JPH03120258A - 新規なイミダゾールプロパンアミド誘導体、その製法と使用 - Google Patents

新規なイミダゾールプロパンアミド誘導体、その製法と使用

Info

Publication number
JPH03120258A
JPH03120258A JP2256793A JP25679390A JPH03120258A JP H03120258 A JPH03120258 A JP H03120258A JP 2256793 A JP2256793 A JP 2256793A JP 25679390 A JP25679390 A JP 25679390A JP H03120258 A JPH03120258 A JP H03120258A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
group
product
amino
imidazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2256793A
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Commercon
アラン・コメルコン
Jean-Marc Paris
ジヤン―マルク・パリ
Xavier Radisson
ザビエル・ラデイソン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc Sante SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante SA filed Critical Rhone Poulenc Sante SA
Publication of JPH03120258A publication Critical patent/JPH03120258A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D233/16—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D233/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 ｆ）保護基Ｚを酸性媒質中にて０乃至３０°Ｃ間の新規
なイミダゾールプロパンアミド誘導体、ソの製造及びそ
の使用に関する。
式（Ｉ）において、ＺＩはトリチル基を表わす。
本発明によれば、式（１）の新規な生成物は一般式 式中、２．は上記のものであり、２．は炭素原子１〜４
個を含むアルキル基、アリール基またはアルキル部分が
炭素原子１〜４個を含むアラルキル基を表わし、モして Ｚ３は水素原子または炭素原子１〜４個を含むアルキル
基、アリール基もしくはアルキル部分が炭素原子１〜４
個を含むアラルキル基を表わす、 の生成物に対するアンモニアの作用により得られる。好
ましくは、２．はイソプロピル基を表わし、そして２３
は水素原子を表わすか、或いはまたＺ！はメチル基を表
わし、モして２．はフェニル基を表わす。
一般に、一般式（Ｉｔ）の生成物に対するアンモニアの
作用は有機溶媒中で、随時水の存在下にて−２０乃至３
０°Ｃ間の温度で行う。一般に、すべての有機溶媒を使
用し得るが、アルコール（メタノール、エタノール）、
エーテル（テトラヒドロフラン）、エステル（酢酸メチ
ル、酢酸エチル）及びハロゲン化された脂肪族炭化水素
（塩化メチレン）が特に適している。
一般式（■）の生成物は、Ｔ、オーフ（Ｏｗａ）ら、ケ
ミストリー・レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌ　ｅＬ
Ｌｅｒｓ）、１８７３頁（１９８８）に記載の条件下に
て、有機塩基及びジアルキルボロンスルホネートの存在
下で一般式 式中、Ｚ２及びＺ、は上記のものである、の生成物を式 （ 式中、Ｚｌは上記のものである、 のアルデヒドと縮合させることにより得ることができる
。
一般に、縮合は第三級アミン例えばトリエチルアミン及
びジアルキルボロンスルホネート例えばジ−ｎ−ブチル
ボロントリフルオロメタンスルホネートの存在下で、不
活性有機溶媒例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランもしくは塩化メチレンまたはこれらの物質の混合物
中にて、一般に−７８乃至２０℃間の温度で行う。
一般式（Ｉ［［）の生成物はＡ、アブデルーマジツド（
Ａ　ｂｄｅｉＭ　ａｇｉｄ）ら、Ｊ　、　Ａ　ｖａｅｒ
、ｃ　ｈｅｍ、　Ｓ　ｏｓ。
１０８．４５９５　（１９８６）に記載される方法によ
り得ることができる。
式（ＩＶ）の生成物はＪ、Ｍ、ココサ（Ｋ　ｏｋｏｓａ
）ら、Ｊ　、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、±８．３６０５　（
１９８３）に記載の方法により製造し得る。
式（Ｉ）の新規な生成物は例外的な制癌特性を持つ（ｌ
　Ｓ、２Ｓ）−３−アミノ−１−（２−アミノ−１Ｈ−
イミダゾル−４−イル）−２−クロロ−０ｌ−プロパノ
ールを製造する際に特に有用である。
フランス国特許第８５／１０．９９７号（２，５８５，
