PT95052A

PT95052A - Processo para a preparacao de compostos de pirroloquinolina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT95052A
Application number: PT95052A
Authority: PT
Inventors: Masaaki Matsuo; Takashi Manabe; Hiroyuki Okumura; Hiroshi Matsuda; Naoaki Fujii
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1989-08-22
Filing date: 1990-08-21
Publication date: 1991-04-18
Also published as: EP0414023A2; EP0414023A3; NO903666D0; FI904138A0; IE902590A1; ZA906102B; US5164400A; IL95088A0; NO903666L; GB8919091D0; CA2023726A1; KR910004636A; CN1049663A; AU6001290A; HUT55015A; GB9003252D0; HU905089D0; JPH0386882A

Description

FUJISAWA PHARMACEUTICAL, CO., LTD. "Processo para a preparação de compostos de pirroloqui-nolina e de composições farmacêuticas que os contêm" A presente invenção refere-se a novos compostos de pirroloquinolina e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Refere-se em especial a novos compostos de pirroloquinolina e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que possuem actividade inibi-dora contra o enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima. A reductase (HMG-CoA reductase), a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm e a um método para o tratamento de estados de hipercolesterolemia e de hiperlipoproteinemia e a situações que lhes estão associadas .

De acordo com o anteriormente exposto, constitui um dos objectivos da presente invenção proporcionar compostos de pirroloquinolina e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos referidos compostos que funcionam como agentes anti-hipercolesterolemicos e anti-hiperprotei-nâmicos, que limitam a bio-síntese através da inibição da actividade de EMG-CoA reductase e são por isso capazes de

diminuirem os níveis de colesterol no soro sanguíneo e os níveis de lípidos no sangue.

Um outro objectivo da presente invenção, consiste em proporcionar um processo para a preparação de compostos de pirroloquinolina e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Um outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar, uma composição farmacêutica que compreenda, como ingrediente activo, os referidos compostos de pirroloquinolina e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico .

Constitui, ainda um dos objectivos da presente invenção proporcionar a utilização dos referidos compostos de pirroloquinolina e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como um medicamento e um método para o tratamento de situações de hipercolesterolemia, situações de hiperlipoproteinemia e de situações que lhes estão associadas, nos seres humanos ou animais.

Os níveis elevados d© colesterol:e'de lípidos no sangue são situações que se encontram envolvidas no quadro da arterioesclerose. Sabe-se que os inibidores de HMG-CoA reduc-tase sao eficazes na diminuição do nível do colesterol plas-mãtico, especialmente do colesterol lipoproteínico de baixa densidade (LDL-C). Confirmou-se agora, que a diminuição dos níveis de LDC-L proporciona protecção contra a doença das coronárias, acidentes vasculares cerebrais e situações semelhantes .

Os compostos de pirroloquinolina da presente invenção inibem a HGM-CoA reductase e, por esse motivo, inibem a biossíntese do colesterol. Provocam menores concentrações de colesterol no sangue. Deste modo, são úteis para o tratamento de estados de hipercolesterolemia e de hiperlipo-proteinemia (como por exemplo, arterioesclerose), situações que lhesestão associadas (como por exemplo, angina de peito, enfarte do miocãrdio, oclusão vascular cerebral, aneurisma arterial, doença vascular periférica, pancreatite recorrente e xantomas), nefropatia diabética e situações semelhantes.

Os compostos que constituem o objectivo da presente invenção são novos e podem ser representados, pela seguinte fórmula geral:

na qual os símbolos e R2 representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, o símbolo R^ representa um grupo arilo ou um grupo heterocíclico, cada um dos quais pode ser substituído por um (uns) substituinte(s) adequado(s), o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo inferior, o símbolo A representa um grupo metileno, metina, oxa, tia, sulfinilo ou sulfonilo, o símbolo Υ representa um grupo vinileno ou etileno, o símbolo Z representa um grupo de fórmula: OR, ORfiI I6 -CHCH„CHCH„-Rc ou

0

OH na qual o símbolo representa um grupo carboxi ou um grupo carboxi protegido, e o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical hidroxi, e a linha --------- representa uma ligação simples ou dupla, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico adequados, dos compostos (I), que constituem um dos objecti-vos da presente invenção, são sais convencionais, não tóxicos e podem incluir um sal de uma base, tal como um sal de uma base inorgânica, como por exemplo um sal de um metal alcalino (por exemplo um sal de sódio, um sal de potássio, etc.), ou um sal de metal alcalino-terroso (como por exemplo sal de cálcio, sal de magnésio, etc.) um sal de amónio, um sal de uma base orgânica, como por exemplo um sal de uma amina orgânica (como por exemplo, sal de trietilamina, sal de piri-dina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanol-amina, sal de diciclo-hexilamina, sal de N,N'-dibenziletileno-diamina, etc.), um sal de um aminoãcido básico (como por exemplo arginina, etc.); um sal de um ácido, tal como um sal de adição de um ácido inorgânico (como por exemplo um hidro-cloreto, um bromidrato, um sulfato, um fosfato, etc.), um sal de adição de ácido inorgânico (como por exemplo, um formato, um acetato, um trifluoroacetato, um maleato, um tartarato, um metanossulfonato, um benzenossulfonato, etc.); um sal de um aminoãcido ácido (como por exemplo ácido aspãr-tico, ácido glutâmico, etc.); e similares.

Deve considerar-se que tanto o composto de fórmula geral (I) que constitui um dos objectivos da presente invenção, como os compostos intermédios que se mencionam adiante, podem consistir num ou mais pares de estereoisõmeros tal como isõmeros ópticos e/ou geométricos, devido ao(s) átomo(s) de carbono assimétrico e/ou ã(s) ligações dupla(s), e que tais isõmeros também se encontram abrangidos pelo âmbito da presente invenção.

Pode preparar-se, de acordo com a presente invenção, o composto de fórmula geral (I) que constitui um dos seus objectivos ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico em concordância com as ilustrações fornecidas pelos esquemas de reacção que se seguem. PROCESSO 1 :

(II) (I-a) ou os seus sais ou os seus sais PROCESSO 2 : »1

A- •R.

OH CE

Eliminaçao_do grupo de protecção carboxi

em R ia.

II ,οοοξ (I-b) (I-c) ou os seus sais ou os seus sais PROCESSO 3 :

ou os (I-c) seus sais I-c) ou os seus sais PROCESSO 4 :

(I-e) ou os seus saís PROCESSO 5 : (I-f) ou os seus sais

(I-a) ou os seus sais PROCESSO 6 : R (i-g) ou os seus sais 1 R °\0R, S ! K « I 6£*'6a

R

II

(I-h) i-Li ou os seus sais ou os seus sais PROCESSO 7 :

Eliminação de um grupo de protecção hidroxi de R, ___QM_>

I-a) (I-j) ou os seus sais ou os seus sais PROCESSO 3 :

Reacção com aralquil (inferior)amina ou os eus sais__

(I-k) ou os seus sais ou os seus sais

—5* / V PROCESSO 9 : R, . R1 I OH OH Hidrólise de N-[aralquil x OH ΟΞ

R

*3

COOH (I-c) ou os seus sais (I-í.) ou os seus sais na qual os símbolos R^, R£, R2< R^, R^ e os símbolos A, Y, Z e a linha se encontram em concordân cia com o anteriormente definido, o símbolo Rçja representa um grupo carboxi protegido, o símbolo Rj_k representa um grupo carboxi esterifiçado, o símbolo Rgc representa um grupo N-/~aralquil(inferior) J7-carboxamido, o símbolo Rga representa um grupo de protecção hidroxi, e o símbolo A representa um grupo sulfinilo ou sulfonilo.

Os compostos de fórmula geral (II) que se utilizaram no Processo 1, são novos e podem ser preparados, por exemplo, de acordo com os métodos que se seguem ou de acordo com métodos convencionais. Método A :

ou os seus sais (V) 3 - ΙΌ - // ί Método Β :

(V) (VI) Método C : *1

(VI) Método D :

(VIII)

na qual os símbolos R^ R2, R3, R4, R,., o símbolo A e a linha ------- têm o significado definido antes, os símbolos Rg e Ry representam grupos alquilo inferior e, o símbolo X representa um ãtomo de halogineo. 1

Nas descrições anteriores e subsequentes da presente memória descritiva explicam-se detalhadamente com exemplos adequados e ilustrativos de diversas definições que são contempladas no âmbito da presente invenção, como se segue. 0 termo "inferior" refere-se a um radical que possui de 1 a 6 átomos de carbono, salvo indicação em contrário.

Os grupos "alquilo inferior" adequados podem incluir grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, tal como grupos metiló, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t--butilo, pentilo, hexilo e grupos idênticos, nos quais o exemplo preferencial pode ser o grupo alquilo C-^-C^ e o mais preferencial pode ser o grupo metilo.

Os grupos "arilo" podem incluir grupos fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, mesitilo, naftilo e similares, nos quais os exemplos preferenciais podem ser os grupos fenilo e naftilo, em que o referido grupo arilo pode ser substituído por um ou mais, de preferência de um a tris substituintes adequados, tais como: um átomo de halogêneo tal como adiante se refere (por exemplo um átomo de cloro, um átomo de flúor, etc.); - um grupo hidroxi; - um grupo alquilo inferior, tal como anteriormente referido (como por exemplo um grupo metilo, um grupo t-butilo, etc.); - um grupo ariloxi, em que o radical arilo está de acordo com o anteriormente referido (por exemplo um grupo fenoxi, etc.); - um grupo tri-halogenoalquilo inferior, tal como adiante se fará referência (por exemplo o grupo trifluorometilo, etc.); - um grupo alcoxi inferior, tal como se refere adiante (como por exemplo, um grupo metoxi, etc.); - grupos mono- ou di-alquil-(inferior)-amino, tal como adiante se refere (como por exemplo um grupo dimetilamino, etc.); e similares.

Os exemplos preferenciais de "grupos arilo que podem ser substituídos por substituintes adequados", tal como anteriormente definido, podem ser os grupos fenilo ou naftilo, cada um dos quais pode ser substituído por um a três substituintes adequados escolhidos entre átomos de halogêneo, ou um grupo hidroxi, alquilo C-^-C4, fenoxi' tri-halogenoalquilo C1-C4, alcoxi e dialquil(C1~C4)amino, podendo o grupo preferencial ser: - o grupo fenilo; - os grupos mono-, di- ou tri-halogenofenílicos (como por exemplo o grupo 3- ou 4-)-fluorofenilo, 2,4-(ou 3,4)-difluoro-fenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, etc.); - grupos mono- ou dialquil(C^-C4)-fenilo (como por exemplo os grupos m-tolilo, 2,4-(ou 3,4- ou 3,5)-xililo, etc.); - grupos mono- ou di-alquil(C^-C4)(halogeno)fenilo (como por exemplo 4-fluoro-2-( ou 3-metilfenilo, 4-fluoro-3,5-dimetil-fenilo, etc.); - grupos fenoxifenilo (como por exemplo o grupo 4-fenoxifenilo, etc.); - grupos naftilo (por exemplo o grupo 2-naftilo, etc.); - grupos tri-halogenoalquil(C^-C^)fenilo (como por exemplo o grupo 3-trifluorometilfenilo, etc.); - grupos i-alquil-(C^-C^)-amino_^-fenilo (como por exemplo, o grupo 4-dimetilaminofenil, etc.); - grupos mono- ou dialquil (C^-C^) (hidroxi) fenilo (como por exemplo o grupo 3,5-di-t-fautil-4-hidroxifenilo, etc.); - grupos alcoxi (C^-C^) (halogeno) (fenil) (como por exemplo 2-metoxi-4-fluorofenilo, etc.).

Os radicais adequados de grupos heterocíclicos de "vim grupo heterocíclico que pode ser substituído por um (uns) substituinte (s) adequado (s)" podem incluir grupos monocíclicos insaturados ou grupos heterocíclicos policíclicos que contenham, pelo menos, um heteroãtomo tal ccmo um átomo de oxigénio, um átcmo de enxofre ou um ãtano de azoto.

Un qrupo heterocíclico insaturado preferencial pode ser um qrupo . heterocíclico triangular ou octagonal, de preferência pentagonal ou hexagonal contendo um átcmo de enxofre, como por exemplo o grupo tienilo, etc.; e similares, em que o referido grupo heterocíclico pode ser substituído por vim ou mais, de preferência de vim a três substituintes adequados tais cano os mencionados na explanação de "grupo arilo que pode ser substituído por substituintes adequados".

Os exemplos preferenciais de"grupos heterocíclicos que podem ser substituídos por um substituinte adequado" tal como se definiu, pode ser um grupo tienilo, que pode ser substituído por um ou dois substituintes adequados escolhidos entre um átomo de halogêneo ou um grupo alquilo C^-C4, em que o exemplo mais preferencial pode consistir no grupo tienilo, alquil(Cn-C4)-tienilo e halogenotienilo e o grupo mais preferencial pode ser 5-metil-2-tienilo ou 5-cloro-2-tienilo.

Os grupos "carboxi protegidos" podem abranger os grupos carboxi esterifiçados e carboxi amidados, em que 14 "grupo carboxi esterifiçado" e "grupo carboxi amidado" pode referir-se aos grupos a seguir indicados.

Exemplos adequados de radicais éster de um grupo carboxi esterifiçados podem ser grupos, tais como éster de alquilo inferior (como por exemplo ester metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico, éster helico, etc.) que possuem, pelo menos um substituinte adequado, como por exemplo o éster de alcanoiloxialquilo inferior £ por exemplo éster de acetoximetilo, éster de propioniloximetilo, éster de butiriloxi-metilo, éster de valerioximetilo, éster de pivaloiloximetilo, éster de hexanoiloximetilo, éster de 1-(ou 2-)acetoxietilo, éster de l~(ou 2- ou 3-)acetoxipropilo, éster de l-(ou 2- ou 3-ou 4-)acetoxibutilo, éster de l-(ou 2-)propioniloxietilo, éster de l-(ou 2- ou 3-)propioniloxipropilo, éster de 1-(ou 2-)butiri-loxietilo, éster de 1-(ou 2-)hexanoiloxietilo, éster de 1-(ou 2-)-isobutiriloxietilo, éster de isobutiriloximetilo, éster de 2--etilbutiriloximetilo, éster de 3,3-dimetilbutiriloximetilo, éster de 1-(ou 2-)pentanoiloxietilo, etc._7/ éster de alcano(inferior)--sulfonilalquilo inferior (como por exemplo, éster de 2-mesil-etilo, etc.), éster de mono (ou di ou tri) halogenoalquilo inferior (como por exemplo éster de 2-iodoetilo éster 2,2,2-tricloro-etílico, etc.); éster de alcoxi(inferior)-carboniloxi-alquilo inferior (como por exemplo, éster de metoxicarboniloximetilo, éster de etoxicarboniloximetilo, éster de propoxicarboniloximetilo éster de t-butoxicarbonil-oximetilo, éster de l-(ou 2-)metoxi- 15 carboniloxiètilo . éster de l-(ou 2-)-etoxicarboniloxietilo, éster de 1-(ou 2-)-isopropoxicarboniloxietilo, etc), éster de ftalidilideno-alquilo inferior ou éster de (5-alquilo-- (inferior)-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-alquilo inferior (como por exemplo éster (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metílico, éster (5-etil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metílico, éster [5--propil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-etílico, etc. _7; éster de alcenilo inferior (como por exemplo éster vinílico, éster de alilo, etc.); éster de alcenilo inferior (como por exemplo éster etinílico, éster propinílico, etc.); éster de aralquilo inferior que pode possuir, pelo menos, um substituinte adequado (como por exemplo um éster benzilico, um éster de 4-metoxibenzilo, um éster de 4-nitrobenzilo, éster fenílico, éster tritílico, éster de benzidrilo, éster de bis-(metoxi-fenil)-metilo, éster de 3,4-dimetoxibenzilo, éster de 4-hidroxi--3,5-di-t-butilbenzilo, etc.); éster arilico que pode possuir, pelo menos um substituinte adequado (como por exemplo éster fenílico, éster 4-clorofenílico, éster de tosilo, éster de t-butilfenilo, éster xilílico, éster mesitílico, éster cume-nílico, etc.); éster de ftalidilo; e similares. 0 exemplo preferencial do grupo carboxi esterifiçado, tal como se definiu, pode ser o grupo alcoxi-C-^-C^-carbonilo e o grupo mais preferencial pode ser o metoxicarbonilo.

Nos exemplos adequados de grupos carboxi amidados podem incluir-se o grupo N-/* aralquil(inferior) j7-carboxamido tal como se refere adiante, no qual o exemplo mais preferencial pode ser o grupo N-/~fenilalquilo(C^-C4) J7-carboxamido 16 e o grupo mais preferencial pode ser o grupo N-(l-fenil-etil)-carboxamido. 0 ãtomo de "halogêneo" adequado pode incluir os átomos de cloro, bromo, iodo e flúor, nos quais o exemplo mais preferencial pode ser o ãtomo de cloro ou o ãtomo de flúor para o símbolo e o ãtomo de cloro para o símbolo X.

