resíduo oleoso obtido (1 g) em·-· 20 csr5 de uma mistura de acetato de etilo—metiletilcetona—ácido fórmieo-àgua t.5-3-i-i em volumes) e 2 cm'5 de metanol. Verte-se a solução assim obtida sobre 100 g de sílica Merck (0,040-0,063 mm} impregnada de acetato de etilo e contida numa coluna de 3,5 cm ds diâmetro. Eiui—se em primeiro lugar com 600 cm-5 de uma mistura de acetato ds etilo—meti letilcetona—-ácido fórmico—água (5-3-0,5-0,5 em reduzida volumes) e depois faz—se aumentar as proporçSes de ácido fórmico e de á.gua eluindo com 600 ca5 de uma mistura quaternária í 5—3— —0,75—0,75 em volumes) e por fim com 1200 cm'5 de uma mistura quaternária (5-3-0,8-0,8 em volumes). Os últimos 600 cor5 de eiuido recuperados concentram—se â secura sob pressão /1 4U3
S í 09U35 -14- (20 iiun de mercúrio js 2,7 kPa ) a 45° C. Recuperam—se 280* mq de resíduo na forma de merengue que ss p6'e em solução no· mínimo de etanol e se elu-i com etanol absoluto sobre uma coluna de 2 cm de diâmetro contendo 220 cm3 de gel Sephadex LH 20 no etanol. Após concentração è. secura sob pressão reduzida C i mm de mercúrio ; 0.13 kPa) a 4-0°C da solução etanólica recuperam—se 190 nag de dicloridrato de {IS,2S)-3-amino-l-{2-amino-4-lH-imiciazo 1 iI}-2- cloro—1-propanol na forma de um merengue higroscópico branco, r«D20 = + 7,2® (c = 1,20, CH3OH)3, e cujo espectro RMN do protão em sulfóxido dimetílico deuterado, espectro idêntico ao do produto natural , apresenta, as característieas seguintess —OHy-NHg §s 3,1 s 3,3 ppm —CHÇC1)- 8: 4,55 ppm —CH(OH j- 4,95 ppm -ÇH-(5) Ss 6,75 ppsa EXEMPLO 8 A 7,6 g de <4R, 5R)—3—c1oroacetiI—4—meti1—3—fen i1—2— oxazolidinons í30 mmoles) em 7é c®d de cloreto de metileno, adiciona-se rapidamente a -30aC, 5,75 cm3 de etildiisopropilamina (33 mmoles), e depois durante 50 minutas, 30 cm3 de uma solução molar de triflato de dibutilboro em cloreto de metileno (30 mmoles). Agita-se durante 1 hora e 30 minutos a -30®C e depois adiciona—se, durante 45 minutos a esta temperatura, 10,15 g de 1— -tritxi-4-ifflídazolocsrboxãldeá.dQ (23 misoles) em 25 cm- de cloreto ds metileno» Após 30 minutas de agitação a —30*C, adiciona—se 20 orr5, de água e depois deixa-se voltar a subir a temperatura para próximo de 0°C.
Adiciona —ss sn tão durante 20 minutos uma solução de 15 csir* de agua oxigenada a 30% em 15 cm3 de metanol. Após 30 minutos ds agitação, separa-se a fase orgânica por decantação e depois lava—se com 30 cnr3, de água, com 20 cm3 de uma solução de tiossulfato de sódio a 10% e depois com 2 vezes 30 cm3 de água e por fim seca—se sobre sulfato de magnésio. Após filtração e concentração à secura, obtem-se 20,9 g de um produto na forma de um merengue laranja cuja análise por cromatografia líquida de -15- 71 485 βΤ S9035 aita resolução mostra que contêm 58% de (4R, 5R, 2'R, 3'S)-3—E3'--hídroxi-2'-cloro-3'-(l-tritil-4-iH-imidazoli1)propanoí13-4--meti1-5—fenil-2-oxazo1idinona. 0 rendimento é de 52%. 0 produto obtido pode-se separar quantitativamente dos outros isómeros por cromatografia sobre sílica aluindo com uma mxstura hexano-aceiato de etilo C6-4 em volumes). 0 presente invento refere-se igualmente a composições farmacêuticas que contem o produto de fórmula (IV) quando ele se obtém segundo o procedimento do presente invento em associação com qualquer outro produto farmaceutícamente aceitável que seja inerte ou fisiologicamsnte activo.
Estas composições podem-se apresentar sob qualquer forma apropriada à via de administração prevista. A via parenteral é a via de administração preferencial e espacialmente a via intravenosa.