０２０）においては、プソイダキシニサ・カンタレラ（
Ｐ　５ｅｕｄａｘｉｎｙｓｓａ　ｃａｎｔｈａｒｅｌｌ
ａ）として定義される海綿から抽出されるギロリン（ｇ
ｉｒ。
１　ｌ　１ｎｅ）の名称で示される新規な制癌物質が記
載されている。
塩基または塩形態のギロリンの構造は式式中、Ｘ−は塩
素陰イオン（ｃ　ｎ−）の如き陰イオンを表わす、 により表わし得る。
２個の不斉炭素原子の存在の結果として、上記の構造に
対応する生成物はエリスロ及びスレオラセミ体のエナン
チオマーに対応する４つの異性体の状態で存在し得る。
ギロリンに対する研究により天然の生成物は式で表わし
得る（Ｓ、Ｓ）異性体に対応することが示される。
本発明により、式（Ｖ）の生成物は順次読いての工程を
行うことにより得ることができる：ａ）　式（１）の生
成物の還元により、式Ｈ Ｉ 式中、Ｚｌは上記のものである、 の生成物が得られる。
一般に還元は水素化物を用いて行う。好ましくは、水素
化ホウ素、更に特にポランをエーテル例えばテトラヒド
ロフランから選ばれる不活性有機溶媒中にて、一般に０
°Ｃ以上、好ましくは６０°Ｃの範囲の温度で用いる。
ｂ）式（Ｖｌ）の生成物上のアミン官能基をブロックす
る試薬の作用により、一般式 式中、Ｚｌは上記のものであり、そしてＺは酸性媒質中
で加水分解する際に水素原子により容易に置換し得るア
ミン官能基を保護する基を表わす、 の生成物が得られる。極めて特に重要なものはＺがホル
ミル基または随時フェニル基で置換されていてもよいア
シル基もしくはアルキル部分が炭素原子１〜４ＷＡを含
むアルコキシカルボニル基ヲ表わす一般式（■）の生成
物である。好ましくは、Ｚはｔ−ブトキシカルボニル基
またはホルミル基を表わす。
ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを不活性有機溶媒例えば
塩化メチレンまたは酢酸エチル中にて２０′Ｃの範囲の
温度で反応させることにより保護基としてｔ−ブトキシ
カルボニル基を導入することが特に有利である。
Ｃ）保護基Ｚ１の選択的除去により、一般式式中、２は
上記のものである、 の生成物が得られる。
一般に、ｚｌにより表わされるトリチル基の水素原子に
よる置換は一般に３０乃至１００°Ｃ間の温度でアルコ
ールの作用により行う。特に適するアルコールはメタノ
ール、エタノール、プロパツール、インプロパツール及
び（−ブタノールから選ばれる。
反応を加速する目的で、有機酸例えば酢酸、ギ酸、安息
香酸またはＩ）−トルエンスルホン酸の存在下で処理す
ることが有利であ＃７得る。
ｄ）一般式（■）の生成物と一般式 Ａｒ−Ｎ２”　Ｘ−（ＴＩ　） 式中、Ａｒは随時ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）
及び炭素原子１〜４個を含むアルキル基またはアルキル
部分が炭素原子１〜４個を含むアルコキシ基及びニトロ
基から選ばれる同一もしくは相異なる基１個またはそれ
以上で置換されていてもよいフェニルを表わし、そして
Ｘ−は陰イオン例えは塩素、臭素、硫酸、テトラフルオ
ロホウ酸またはヘキサフルオロリン酸イオンを表わす、 のジアゾニウム塩との反応により、適当ならば塩の状態
の一般式 Ｈ 式中、Ａｒ及び２は上記のものである、の生成物が得ら
れる。
随時その場で調製される一般式（ＩＮ）のジアゾニウム
塩との反応は一般に０°Ｃの範囲の温度で希釈塩基性水
溶液例えば炭酸ナトリウム水溶液中にて行う。
ｅ）一般式（Ｘ）のアゾ誘導体の還元により、一般式 式中、２は上記のものである、 の生成物が得られる。
一般に、反応は有機溶媒例えばアルコール（メタノール
、エタノール）中にて好ましくは０乃至３０℃間の温度
で触媒例えば酸化白金の存在下にて水素を用いて行う。
ｆ）水素原子による保護基Ｚの置換により、式％式％ ノー１−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾルー４−イル）
−２−クロロ−１−グロパノールが得られる。
水素原子による保護基２の置換は一般に水またはアルコ
ール中の酸性媒質中にて好ましくは０乃至３０℃間の温
度で行う。酸として、無機酸例えば塩酸もしくは硫酸ま
たは有機酸例えばギ酸もしくはトリフルオロ酢酸を使用
し得る。
これにより得られる（Ｖ）の生成物は通常の技術により
、随時塩の状態で単離し得る。
本発明を限定するものではない続いての実施例は如何に
本発明を実施し得るかを示す。
実施例１ ジエチルエーテル（７０ｃ　ｃ）中の（４Ｒ）−３−ク
ロロアセチル−４−（１−メチルエチル）−２−オキサ
ゾリジノン（１４ｇ）に１０分間にわたって一７５℃及
び窒素雰囲気下でトリエチルアミン（１３，３ｃｃ）を
加え、次に塩化メチレン中のジブチルポロントリ７レー
トの１モル溶液（６８ｃ　ｃ）を１時間にわたって加え
た。反応混合物を一７５℃で３０分間、次に２０℃の範
囲の温度で２時間撹拌した。このものを−７５℃に冷却
し、次に塩化メチレン（５２ｃ　ｃ）中の１−）リチル
ー４−イミダゾールカーポアルデヒド（１１，５ｇ）を
この温度で加えた。−７５℃で３０分間、次に０℃で２