Os grupos "tri-halogenoalquílicos. (infèriores) '! adequados podem incluir grupos de cadeia linear ou ramificados, tais como grupos trifluorometilo, trifluoroetilo, triclorometilo, tricloroetilo e similares, nos quais o exemplo mais preferencial pode ser o grupo tri-halogeno-alquilo C1~C4 e ° mais Preferencial pode ser o trifluorometilo.

Os grupos "alcoxi inferior" adequados podem incluir grupos de cadeia linear ou ramificada, tais como os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, penti-loxi, hexiloxi e grupos idênticos, nos quais o exemplo preferencial pode ser o grupo alcoxi C-^-C^ e o grupo mais preferencial pode ser o grupo metoxi. A expressão "grupos mono- ou di-alquil(inferior)-amino" adequados refere-se a grupos de cadeia linear ou ramificada, tais como grupos metilamino, dimetilamino, etil-amino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, propilamino, di-propilamino, isopropilamino, butilamino, pentilamino, hexil-amino e similares. 0 exemplo preferencial de um grupo mono-ou di-alquil(inferior)amino, tal como se definiu, pode ser 17

o grupo dialquil (C^-C^)-amino e o mais preferencial pode ser dimetilamino.

Os grupos de "protecção do grupo hidroxi" adequados podem incluir os grupos silílicos tri-substituídos tal como um grupo silílico substituído por um grupo alquilo inferior, arilo e aralquilo (inferior) (como por exemplo, os grupos trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, di-isopropilmetilsililo, trifenilsililo, tribenzilsililo, t-butildifenilsililo, etc.); um grupo acilo tal como carbamoílo, acilo alifático, acilo aromático, acilo heterocíclico e acilo alifático substituído por um grupo ou grupos aromáticos ou heterociclicos, derivados de ácido car-boxílico, de ácido carbónico, de ácido sulfõnico ou de ácido carbâmico; e similares, nos quais o exemplo a que se dá maior preferência pode ser constituído pelo grupo alquil (C1-C^)--difenilsililo e o mais preferencial pode ser t-butildifenilsililo .

Os radicais adequados "aralquilo(inferior)" de "N-/ aralquil(inferior) /-carboxamida" e de "aralquil(inferior)--alquilamina" podem ser grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada substituídos por grupos arilo (como por exemplo grupos fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, mesililo, naftilo, etc.) tais como grupos fenilmetilo, feniletilo, fenilpropilo, l-metil-2-fenil-etilo, fenilbutilo, fenilpentilo, fenil-hexilo e similares, nos quais, o exemplo preferencial pode ser constituído pelo grupo fenilalquilo C^-C^ e o mais preferencial pode ser cons- 18 tituído pelo grupo 1-feniletilo.

Explicara-se, a seguir, detalhadamente, os processos para a preparação dos compostos de fõrmula geral (I) que constituem um dos objectivos da presente invenção. 1) Processo 1

Pode preparar-se o composto (I-a) ou os seus sais, reduzindo os compostos de fõrmula geral (II) ou os seus sais.

Os sais adequados dos compostos (I-a) e (II) podem ser os mesmos do composto (I). 0 método de redução aplicável a esta reacção de eliminação pode incluir, por exemplo, uma redução utilizando uma combinação de um metal (como por exemplo zinco, amálgama de zinco, etc.) ou um sal de um composto de crómio (como por exemplo cloreto de crõmio, acetato de crómio, etc.) e um ácido orgânico ou inorgânico (como por exemplo, ácido acético, ácido propiõnico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, etc.); e a redução catalítica convencional, na presença de um agente catalítico metáiico convencional, tal como agentes catalíticos de paládio (como por exemplo, paládio poroso, negro de paládio, óxido de paládio, paládio sobre carbono, paládio coloidal, paládio em sulfato de bário, paládio em carbonato de bário, hidróxido de paládio em carbono, etc.); agentes catalíticos de níquel (como por exemplo, niquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.); agentes catalíticos 19 /· f % de platina (como por exemplo, lâmina de platina, platina porosa, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina, etc.)/ boro-hidreto de sódio, uma combinação de trialquil(inferior)borano e boro-hidreto de sódio e, similares, nos quais o método preferencial consiste na combinação de tri-alquil(inferior)-borano e de boro-hidreto de sódio.

Efectua-se esta reacção, habitualmente, no seio de um dissolvente convencional que não influencie de modo adverso a reacção, tal como água, álcool (como por exemplo, metanol, etanol, propanol, etc.), dioxano, tetra-hidrofurano, ácido'acético, solução tampão (como por exemplo tampão fosfato, tampão acetato, etc.) e similares ou uma mistura dos mesmos. A temperatura de reacção não ê crítica e a reacção efectua-se, habitualmente em condições que variam do arrefecimento até ao aquecimento. 2) Processo 2

Pode preparar-se o composto (I-c) ou os seus sais, submetendo o composto (I-b) ou os seus sais a uma reacção de eliminação do grupo de protecção do grupo carboxi em R5a·

Os sais adequados do composto (I-c) podem ser os mesmos do composto (I). 20 fii

Os sais adequados do composto (I-b) podem ser sais de ácidos tais como os que se proporcionaram para o composto (I).

Efectua-se, geralmente, a presente reacção, de acordo com um método convencional, tal como a hidrólise, redução ou métodos idênticos. i) Hidrólise

Efectua-se a hidrólise, preferencialmente, na presença de uma base ou de um ácido. Uma base adequada pode incluir um hidróxido de metal alcalino (como por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.) um hidróxido de um metal alcalino-terroso (como por exemplo hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, etc.), um hidreto de metal alcalino (como por exemplo hidreto de sódio ou hidreto de potássio, etc.) um hidreto de metal alcalino-terroso (por exemplo hidreto de cálcio, etc.), um alcõxido de metal alcalino (como por exemplo metóxido de sódio, etõxido de sódio, t-butõxido de potássio, etc.), um carbonato de metal alcalino (como por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.) e um carbonato de metal alcalino-terroso (como por exemplo carbonato de magnésio, carbonato de cálcio , etc.), um bicabornato de metal alcalino (como por exemplo bicabornato de sódio, bicabornato de potássio, etc.) e similares.

Os ácidos adequados podem incluir um ácido orgânico 21 (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propió-nico, ácido trifluoroacitico, ácido benzenossulfénico, ácido p-toluenossulfónico, etc.) e um ácido inorgânico (por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sul-furico, ácido fosfórico, etc.). A hidrólise ácida, utilizando ácido trifluoroacético e geralmente acelerada pela adição de agentes captadores de catiões (por exemplo fenol, anisol, etc.).

No caso em que o grupo de protecção do grupo hidroxi ê um grupo trialquil-(inferior)-sililo, pode efectuar-se a hidrólise na presença de um halogeneto de trialquil-(inferior) -amónio (como por exemplo fluoreto de tributilamõnio, etc.).

Efectua-se esta reacção, geralmente, no seio de um dissolvente convencional que não influencie a reacção de um modo adverso, tal como água, diclorometano, álcool (como por exemplo metanol, etanol, etc.), tetra-hidrofurano, dioxano, acetona, etc. ,ou::umamistura dos mesmos. Também pode utilizar-se como dissolvente uma base líquida ou um ácido líquido. A temperatura de reacção não é crítica e pode efectuar-se geralmente a reacção desde o arrefecimento até ao aquecimento. ii) Redução: 0 método de redução aplicável para esta reacção de eliminação pode incluir, por exemplo, uma redução utilizando uma combinação de um metal (como por exemplo zinco, amalgama de zinco, etc.) ou um sal de um composto de crómio (por exemplo cloreto de crómio, acetato de crómio, etc.) e um ácido orgânico ou inorgânico (como por exemplo, ãcido acético, ãcido propiõnico, ãcido clorídrico, ãcido sulfúrico, etc.); ou uma redução catalítica convencional na presença de um agente catalítico metálico convencional como os catalisadores de paládio (como por exemplo paládio poroso, negro paládio, óxido de paládio, paládio em carbono, paládio coloidal, sulfato de paládio ou de bário, carbonato de paládio ou de bário, hidróxido de paládio em carbono, etc.), agentes catalíticos de níquel (como por exemplo níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), agentes catalíticos de platina (como por exemplo lâminas de.platina, platina porosa, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina, etc.) e similares.

Efectua-se geralmente esta reacção no seio de um dissolvente convencional que não influencie a reacção de um modo adverso, tal com a água, o álcool (como por exemplo metanol, etanol, propanol, etc.), dioxano, tetra-hidrofurano, ãcido acético, solução tampão (como por exemplo tampão fosfato, tampão acetato, etc.) e similares ou uma mistura dos mesmos. A temperatura de reacção não é crítica e a reacção efectua-se, habitualmente em condições que variam entre o 23 23 /? y

a arrefecimento e o aquecimento.

No caso em que o grupo de protecção do grupo car-boxi consiste num grupo alilo, este pode ser desprotegido por hidrogenõlise utilizando um composto de paládio.

Os compostos de paládio adequados que se utilizam nesta reacção podem ser grupos paládio em carbono, hidróxido de paládio em carbono, cloreto de paládio um complexo palãdio--ligando tal como tetraquis-(trifenilfosfo)-paládio(0), bis-(dibenzilidenoacetona)-paládio(0), di-/" 1,2-bis-(difenil-fosfino)-etano„7-palãdio(0), tetraquis-(trifenilfosfito)-paládio (0), tetraquis-(trietil-fosfito)-paládio(0) e similares.

Pode efectuar-se a reacção, preferencialmente, na presença de um depurador do grupo alilo gerado in situ, tal como uma amina (como por exemplo, morfolina, N-metilalanina, etc.) de um composto metilado activado (como por exemplo, dimedona, benzoílacetato, ácido 2-metil-3-oxovalêrico, etc.), um composto de cianidrina (como por exemplo, cianeto de --tetra-hidropiraniloxibenzilo, etc.), ácido alcanoico inferior ou um seu sal (como por exemplo ácido fórmico, ácido acético, formato de amónio, acetato de sódio, etc.), N-hidroxi -succinimida e similares.

Pode efectuar-se esta reacção na presença de uma base tal como uma alquilamina inferior (como por exemplo butil amina, trietilamina, etc.), piridina e similares.

Quando se utiliza um complexo paládio-ligando, pode efectuar-se a reacção, de um modo preferencial, na presença 24 de um ligando correspondente (como por exemplo, trifenil-fosfina, trifenil-fosfito, trietil-fosfito, etc.).

Efectua-se, geralmente esta reacção no seio de um dissolvente convencional que não influencie a reacção de modo adverso, como por exemplo água, metanol, etanol, pro-panol, dioxano, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, clorofórmio, diclorometano, acetato de etilo, etc., ou uma mistura dos mesmos.

Pode efectuar-se a reacção de eliminação de acordo com a espécie do grupo de protecção carboxi que se pretende eliminar. 3) Processo 3:

Pode preparar-se o composto (I-d) ou os seus sais efectuando a ciclização do composto (I-c) ou dos seus sais.

Os sais adequados do composto (I-d) podem ser os mesmos dos composto (I-b).

Efectua-se, geralmente, esta reacção, de acordo com métodos convencionais, como por exemplo, por aquecimento, ou pela reacção na presença de um agente de condensação e similares.

Os agentes de condensação preferenciais podem consistir num agente convencional tal como um composto de carbodi--imida ou um seu sal (como por exemplo N,N1-dietilcarbodi--imida, N,N'-di-isopropilcarbodi-imida, Ν,Ν1-diciclo-hexil- 25 carbodi-imida, N-ciclo-hexil-N'-morfolinoetilcarbodi-imida, N-ciclo-hexil-N'-(4-dietil-aminociclo-hexil)-carbodi-imida, N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida ou os seus cloridratos, etc.); N,N'-carbonildi-imidazol, N,N1-carbonil--bis-(2-metilimidazol); um composto de cetenoimina (como por exemplo pentametilenoceteno-N-ciclo-hexilimina, difenil-ceteno-N-ciclo-hexilimina, etc.); etoxiacetileno; 1-alcoxi--1-cloroetileno; polifosfato de etilo; isopropilpolifosfato; oxicloreto fosforoso; tricloreto fosforoso; cloreto de tio-nilo; cloreto de oxalilo; uma combinação de trifenilfosfina com tetracloreto de carbono ou diazenodicarboxilato; sal de 2-etil-7-hidroxi-benzioxazólio; sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil)-isoxazõlio; 1- (p-cloro-benzenossulfo-niloxi)-6-cloro-lH-benzotriazol; 1-hidroxibenzotriazol; o chamado reagente de Vilsmeier preparado pela reacçio de N,N-dimetilforma-mida com cloreto de tionilo, fosgénio, oxicloreto fosforoso, etc; e similares.

Efectua-se geralmente esta reacção no seio de um dissolvente convencional que não influencie a reacção de modo adverso tal como diclorometano, metanol, etanol, propanol, acetonitrilo, piridina, Ν,Ν-dimetilformamida, 4-metil-2-pen-tanona, tetra-hidrofurano, benzeno, tolueno, xileno, etc, ou uma mistura dos mesmos. A temperatura de reacção não é crítica e efectua-se geralmente em condições que variam do arrefecimento ao aquecimento . 4) Processo 4:

Pode preparar-se o composto (I-f) ou os seus sais efectuando a redução de um composto (I-e) ou dos seus sais.

Os sais adequados dos compostos (I-e) e (I-f) podem ser os mesmos do composto (I). 0 método de redução e as condições de reacção (como por exemplo a temperatura de reacção, dissolvente, etc.) são substancialmente as mesmas que se referiram para a reacção de eliminação do grupo de protecção carboxi do composto (I-b), no processo 2 e por isso, remete-se à referida descrição. 5) Processo 5:

Podem preparar-se os compostos (I-g) ou os seus sais introduzindo um grupo de protecção hidroxi no composto (I-a) ou nos seus sais.

Os sais adequados do composto (I-g) são os mesmos do composto (I).

Os agentes introdutores adequados de um grupo de protecção do grupo hidroxi que se utilizam, nesta reacção, podem ser agentes convencionais capazes de introduzir um grupo sililo tri-substituído, tal como se mencionou anterior-mente em relação aos "grupos de protecção do grupo hidroxi", tal como um halogeneto de sililo tri-substituído (como por 21 exemplo cloreto de sililo tri-substituído, etc.) um agente de acilação que seja capaz de introduzir um grupo acilo tal como se mencionou na explicação anterior dos "grupos de protecção do grupo hidroxi", tal como um ácido carboxílico, o ácido carbónico, o ácido sulfónico e os seus derivados reactivos, como por exemplo, um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido, uma amida activada, um éster activado, etc.; e similares. 6) Processo 6:

Pode preparar-se o composto (I-i) ou os seus sais, por oxidação do composto (I-h) ou dos seus sais.

Os sais adequados dos compostos (I-h) e (I-i) podem ser os mesmos do composto (I). 0 agente de oxidação adequado do grupo formilo que se utiliza nesta reacção pode ser um agente convencional que seja capaz de converter um grupo tio num grupo sulfinilo ou sulfonilo, tal como permaganato de potássio, compostos de crómio (como por exemplo, trióxido de crómio, ácido crõ-mico, cromato de sódio, ácido dicrõmico, dicromato de sódio, dicromato de piridínio, etc.) um ácido halogenoperbenzõico (como por exemplo ácido m-cloroperbenzõico, etc.) e similares.

Efectua-se geralmente a reacção no seio de um dissolvente convencional que não influencie a reacção de modo adverso, tal como água, acetona, dioxano, dimetilformamida, dicloro- 28

metano, piridina, etc., ou uma mistura dos mesmos. A temperatura de reacção não é crítica e efectua-se, geralmente, em condições que variam desde o arrefecimento ao aquecimento.

Processo 7:

Pode preparar-se o composto (I-a) ou os seus sais, submetendo o composto (I-j) ou os seus sais a uma reacção de eliminação do grupo de protecção do grupo hidroxi de R6a*

Os sais adequados do composto (I-j) podem ser os mesmos do composto (I).

Efectua-se, geralmente, esta reacção de acordo com um mitodo convencional, tal como hidrólise, redução e processos idênticos. 0 método de hidrólise e de redução e as condições de reacção (como por exemplo a temperatura de reacção, o dissolvente, etc.) são substancialmente idênticas âs que se exemplificaram para a reacção de eliminação do grupo de protecção do grupo carboxi do composto (I-b) no Processo 2, pelo que se reporta para a referida exposição.

No caso em que o grupo de protecção do grupo hidroxi é um grupo sililo tri-substituído, também se pode efectuar a eliminação deste grupo na presença de fluoreto de tetra-al-quil(inferior)amónio (como por exemplo, fluoreto de tetra-butilamõnio, etc.). 8) Processo 8:

Pode preparar-se o composto (I—1) ou os seus sais, fazendo reagir o composto (I-k) ou os seus sais com aral-quil-(inferior)-amina ou os seus sais.

Os sais adequados para os compostos (I-k) e (1-1) podem ser idênticos aos do composto (I-b).