As composições segundo o invento para administração parenteral podem ser soluções estéreis aquosas ou não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode—se empregar o propiienoglicol, os óleos vegetais, em particular azeite, e os ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo o oleato de etilo. Estas composições podem igualmente compreender adjuvantes em particular agentes molhantes, emulsionantes ou de dispersão. A esterilização pode-se fazer de várias maneiras, por exemplo com a ajuda de um filtro bacteriológico, incorporando na composição agentes esteri1izantes, por irradiação ou por aquecimento. Podem igualmente preparar-se na forma de composições solidas estéreis que se podem dissolver ou dispersar no momento da utilização em água estéril ou eirs qualquer outro meio estéril xnjectável. O produto de fórmula Cl) é particularmente ótil no tratamento de hemopatias malignas e de tumores sólidos em doses diárias geralmente compreendidas entre 0,1 e 1 mg/kg para via intravenosa para ura adulto. 71 465 6Τ 69035
-16- 0 exemplo seguinte, dado a titula nSa limitativo, ilustra uma composição segundo o.invento»
EXEMPLO
Prepara-se uma solução contendo 16 mg/cnr5, de dicloridrato de (lã, 2S)-3-amino—1-(2-amino-4-lH-ímidazoli1)-2-cloro-l-propanoI, dissolvendo 1,6 g deste produto em soluto fisiológico apirogeno em quantidade suficiente para se obter 100 cíbò. Reparte—se a solução obtida assepticamente em ampolas na razão de 5 cmc” por ampola. Seiam—se as ampolas e contam, cada uma, 80 mg de dicloridrato de (IS, 2S)—3—amino—1—(2—amino—4—1H—imidasolil)—2— -cloro-i-propanol.

Claims (2)

  1. 7i 4S5 ST 89035 -17-
    REIVINDICflCflES i — Processo de preparação de um novo derivado da imidazolo prapanamida de fórmulas
    na qual Zi representa o radical tritilo, caracterizado por se fazer reagir o amoníaco com um produto de fórmula gerais
    na qual representa o radical tritilo., Z2 representa um radical alquila contenda 1 a 4 átomos de carbono, arilo ou aralquilo no qual a parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono e Z3 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo no qual a parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, operando num solvente orgânico, eventualmente em presença de água, a uma temperatura compreendida entre -20 e +3000, e se isolar o produto obtido.
    2 - Processo de acorda com a reivindicação 1, caractsrizado por se fazer reagir o amoníaco com um produto de fórmula gerais
    71 4S5 âT 89035 -18- na qual representa o radical tritilo, Z2 representa um radical isopropilo e Z3 representa uat átomo de hidrogénio ou então Z2 representa um radicai metilo e Z3 representa um radicai feniio. 3 — Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterisado por o solvente ser escolhido entre os álcoois, os éteres, os ésteres e os hidroçarbonstos alifáticos halogenados.
    4 - Processo para a preparação do í IS, 2S) -3-amino-l- C 2-—amino—1H—imidazolil—4)—2—cloro—i—propanol, caracteriaado pors a} se reduzir o produto obtido de acordo com o processo da reivindicação 1 por meio de um boro-hidreto, num solvente orgânico inerte, a uma temperatura superior a 020, para se obter um produto de fórmulas OE
  2. 2 Z í 1 na qual Zj_ é definido como na reivindicação 1, b) se bloquear a função amina com um grupo protector escolhido entre os radicais formilo, acilo ou a1coxicarboni1o, para se obter um produto de fórmulas OH
    Cl na qual ê definido como numa das reivindicaçães 1 ou 2 e 2 representa um grupo protector da função amina, c) se eliminar, selectivamente, o grupo protector Zj_ do produto assim obtido, por acção de um álcool, a uma temperatura compreendida entre 30 e 10020, para se obter um produto de fórmula: 7i âT ÕVOo>5
    OH
    HH-Z S. na qual Z é definido coíbo anteriormente, ti) se diazotar o produto obtido, por meio de um sal de diazónio, eventualmente preparado in situ. de fórmula gerais Ar - Nf s X“ na qual Ar representa um radical fenilo eventualmente substituído e X” representa um anião escolhido entre os iffes cloreto, brometo, sulfato, hexafluorofosfato ou tetrafluoroborato, operando em meio básico aquoso, a uma temperatura próxima de 02C, para se obter um produto de fórmula geral: OH
    I H na qual Ar e Z são definidos como anteriormente, e) se reduzir, por meio de hidrogénio em presença de um catalisador, o derivado azo, assim obtido, para se obter um produto de fórmula gerais
    H na qual Z é definido como an teriormen te, e depois f) se substituir o grupo protector Z por um átomo de hidrogénio, operando em meio ácido a uma temperatura compreendida 7i 485 óT 89035 —20— entre 0 e 302C, para se obter o í ISs2S)-3-am±no-l-C 2-afliiriQ-iH -imidazolil-4)-2~clora-i-propanal que se isola» eventual mente,, n forma de sal« Lisboa, „ f 0* OC Í. ; J Kj Por RHÕNE-POULENC ΒΆΗΤή - O AGENTE OFICIAL -
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