時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水
溶液（１００ｃｃ）で加水分解した。静置した有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（２０ｍｍ
Ｈｇ；２゜７ｋＰａ）にて４０℃で濃縮した。ジエチル
エーテル（１２５ｃｃ）中に希釈した得られた残渣油に
メタノール（５０ｃｃ）、次に３０％過酸化水素（５０
ｃ　ｃ）を０℃で撹拌しながら加えた。０℃で２時間撹
拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｃｃ）
を反応媒質に加え、そして静置した後に回収しｔ；有機
相を撹拌しながら２時間２０℃の範囲の温度で触媒量の
白金黒を用いて処理した。次に有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、その後減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．
７ｋＰａ）にて４５℃で濃縮した。次に回収した黄色の
油状残渣を塩化メチレン（１００ｃｃ）に溶解し、そし
て得られた溶液を塩化メチレンを含浸させ、そして直径
４．５ｃｍ中に含有されたメルク（Ｍｅｒｃｋ）シリカ
（０，０６３〜０．２００ｍｍ）（３６０ｇ）上に注い
だ。塩化メチレン（１８００ｃｃ）並びに次の塩化メチ
レン及びメタノール（９９：１容量）の混合物（１２０
０ｃｃ）を用いて溶出を行った。溶出液の最終部分（１
２００ｃｃ）を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰ
ａ）にて４０℃で乾固するまで濃縮した。（４Ｒ，２’
Ｒ，３’５）−３−［３’−ヒドロキシ−２′−クロロ
−３′−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル
）グロパノイル］　−４−（１−メチルエチル）−２オ
キサゾリジノン（１１，６ｇ）が白色のメレンゲ状生成
物の状態で得られｔａＨ＝−４５，８゜（ｃ＝０．８２
．ＣＨＣｌｈ）］　、重クロロホルム中のそのプロトン
ＮＭＲは次の特性を有するニーＣＨ（ＣＨｓ）ｉ　　　
　　　δ：　０．９５ｐｐｍ−ＣＨ（ＣＨ３）２　　　
　　　　δ：　２．４０ｐｐｍ−ＣＨ，−０−δ：　４
．２３ｐｐｍ −ＣＨ［ＣＨ（ＣＨｓ）ｚｌ−δ：　４．４３ｐｐｍＣ
Ｈ（ＯＨ）−δ：　５．２６ｐｐｎ＋−ＣＨ（ＣＱ）−
δ：　６．００ｐｐｍ＝ｃｎ−（５）　　　　　　　δ
：　６．９０ｐｐｍ＋実施例２ ３３％アンモニア溶液（５−５ｃｃ）をテトラヒドロフ
ラン（ｌｌｃｃ）中の（４Ｒ，２’Ｒ。
３’５）−３−［３’−ヒドロキシ−２′−クロロ−３
’−（１４リチルーｌＨ−イミダゾルー４−イル）プロ
パノイル］　−４−（１−メチルエチル）−２−オキサ
ゾリジノン（２，７ｇ）に加えた。
２０°０の範囲の温度で３０分間撹拌した後、メタノー
ル（２００ｃ　ｃ）を加え、次に反応媒質を減圧下（２
０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）にて４５℃で濃縮した
。回収した固体をジエチルエーテル（３０ｃｃ）中で粉
砕し、次に濾別した。これにより（２Ｒ，３Ｓ）−３−
ヒドロキシ−２−クロロ−３−（１−１−リチルーｌＨ
−イミダゾルー４−イル）プロパンアミド（１，８ｇ）
が白色固体、融点２０６°Ｃ［σ賀＝＋２６．２°（ｃ
＝１−１ｑＣＨ，ＯＨ）］の状態で回収され、その重ク
ロロホルム中のＮＭＲスペクトルは次の特性を有するニ
ーＣＨ（ＣＱ）−δ：　４．５５ｐｐｍ−ＣＨ（ＯＨ）
−δ：　４．９３ｐｐｍ＝ＣＨ−（５）　　　　　　　
　δ：　６．８０ｐｐｍ＝ＣＨ−（２）　　　　　　　
　δ：　７．３０ｐｐｍ実施例３ テトラヒドロ７ラン中のボラン／ジメチルスルフィド錯
体の２Ｍ溶液（１５ｃｃ）を溶媒の還流下及び撹拌しな
がら乾燥テトラヒドロフラン（３２５ｃ　ｃ）中及び窒
素雰囲気下の（２Ｒ，３Ｓ）３−ヒドロキシ−２−クロ
ロ−３−（１−）リチル−ＩＨ−イミダゾル−４−イル
）プロ／くンアミド（３，２５ｇ）に加えた。還流下で
３０分間撹拌した後、反応媒質を２０℃に冷却し、次に
この温度で６Ｎ塩酸（２５ｃ　ｃ）を徐々に加えた。
数分間撹拌した後、反応媒質を水（２００ｃ　ｃ）で希
釈した。沈殿させた後、水相を酢酸エチル（２Ｘ１００
ＣＣ）で抽出し、次に５℃の範囲の温度で３３％水酸化
ナトリウム（２２ｃ　ｃ）を用いてアルカリ性にした。
アルカリ性水相を酢酸エチル（３Ｘ１００ｃｃ）で抽出
することにより有機溶液が生じ、このものを硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、次に減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２
．７ｋＰａ）にて４５℃で濃縮した。（１Ｓ，２Ｓ）−
３−アミノ−２−クロロ−１−（１−トリチル−１Ｈ−
イミダゾル−４−イル）プロパツール（２，７ｇ）が白
色のメレンゲ状生成物の状態で得られ、次の工程におい
て粗製状態で用い、そしてその重クロロホルム中のＮＭ