Os sais adequados de aralquil-(inferior)-amina podem ser idênticos aos do composto (I-b).

Efectua-se geralmente esta reacção aquecendo o composto (I-k) e a aralquil-(inferior)-amina na presença ou ausência de um dissolvente convencional que não influencie a reacção de modo adverso, tal como água, álcool (como por exemplo metanol, etanol, propanol, etc.), dioxano, tetra--hidrofurano, benzeno, tolueno, xileno e similares ou numa mistura dos mesmos. A temperatura de reacção não ê crítica e, efectua--se geralmente a reacção em condições que variam desde o arrefecimento até ao aquecimento.

No caso de se utilizar nesta reacção o composto fenilalquil-(inferior)-amina opticamente activo, pode separar-se o diaestereõmero do composto (I-b), segundo um método convencional tal como extracção, precipitação, cristalização das fracções, recristalização, cromatografia, cromatografia líquida de elevado rendimento e métodos idênticos, para se obterem os diaestereómeros opticamente activos. 9) Processo 9. :

Pode preparar-se o composto (I-c) ou os seus sais, submetendo o composto (1-1) ou os seus sais a hidrólise de Ν-/ΓaraIquil-(inferior)- y-carboxamido de R^· 0 método de hidrólise e as condições da reacção (como por exemplo, temperatura de reacção, dissolvente, etc.) são praticamente idênticos aos que se utilizaram na reacção de eliminação do grupo de protecção do grupo carboxi do composto (X-b) , no Processo 2 e, por isso-, remete-se para a explanação referida.

Podem isolar-se os compostos (I) que constituem um dos objectivos da presente invenção, de acordo com os Processos de 1 a 9, podem isolar-se e purificar-se de acordo com métodos convencionais, como por exemplo por extracção, precipitação, cristalização fraccionada, recristalização, cromatografia e procedimentos idênticos. Expõem-se, pormenorizadamente, a seguir, os métodos A a D., para a preparação do novo composto de partida (II) ou dos seus sais.

A) Método A

Pode preparar-se o composto A fazendo reagir o composto (III) ou os seus sais com o composto (IV).

Os sais adequados do composto (III) podem ser idênticos aos do composto (I).

Alguns dos compostos iniciais de fórmula geral (III) - 31 -

/V :/ / Çv deste método, são novos e podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos £ por exemplo, "J. Org. Chem."; 27,.1962, p. 4713, etc. J.

Pode efectuar-se esta reacção na presença de uma base, tal como as que se forneceram na explanação do Processo 2.

Efectua-se, geralmente, esta reacção no seio de um dissolvente convencional que não influencie a reacção de modo adverso, tal como diclorometano, metanol, etanol, piri-dina, Ν,Ν-dimetilformamida, 4-metil-2-pentanona, tetra-hidro-furano, etc. ou numa mistura dos mesmos. A temperatura de reacção não é crítica e efectua-se, geralmente, por aquecimento.

B) Método B

Pode preparar-se o composto (VI) por ciclização do composto (V).

Efectua-se, geralmente, esta reacção na presença dum chamado ácido de Lewis, tal como um halogeneto de zinco (como por exemplo, cloreto de zinco, etc.), tri-halogeneto de boro (como por exemplo, tricloreto de boro, trifluoreto de boro, etc.), tetra-halogeneto de titânio (como por exemplo tetra-cloridrato de titânio, tetrabrometo de titânio, etc.), tetra--halogeneto de estanho (como por exemplo tetra-cloreto de estanho, tetrabrometo de estanho, etc.), halogeneto de alumínio (como por exemplo cloreto de alumínio, brometo de alu- 32 / mínio, etc.)/ ácido trihalogeno · acético (como por exemplo ácido tricloroacético, ácido trifluoroacêtico, etc.) e similares, entre os quais se dá preferência ao halogeneto de zinco.

Efectua-se, geralmente a reacção, no seio de um dissolvente convencional que não influencie a reacção de modo adverso, tal como diclorometano, metanol, etanol, pro-panol, piridina, Ν,Ν-dimetilformamida, 4-metil-2-pentanona, tetra-hidrofurano, etc., ou uma mistura dos mesmos. A temperatura de reacção não ê crítica e efectua--se, geralmente a reacção por aquecimento.

C) Método C

Pode preparar-se o composto (VIII) fazendo reagir o composto (VI) com o composto (VII) na presença de um oxi--halogeneto de fõsforo. 0 oxi-halogeneto de fõsforo preferido a utilizar, pode ser o oxicloreto de fõsforo.

Efectua-se, geralmente, esta reacção, no seio de um dissolvente convencional que não influencie a reacção de modo adverso, tal como diclorometano, metanol, etanol, pro-panol, acetonitrilo, piridina, Ν,Ν-dimetilformamida, 4-metil--2-pentanona, tetra-hidrofurano, etc. ou uma mistura dos mesmos . A temperatura de reacção não ê crítica e efectua--se geralmente a reacção em condições que variam entre o arre- 33 fecimento e o aquecimento.

D) Método D

Pode preparar-se o composto (II) ou os seus sais, fazendo reagir o composto (VIII) com o composto (IX) ou com os seus sais.

Pode efectuar-se esta reacção na presença de uma base tal como um hidróxido de metal alcalino (como por exemplo hidrõxido de sódio ou hidróxido de potássio, etc.), um hidróxido de um metal alcalino-terroso (como por exemplo, hidrõxido de magnésio·, hidrõxido de cálcio, etc.), um hidreto de metal alcalino (como por exemplo hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.), um hidreto de metal alcalino-terroso (como por exemplo hidreto de cálcio, etc.), um alcõxido de metal alcalino (como por exemplo metõxido de sódio, etõxido de sódio, t-butóxido de potássio, etc.) um carbonato de metal alcalino (como por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.) um carbonato de metal alcalino-terroso (como por exemplo carbonato de magnésio, carbonato de cãcio, etc.), um bicarbonato de metal alcalino (como por exemplo, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, etc.), um alquil--(inferior)-lítio (como por exemplo n-butil-lítio, etc.) e similares, nos quais se dá preferência a uma combinação de um hidreto de metal alcalino e de um alquil-(inferior)-lítio.

Efectua-se geralmente, esta reacção no seio de um

dissolvente convencional que não influencie a reacção de modo adverso, tal como diclorometano, metanol, etanol, pro-panol, piridina, Ν,Ν-dimetilformamida, 4-metil-2-pentanona, tetra-hidrofurano, hexano, etc. ou uma mistura dos mesmos. A temperatura de reacção não ê crítica e efectua--se, geralmente em condições que variam entre o arrefecimento e o aquecimento. 0 composto (I), que constitui um dos objectivos da presente invenção, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são potentes inibidores do enzima HMG-CoA, sendo capazes de diminuir os níveis de colesterol no soro sanguíneo e os níveis de lipidos no sangue, pelo que se tornam especialmente úteis como agentes inibidores da biossíntese do colesterol.

Na presente invenção, o composto (I), que constitui um dos objectivos da presente invenção e que possui uma acti-vidade mais potente, pode ser representado pela seguinte fórmula geral

na qual os símbolos R^, R2, R^, R4, A e Y e a linha têm os significados anteriormente definidos e, 35 /

Z representa um composto de fórmula: α OH OH sí , 3Í 2 i -CHCH7CHCH2COOH or

2 o

OH ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e em que se espera que o seu composto (3R,5S) possua a acti-vidade de maior potência na analogia de cristalografia por raios X de "J, Med. Chem."; 29; 170; 1986.

Agora, para se demonstrar a utilidade dos compostos (I) que constituem um dos objectivos da presente invenção, indicam-se, a seguir os dados do ensaio sobre a actividade inibidora de HMG-CoA e a actividade inibidora da biossíntese do colesterol dos compostos representativos do composto (I), da presente invenção.

Composto de Ensaio: A) Composto A: O composto do exemplo 2-25). B) Composto B): O composto do exemplo 13-2). 1) Ensaio 1 £ Ensaio para se observar a actividade (in vitro)

de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductase do fígado da ratazana J Método de Ensaio 1:

Adicionou-se cinco micrilitros de uma solução en-zimãtica, solubilizada a partir de microssomas de fígado de ratazana e purificada através do segundo passo de precipitação de cloreto de amónio, a 35 ^al'de uma mistura reaccional que continha 1,11 KBq(=0,03 yiCi) ou 3-hidroxi-3-metil/'3- c^7 de glutaril-coenzima A, tampão fosfato 100 mM, a um pH de 7,4, acido etilenodiaminotetra-acêtico (EDTA) 10 mM, ditiotreitol 10 mM com ou sem concentrações graduais do composto de ensaio. Iniciou-se a reacção adicionando 10 ^1 de fosfato de |3 -nico-tinamida-adeninadinuleotido 25 mM, sob a forma reduzida (NADPH) . Incubou-se a mistura a 37°C, durante 20 minutos. Pôs-se termo à reacção mediante a adição de 10 ^il de acido clorídrico 2N. ApÕs uma incubação adicional de 15 minutos a 37°C, aplicou-se uma alíquota de 20 ^il da mistura numa placa de gel de sílica 60 F-254, fabricada pela Merck & Co. Inc. Desenvolveram-se os cromatogramas numa mistura de benzeno/ /acetona (1:1). Rasparam-se as secções da placa de camada fina onde se localizava mevalcnolactona e efectuou-se a contagem da radioactividade.

Resultado do Ensaio 1:

Composto de Ensaio CI5Q tyig/ml) Composto A 0,025 Composto B 0,012 37

2) Ensaio 2 /* ensaio para se verificar a síntese de

esterol em ratazanas (in vitro) J Método de Ensaio 2:

Administrou-se o composto de ensaio a ratazanas macho SD, por intubaçâo oral. Uma hora após a administração do composto, injectaram-se os ratos, intraperitonealmente, com acetato de sódio/" l-^C J a 3,7 MBq/kg (= 100 jiCi/kg) . Decorridos 50 minutos, recolheram-se amostras de sangue de 2,5 ml por punção cardíaca após uma anestesia, por um curto período de tempo com éter. Hidrolisou-se o plasma, que se obteve por centrifugação, e extraíram-se os lípidos não saponifiçáveis com éter de petróleo. Isolaram-se os esterois a partir destes extractos com digitonida, dissolveram-se em 1 ml de metanol e efectuou-se a contagem da radioactividade.

Resultado do Ensaio 2:

Composto de ensaio dose (mg/kg) Inibição (%) Composto A 10,0 95,7

Para administração terapêutica, utiliza-se o composto (I) que constitui um dos objectivos da presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico sob a forma de preparações farmacêuticas convencionais 38 que contêm o referido composto, como um ingrediente activo, misturado com veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico tais como excipientes orgânicos ou inorgânicos, sólidos ou líquidos que sejam adequados para administração por via oral, parentérica ou externa.

As composições farmacêuticas podem apresentar-se sob uma forma sólida, como por exemplo, comprimidos, grânulos, pós, cápsulas ou numa forma líquida, como por exemplo soluções, suspensões, xaropes, emulsões, limonadas e similares .

Podem incluir-se, se necessário, nas composições anteriores, substâncias auxiliares tais como agentes esta-bilizantes, agentes molhantes e outros aditivos comumente usados tais como a lactose, o ácido esteárico, o estearato de magnésio, terra alba, sacarose, amido de cereais, talco, gelatina, agar, pectina, óleo de amendoim, azeite, manteiga de cacau, etileno-glicol, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico e similares.

Embora a dosagem do composto (I) possa variar e também dependa da idade, situação do doente, tipo de doença,· tipo de composto (I) que se pretenda aplicar, etc., pode, geralmente, administrar-se ao doente uma quantidade compreendida entre cerca de 0,1 mg e cerca de 1000 mg ou mesmo superior, de preferência uma dosagem compreendida entre cerca de 1 mg e cerca de 200 mg por dia. Pode utilizar-se uma dose média única de cerca de 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 39

50 mg, 100 mg, 200 mg 250 mg do composto de fórmula geral (I) que constitui um dos objectivos da presente invenção, no tratamento de situações de hipercolesterolemia e de hiperlipoproteinemia e de situações que lhe estão associadas. Dão-se os exemplos que se seguem apenas com a finalidade de ilustrar de um modo mais pormenorizado a presente invenção.

Preparação 1-1)

Aqueceu-se até 70°-80°C, durante 5 horas, em atmosfera de azoto, uma mistura agitada de 2,2-dimetil--1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (4,69 g) e 2-bromo-41-fluoro-acetofenona (3,17 g) em N,N,dimetilformamida anidra (6 ml) . Verteu-se a mistura reaccional em agua arrefecida com gelo (50 ml). Triturou-se o produto resultante, que se assemelhava a uma goma, no seio de éter dietllico, para se obter cristais amarelos claros. Recolheram-se os cristais e lavaram-se com metanol para se obter N-(4-fluorobenzoilmetil)-2,2--dimetil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (3,7 g). - 40 ,/ // EM (m/e) : 297 (M+) RMN (CDC13,£) : 1,25 (6H, s) , 1,92 (2H, t, J=6Hz), 2,83 (2H, t, J=6Hz), 4,68 (2H, s), 6,06 (lH, d, J=8Hz), 6,57 (1H, t, J=8Hz), 6,9-7,01 (2H, m), 7,12-7,25 (2H, m), 7,99-8,13 (2H, m)

Obtiveram-se os compostos referidos no quadro A, de modo praticamente idêntico ao da preparação 1-1).

OuadroA

(Me :Metilo )

Preparação No. *1' R2 *3 R4 - A 1-2) Me, Me MS o H 1 0 w to 1 1-3) H, Me -0-F 1? 1! 1-4) Me, Me -p-P Me ff 11 1-5) t» / Me --0. Me 11 11 1-6) t» Me ^ Me !? 11 1-7) 11 JCO 11 11 1-8) 11 CF -é 3 11 11 1-9) 11 VS sy Me \J H 11 -42- 1-10) Me, Me /Me — Me H -CH2- 1-11) ' 11 -tf-a 11 11 1-12) 11 11 11 1-13) 11 F ~Q/~~p 1» 11 1-14) 11 Me -Q-F 11 11 1-15) 11 -O-» 11 11 1-15) IV 11 11 1-17) 11 11 11 1-18) 11 11 11 1-19) 11 Me Me !1 11 1-20) Η, H ——F TI 11 1-21) 11 ~Ò~ ? 11 11 1-22) Η, Η Me “@““0 H -CH,- 1-23) η /C1 —Cl 11 11 1-24) Μ Me / —Q- p 11 11 1-25) Me, Me MeO 11 11 1-26) 11 11 11 1-27) 11 -Of 6-Me 11 1-28) 11 11 6-Ci 11 *) 1-29) 11 11 6-F 11 1-30) 11 -O H 11 1-31) 11 Me Me 11 11 1-32) Η, Η 11 -0- 1-33) 11 11 11 -s- 1-34) Me, Me Cl -Ú-* 1» -ch2- '44 τ'

1-35) Me, Me ~0^f H -CH= 1-35) H, H MeO -Ò~F 11 -ch2- 1-37) Me, Me —OH TI M 1-38) Ϊ1 MeO v -b H TI 1-39) 11 • xrcl n TI *) Efectuou-se esta reacção na presença de N,N-di-isopropil--N-etilamina.

Dados Físico-Químicos do Quadro A

Preparação N-. de produto Dados 1-2) IV(BelícuÍa): 1710, 1600, 1495, 1325, 1070, 740 cm

RMN (90MHz, CDC13, í ) : 1,26 (6H, s), 1,90 (2H, t, J=6Kz), 2,43 (3H, s), 2,83 (2H, t, J=6Hz), 4,68 (2H, s), 6,07 (1H, d, J=8Hz), 6,58 (1H, m), 6,82-7,07 (2H, m), 7,33-7,49 (2H, m) , 7,7-7,93 (2H, m) - 45 -

/ 1-3) IV(Película): 2940, 1700, 1600, 1500 cm RMN (200MHz), CDC13,6 ) : 1,17 (3H, d, J=6,4Hz), 1,7-2,2 (2H, m), 2,7-3,0 (2H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 4,55 (1H, d, J=18,0Hz), 4,78 (1H, d, J=18,0Hz), 6,2-8,1 (8H, m) 1-4) IV (Película): 2940, 1700, 1600, 1580, 1490, 1460, 1360, 1310, 1235, 1210, 1160, 1110, 980, 860, 810, 740 cm-1 RMN (200MHz, CDCl3, & ) '· 1/24 (6H, s) , 1,91 (2H, t, J=6,7Hz), 2,51 (3H, s), 2,82 (2H, t, J=6,7Hz), 4,54 (2H, s), 6,11 (1H, d, J=8,0Hz), 6,5-6,7 (1H, m), 6,9-7,1 (4H, m), 7,7-7,9 (1H, m) 1-5) IV (película): 2940, 1695, 1605, 1490 cirT1 RMN (200MHz, CDCl3,&) : 1,25 (6H, s), 1,69 (2H, t, J=6,7Hz), 2,40 (6H, s), 2,83 (2H, t, J=6,7Hz), 4,69 (2H, s), 6,0-7,7 (7H, m) 1-6) IV (Película): 2970, 2940, 1700, 1600, 1490 cm-1 RMN (200MHz, CDC13,£) : 1,25 (6H, s), 1,92 (2H, t, J=6,7Hz), 2,33 (6H, s), 2,83 46 (2Η, t), 4,66 (2K, s), 6,06 (1H, d, J=8,1Hz), 6,57 (1H, t, J=8Hz), 6,8-7,0 (2H, m), 7,75 (1H, d, J=6,9Hz)

1-7) p.f. : 110-120°C IV (Nujol) : 1680, 1600 cm ^ RMN (200MHz, CDCl3>S) : 1,29 (6H, s), 1,95 (2H, t, J=6,7Hz), 2,85 (2H, t, J=6,7Hz), 4,86 (2H, s), 6,14 (1H, d, J=8,0Hz), 6.61 (1H, t, J=8,0Hz), 6,8-7,0 (2E, m), 7,5-7,7 (2H, m), 7,8-8,2 (4H, m), 8.61 (1H, s) 1-8) IV(Nltido) : 2920, 1690, 1600, 735 cm"1 RMN (CDC13;£) : 1,30 (6H, s) , 1,92 (2H, t, J=7,5Hz), 2,85 (2H, t, J=7,5Hz), 4,70 (2H, s), 6,08 (1H, d, J=8Hz), 6,61 (1H, t, J=8,7Hz), 6,8-7,1 (2H, m) , 7,5-8,5 (4H, m) 1-9) IV (Nujol) : 1680, 1235, 740 cnf1 RMN (200MHz, CDCl3,6 ) : 1,26 (6H, s), 1,92 (2H, t, J=6Ez), 2,53 (3H, s) , 2,83 (2H, t, J=6Hz), 4,48 (2H, s), 6,24 (1H, d, J=8Hz), 6,60 (1H, d, J=6Hz), 6,81 (1H, d, J=4Hz), 6,92-7,01 (2H, m), 7,75 (1H, d, J=4Hz) 47 1-10) IV (Nujol) : 1690, 1605, 1490, 1240, 1165, 740 cm ^ RMN (200MHz, CDCl3 , S ) : 1,25 (6H, s), 1,92 (2H, t, J=6Hz), 2,35 (6H, s), 2,83 (2H, t, J=6Hz), 4,69 (2H, s), 6,08 (1H, d, J=8Hz), 6,56 (1H, t, J=7Hz), 6,88-6,99 (2H, m), 7,26 (1H, d, J=6Hz), 7,81 (1H, d, J=6Hz), 7,83 (1H, s) 1-11) IV (Nujol) : 1710, 1600, 1460, 1200, 740 cm ^ RMN (200MHz, CDC13,$ ) : 1,24 (6H, s), 1,91 (2H, t, J=6Hz), 2,83 (2H, t, J=6Hz), 4,65 (2H, s), 6,03 (1H, d, J=8Hz), 6,59 (1H, t, J=6Hz), 6,91-7,01 (2H, m) , 7,59 (1H, d, J=8Hz), 7,89 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8,14 (1H, d, J=2Hz) 1-12) IV (Nujol) : 1700, 1490, 1250, 1160, 735 cm ^ . RMN (200MHz, CDCI3, í) : 1,25 (6H, s), 1,92 (2H, t, J=6Hz), 2,83 (2H, t, J=6Hz), 4,69 (2H, s), 6,06 (1H, d, J=8Hz), 6,55 (1H, t, J=7Hz), 6,91-7,01 (2H, m), 7,31-7,37 (1H, m), 7,48-7,53 (1H, m) , 7,70-7,88 (2H, m) 48 48 1-13) IV (Nujol) : 1700, 1612, 1195, 1160, 732 cm"1 RMN (CDC13,5) : 1,25 (6H, s) , 1,91 (2H, t, J=6,5Hz)', 2,82 (2H, t, J=6,5Hz), 4,59 (2H, s), 6,05 (1H, d, J=8,lHz), 6,58 (1H, t, J=7,2Hz), 6,89-7,07 (4H, m), 8,01 (1H, m) 1-14)

p.f.:92-103°C IV (Nujol) : 1693, 1494, 1155, 1128, 740 cm"1 RMN (CDC13,^) : 1,25 (6H, s) , 1,92 (2H, t, J=6,5Hz), 2,35 (3H, s), 2,83 (2H, t, J=6,5Hz), 4,67 (2H, s), 6,06 (lH, d, J=8,0Hz), 6,57 (1H, t, J=6,8Hz), 6,89-7,16 (3H, m), 7,86-7,94 (2H, m) 1-15)

p.f. : 88-93°C IV. (Nujol) : 1698, 1587, 1490, 739 cirf1 RMN (CDC13,£) : 1,24 (6H, s) , 1,91 (2H, t, J=6,5Hz), 2,83 (2H, t, J=6,5Hz), 4,68 (2H, s), 6,05 (1H, d, J=8,lHz), 6,58 (1H, t, J=7,7Hz), 6,95 (2H, m), 7,49 (2H, d, J=8,6Hz), 8,00 (2H, d, J=8,6Hz) 1-16) IV (Nítido) : 1702, 1610, 1160, 739 cm -1 - 49 -

RMN (CDC13,£) : 1,25 (6H, s) , 1,91 (2K, t, J=6,5Ez), 2,83 (2H, t, J=6,5Hz), 4,63 (2H, s), 6,08 (1H, d, J=8,2Hz), 6,56 (1H, m), 6,91-7,33 (4H, m), 7,58 (1H, m), 7,94 (1H, m) 1-17) IV (Nítido) : 1705, 1605, 1155, 740 cm"1 RMN (CDC13,£ ) : 1,24 (6H, s), 1,92 (2H, t, J=6,5Hz), 2,83 (2H, t, J=6,5Hz), 4,66 (2H, s), 6,04 (1H, d, J=8,lHz), 6,59 (1H, t, J=7,7Hz), 6,90-7,36 (3H, m), 7,82-7,95 (2H, m) 1-18) IV (Nujol) : 1700, 1600, 1580, 1220, 749 -1 cm RMN (CDC13,£) : 1,25 (6H, s) , 1,91 (2H, t, J=6,5Ez), 2,83 (2K, t, J=6,5Hz), 4,68 (2E, s)· 6,09 (1H, d, J=8,2Ez), 6,57 (1H, t, J=8Hz), 6,90-7,45 (9H, m), 8,05 (2H, d, J=10Ez) 1-19) IV (Película) : 1695, 1605, 740 cm"1 RMN (CDC13,<f) : 1,25 (6H, s), 1,91 (2H, t, J=6,5Ez), 2,37 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,82 (2H, t, J=6,5Hz), 4,56 (2H, s), 6,11 (1H, d, J=8Hz), 6,5-7,2 (5H, m), 7,94 (1H, d, J=8Hz) 50 50

1-20) 1-21) ' 1-22) 1-23) 1-24) / E. massa m/e : 269 (M+), 146 RMN (CDC13,Í) : 2,00 (2E, m) , 2,81 (2H, m) , 3,36 (2H, m), 4,63 (2H, s), 6,29 (1H, d, J=8Hz), 6,58 (1H, t, J=6,8Hz), 6,9-7,2 (4H, m), 7,98 (2H, m)

p.f. : 114-115°C

p.f. : 104-107°C IV (Nujol) : 1690, 1608, 1510, 745 cm"1 RMN (CDC13,S) : 2,02 (2K, m), 2,33 (6H, s), 2,82 (2H, t, J=6,3Hz), 3,39 (2H, t, J=5,7Hz), 4,66 (2H, s), 6,29 (1H, d, J=8,0Hz), 6,57 (1H, t, J=7,3Hz), 6,94 (2H, m), 7,23 (1H, d, J=6,0Hz), 7,74 (1H, d, J=9,3Hz), 7,76 (1H, s)

p.f. : 105-107°C IV (Nujol) : 1702, 1600, 1580, 745 cm"1 RMN (CDC13,Í) : 2,02 (2H, m) , 2,82 (2H, t, J=6,4Ez), 3,37 (2E, t, J=5,7Ez), 4,62 (2H, s) , 6,27 (1E, d, J=7,9Ez), 6,61 (lH,t, J=7,3Hz), 6,96 (2H, m), 7,44 (1E, d, J=8,3Ez), 7,81 (1E, d, J=8,5Hz),

8,06 (1K, s) p.f. : 77,0-78,5°C 51

Iv (Nujol) : 1690, 1600, 1160, 1114, 738 -1 cm RMN {COCl^/S) : 2,02 (2H, m) , 2,33 (3K, s) , 2,83 (2H, t, J=6,3Hz), 3,38 (2H, t, J=5,7Hz), 4,65 (2H, s), 6,28 (1H, d, J=7,9Hz), 6,59 (1H, t, J=7,0Hz), 6,91-7,13 (3H, m), 7,86 (2H, m) 1-25) IV (Película) : 1690, 1605, 1595, 1280, 835, 740 cm"1 RMN (200MHz, CDC13,í ) : 1,24 (6H, s), 1,90 (2H, t, J=6Hz), 2,81 (2H, t, J=6Hz), 3,96 (3H, s), 4,62 (2H, s), 6,08-7,9 (6H, m) 1-26) IV (Película) : 1710, 1640, 1600, 740 cm-1 RMN (200MHz, CDC13,í) : 1,24 (6H, s), 1,89 (2H, t, J=6Hz), 2,81 (2H, t, J=6Hz), 4,47 (2H, s), 6,2-7,1 (5H, m) 1-27) 1-28) RMN (CDC13,ò » ) : 1,23 (6H, s) , 1 <Tt 00 (2H, t, J=6Hz), 2, r 21 (3H, s) , 2, 80 (2K, t, J=6Hz), 4 i r 65 (2H, s) , 5, 98 (1H, d, J=10Hz) / í 5,8- -7,2 (4H, m) , 8 ,10 (2E, m) (CDC1,,£) : 1, ,25 (6H, s) , 1, 87 (2H, t, 52 J=6,3Hz), 2,78 (2H, t, J=6,3Hz), 4,65 (2H, s), 5,95 (1H, d, J=9,0Hz), 6,7-7,3 (4E, m), 7,9-3,3 (2H, m) 1-29) RMN (CDC13,Í) : 1,23 (6H, s) , 1,90 (2H, t, J=6Hz) , 2,80 (211, t, J=6Hz) , 4,65 (2H, s), 5,95 (1H, m), 6,3-6,7 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m) , 8,0-8,1 (2H, m) 1-30)

p.f. : 121-124°C IV (Nujol) : 1703, 1602, 1500, 738 cm"1 RMN (CDC13,S) : 1,25 (6H, s) , 1,92 (2H, t, J=6,5Hz), 2,83 (2H, t, J=6,5Hz), 4,72 (2H, s), 6,09 (1H, d, J=8,2Hz), 6,57 (1H, t, J=7,3Hz), 6,90-7,00 (211, m) , 7,47-7,66 (3H, m) , 8,04-8,08 (2H, m) 1-31)

p.f. : 172-177°C IV (Nujol) : 1676, 1600, 1188, 743 cm"1 RMN (CDC13,<$) : 1,16 (6H, s) , 1,83 (2H, t, J=6,6Hz), 2,73 (2H, t, J=6,lHz), 2,97 (6H, s), 4,53 (2H, s), 6,04 (1H, d, J=7,8Hz), 6,30-7,00 (5H, m), 7,92 (2H, d, J=8,4Hz) 1-32) IV (Nujol) : 1690, 1600, 1505 cm"1 RMN (CDC13,Í) : 3,43 (2H, t, J=5Hz), 4,28 (2Η, t, J=5Hz), 6,3-6,9 (4H, m), 7,13 (2H, t, J=8Hz), 8,00 (2H, dd, J=6 e 8Hz) 1-33) IV (Nujol) : 1695, 1660 cm RMN (CDCl3,^) : 3,10 (2H, t, J=5,2Hz), 3,72 (2H, t, J=5,2Hz), 4,72 (2H, s), 6,32 (1H, d, J=8,2Hz), 6,63 (1H, t, J=8,2Hz), 6,90 (1H, t, J=8,2Hz), 7,06-7,26 (3H, m) , 8,00-8,07 (2H, m) 1-34) IV (Nítido) : 1710, 1600, 1220, 740 cm'1 RMN (CDC13rá) : 1,23 (6H, s) , 1,87 (2H, t, J=6,5Hz), 2,80 (2H, t, J=6,5Hz), 4,58 (2H, s), 6,20 (1H, d, J=8,3Hz), 6,62 (1H, t, J=6,8Hz), 7,01-7,55 (5H, m) 1-35)

p.f. : 95-98°C IV (Nujol) : 1690, 1598, 1227, 1154, 737 -1 cm RMN (CDC13,<Í) : 1,37 (6H, s) , 4,69 (2H, s) , 5,41 (1H, d, J=9,8Hz), 5,99 (1H, d, J=8,1Hz), 6,28 (1H, d, J=9,8Hz), 6,54 (1H, t, J=7,3Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 7,18 (2H, t,J=8,7Hz), 8,05-8,14 (2H, m) - 54 - / 1-36)

p.f. : 78-83°C IV (Nujol) : 1679, 1603, '1280, 1155, 750 -1 cm RMN (CDCl3,í) : 2,00 (2H, quinteto, J=5,8Hz), 2,81 (2H, t, J=6,3Hz), 3,39 (2H, t, J=5,7Kz), 3,95 (3H, s), 4,60 (2H, s), 6,26 (1H, d, J=7,8Hz), 6,52-7,06 (5H, m), 7,85 (1H, m) 1-37) IV (Nítido) : 3620, 2940, 1690, 1600, 1490 -1 cm RMN (CDCl3,á) : 1/26 (6H, s) , 1,49 (18H, s), 1,91 (2H, t, J=6,7Hz), 2,83 (2H, t, J=6,7Hz), 4,68 (2H, s), 5,77 (1H, s), 6,12 (1H, d, J=7,8Hz), 6,5-7,0 (3H, m), 7,95 (2H, s) 1-38)

p.f. : 74-84°C IV (Nujol) : 1700, 1600 cm ^ RMN (CDC13,£) : 1,25 (6H, s), 1,75 (2H, t, J=6,8Hz), 2,83 (2H, t, J=6,8Hz), 3,87 (3H, S), 4,71 (2H, s) , 6,09 (1H, d, J=8,0Hz), 6,57 (1H, t, J=7,3Hz), 6,9-7, (2H, m), 7,16 (1H, m), 7,42 (1H, t, J=8,0Hz), 7,57 (1H, t, J=l,5Hz), 7,66 (1H, d, J=7,3Hz) - 55· - - 55· - 1-39) IV (película) : 1675, 1410, 1220, 1010, 745 cm RMN (200MHz, CDC13,í ) : 1,26 (6H, s), 1,95 (2H, t, J=6Hz), 2,85 (2H, t, J=6Hz) t 4,38 (2H, s) , 6 ,26 (1K, d, J=8Hz), 6,65 st i—1 t, J=7Hz), 6,94-7,04 (3H, m), 7,74 (1H, d, J=4Hz)

Preparação 2-1

Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante uma hora e meia, uma mistura de 3,96 g de N-(4-fluorobenzoil-metil)-2,2-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina e 12,7 g de cloreto de zinco em 20 ml de álcool etílico anidro. Verteu-se a mistura reaccional em 50 ml de ácido clorídrico 2N arrefecido e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com hidrogeno-carbonato de sódio aquoso saturado e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna em 40 g de gel de sílica e eluiu-se com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (20:1, v/v). Recolheram-se as fracções que continham o composto objecto da presente invenção e concentrou-se a pressão reduzida para se obter 3,72 g de um xarope incolor de 5,6-di-hidro-4,4,-dimetil-1-(4-fluoro-fenil)-4H-pirrolo- /*3,2, 1-ij ./-quinolina. IV (Nítido) : 1540, 1450, 1220, 1185, 745 cm" RMN (CDC13,$) : 1,56 (6H, s), 2,08 (2H, t, J=6Hz), 3,05 (2H, t, J=6Hz), 6,97-7,24 (4H, m), 7,39 (1H, s), 7,59-7,71 (3H, m) EM (m/e) : 279 (M+)

Obtiveram-se os compostos do quadro B praticamente da mesma maneira que os da preparação 2-1.