Ｒスペクトルは次の特性を有する： ＣＨ２−Ｎｌ２　　　　　　δ −ＣＨ（ＣＩ２）−δ −ＣＨ（ＯＨ）−δ ・ＣＨ−（５）　　　　　　　　　　δ・ＣＨ−（２）
　　　　　　　　　　δ：　３．１８ｐｐｍ ：　４．３２ｐｐ＋ａ ：　４．９０ｐｐｍ ：　６．９０ｐｐｍ ：　７．４４ｐｐｍ 実施例４ 塩化メチレン（５０ｃ　ｃ）及び次にジ−ｔ−ブチルジ
カーボネート（１，３９ｇ）を窒素雰囲気下にて２０℃
の範囲の温度で撹拌しながら（ＩＳ。
２Ｓ）−３−アミノ−２−クロロ−１−（１−トリチル
−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−！−プロパノール（
２，６８ｇ）に加えた。反応体をこれらの条件下で２時
間保持し、次にジエチルアミン（０，６６ｃ　ｃ）を加
えた。次に反応媒質を１５分間撹拌し続け、その後塩化
メチレン相を水（５０ｃｃ）で洗浄した。有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次に減圧下（２０ｍ
ｍＨｇ；２．７ｋＰａ）にて４０℃で乾固するまで濃縮
した。得られた残渣（３，４ｇ）を塩化メチレン（１０
ｃ　ｃ）に溶解し、そして溶液を直径３．５ｃｍのカラ
ムに含有されるメルクシリカ（０，０４０〜０−０６３
ｍｍ）　　（ｌ　ＯＯｇ）上に注いだ。塩化メチレン及
びメタノール（９９：１容量）の混合物を用いて溶出を
行った。最初の部分（３４０ｃ　ｃ）を捨て、そして次
の部分（３６Ｑｃｃ）を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２
．７ｋＰａ）にて４５°Ｃで乾固するまで蒸発させた。
これにより（Ｉｓ、２Ｓ）−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−２−クロロ−１−（１−トリチル−
１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フロパノール（２，３ｇ
）を白色固体、融点１６８℃［ａ智−一３．７°　（ｃ
−１，０２、ＣＨＣｌ２ｓ）　］　ノ状態で生成させ、
その重クロロホルム中のＮＭＲスペクトルは次の特性を
有するニ ーＣ（ＣＨ３）３　　　　　　　δ：　１．４８ｐｐｍ
ＣＨ，−ＮＨ−＆　：　３．５０及び３．８６ｐｐｍ−
ＣＩｌ（Ｃ１２）−δ：　４．３２ｐｐｍ−（Ｊｌ（Ｏ
）ｌ）−δ：　４．６８ｐｐＩ１１＝ＣＨ−（５）　　
　　　　　　δ：　６．８５ｐｐｍ＝ＣＩ（−（２）　
　　　　　　　δ：　７．４１ｐｐｍ実施例５ 氷酢酸（０，２５ｃｃ）を１−プロパノール（７０ｃｃ
）中の（Ｉｓ、２Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−クロロ−１−（１−ト！Ｊチルー１Ｈ−イミ
ダゾル−４−イル）−１−プロパノール（２，３ｇ）に
加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下にて２４時間還流
させた。室温に冷却後、反応媒質を減圧下（２０ｍｍＨ
ｇ　；　２．７ｋＰａ）にて４０°Ｃで乾固するまで濃
縮した。得られた残渣を塩化メチレン（５０ｃ　ｃ）に
溶解し、そして溶液を直径３ｃｍのカラム中に含有され
るメルクシリカ（０，０４０〜０．０６３ｍｍ）（７５
ｇ）上に注いだ。溶出を塩化メチレン及びメタノール（
９５：５容量）の混合物（５００ｃ　ｃ）を用いて行っ
ｔ；。これらの溶出液を捨て、次に塩化メチレン及びメ
タノール（９：ｌ容量）の混合物（２４０ｃｃ）を用い
て溶出を続けた。これらの溶出液を減圧下（２０ｍｍＨ
ｇ　；　２．７ｋＰａ）にて４０℃で乾固するまで濃縮
した。これにより（１５，２Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−２−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾル
−４−イル〕グロパノール（１，１ｇ）がメレンゲ状生
成物［ａＭ−−４，８°（ｃ　−１−０１、ＣＨＣＱ３
）］の状態で得られ、その重クロロホルム中のＮＭＲス
ペクトルは次の特性を有するニ ーＣ（ＣＨｓ）３ −ＣＨ２−ＮＨ− −ｃｎ（ｃＱ）− −ＣＨ（ＯＨ）− ＝ＣＨ−（５） ・ＣＨ−（２） 実施例６ （ＩＳ、２Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
２−クロロ−１−（ｌ）ｉ−イミダゾルー４−イル）フ
ロパノール（１，０８ｇ）をメタノール（７ｃ　ｃ）に
溶解した。水（３７ｃ　ｃ）及び次に１０％炭酸ナトリ
ウム水溶液（３２ｃ　ｃ）を２℃に冷却したこの溶液に
加えた。次にＩＮ塩酸（２９ｃｃ）この溶液に水（５ｃ
　ｃ）中の亜硝酸ナトリウム（２７６ｍｇ）の溶液を２
℃で撹拌しながら５分間にわたって加えた］に溶解した
塩化４−クロロフエニルジアゾニウム（４−クロロアニ
リンから得られた）（０，５ｇ）の溶液を２０分間にわ
たって加え、その間に反応媒質の温度を２℃で保持した
。更に２℃で２０分間撹拌した後、：　１．４８ｐｐｍ ：　３．４Ｑ及び３．７３ｐｐｍ ：　４．３６ｐｐｍ ：　５．Ｏｐｐ＋ｍ ：　７．１３ｐｐｍ ＝７・６４ｐｐｍ 橙色−黄色の沈殿を濾別し、次に水（４０ｃ　ｃ）で洗
浄した。粗製生成物の最初のバッチ（１，２８ｇ）がこ
れにより得られた。更に濾液をクロロホルム（４０ｃ　
ｃ）で２回抽出し、有機相を一緒にし、硫酸マグネジθ
ム上で乾燥し、濾過し、次に減圧下（２０ｍｍＨｇ　；
　２．７ｋＰａ）にて４０℃で乾固するまで濃縮した。
得られた赤色の残渣（１７０ｍｇ）を最初のバッチ（１
，２８ｇ）トー緒にし、全体をクロロホルム（４ｃｃ）
に溶解し、次にクロロホルムを含浸させ、そして直径３
ｃｍのカラム中に含有されたメルクシリカ（０゜０４０
〜０．０６３ｍｍ）上に注いだ。溶出をクロロホルム及
びメタノール（９９：ｌ容量）の混合物（８００ｃ　ｃ
）及び次にクロロホルム及びメタノール（９８：２容量
）の混合物（４００ｃ　ｃ）を用いて行った。溶出を最
後にクロロホルム及びメタノール（９７：３容量）の混
合物（４６０ｃｃ）を用いて行い、そして対応する溶出
液を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）にて４
０℃で乾固するまで濃縮した。（Ｉｓ、２Ｓ）　−３−
ｔ　−ブトキシカルボニルアミノ−２−クロロ−１−［
２（４Ｉ’クロロェニルアゾ）−ＬＨ−イミダゾルー４
−イル）プロパツール（８５０ｍｇ）が黄色の固体、融
点１９５°Ｃ［ｆｆＵ＝＋２２．１°　（Ｃ＝１．０１
、ＣＨ，ＯＨ）］の状態で得られ、その重ジメチルスル
ホキシド中のＮＭＲスペクトルは次の特性を有する： Ｃ（ＣＨ３）） Ｃ１＋２−ＮＨ Ｃ１ｌ（Ｃ１２） ＣＨ（ＯＨ） ＝ＣＨ−（５） 実施例７ メタノール（２ｃ　ｃ）中の酸化白金（８２ｍｇ）の懸
濁液を水素気流下にて室温及び大気圧で４５分間撹拌し
た。これにより得られた予備還元された白金懸濁液をメ
タノール（５０ｃ　ｃ）で希釈した。次にＩＮ塩酸のメ
タノール性溶液（４，９６ｃｃ）、続いて（１Ｓ，２Ｓ
）−３−ｔ−ブトキンカルボニルアミノ− ：　１．４３ｐｐｍ ：　３．４０ｐｐｍ ：　４．４２ｐｐｍ ：　４．９２ｐｐｍ ：　７．３２ｐｐｍ 工二ルアン）　−　１　８−イミダゾルー４−イル］２
ークロロー１−プロパ７ール（８２０ｍｇ）を加えた。
反応媒質を水素気流下にて大気圧及び室温で２４時間撹
拌した。装置に窒素を吹き込んだ後、白金を慮過により
分離した。得られたメタノール性溶液を減圧下（２０ｍ
ｍＨｇ；２．７ｋＰａ）にて４０°Ｃで乾固するまで濃
縮した。回収した油をメタノール（３　０　ｃ　ｃ）及
び塩酸の３Ｎメタノール性溶液（２　５　ｃ　ｃ）で取
り入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、次に減
圧下（２ＱｍｍＨ　ｇ　；　２．７　ｋ　Ｐ　ａ）にて
４０°Ｃで乾固するまで濃縮した。得られた油状残渣（
１ｇ）を酢酸エチル／メチルエチルケトン／ギ酸／水（
５・３：Ｉ：ｌ容量）混合物（２　０　ｃ　ｃ）及びメ
タツル（２　ｃ　ｃ）に溶解した。これにより得られた
溶液を酢酸エチルを含浸させ、そして直径３．５ｃｍの
カラム中に含有されたツルクンリカ０．０４０−０．０
６３ｍｍ）（ｌｏｏｇ）上に注いだ。
溶出は最初に酢酸エチル／メチルエチルケトン／ギ酸／
水（５：３：０．５＋０．５容量）混合物（６　０　０
　ｃ　ｃ）で用１７１で行い、次にギ酸及び水の比を増
加させ、４成分（５　：　３　：　０．７　：　０．７
５容量）混合物（６００ｃｃ）、そして最後に４成分（
５：３：０．８：０．８容量）混合物（１．２００ｃｃ
）を用いて行った。回収された溶出液の最終部分（６　
０　０　ｃ　ｃ）を減圧下（２０ｍｍＨｇ；２、７ｋＰ
ａ）にて４５°Ｃで乾固するまで濃縮した。残渣（２８
０ｍｇ）をメレンゲ状生成物の状態で回収し、このもの
を最少量のエタノールに溶解し、そしてエタノール中の
Ｓ　ｅｐｈａｄｅｘ　Ｌ　Ｈ　−　２０ゲル（２　２　
０　ｃ　ｃ）を含有する直径２ｃｍのカラム上で無水エ
タノールを用いて溶出させた。エタノール性溶液を減圧
下（１ｍｍＨｇ　；　０．１　３ｋＰａ）にて４０℃で
乾固するまで濃縮後、（ＩＳ，２Ｓ）−３−アミノ−ｌ
−（２−アミノ−ｌＨ−イミダゾルー４−イル）−２−
クロロ−ｌープロパノールニ塩酸塩（１９０ｍｇ）を白
色の吸湿性のメレンゲ状生成物［αｌ−＋７．２°　（
Ｃ＝１．２０、ＣＨ，ＯＨ）］の状態で回収し、天然生
成物と同様のスペクトルである重ジメチルスルホキシド
中のそのプロトンＮＭＲスベクの特性を有する ＣＩ，−ＮＩ＋２ ＣＨ（ＣＩ２） ＣＨ（Ｏｉ＋） ＝Ｃ１１−（５） 実施例８ 塩化メチレン（７　６　Ｃ　Ｃ）中の（４Ｒ，５Ｒ）ク
ロロアセチル−４−メチル−５−フェニル−２−オキサ
ゾリジノン（７．６ｇ；３０ミリモル）に−３０℃で迅
速にエチルジイソプロピルアミン（５．７５ｃｃ；３３
ミリモル）及び次に５０分間にわたって塩化メチレン（
３０ミリモル）中のジブデルボロントリフレートの１モ
ル溶液（３０ｃｃ）を加えた。混合物を〜３０°Ｃで１
時間３０分撹拌し、次に塩化メチレン（２　５　ｃ　ｃ
）中の１−トリチル−４−イミダゾールカーボアルデヒ
ド（ＩＯ．１５ｇ；２３ミリモル）をこの温度で４５分
間にわたって加えた。−３０°Ｃで３０分間撹拌した後