QuadrcB

Preparação No. R , R R R - A 2-2) Me, Me ^ Me -O H -CH2- 2-3) H, Me —^ ^^ n 11 2-4) Me, Me -ÇhF Me 11 M 2-5) 11 /Me -d x Me 11 H 2-6) T» ,Me _(f~\V_ p 'Me 11 11 2-7) 1» XO 11 11 2-8) ti /-(CF3 O) 11 11 2-9) 1» Me C ' \l V' / »1 11

.4- " .¾ μ 2-10) Me, Me Me Me H -ch2- ' 2-11) ti Cl -tí-ci 11 11 2-12) tt -d? 11 11 2-13) II F -b-? 11 11 2-14) tf Me -0- F 11 M 2-15) 11 -0-C1 11 11 2-16) 11 F -b 11 11 2-17) 11 F —— p 11 11 2-1S) 11 11 11 2-19) 11 Me __ Me 11 11 2-20) Η, Η -Q-* 11 11 2-21) Π ?\ -O-* 11 11 2-22) 1« /T^ I " !1 2-23) Η, Ξ /C1 Cl H -CH2- 2-24) 11 ,Me -Cr* 11 IT 2-25) Me, Me Meo - 11 11 2-26) Μ ~\3~ F ? ' 11 11 2-27) Π -0-? 8-Me 11 2-28) 11 II 8-Ci 11 2-29) 1» 11 8-F 11 2-30) 11 -O H 11 2-31) 11 N / Me Me 11 11 2-32) Η, Η -O-F 11 -0- 2-33) 11 II 11 -3- 2-34) Me, Me h-- !1 2-35) ff 11 60

l ...... MeO 2-36) H, H -b-* H -ch9- 2-37) Me, Me -f\-QE 1» It MeO 2-38) 1T -b 11 11 2-39) 11 vs^-cl 1! II

Dados Físico-Químicos do Quadro B

Preparação N- do produto Dados 2-2) IV (Película) : 1610, 1450, 1180, 745 cm RMN (200MHz, CDCl3,á ) : 1,57 (6H, s), 2,08 (2H, t, J=6Hz), 2,42 (3H, s), 3,06 (2H, t, J=6Hz), 6,97-7,78 (8H, m) 2-3) IV (Película) : 3050, 2980, 2940, 1615, 1540 1500 cm-1 200MHz, cdci3,& ) 00 IO I-1 (3H, d, J=6,5Hz) , 1,9-2,4 (2H, m) , 3,04 (2H, t, J=6,1Hz) , 4,2-4,5 (1H, m) , 6,97 (1H, d, 61

J=7,OHz), 7,0-7,2 (3H, m), 7,32 (1H, s), 7,5-7,7 (3H, m) 2-4) IV (Película) : 3050, 2980, 2940, 1615, 1585 1540 cm 1 RMN (200 MHz, CDC13,$ ) : 1,56 (6H, s), 2,0-2,2 (2H, m), 2,33 (3H, s), 3,07 (2H, t, J=6,5Hz), 6,8-7,4 (7H, m) 2-5) IV (Nujol) : 1600, 1530 cm"1 RMN (200MHz, CDCl3,& ) : 1,56 (6H, s), 2,07 (2H, t, J=6,5Hz), 2,38 (6H, s), 3,05 (2H, t, J=6,5Hz), 6,89 (1H, s), 6,98 (1H, d, J=7,0Hz), 7,10 (1H, t, J=7,0Hz), 7,32 (2H, s), 7,43 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=7,0Hz) 2-6) IV (Película) : 3050, 2980, 2940, 1615, 1535 -1 cm RMN (200MHz, CDCl3,£ ) : 1,55 (6H, s), 2,07 (2H, t, J=6,2Hz), 2,32 (6H, d, J=2,1Hz), 3,05 (2H, t, J=6,2Hz), 6,98 (1H, d, J=7,0Hz), 7,10 (1H, t, J=7,0Hz), 7,30 (2H, d, J=6,9Hz), 7,36 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=7,0Hz) 62

2-7) IV (Película) : 3050, 2980, 2940, 1630, 1600, 1530 cm"1 RMN (200MHz, ÇDCl3,á) : 1,59 (6H, s) , 2,10 (2H, t, J=4,9Hz), 3,07 (2H, t, J=4,9Hz), 7,02 (1H, d, J=7,0Hz), 7,1-7,5 (4H, m), 7,57 (1H, s), 7,8-8,0 (4H, m), 8,15 (1H, s) 2-8) IV (Nítido) : 2970, 1613, 1535, 745 cm"1 RMN (CDC13,6) : 1,58 (6H, s) , 2,09 (2H, t, J=6Hz), 3,06 (2H, t, J=6Hz), 7,0-7,2 (2H, m), 7,4-7,6 (3H, m), 7,7-7,9 (3H, m) 2-9) IV (Película) : 1670, 1445, 1180, 785, 740 cm 1 RMN (200MHz, CDCl3,á) : 1,54 (6H, s), 2,06 (2H, t, J=6Hz), 2,51 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=6Hz), 6,72 (1H, m), 6,96-7,14 (3H, m), 7,40 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=8Hz) 2-10) IV (Película) : 1615, 1540, 1185, 740 cm"1 RMN (200MHz, CDCl3,á) : 1,55 (6H, s), 2,07 (2H, t, J=6Hz), 2,30 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,05 (2H, t, J=6Hz), 6,96-7,22 (3H, m), 7,37 (1H, s), 7,41-7,47 (2H, m), 7,75 (1H, d, J=8Hz) 2-11) IV (Película) : 1590, 1530, 1450, 1350, 1180 740 cm "* RMN (200MHz, CDCl3, í) : 1,56 (6H, s), 2,08 (2H, t, J=6Hz), 3,05 (2H, t, J=6Hz), 6,99-7,77 (7H, m) 2-12) IV (Película) : 1610, 1450, 1180, 745 cm ^ RMN (200MHz, CDCl3,S ) : 1,57 (6H, s), 2,08 (2H, t, J=6Hz), 3,06 (2H, t, J=6Hz), 6,91-7,49 (7H, m), 7,73-7,77 (1H, m) 2-13)

p.f. : 73,5-74,5°C IV (Nujol) : 1590, 1535, 1188, 1140, 750 cm" RMN (CDC13,£) : 1,57 (6H, s) , 2,09 (2E, t, J=6,4Hz), 3,06 (2H, t, J=6,4Hz), 6,89-7,24 (4H, m), 7,52-7,77 (3H, m) 2-14) IV (Nítido) : 1612, 1534, 1180, 1113, 736 -1 cm RMN (CDC13,/) : 1,56, (6H, s), 2,08 (2H, t, J=6,4Hz), 2,34 (3H, s), 3,05 (2H, t, J=6,4Hz), 6,97-7,72 (7H, m) 2-15)

p.f. : 68-71°C IV (Nítido) : 1615, 1598, 1535, 743 cm"1 - 64 - .ο RMN (CDC13,^) : 1,56 (6H, s), 2,08 (2H, t, J=6,4Hz), 3,05 (2H, t, J=6,4Hz), 6.98- 7,72 (8H, m) 2-16) IV (Nítido) : 1615, 1536, 1185, 745 cm"1 RMN (CDCl3,á ) : 1,57 (6K, s), 2,09 (2H, t, J=6,4Hz), 3,06 (2H, t, J=6,4Hz), 6.99- 7,83 (8H, m) 2-17) IV (Nítido) : 1600, 1540, 1500, 770, 743 -1 cm RMN (CDC13,£*) : 1,56 (6H, s) , 2,08 (2H, t, J=6,4Hz), 3,05 (2H, t, J=6,4Hz), 6.99- 7,70 (7H, m) 2-18) IV (Nítido) : 1538, 1448, 1230, 745 cm"1 RMN (CDC13,<5”) : 1,56 (6H, s) , 2,08 (2H, t, J=6,4Hz), 3,05 (2H, t, J=6,4Hz), 7,01-7,75 (13H, m) 2-19)

p.f. : 98-99°C IV (Nujol) : 1610, 1535, 1182, 750 cm"1 RMN (CDC13,£) : 1,55 (6H, s) , 2,10 (2H, t, J=6,4Hz), 2,33 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,06 (2H, t, J=6,4Hz), 6,95-7,39 (7H, m) 65 2-20) 2-21) 2-22) 2-23) 2-24)

. · O? IV (Nítido) : 2930, 1540, 746 cm RMN (CDC13,£) : 2,20 (2H, m), 2,96 (2H, m), 4,09 (2H, m), 6,9-7,2 (4H, m), 7,5-7,7 (3H, m) E. MASSA (m/e) : 251 (M+) p.f. : 91-92°C IV (Nujol) : 1613, 1595, 1545, 1166, 750 -1 cm RMN (CDC13,^) : 2,27 (2H, m) , 3,02 (2H, t, J=6,1Hz), 4,20 (2H, t, J=5,7Hz), 6,87-7,77 (2H, m)

p.f. : 74-77°C IV (Nujol) : 1614, 1538, 742 cm"1 RMN (CDC13,^) : 2,26 (2H, m) , 2,29 (3H, s) , 2,33 (3H, s), 3,01 (2H, t, J=6,lHz), 4,17 (2H, t, J=5,7Hz), 6,92-7,77 (7H, m) p.f. : 103-104,5°C IV (Nujol) : 1590, 1530, 743 cm 1 RMN (CDC13,Í) : 2,26 (2H, m) , 3,02 (2H, t, J=6,1Hz), 4,19 (2H, t, J=5,7Hz), 6,96-7,75 (7H, m) p.f. : 96-98,5°C 66

IV (Nujol) : 1610, 1540, 1170, 1114, 744 -1 cm RMN (CDC13,6) : 2,26 (2H, m) , 2,33 (3H, s) , 3,02 (2H, t, J=6,1Hz), 4,19 (2H, t, J=5,7Hz), 6,94-7,71 (7H, m) 2-25) IV (Película) : 1600, 1450, 1280, 1185, 1035 745 cm"1 RMN (200MHz, CDCl3,S ) : 1,57 (6H, s), 2,08 (2H, t, J=6Hz), 3,05 (2H, t, J=6Hz), 3,85 (3H, s), 6,7-7,6 (6H, m) 2-26) IV (Película) : 1595, 1445, 1115, 1025, 740 cm ^ RMN (200MHz, CDCl3,á ) : 1,57 (6H, s), 2,10 (2H, t, J=6Hz), 3,07 (2H, t, J=6Hz), 6,7-7,6 (5H, m) 2-27) RMN (CDC13,£ ) : 1,54 (6H, s), 2,06 (2H, t, J=6Hz), 2,46 (3H, s), 3,01 (2H, t, J=6Hz), 6,84 (1H, s), 7,10 (2H, m), 7,34 (1H, s), 7,47 (1H, s) , 7,62 (2H, m) 2-28) RMN (CDC13,S) : 1,55 (6H, s), 2,06 (2H, t, J=8Hz), 3,01 (2H, t, J=8Hz), 6,9-7,2 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,5-7,7 (3H, m) 67 67 2-29) RMN (CDCl3,á") : 1,55 (6H, s) , 2,07 (2H, t, J=6Hz), 3,02 (2H, t, J=6Hz), 6,78 (1H, d, J=10Hz), 7,0-7,4 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,59 (2H, m) 2-30) IV (Nítido) : 1603, 1538, 1450, 1183, 743 -1 cm RMN (CDC13,£) : 1,56 (6H, s) , 2,08 (2H, t, J=6,4Hz), 3,05 (2H, t, J=6,4Hz), 6,97-7,78 (9H, m) 2-31) IV (Nítido) : 2900, 1610, 1223, 740 cm"1 RMN (CDC13,S) : 1,55 (6H, s) , 2,07 (2H, t, J=6,4Hz), 3,01 (6H, b lr), 3,04 (2H, t, J=6,4Hz), 6,83-7,75 (8H, m) 2-32) IV (Nujol) : 1630, 1580, 1540, 1500 cm-1 RMN (CDC13,£) : 4,29 (2H, dd, J=4,4 e 5,8Hz), 4,53 (2H, dd, J=4,4 e 5,8Hz), 6,71 (1H, d, J=7,6Hz), 7,01-7,18 (3H, m), 7,20 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=8,lHz), 7,56-7,65 (2H, m) 2-33)

p.f. : 98-99°C IV (Nujol) : 1600, 1540, 1500 cm-1 RMN (CDC13,<5) : 3,29 (2H, t, J=5,0Hz), 4,46 - 68 - (2Η, t, J=5,0Hz), 7,0-7,2 (5H, m), 7,5-7,7 (3H, m) 2-34 IV (Nítido) : 1603, 1535, 1230, 744 cm RMN (CDCl3,á) : 1,57 (6H, s) , 2,11 (2H, t, J=6,4Hz), 3,07 (2H, t, J=6,4Hz), 6,98-7,28 (4H, m), 7,42-7,60 (3H, m)

I 2-35) IV (Película) : 1539, 1220, 1183, 742 cm-1 RMN (COCl3,á) : 1,65 (6H, s) , 5,71 (1H, d, J=9,9Hz), 6,58 (1H, d, J=9,9Hz), 7,0-7,35 (5H, m), 7,57-7,66 (3H, m) 2-36)

p.f. 128-129°C IV (Nujol) : 1601, 1494, 1277, 1152, 746 -1 cm RMN (COC13,6) : 2,26 (2H, quint, J=5,9Hz), 3,01 (2H, t, J=6,1Hz), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=5,7Hz), 6,71-6,79 (2H, m), 6,93 (1H, d, J=7,0Hz), 7,05 (1H, t, J=7,5Hz), 7,38 (1H, s), 7,53-7,62 (2H, m) 2-37) IV (Nítido) : 3640, 2960, 1610, 1530 cm"1 RMN (CDCl3,á) : 1,51 (18H, s) , 1,56 (6H, s), 2,08 (2H, t, J=6,2Hz), 3,05 (2H, t, J=6,2Hz), 5,13 (1H, s), 6,9-7,3 (2H, m) 7,33 (1H, s), 7,49 (2H, s), 7,68 (1H, d, J=7,9Hz) 9

2-38) IV (Nítido) : 2970, 2940, 1605, 1575, 1535 cm 1 RMN (CDC13,S) : 1,56 (6H, s), 2,08 (2H, t, J=6,2Hz), 3,05 (2H, t, J=6,2Hz), 3,87 (3H, s), 6,80 (1H, m), 6,99 (1H, d, J=7,1Hz), 7,0-7,4 (4H, m), 7,44 (1H, s), 7,76 (1H, d, J=7,9Hz) 2-39) IV (Nujol) : 2980, 2940, 1560 cm"1 RMN (200MHz, CDCl3,5) : 1,54 (6H, s) , 2,06 (2H, t, J=6,5Hz), 3,04 (2H, t, J=6,5Hz), 6,87 (1H, d, J=3,8Hz), 6,98 (1H, d, J=3,8Hz), 7,01 (1H, d, J=7,9Hz), 7,12 (1H, t, J=7,9Hz), 7,40 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=7,9Hz)

Preparação 3-1)

F

Adicionou-se, lentamente, durante um período de 30 minutos, uma solução de 3-dimetilaminoacrilaldeído (3,68 g) em 10 ml de acetonitrilo anidro a uma solução de oxicloreto de fósforo (6,07 g) em acetonitrilo anidro (10 ml) com agitação, entre 0°-10°C, em atmosfera de azoto. Adicionou-se - 70^- lentamente uma solução de 5,6-di-hidro-4,4-dimetil-l-- (4-f luorof enil) -4H-pirrolo^f 3,2,1-ij ^quinolina (3,70 g) em acetonitrilo anidro (9 ml), à mistura reaccional, à mesma temperatura. Aqueceu-se a mistura reaccional até ã temperatura de refluxo durante 7 horas em atmosfera de azoto,arrefeceu-se até à temperatura ambiente, verteu-se lentamente numa solução arrefecida de hidróxido de sódio (6,34 g) em água (130 ml) com agitação. Extraíu-se duas vezes a mistura reaccional com tolueno. Combinaram-se os extractos, lavaram-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporaram-se a pressão reduzida. Efectuou-se a cromatografia do resíduo numa coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (5:1), (v/v). Recolheram-se as fracções que continham o composto que constitui um dos objectivos da presente invenção e evaporaram-se a pressão reduzida. Triturou-se o óleo residual no seio de n-hexano para se obterem cristais . amarelos de (E)-3-/~5,6-di-hidro-4,4-dimetil-l-(4-fluorofenil) -4H-pirrolo/'3,2,1-ij J7quinolin-2-il _7~acrilaldeído (3,11 g) .

p.f. : 157,5°-160,5°C IV (Nujol) : 1665, 1660, 1540, 1220, 1120 cm"1 RMN (CDC13,S) : 1,74 (6H, s) , 2,15 (2H, t, J=6Hz), 3,03 (2H, t, J=6Hz), 6,14 (1H, dd, J=8 e 16Hz), 6,98-7,38 (7H, m), 7,81 (1H, d, J=16Hz), 9,55 (1H, d, J=8Hz) 71

Obtiveram-se os compostos referidos no Quadro C de modo oraticamente idêntico ao da Preparação 3-1).