、水（２　０　ｃ　ｃ）を加え、次に温度を約トルは次 ：３．Ｉ及び３．３ｐｐｍ ：　４．５５ｐｐｍ ：　４．９５ｐｐｍ ：　６．７５ｐｐｍ ０℃に上昇させた。次にメタノール（１５ｃｃ）中の３
０％過酸化水素（１５ｃｃ）の溶液を２０分間にわたっ
て加えた。３０分間撹拌した後、静置した後に有機相を
分離し、次に水（３０ｃ　ｃ）、１０％チオ硫酸ナトリ
ウム溶液（２０ｃ　ｃ）及び次に水（２Ｘ３０ｃｃ）で
洗浄し、そして最後に硫酸マグネシウム上で乾燥した。
濾過及び乾固するまでの濃縮後、生成物は橙色のメレン
ゲ状物質の状態で得られ、高速液体クロマトグラフィー
による分析により、このものは５８％の（４Ｒ，５Ｒ，
２’Ｒ，３’５）−３−［３’−ヒドロキシ−２′−ク
ロロ−３’−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−
イル）プロパノイル］−４−メチルー５−フェニル−２
−オキサシリジノンを含むことが示された。
収率は５２％である。
得られた生成物はヘキサン／酢酸エチル（６：４容量）
混合物を用いて溶出させるシリカ上のクロマトグラフィ
ーにより他の異性体から定量的に分離することができた
。
また本発明は本発明の方法により得られる場合に、式（
Ｖ）の生成物を含み、不活性であるか、または生理学的
に活性であり得るかのいずれかであるいずれかの他の製
薬学的に許容し得る生成物との組み合わせの製薬学的組
成物に関する。
これらの組成物は直面する投与経路に適するいずれかの
形態で存在し得る。非経口的経路、殊に静脈内経路が好
適な投与経路である。
非経口的投与に対する本発明による組成物は滅菌溶液、
水性もしくは非水性の懸濁液または乳化液であり得る。
溶媒または賦形剤として、プロピレングリコール、植物
油、特にオリーブ油及び注入可能な有機エステル例えば
オレイン酸エチルを使用し得る。またこれらの組成物は
補助薬、特に湿潤、乳化または分散剤からなり得る。滅
菌は数種の方法で、例えば細菌学的フィルターによるか
、組成物中に滅菌剤を配合するか、照射するか、または
加熱することにより行い得る。またこれらのものは使用
時に滅菌水またはいずれかの他の滅菌注射媒質に溶解す
るか、または分散させ得る滅菌固体組成物の状態で製造
し得る。
式（Ｖ）の生成物は成人に対して一般的に静脈内に０．
１乃至１　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ間の毎日の投与量で悪性
血液病及び固体腫瘍の治療に特に有用である。
本発明を限定するものではない続いての実施例は本発明
による組成物を説明するものである：実施例 （Ｉｓ、２Ｓ）−３−アミノ−１−（２−アミノ−１Ｈ
−イミダゾル−４−イル）−２−クロロｌ−グロバノー
ルニ塩酸塩（１６ｍｇ／ｇ）を含む溶液をこの生成物（
１，６ｇ）を１００ｃｃを得るために十分な量の発熱物
質を含まぬ生理的溶液に溶解することにより調製した。
得られた溶液ｔ−５ｃｃ／アンプルをベースとしてアン
プル中に防腐的に分配した。アンプルを封鎖し、そして
各々は（１Ｓ，２Ｓ）　−３−アミノ−１−（２−アミ
ノ−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−２−クロロ−Ｉ−
プロバノールニ塩酸塩（８０ｍｇ）を含んでいた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｚ＿１はトリチル基を表わす、 の新規なイミダゾールプロパンアミド誘導体。 ２、アンモニアを有機溶媒中で、随時水の存在下にて、
    −２０乃至３０℃間の温度で一般式▲数式、化学式、表
    等があります▼ 式中、Ｚ＿１はトリチル基を表わし、Ｚ＿２は炭素原子
    １〜４個を含むアルキル基、アリール基またはアルキル
    部分が炭素原子１〜４個を含むアラルキル基を表わし、
    そしてＺ＿３は水素原子または炭素原子１〜４個を含む
    アルキル基、アリール基もしくはアルキル部分が炭素原
    子１〜４個を含むアラルキル基を表わす、 の生成物と反応させ、そして得られる生成物を単離する
    ことからなる、特許請求の範囲第１項記載の生成物の製
    造方法。 ３、アンモニアを一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｚ＿１はトリチル基を表わし、Ｚ＿２はイソプロ
    ピル基を表わし、そしてＺ＿３は水素原子を表わすか、
    或いはまたＺ＿２はメチル基を表わしそしてＺ＿３はフ
    ェニル基を表わす、 の生成物と反応させることからなる、特許請求の範囲第
    ２項記載の方法。 ４、溶媒をアルコール、エーテル、エステル及びハロゲ
    ン化された脂肪族炭化水素から選ぶ、特許請求の範囲第
    ２及び３項記載の方法。 ５、ａ）特許請求の範囲第１項記載の生成物を水素化ホ
    ウ素を用いて不活性溶媒中にて０℃以上の温度で還元し
    て式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｚ＿１は特許請求の範囲第１項記載の定義である
    、 の生成物を得、 ｂ）アミン官能基をホルミル、アシルまたはアルコキシ
    カルボニルから選ばれる保護基でブロックして式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｚ＿１は特許請求の範囲第１及び２項記載の定義
    であり、そしてＺはアミン官能 基を保護する基である、 の生成物を得、 ｃ）保護基Ｚをアルコールの作用により３０乃至１００
    ℃間の温度で得られる生成物から選択的に除去して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｚは上記のものである、 の生成物を得、 ｄ）得られる生成物を水性の塩基性媒質中にて０℃の範
    囲の温度で、その場で調製される一般式Ａｒ−Ｎ＿２＾
    ＋Ｘ＾− 式中、Ａｒは随時置換されていてもよいフェニル基を表
    わし、そしてＸ＾−は塩素、臭素、硫酸、ヘキサフルオ
    ロリン酸またはテトラフルオロホウ酸イオンから選ばれ
    る陰イオンを表わす、 のジアゾニウム塩と反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の生成物を得、 ｅ）これにより得られるアゾ誘導体を触媒の存在下で水
    素を用いて還元して一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｚは上記のものである、 の生成物を得、次に ｆ）保護基Ｚを酸性媒質中にて０乃至３０℃間の温度で
    水素原子に置換して（１Ｓ，２Ｓ）−３−アミノ−１−
    （２−アミノ−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−２−ク
    ロロ−１−プロパノールを得、このものを随時塩形態で
    単離する、（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−１−（２−アミノ
    −１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−２−クロロ−１−プ
    ロパノールを製造する際の特許請求の範囲第１項記載の
    生成物の使用。 ６、特許請求の範囲第５項記載の方法により得られる（
    １Ｓ，２Ｓ）−３−アミノ−１−（２−アミノ−１Ｈ−
    イミダゾル−４−イル）−２−クロロ−１−プロパノー
    ルを１つまたはそれ以上の生理学的に活性の、製薬学的
    に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む製薬学的組成物
    。
JP2256793A 1989-09-26 1990-09-26 新規なイミダゾールプロパンアミド誘導体、その製法と使用 Pending JPH03120258A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8912574 1989-09-26
FR8912574A FR2652351A1 (fr) 1989-09-26 1989-09-26 Nouveau derive de l'imidazolepropanamide, sa preparation et son emploi.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH03120258A true JPH03120258A (ja) 1991-05-22

Family

ID=9385817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2256793A Pending JPH03120258A (ja) 1989-09-26 1990-09-26 新規なイミダゾールプロパンアミド誘導体、その製法と使用

Country Status (9)

Country Link
JP (1) JPH03120258A (ja)
CA (1) CA2026128A1 (ja)
FI (1) FI904707A0 (ja)
FR (1) FR2652351A1 (ja)
HU (1) HU906213D0 (ja)
IE (1) IE903449A1 (ja)
IL (1) IL95761A0 (ja)
NO (1) NO904168L (ja)
PT (1) PT95419A (ja)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2585020B1 (fr) * 1985-07-18 1987-10-02 Rhone Poulenc Sante Nouvelle substance biologiquement active, appelee girolline, extraite de l'eponge pseudaxinyssa cantharella, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
IE903449A1 (en) 1991-04-10
IL95761A0 (en) 1991-06-30
PT95419A (pt) 1991-05-22