Quadro C

Preparação Rl' R2 % R4 - A — 3-2) Me, Me / “O H -CHo- 3-3) H, Me -<Qw F It 11 3-4) Me, Me -//-Vy_ 7 r*' Me 11 11 3-5) M Ma jrk ^ ‘ Me 11 M 3-o) 11 .Me ' Vw 11 11 -72- ν f 3-7) Me, Me xo H -CH2- 3-8) 11 / CT3 -b 11 11 3-9) 1? Me 11 11 3-10) 11 Me -<^Me 11 11 3-11) 11 -^=1 11 11 3-12) 11 -tf 11 11 3-13) 11 p -b-» 11 Tf 3-14) 11 Me 11 11 3-15) 1t ci 11 11 3-16) 11 F-ò 11 11 3-17) 11 11 11 3-18) 11 -O-o-o 11 »1 3-19) 11 Me -w- Me j !1 ! 1

I I -73

3-20) Η, Η -Ο- H -CH2- 3-21) 11 11 l» 3-22) 11 Me 11 11 3-23) 11 Cl 11 11 3-24) 11 Me ~0~F 11 11 3-25) Me, Me Me. -ò“F 11 11 3-26) 11 11 11 3-27) 11 -O-' 8-Me 11 3-28) 11 11 8-C£ 11 3-29) 11 11 8-F 11 3-30) 11 -o H Í1 3-31) 11 -A-b <Me '—' Me 11 11 3-32) Η, Η -O* 11 -0-

I I 74

(ί 3-33) Η, H H -s- 3-34) Me, Me — 11 -CH2- 3-35) 1» !T -CH= 3-36) Η, H MeO 1f -ch2- 3-37) Me, Me - ~^0H 11 11 3-38) 11 MeO \ -€> 11 11 3-39) 11 - C! ii 11

Dados Físico-Químicos do Quadro C

Dados

Preparação N-do produto 3-2) IV (Película) : 1675, 1605, 1120, 740 cm A RMN (90MHz, CDC13,<?) : 1,72 (6H, s) , 2,14 (2H, t, J=6Hz), 2,37 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=6Hz), 6,16 (1H, dd, J=6,9 e 15,6Hz), 6,90-7,30 (7H, m), 7,76 (1H, d, J=15,6Hz), / 9,50 (1Η, d, J=6,9Hz)

I

3) p.f. : 121°-123°C IV (Nujol) : 1670, 1610, 1520 cm"1 RMN (90MHz, CDC13,£ ) : 1,47 (3H, d, J=6Hz), 2,1-2,4 (2H, m), 2,9-3,3 (2H, m), 4,7-5,1 (1H, m), 6,58 (1H, dd, J=16 e 7,0Hz), 7,0-7,7 (8H, m) , 9,58 (1H, ,d, J=7Hz) 4) IV (Película) : 2940, 1670, 1600, 1530 cm"1 RMN (200MHz, CDCl3,<£) : 1,77 (6H, s) , 2,06 (3H, s), 2,17 (2H, t, J=6,4Hz), 3,04 (2H, t, J=6,4Hz), 5,87 (1H, dd, J=7,6 e 15,8Hz), 6,9-7,4 (6H, m), 7,81 (1H, d, J=15,8Hz), 9,50 (1H, d, J=7,6Hz) 5) IV (Película) : 2980, 2940, 1770, 1605, 1520 -1 cm RMN (200MHz, CDCl3,S ) : 1,74 (6H, s), 2,14 (2H, t, J=6,6Hz), 2,33 (6H, s), 3,01 (2H, t, J=6,6Hz), 6,22 (1H, dd, J=7,6 e 15,8Hz), 6,9-7,5 (6H, m), 7,81 (1H, d, J=15,8Hz), 9,54 (1H, d, J=7,7Hz) -1 IV (Película) : 2940, 1675, , 1615, 1520 cm (2Η, t, J=6,6Hz), 2,28 (6H, s), 3,02 (2H, t, J=6,6Hz), 6,19 (1H, dd, J=7,6 e 15,8Hz), 6,9-7,3 (5H, m), 7,80 (1H, d, J=15,8Hz), 9,55 (1H, d, J=7,6Hz) IV (Película) : 1670, 1600 cm_1 RMN (200MHz, CDCl3,6) : 1,76 (6H, s), 2,16 (2H, t, J=6,6Hz), 3,04 (2H, t, J=6,6Hz), 6,18 (1H, dd, J=7,5 e 15,8Hz), 7,0-8,0 (10H, m), 9,54 (1H, d, J=7,5Hz) 3-8) IV (CH2C12) : 1676, 1320 , 1120, 733 cm'1 RMN (CDC13,^ ) : 1,71 (6H, s), 2,15 (2H, t, J=6,6Hz), 3,02 (2H, t, J=6,6Hz), 6,05 (1H, dd, J=16,5 e 6,6Hz), 6,9-7,8 (7H, m), 7,80 (1H, d, J=16,5Hz), 9,57 (1H, d, J=6,6Hz) 3-9) IV (Película) : 1670, 1605, 1110, 730 cm'1 RMN (200MHz, CDC13,6 ) : 1,59 (6H, s), 2,11 (2H, t, J=6Hz), 2,51 (3H, s), 3,08 (2H, t, J=6Hz), 6,49 (1H, dd, J=8Hz, 16Hz), 7,02-7,60 (6H, m), 9,50 (1H, d, J=8Hz) 3-10) IV (Película) : 1670, 1610, 1530, 1150, 1125 730 cm 1 RMN (200MHz, CDC13,é ) : 1,74 (6H, s), 2,14

(2Η, t, J=6Hz), 2,25 (3H, s), 2,28 (3, s), 3,02 (2H, t, J=6Hz), 6,24 (1H, dd, J=8Hz, 16Hz), 6,99-7,30 (6H, m), 7,82 (1H, d, J=16Hz), 9,54 (1H, d, J=8Hz) 3-11) IV (Película) : 1680, 1110, 735 cm 1 RMN (200MHz, CDCl3,S ) : 1,73 (6H, s), 2,15 (2H, t, J=6Hz), 3,03 (2H, t, J=6Hz), 6,17 (1H, dd, J=7Hz, 16Hz), 7,04-7,52 (7H, m), 7,81 (1H, d, J=16Hz), 9,60 (1H, d, J=7Hz) 3-12) IV (Nujol) : 1665, 1610, 1125, 790, 745 cm'1 RMN (200MHz, CDCl3,è ) : 1,74 (6H, s), 2,15 (2H, t, J=6Hz), 3,03 (2H, t, J=6Hz), 6,16 (1H, dd, J=8Hz, 16Hz), 6,99-7,49 (8H, m), 7,82 (1H, d, J=16Hz), 9,58 (lH, d, J=8Hz) 3-13) IV (Nítido) : 1670, 1603, 1180, 1117, 728 cm“ RMN (CDC13,£) : 1,74 (6H, s) , 2,15 (2H, t, J=6,4Hz), 3,03 (2H, t, J=6,4Hz), 6,08 (1H, dd, J=7,6 e 15,8Hz), 6,88-7,30 (6H, m) , 7,83 (1H, d, J=15,.8Hz), 9,59 (1H, d, J=7,6Hz) 78 78 3-14) IV (Película) : 1675, 1610, 1174, 1118, 745 -1 cm RMN (CDC13,£) : 1,74 (6H, s) , 2,15 (2H, t, J=6,3Hz), 2,31 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=6,3Hz), 6,17 (1H, dd, J=7,6 e 15,9Hz), 6,97-7,26 (6H, m), 7,81 (1H, d, J=15,9Hz), 9,55 (1H, d, J=7,6Hz) 3-15) IV (Película) : 1675, 1603, 1521, 742 cm-1 RMN (CDC13,<$“) : 1,74 (6H, s) , 2,15 (2H, t, J=6,3Hz), 3,03 (2H, t, J=6,3Hz), 6,17 (1H, dd, J=7,5 e 15,9Hz), 6,9-7,4 (7H, m), 7,81 (1H, d, J=15,9Hz), 9,57 (1H, d, J=7,5Hz) 3-16) IV (Película) : 1673, 1608, 1120, 746 cm RMN (CDC13,<5) : 1,74 (6H, s) , 2,15 (2H, t, J=6,3Hz), 3,03 (2H, t, J=6,3Hz), 6,10 (1H, dd, J=7,6 e 15,9Hz), 7,02-7,43 (7H, m), 7,84 (1H, d, J=15,9Hz), 9,58 (1H, d, J=7,6Hz) 3-17) IV (Película) : 1675, 1603, 1537, 1120, 748 -1 cm RMN (CDCl3,<f) : 1,74 (6H, s), 2,15 (2H, t, J=6,3Hz), 3,03 (2H, t, J=6,3Hz), 6,13 (1H, dd, J=7,5 e 15,9Hz), 6,75-7,30 79 3-18) 3-19) 3-20) 3-21)

(6Η, m), 7,81 (1H, d, J=15,9Hz), 9,68 (1H, d, J=7,5Hz) IV (Película) : 1675, 1615, 1235, 748 cm RMN (COCl3,ã) : 1,74 (6H, s) , 2,15 (2H, t, J=6,3Hz), 3,02 (2H, t, J=6,3Hz), 6,24 (1H, dd, J=7,6 e 15,9Hz), 6,98-7,43 (12H, m), 7,82 (1H, d, J=15,9Hz), 9,56 (1H, d, J=7,6Hz) IV (Película) : 1670, 1602, 750 cm"1 RMN (CDC13,5) : 1/77 (6H, s) , 2,04 (3H, s) , 2,17 (2H, t, J=6,3Hz), 2,38 (3H, s) 3,03 (2H, t, J=6,3Hz), 5,93 (1H, dd, J=7,6 e 15,7Hz), 6,93-7,19 (6H, m), 7,81 (1H, d, J=15,7Hz), 9,49 (1H, d, J=7,6Hz) IV (Níijòl): : 1685, 1670, 1610, 740 cm RMN (CDCl3,&) : 2,29 (2H, m), 3,02 (2H, m), 4,36 (2H, m), 6,58 (1H, dd, J=7,5 e 16,2Hz), 7,0-7,6 (7H, m), 9,54 (1H, d, J=7,5Hz) IV (Nujol); : 1658, 1610, 1522, 1153, 1115, 741 cm"1 (CDC13,Í) : 2,31 (2H, m) , 3,03 (2H, t,

RMN 80

j*' í J=6,lHz), 4,37 (2H, t, J=5,6Hz), 6,53 (1H, dd, J=7,6 e 16,3Hz), 6,97-7,48 (7H, m), 9,55 (1H, d, J=7,6Hz) 3-22 IV (Nujòl·) : : 1670, 1610, 1500, 744 crrf1 RMN (CDCl3,á) : 3,02 (2H, t, J=6,lHz), 2,31 (2H, m), 2,35 (6H, s), 4,37 (2H, t, J=5,8Hz), 6,60 (1H, dd, J=7,7 e 16,3Hz), 7,00-7,66 (7H, m), 9,54 (1H, d, J=7,7Hz 3-23) IV (NÚjol): : 1673, 1612, 745 cm"1 RMN (CDCl3,á) : 2,31 (2H, m) , 3,04 (2H, t, J=6,1Hz), 4,38 (2H, t, J=5,8Hz), 6,61 (1H, dd, J=7,6 e 16,3Hz), 7,08-7,59 (7H, m), 9,58 (1H, d, J=7,6Hz) 3-24)

pf : 140-141°C IV (Nuj-Òl) : : 1683, 1670, 1613, 1143, 1111, 740 cm 1 RMN (CDC13,6) : 2,26 (2H, m) , 2,35 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=6,1Hz), 4,37 (2H, t, J=5,8Hz), 6,59 (1H, dd, J=7,6 e 16,3Hz), 7,01-7,60 (7H, m), 9,55 (1H, d, J=7,6Hz) 3-25) IV (Película) : 1670, 1600, 1530, 1280, 1150, 1120, 735 cm_1 -/81 - RMN (200MHz, CDCl3,S ) : 1,72 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,15 (2H, t, J=6Hz), 3,02 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (3H, s), 6,07 (1H, quarteto, J=8Hz), 6,7-7,25 (6H, m), 7,80 (1H, d, J=16Hz), 9,54 (1H, d, J=8Hz) 3-26) IV (Película) : 1670, 1600, 1120, 730 cm-1 RMN (200MHz, CDCl3,&) : 1,59 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,16 (2H, t, J=6Hz), 3,04 (2H, t, J=6Hz), 6,08 (1H, quarteto, J=8Hz), 6.7- 7,6 (6H, m), 7,83 (1H, d, J=16Hz), 9,62 (1H, d, J=8Hz) 3-27) RMN (CDC13,<$) : 1,70 (6H, s) , 2,10 (2H, t, J=6Hz), 2,35 (3H, s), 2,95 (2H, t, J=6Hz), 6,08 (1H, dd, J=16,8 e 9,0Hz), 6.8- 7,5 (6H, m), 7,80 (1H, d, J=16,8Hz), 9,50 (1H, d, J=9,0Hz) 3-28) RMN (CDCl3,S) : 1,72 (6H, s) , 2,13 (2H, t, J=8Hz), 3,00 (2H, t, J=8Hz), 6,13 (1H, dd, J=6 e 17Hz), 7,0-7,3 (6H, m) 7,76 (1H, d, J=17Hz), 9,56 (1H, d, J=6Hz) 3-29) RMN (CDC13,£ ) : 1,73 (6H, s) , 2,14 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=6Hz), 6,12 (1H, 82 % dd, J=15 e 8Hz), 6,7-7,5 (6H, m), 7,78 (1H, d, J=15Hz), 9,56 (1H, d, J=8Hz) 3-30) IV (Nujól.); : 1664, 1620, 1130, 745 cm"1 RMN (CDC13,£) : 1,74 (6H, s) , 2,15 (2H, t, J=6,3Hz), 3,03 (2H, t, J=6,3Hz), 6,17 (1H, dd, J=7,6 e 15,9Hz), 7,01-7,47 (8H, m), 7,82 (1H, d, J=15,8Hz), 9,54 (1H, d, J=7,6Hz) 3-31) IV (Nújol); : 1679, 1610, 1121, 745 cm"1 RMN (CDC13,S) : 1,74 (6H, s) , 2,13 (2H, t, J=6,3Hz), 3,01 (8H, m), 6,35 (1H, dd, J=7,7 e 15,8Hz), 6,72-7,35 (7H, m), 7,82 (1H, d, J=15,8Hz), 9,54 (1H, d, J=7,7Hz)

3-32) pf. : 165-170°C iv (Nujól): : 1670, 1610, 1500 cm"1 RMN (CDCl3,á) : 4,4-4,7 (4H, m), 6,56 (1H, dd, J=7,6 e 17,2Hz), 6,18 (1H, d, J=7,5Hz), 6,9-7,6 (7H, m), 9,56 (1H, d, J=7,6Hz)

3-33) pf. : 177-17 9°C iv (Nujol), : 1675, 1610, 1520, cm"1 RMN (CDC13,S ) : 3,28 (2H, t, J=5Hz), 4,62 (2H, t, J=5Hz), 6,47 (1H, dd, J=7 e 16Hz), 6,95-7,65 (8H, m), 9,56 (1H, d, J=7Hz) 3-34) (Nítido) : 1670, 1600, 1244, 743 cin RMN (CDC13,5 ) : 1,73 (3H, s), 1,76 (3H, s) , 2,17 (2H, t, J=7,1Hz), 3,04 (2H, t, J=6,3Hz), 5,91 (1H, dd, J=7,6 e 15,8Hz), 7,03-7,57 (6H, m), 7,80 (1H, d, J=15,8Hz), 9,56 (1H, d, J=7,6Hz) 3-35) IV (Película) : 1675, 1535, 1120, 745 cm"1 RMN (CDC13,£) : 1,84, (6H, s) , 5,66 (1H, d, J=9,9Hz), 6,17 (1H, dd, J=7,5 e 15,8Hz), 6,55 (1H, d, J=9,9Hz), 6,83-7,41 (7H, m), 7,84 (1H, d,,J=15,8Hz) 9,54 (1H, d, J=7,5Hz) 3-36)

pf. : 170-173,5°C IV (Nujol) : 1680, 1620, 1276 , 740 cnf1 RMN (CDCl^,è ) : 2,31 (2H, quinteto, J=6,0Hz), 3,02 (2H, t, J=6,lHz), 3,76 (3H, s), 4,37 (2H, t, J=5,8Hz), 6,49 (1H, dd, J=7,6 e 16,3Hz), 6,74-6,83 (2H, m), 6,97-7,05 (2H, m), 7,16-7,29 (2Η, m), 7,43 (1H, d, J=16,3Hz), 9,51 (1H, d, J=7,6Hz) 3-37) IV (Nítido) : 3650, 2960, 1670, 1600 cm"1 RMN (CDC13,<Í) : 1,45 (18H, s) , 1,75 (6H, s), 2,14 (2H, t, J=6,QHz), 3,02 (2H, t, J=6,0Hz), 5,24 (1H, s), 6,32 (1H, dd, J=7,7 e 15,9Hz), 7,0-7,5 (5H, m), 7,82 (1H, d, J=15,9Hz), 9,57 (1H, d, J=7,7Hz) E.MASSA m/z : 443 3-38) IV (Nítido) : 2980, 1670, 1600 cm"1 RMN (CDC12,S) : 1,59 (6H, s) , 2,13 (2H, t, J=6,2Hz), 3,06 (2H, t, J=6,2Hz), 3,81 (3H, s), 6,22 (1H, dd, J=7,6 e 15,8Hz), 6,9-8,0 (8H, m), 9,55 (1H, d, J=7,6Hz) 3-39) IV (Nujol) : 2980, 2940, 1670, 1610, 1535 -1 cm RMN (CDC13,<£) : 1,59 (6H, s) , 2,12 (2H, t, J=6,2Hz), 3,08 (2H, t, J=6,2Hz), 6,46 (1H, dd, J=7,8 e 15,8Hz), 7,0-7,7 (6H, m), 9,51 (1H, d, J=7,8Hz) v..