NO904168L (no) 1991-03-27
HU906213D0 (en) 1991-03-28
FR2652351A1 (fr) 1991-03-29
NO904168D0 (no) 1990-09-25
FI904707A0 (fi) 1990-09-25
CA2026128A1 (fr) 1991-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2012509351A (ja) 有機化合物のフッ素化
CA1154755A (en) Cholesterol derivatives
FR2517302A1 (fr) Esters et amides de 13 14-bisdehydroprostaglandines
JPS6183198A (ja) 新規アミノ酸化合物
EP0036663B1 (de) Oxiranbuttersäure-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
Yamada et al. Stereoselective synthesis of (5E)-and (5Z)-vitamin D3 19-alkanoic acids via vitamin D3-sulfur dioxide adducts
EP0301936B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPH03120258A (ja) 新規なイミダゾールプロパンアミド誘導体、その製法と使用
EP0215687B1 (fr) Substance biologiquement active, appelée girolline, extraité de l'éponge Pseudaxinyssa cantharella, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
EP0082040B1 (fr) Dérivés de diaza-3,7a cyclohepta(j,k)fluorènes, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2510577A1 (fr) Composes organiques azotes extraits de plantes et leurs derives, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques, notamment en tant qu'agents antineoplastiques
WO1982003175A1 (en) Water-soluble cholesterol derivatives
EP0403318A1 (fr) Procédé de préparation d'une nouvelle substance antitumorale, l'amino-3 (amino-2 1H-imidazolyl-4-)-1 chloro-2 propanol-1 et de ses sels sous forme racémique thréo, utilisable comme médicament
CH648483A5 (fr) Composition pharmaceutique contre l'arthrite rhumatoide.
EP0357092B1 (en) Preparation of diacetoxybenzylidene diacetates
JPS6396155A (ja) 新規なテルペン化合物およびこれを含有する抗炎症剤
JPH0656769A (ja) 酒石酸誘導体を用いた選択的光化学反応方法
RU2015964C1 (ru) Способ получения замещенных производных амина
JPH0317064A (ja) 新規な抗腫瘍剤、その製造および使用
FR2585350A1 (fr) Alcools tertiaires halogeno biphenyles utiles en therapeutique dans le traitement de l'atherosclerose
US4113875A (en) Compositions for the treatment of disorders of the prostate gland
FR2548183A1 (fr) Diphenylazomethines portant un radical imidazolyle, leur preparation et leur application en therapeutique
BE837320A (fr) Derives ethers de 3-amino-1,2-propanodiol
WEISS Synthesis of Several Oxazolidines and Cycloacetals of Sphingosine and Dihydrosphingosine. 1 IV
JPS6396149A (ja) 新規テルペン化合物およびこれを含有する抗炎症剤