Preparação 4-1) OH 0 i li

Lavou-se, duas vezes, hidreto de sõdio/õleo mineral, a 60% (0,63g) com n-hexano (3 ml x 2) e efectuou-se uma suspensão do restante hidreto de sódio em pó, em tetra-hidro furano anidro (24 ml). Arrefeceu-se a suspensão até -20°C em atmosfera de azoto. Adicionou-se à suspensão, gota a gota uma solução de acetoacetato de metilo (1,6 g) em tetra-hidro furano anidro (8 ml), agitando a -20°C até -15°C, em atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura reaccional a -20°C até -15°C, durante 30 minutos e adicionou-se, gota a gota, n-butil-lítio/hexano, 1,6 M, (8,6 ml), com agitação de -20°C a -15°C em atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura reaccional de -20°C a -15°C, durante 30 minutos. Adicionou-se-lhe, gota a gota, uma solução de (E)-3-/Γ 5,6-di-hidro-4,4--dimetil-1- (4-f luorofenil) ^H-pirrolo/" 3,2,1-ij _7quinolin--2-il^-acrilaldeído (3,07 g) em tetra-hidrofurano anidro durante um período de 30 minutos, de -20°C a -15°C, em atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura reaccional entre -20°C e -15°C durante 1 hora e parou^sepã-reacção bruscamente a —10°C até 0°C com uma solução aquosa saturada de 86 cloreto de amónio. Evaporou-se o tetra-hidrofurano a pressão reduzida e extraíu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se a pressão reduzida. Efectuou-se uma cromatografia do resíduo sobre "florisil" (marca registada, fabricada pela "Floridin Company") (120 g) e eluiu-se com uma mistura de n-hexano e de acetato de etilo (5:2, v/v). Combinaram-se as fracções contendo o composto que constitui um dos objectivos da presente invenção, concentraram-se a pressão reduzida para se obter um xarope amarelo de (E)-1-f 5,6-di-hidro-4,4-dimetil-l-(4-fluorofenil)--4H-pirrolo/3,2,1-i j J7quinolin-2-il j7-5-hidroxi-3-oxo-hept--β-enoato de metilo (2,60 g), IV (Nítido) : 3500, 2900, 1740, 1720, 1535, 1440, 1230, 1155, 830, 745 cm"1 RMN (CDC13,& ) : 1,63 (6H, s), 2,10 (2H, t, J=6Hz), 2,59 (2H, d, J=6Hz), 2,84 (1H, d, J=4Hz), 3,00 (2H, t, J=6Hz), 3,44 (2H, s), 3,75 (3H, s), 4,60-4,68 (1H, m), 5,52 (1H, dd, J=5 e 16Hz), 6,87 (1H, dd, J=1,5 e 16Hz), 6,9-7,4 (7E, m)

Obtiveram-se os compostos do quadro D de modo pra-ticamente idêntico aos da preparação 4-1)

Quadro D

OH OT II

CHCH2CCH2-R

Preparação N2 RrR2 K 3 R 4 R 5 - A--- 4-2) Me, Me Me. -O H COOMe -CH2- 4-3) H, Me -Q-* 11 11 11 4-4) Me, Me -Çr* Me 11 11 11 4-5) 11 .Me •-0 'Me !1 11 1! 4-6) 11 Me 'Me 11 11 11 4-7) II XO Π 11 11 4-8) II /cf3 -d II II 1? 4-9) 11 ^Me 11 11 11 4-10) 11 Me 11 11 11 4-11) 11 11 11 11 4-12) 11 -6' M 11 ΪΤ 4-13) 11 -0-? 11 11 11 -1 4-14) Me, Me Me ** n COOMe -CE2- 4-15) It Cl 11 11 11 16)-3 fl F -b 11 11 11 4-17) 1T V -ζ$-? 11 11 M 4-18) 11 11 11 11 4-19) 11 Me ~Ò~ Me 11 11 11 4-20) E, H 11 It 11 4-21) ΙΪ F !1 11 11 4-22) · 11 Me —^T^~Me 11 11 11 4-23) 11 Cl —<^~C1 11 11 M 4-24) 11 Me M 1? 11 4-25) Me, Me MeO 11 11 »1 4-26) 11 ~f~V*F F / 11 11 11 -89- Λ 4-27) Me, Me -o-F 8-Me COOMe -CH2- 4-28) 1t II 8-C£ 11 Ϊ1 4-29) 11 II 8-F TI 11 4-30) 11 -o H TT TI 4-31) »1 w Me 11 TI 11 4-32) Η, H TI TI -0- 4-33) n 11 11 11 -s- 4-34) Me, Me Cl -b~* 11 11 -CH-j- ém 4-35) 11 -O- 11 11 -CH= 4-36) Η, H MeO 11 ff -C^í - 4-37) Me, Me -^-°h »1 Π Tf 4-38) TI MeO -b ff ff 1» 4-39) TI trcl 1f »1 ff

DADOS FlSICO-QUÍMICOS DO QUADRO D

Dados

Preparação Nr do produto 4-2) IV (Película) : 3490, 1738, 1720, 1605, 1042, 746 cm"1 RMN (200MHz, CDC13,£) : 1/63 (6H, s) , 2,10 (2H, t, J=6,4Hz), 2,38 (3H, s), 2,57 (2H, d, J=6,1Hz), 2,74 (1H, d, J=4,0Hz), 3,00 (2H, t, J=6,3Hz), 3,42 (2H, s), 3,75 (3H, s), 4,95 (1H, m), 5,54 (1H, dd, J=5,5 e 15,8Hz), 6,88 (1H, d,

J=15,8Hz), 6,95-7,39 (7H, m) 4-3) IV (Película) : 3450, 2950, 1745, 1710, 1640, 1530, 1500 cm'1 RMN (200MHz, CDCl3,&) : 1,38 (3H, d, J=6,6Hz), 2,1-2,3 (2H, m), 2,76 (2H, d, J=6,0Hz), 2,84 (1H, b Ir), 2,9-3,2 (2H, m) , 3,49 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,6-4,9 (2H, m), 5,96 (1H, dd, J=5,7 e 16,2Hz), 6,74 (1H, d, J=16,2Hz), 6,9-7,5 (7H, m) 4-4) IV (Película) : 3460, 2940, 1745, 1710, 1610, 1535 cm'1 RMN (200MHz, CDC13, è ) : 1,64 (6H, s), 2,0-2,2 (5H, m), 3,02 (2H, t, J=6,2Hz), 3,41 (2H, s), 3,75 (3H, s), 4,5-4,6 (1H, m), 5,30 (1H, dd, J=5,4 e 15,7Hz), 6,84 (1H, d, J=15,7Hz), 6,9-7,3 (6H, m) 4-5) IV (Película) : 3500, 2940, 1740, 1710, 1600 cm'1 RMN (200MHz, CDCl3,<í) : 1,62 (6H, s) , 2,09 (2H, t, J=6,1Hz), 2,34 (6H, s), 2,57 (2H, d, J=5,6Hz), 2,74 (1H, d, J=3,9Hz), 3,00 (2H, t, J=6,1Hz), 3,43 (2H, s), Λ» ;9 2 - ,/ 3.74 (3Η, s), 4,66 (1Η, m), 5,56 (1H, dd, J=5,5 e 15,8Hz), β,δ-7,4 (7H, iu) 4-6) IV (Película) : 3450, 2940, 1740, 1710 cm-1 RMN (200MHz, CDCl3,& ) : 1,62 (6H, s), 2,09 (2H, t, j=6,lHz), 2,29 (6H, s), 2,58 (2H, d, J=6,OHz), 2,78 (1H, d, J=3,9Hz), 3,00 (2H, t, J=6,1Hz), 3,44 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4,66 (1H, m), 5,55 (1H, dd, J=5,4 e 15,8Hz), 6,86 (1H, dd, J=l,5 e 15,8Hz), 6,9-7,1 (4H, in) , 7,32 (1H, d, J=6,4Hz) 4-7) IV (Película) : 3500, 2980, 2940, 1745, 1715, 1630, 1600, 1530 cm”1 RMN (200MHz, CDC13,6 ) : 1,6 6 (6H, s) , 2,12 (2H, t, J=6,4Hz), 2,44 (2H, d, J=5,4Hz), 2,76 (1H, d, J=4,1Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4Hz), 3,25 (2H, s), 3,68 (3H, s), 4,59 (1H, m), 5,52 (1H, dd, J=5,3 e 15,8Hz), 6,9-8,0 (11H, m) 4-8) IV (CH2Cl2) : 1745, 1712, 1320, 730 cm”1 RMN (CDC13,<£) : 1,63 (6H, s) , 2,11 (2H, m) , 2,55 (2H, d, J=6Hz), 2,86 (1H, d, J=4Hz), 3,01 (2H, m) , 3,46 (2H, s) , 3,73 - 93 - (3Η, s), 4,66 (1H, m), 5,51 (1H, dd, J=15 e 6Hz), 6,8-7,6 (8H, m) 4-9) IV (Película) : 3500, 1745, 1715, 1440, 1180, 730 cm"1 RMN (200MHz, CDC13, <T) : 1,57 (6H, s), 2,09 (2H, t, J=6Hz), 2,27 (1H, s), 2,48 (3H, s), 2,54-2,83 (2H, m), 3,05 (2H, t, J=6Hz), 3,48 (2H, s), 3,71 (3H, s), 4,66 (1H, m), 5,98 (1H, dd, J=7Hz, 16Hz), 6,68 (1H, d, J=16Hz), 6,93-7,53 (5H, m), 4-10) IV (Película) : 3505, 1745, 1715, 1440, 730 cm-1 RMN (200MHz, CDC13,6) : 1,62 (6H, s), 2,09 (2H, t, J=6Hz), 2,27 (1H, s), 2,29 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,58-2,72 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6Hz), 3,42 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,65 (1H, m), 5,57 (1H, dd, J=6Hz, 16Hz), 6,86 (1H, dd, J=lHz, 16Hz), 6,90-7,39 (6H, m) 4-11) IV (Película) : 3500, 1740, 1715, 1440, 735 cm' RMN (200MHz, CDCl3,£ ) : 1,62 (6H, s) , 2,10 (2H, t, J=6Hz), 2,63-2,96 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6Hz), 3,47 (2H, s), 3,73 (1H, s), 3,76 (3H, s), 4,69 (1H, m), 5,56 94 (1Η, dd, J=5Hz, 16Hz), 6,89 (1H, dd, J=2Hz ej=i6Hz) , 6,9-7,08 (2H, m) , 7,29-7,53 (4H, m) 4-12) IV (Película) : 3500, 1740, 1710, 1610, 1580, 1440, 1150, 730 cm-1 RMN (200MHz, CDC13,ζ) : 1,63 (6H, s) , 2,10 (2H, t, J=6Hz), 2,27 (1H, s), 2,61 (2H, d, J=6Hz), 2,85 (1H, d, J=4Hz), 3,01 (2H, t, J=6Hz), 3,45 (2H, s), 3,75 (3H, s), 4,67 (1H, m), 5,55 (1H, dd, J=5Hz e J=16Hz), 6,84-7,40 (8H, m) 4-13) IV (Película) : 3450, 1740, 1710, 1155, 1135, 744 cm 1 RMN (CDC13,<$) : 1,63 (6H, s) , 2,11 (2H, t, J=6,3Hz), 2,59 (2H, d, J=6,0Hz), 2,8 (1H, d, J=4,0Hz), 3,01 (2H, t, J=6,3Hz), 3,46 (2H, s), 3,75 (3H, s), 4,65 (1H, m), 5,50 (1H, dd, J=5,5 e 15,8Hz), 6,84-7,45 (7H, m) 4-14) IV (Película) : 3450, 1743, 1712, 1174, 1116, 745 cm"1 RMN (CDC13,£) : 1,62 (6H, s) , 2,10 (2H, m) , 2,30 (3H, s), 2,59 (2H, d, J=6,0Hz), 2,81 (1H, d, J=4,0Hz), 3,00 (2H, m),

3.44 (2Η, s), 3,75 (3H, s), 4,65 (1H, m), 5,53 (1H, dd, J=5,3Hz e 15,8Hz), 6,82-7,34 (7H, m) 4-15) IV (Película) : 3450, 1744, 1712, 1525, 743 cm ^ RMN (CDC13,£) : 1,62 (6H, s) , 2,10 (2H, t, J=6,3Hz), 2,61 (2H, d, J=6,0Hz), 2,85 (1H, d, J=4,2Hz), 3,00 (2H, t, J=6,3Hz), 3.44 (2H, s), 3,75 (3H, s), 4,65 (1H, m), 5,53 (1H, dd, J=5,l e 15,8Hz), 6,84-7,43 (8H, m) 4-16) IV (Película) : 3450, 1743, 1715, 1670, 1154, 745 cm 1 RMN (CDC13,íT) : 1,64 (6H, s), 2,12 (2H, m), 2,55 (2H, d, J=6,0Hz), 2,70 (1H, d, J=3,9Hz), 3,01 (2H, t, J=5,8Hz), 3,43 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,64 (1H, m), 5,50 (1H, dd, J=5,6Hz e 15,8Hz), 6,86-7,43 (8H, m) 4-17) IV (Película) : 3450, 1745, 1712, 1185, 745 cm ^ RMN (CDC13,cT) : 1,62 (6H, s), 2,07-2,27 (4H, m), 2,63 (1H, m), 3,01 (2H, m) - 9.6 / 1*'

_______ ΧΜ J ί * 3,46 (2Η, s), 3,75 (3Η, s) , 4,68 (1Η, m) , 5,55 (1Η, dd, J=5,l e 15,8Εζ), 6,92-7,35 (7Η, m) 4-18) IV (Película) : 3500, 1746, 1714, 1235, 748 cm 1 RMN (CDCl3,^) : 1,63 (6H, s), 2,10 (2H, t, J=6,3Hz), 2,61 (2H, d, J=6,0Hz), 2,78 (1H, d, J=4,0Hz), 3,00 (2H, t, J=6,0Hz), .3,44 (2H, s), 3,73 (3H, s), 4,67 (1H, m), 5,58 (1H, dd, J=5,4Hz e 15,8Hz), 6,84-7,41 (13H, m) 4-19) IV (Película) : 3500, 1745, 1713, 748 cm"1 RMN (CDC13,£) : 1,64 (6H, s) , 2,03-2,15 (5H, m), 2,37 (3H, s), 2,45 (2H, m), 2,63 (1H, m), 3,01 (2H, t, J=6,2Hz), 3,38 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,56 (1H, m), 5,34 (1H, dd, J=5,6Hz e 15,7Hz), 6,80-7,25 (7H, m) 4-20) IV (Nítido) : 3500 (lr), 1700-1760 (lr), 745 -1 cm RMN (CDC13,£) : 2,24 (2H, m) , 2,81 (1H, d, J=5,8Hz), 2,88 (1H, d, J=4Hz), 2,96 (2H, t, J=6Hz), 3,50 (2H, s), 3,73 (3H, s),

-Tf 4,24 (2H, t, J=6Hz), 4,72 (1H, m), 5,99 (1H, dd, J=6Hz e 16Hz), 6,72 (1H, d, J=16Hz), 6,9-7,2 (4H, m), 7,3-7,5 (3H, m) 4-21) IV (Nítido) : 3495, 1745, 1712, 1610, 1138, 743, 730 cm_1 RMN (CDC13,£) : 2,27 (2H, m), 2,80 (3H, m), 3,00 (2H, t, J=6,0Hz), 3,49 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,24 (2H, t, J=5,8Hz), 4,71 (1H, m), 5,93 (1H, dd, J=6,0Hz e 16,3Hz), 6,67 (1H, d, J=16,3Hz), 6,89-7,43 (6H, m) 4-22) IV (Nítido) : 3470, 1743, 1713, 1610, 729 cm"1 RMN (CDC13,<£) : 2,24 (2H, m) , 2,32 (6H, s) , 2,76-2,84 (3H, m) , 2,99 (2H, t, J=6Hz), 3,50 (2H, s), 3,73 (3H, s), 4,26 (2H, t, J=5,8Hz), 4,72 (1H, m), 6,03 (1H, dd, J=6,2Hz), e 16,4Hz), 6,77 (1H, d, J=16,4Hz), 6,92-7,47 (6H, m) 4-23) IV (Nítido) : 3490, 1742, 1711, 743, 728 cm"1 RMN (CDC13,£) : 2,25 (2H, m) , 2,83 (2H, d, J=6Hz), 2,92 (1H, d, J=4Hz), 3,0 (2H, t, 98 .·/ > « .> J-6Hz), 3,52 (2Η, s), 3,74 (3H, s), 4,23 (2H, t, J=5,8Hz), 6,02 (1H, dd, J=5,7Hz e 16,3Hz), 6,72 (1H, d, J=16,13Hz), 6,95-7,60 (6H, m) 4-24) IV (Nítido) : 3450, 1740, 1710, 1650, 1165, 1115, 742 cm (DMSO -v *> : 2, 25 (2K, m) , 2,33 (3H s) , 2,81 (2H , d, J=6Hz) , 3, 00 (2H, t J=6Hz), 3,50 (2H , s) , 3 ,74 (3H, £ 3 ) r (2H, t, J=5, 8Hz) , 4,73 (1H, m) , 6,00 (1H, dd, J=6 , 0Hz e 16,4Hz), 6,73 (1H d, J* =16, 4Hz) , 6, 93-7,41 (6H , m) 4-25) IV (Película) : 3450, 1745, 1720, 740 cin RMN (200MHz, CDC13,é ) : 1,63 (6H, s largo), 2,10 (2H, t largo, J=ca. 6Hz), 2,51-2,68 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6Hz), 3,42 (2H, s), 3,75 (3H, s), 4,60 (1H, m), 5,45 (1H, dd, J=6Hz, 16Hz), 6,7-7,2 (7H, m) 4-26) IV (Película) : 3450, 1740, 1720, 1440, 735 cm ^ RMN (200MHz, CDC13,è) : 1,63 (6H, s), 2,11 (2H, t, J=6Hz), 2,59 (2H, d, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=6Hz), 3,45 (2H, s), 3,75 (3H, s), 4,66 (1H, m), 5,54 (1H, dd, J=5Hz e 16Hz), 6,8-7,4 (6H, m) 4-27 ) (Película) : 3450 , 1740, 1710, 837, 750 (cdci3,<5 ) : 1,73 (6H, s) , 2, 03 (2H, t J=6,3Hz), 2, 39 (3H, s) , 2, 59 (2H, d, J=6,0Hz), 2, 78 (1H, m) , 2, 96 (2H, t, J=6,2Hz), 3, 44 (2H, s) , 3, 75 (3H, s) , 4,64 (1H, m) , 5 ,50 (1H , dd / J=5,3 e 15,8Hz), 6,80-7,40 (7H, m) 4-28) RMN (CDC13,<5) : 1,57 (3H, s) , 1,63 (3H, s), 2,11 (2H, t, J=6Hz), 2,58 (2H, d, J=6Hz), 2,80 (1H, d, J=3,6Hz), 2,96 (2H, t, J=6Hz), 3,40 (2H, s), 3,72 (3H, s), 4,60 (1H, m), 5,50 (1H, dd, J=16Hz e 5,7Hz), 6,6-7,5 (7H, m) 4-29) RMN (CDCl3,<í) : 1,61 (6H, s) , 2,09 (2H, t, J=6Hz), 2,58 (2H, d, J=6Hz), 2,86 (1H, d, J=4Hz), 2,97 (2H, t, J=6Hz), 3,44 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,64 (1H, m), 5,51 (1H, dd, J=16Hz e 6Hz), 6,6-7,4 (7H, m) 4-30) IV (Película) : 3500, 1740, 1710, 1602, 745 cm RMN (COC13'£ ) : 1,63 (6H, s) , 2,10 (2H, t, J=6,3Hz), 2,56 (2H, d, J=5,9Hz), 2,76. 100 (1Η, d, J=4,0Hz), 3,00 (2H, t, J=6,3Hz), 3,42 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,63 (1H, m) , 5,52 (1H, dd, J=5,4 e 15,8Hz), 6,87 (1H, d, J=15,9Hz), 6,96-7,44 (8H, m) 4-31)

p.f. : 128-130°C IV (Nujol) : 3500, 1747, 1716, 1150, 742 cm-1 RMN (CDC13,<£) : 1,62 (6H, s) , 2,09 (2H, t, J=6,4Hz), 2,63 (2H, d, J=6,0Hz), 2,67 (1H, d, J=4,1Hz), 2,98 (8H, m), 3,43 (2H, s), 3,73 (3H, s), 4,65 (1H, Ir), 5,61 (1H, dd, J=5,5Hz e 15,8Hz), 6,77-7,02 (4H, m), 7,25-7,39 (3H, m) 4-32) IV (Nítido) : 3500, 2950, 1745, 1715, 1630 -1 cm RMN (CDC13,Í) : 2,8-2,9 (3H, m) , 3,47 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,3-4,6 (4H, m) , 4,7-4,8 (1H, m), 6,03 (1H, dd, J=5,9 e 16,4Hz), 6,73 (1H, d, J=16,4Hz), 6,70 (1H, d, J=7,6Hz), 7,03 (1H, t, J=7,6Hz), 7,1-7,5 (5H, m) 4-33) IV (Nítido) : 3450, 2950, 1740, 1710, 1640, 1530 cm 1 RMN (CDC13,£) : 2,80 (2H, d, J=6,0Hz), 2,94 101

Sc (1H, d, J=4,0Hz), 3,26 (2H, t, J=5,2Hz), 3,49 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,51 (2H, t, J=5,2Hz), 5,91 (1H, dd, J=5,6 e 16,3Hz), 6,71 (1H, dd, J=l,5 e 16,3Hz), 7,0-7,5 (7H, m) 4-34) IV (Película) : 3450, 1745, 1711, 1604, 1153, 745 cm 1 RMN (CDC13,(Í) : 1,62 (6H, s) , 2,12 (2H, lr) , 2,52 (2H, d, ;J=6,0Hz), 2,72 (1H, m), 3,01 (2H, m), 3,43 (2H, s), 3,75 (3H, s), 4,60 (1H, lr), 5,38 (1H, dd, J=5,4Hz e 15,7Hz), 6,80-7,46 (7H, m) 4-35) IV (Nítido) : 3475, 1742, 1712, 1643, 1219, 742 cm"1 RMN (CDC13,(£) : 1,74 (6H, s) , 2,59 (2H, d, J=6,0Hz), 2,83 (1H, d, J=4,lHz), 3,44 (2H, s), 3,75 (3H, s), 4,63 (1H, m), 5,56 (1H, dd, J=5,3Hz e 15,9Hz), 5,58 (1H, d, J=9,8Hz), 6,50 (1H, d, J=9,8Hz), 6,76-7,43 (8H, m) 4-36) IV (Nujol) : 3500, 1742, 1710, 1602, 1150, 745 cm ^

RMN (COCl3,á) : 2,27 (3H, m), 2,75 (2H, d, 102 J=5,9Hz), 2,99 (2H, t, J=5,9Hz), 3,48 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,76 (3H, s) , 4,24 (2H, t, J=5,7Hz), 4,67 (1H, lr), 5,89 (1H, dd, J=6,lHz e 16,3Hz), 6,64 (1H, d, J=16,4Hz), 6,72-7,28 (6H, m) 4-37) IV (Nítido) : 3650, 3500, 2950, 1745, 1710, 1640, 1530 cm”1 RMN {CDCl^fé) : 1,46 (18H, s) , 1,63 (6H, s), 2,10 (2H, t, J=6,6Hz), 2,5-2,8 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6,6Hz), 3,42 (2H, s), 3,72 (3H, s), 4,65 (1H, m), 5,12 (1H, s), 5,62 (1H, dd, J=5,4 e 15,8Hz), 6,9-7,1 (2H, m), 7,22 (2H, s), 7,35 (1H, d, J=7,6Hz) 4-38 ) V. ✓ 4-39) IV (Nítido) : 3400, 2950, 1740, 1710, 1610 -1 cm IV (Nítido) : 3450, 2940, 1740, 1710, 1640, 1545 cm-1 RMN (CDC13,<Í) : 1,57 (6H, s) , 2,09 (2H, t, J=7,5Hz), 2,63 (1H, d, J=3,9Hz), 2,7-3,0 (2H, m), 3,05 (2H, t, J=7,5Hz), 3,47 (2H, s), 3,72 (3H, s), 4,66 (1H, m), 5,98 (1H, dd, J=6,5Hz e 16,0Hz), 6,65 (1H, d, J=16,0Hz), 6,9-7,6 (5H, m)

Exemplo 1-1)

OH OH T T

Agitou-se, ã temperatura ambiente, durante 2 horas, em atmosfera de azoto, uma mistura de trietilborano/ /n-hexano (12,0 ml) e de ácido pivãlico (0,06g). Adicionou--se â mistura uma solução de (E)-7-^~5,6-di-hidro-4,4--dimetil-(4-fluorofenil) -4H-pirrolo-/’' 3,2,1-ij ^/quinolin--2il J7-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoato de metilo (2,57 g) em tetra-hidrofurano anidro (25 ml). Decorridas 2 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional para -78°C e adicionou-se-lhe, gota a gota, metanol (12 ml). Adicionou-se, cuidadosamente, porção a porção, à mistura reaccional, boro-hidreto de sódio (0,54 g), entre -75°C e -70°C, em atmosfera de azoto.

Após ter-se agitado ã mesma temperatura, durante 1 hora, arrefeceu-se bruscamente a mistura reaccional a -10°C para 0°C ca ácido cítrico em solução aquosa, 0,5 M, aqueceu-se até â temperatura ambiente e extraíu-se com êter dietílico. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em metanol (30 ml), aqueceu-se até 40°-45^C e evaporou-se a pressão reduzida.

Apõs ter-se repetido duas vezes mais este procedimento, efectuou-se a cromatografia do resíduo sobre uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (2:1, v/v). Recolheram-se as fracções contendo o composto pretendido e concentraram-se a pres- ~ + sao reduzida, obtendo-se cristais brancos de (-) eritro- -(E)-1~C5,6-di-hidro-4,4-dimetil-l-(4—fluorofenil)-4H- -pirrolo/· 3,2,1-ij-7quinolin-2-il_/-3,5-di-hidroxi-hept- -6-enoato de metilo (1,84 g).

p.f. : 108,5-109,5°C IV (Nujol) : 3500, 3450, 1740,1440, 1210 cm"1 RMN (CDCl3,á ) : 1,38-1,6 (2H, m), 1,64 (6H, s) 2,10 .(2H, t, J=6Kz) , 2,45 (2H, d, J=6Hz) , 3,00 (2H, t, J=6Hz), 3,36 (1H, s lr), 3,66 (1H, d, J=4Hz), 3,73 (3H, s), 4,1-4,2 (1H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 5,56 (1H, dd J=6 e 16Hz), 6,85 (1H, dd, J=l,5Hz e 16Hz), 6,9-7,4 (7H, m)

Obtiveram-se de modo praticamente idêntico ao descrito no exemplo 1-1), os compostos do quadro 1.

Quadro 1

R

9 R 3

OH OH ,chch2chch2-r5 4 / t

Exemplo N2 Rl» R2 r3 R4 R5 - A--- 1-2) Me, Me . Me -O H COOMe -CH2- 1-3) H, Me -Q-T 11 11 11 1-4) Me, Me _ Me 11 11 11 1-5) II • / Me -0 Me tf 11 11 1-6) 11 Me ^Me 11 11 11 1-7) 1» -00 II II 11 1-8) 11 CF -d 3 11 tl 11 1-9) 11 - Me tr 11 11 11 1-10) II Me -@-Me 11 11 11 1-11) 11 11 11 11 1-12) 11 / F -O 11 11 11 1-13) 11 p è"? 11 11 11

Exemplo N2 Rl' R2 R3 r4 Rs - A 1-14) Me, Me _/ Me H COOMe -CH2- 1-15) n 11 11 11 1-16) n ¾ !t M 11 1-17) 11 -c£ H 11 11 1-18) 1! ^>-0-0 11 11 11 1-19) 11 Me 1f 1* 11 1-20) Η, H _0_F 11 11 11 1-21) 11 11 11 11 1-22) 11 Me —Me 11 11 II 1-23) 11 M 1! 11 1-24) 11 Me -^F 11 11 11 1-25) Me, Me MeO 11 11 1 11 -107- 1-26) Me, Me Ξ COOMe I -^2- 1-27) 11 -O* 8-Me II 11 1-28) 11 11 8-CJl 11 1! 1-29) ff 11 8-F 11 11 1-30) t! -o H 11 11 1-31) 11 -£^<Me Me 11 11 11 1-32) Η, H F 11 11 -o- 1-33) 11 11 11 11 -s- 1-34) Me, Me Cl ~Ò~ f 11 11 -ch2- 1-35) 11 -O* 11 11 -CH= 1-36) Η, H Meo -Ò-F ii 11 -CH2- 1-37) Me, Me -^-OH 11 11 11 1-33) 17 MeO -ò 11 11 11 108 1-39) Me, Me H COOMe -CH-- 2

Exemplo .NQ de produto Dados 1-2) IV (Película) : 3420, 1720, 1605, 1053, 742 cm-1 RMN (200MHz, CDCl^á) : 1,3-1,7 (2H, m) , 1.64 (6H, s), 2,10 (2H, t, J=6,3Hz), 2,36 (3H, s), 2,44 (2H, d, J=5,3Hz), 3,00 (2H, t, J=6,3Hz), 3,21 (lH,slargo), 3.64 (1H, s Ir), 3,72 (3H, s), 4,14 (1H, m), 4,45 (1H, m), 5,59 (1H, dd, J=5,5Hz e 15,8Hz), 6,84 (1H, d, J=15,8Hz), 6,91-7,39 (7H, m) 1-3) IV (Película) : 3400, 2940, 1725, 1610, 1530, 1500 cm"1 RMN (200MHz, CDCl3, <? ) = 1,38 (3H, d, J=6,6Hz), 1,5-1,8 (2H, m), 2,0-2,3 (2H, m), 2,49 (2H, d, J=6,7Hz), 2,8-3,2 (4H, m), 3,72 (3H, s), 4,2-5,0 (3H, m), 5,98 (1H, dd, J=5,9Hz e 16,2Hz), 6,72 (1H, 109 -

d, J=16,2Hz), 6,9-7,5 (7H, m) E.MASSA m/z : 437 (M+), 419 (M+-H20), 343, 317, 278 1-4) IV (Película) : 3450, 2950, 1730, 1610, 1585, 1535 cm-1 E.MASSA m/z : 465 (M+) , 447 (M+-Hp) , 429, 371, 345 1-5) IV (Película) : 3430, 2440, 1730, 1600 cm"1 RMN (200MHz, CDCl3, S) : 1,63 (6H, s), 2,09 (2H, t, J=6,1Hz), 2,32 (6H, s), 1,3-1,6 (2H, m), 2,44 (2H, d, J=7Hz), 3,00 (2H, t, J=6,lHz), 3,26 (1H, s), 3,68 (1H, s), 3.72 (3H, s), 4,16 e 4,46 (2H, cada m), 5,60 (1H, dd, J=5,5 e 15,8Hz), 6.73 (1H, d,' J=15,7Hz), 6,90-7,40 (6H, m) E.MASSA m/z': 461 (M+), 341 1-6) IV (Película) : 3400, 2940, 1725, 1610, 1530 cm"1 RMN (200MHz, CDCl3,<í ) : 1,3-1,6 (2H, m) , 1,63 (6H, s), 2,09 (2H, t, J=6,2Hz), 2,26 (6H, s), 2,46 (2H, d, J=5,3Hz), 2,99 (2H, t, J=6,2Hz), 3,36 (1H, s), -/110 - 3,71 (1Η, s), 3,72 (3H, s), 4,17 (1H, m), 4,46 (1H, m), 5,59 (1H, dd, J=5,4Hz e 15,8Hz), 6,83 (1H, dd, J=l,4 e 15,8Hz), 6,9-7,4 (5H, m) E.MASSA m/z : 479 (M+) , 461 (M+-H20), 359 1-7) IV (Película) : 3420, 2940, 1725, 1630, 1600 -1 cm RMN (200MHz, CDCl3,$ ) : 1,2-1,5 (2H, m), 1,66 (6H, s), 2,12 (2H, t, J=6,3Hz), 2,2-2,4 (2H, m), 3,02 (2H, t, J=6,3Hz), 3,28 e 3,58 (2H, cada s), 3,68 (3H, s), 4,03 (1H, m), 4,40 (1H, m), 5,57 (1H, dd, J=5,3 e 15,8Hz), 6,8-8,0 (11H, m) E.MASSA m/z 483 (M+), 363, 336 1-8) IV (CH2C12). : 3450, 1730, 1320, 735 cm"1 RMN (CDCl3,<T) : 1,3-1,6 (2H, m), 1,65 (6H,s), 2,10 (2H, t, J=6Hz), 2,43 (2H, d, J=6Hz), 3,01 (2H, t, J=6Hz), 3,57 (1H, s), 3,72 (3H, s), 4,13 (1H, m), 4,45 (1H, m), 5,55 (1H, dd, J=16 e 6Hz), 6,8-7,7 (8H, m) 1-9) IV (Película) : 3400, 1730, 1440, 1180, 730 cm RMN (200MHz, COCl^, £) : 1,5-1,87 (2H, m), 111 1,56 (6Η, s), 2,10 (2H, t, J=6Hz), 2,48 (3H, s), 2,49 (2H, d, J=6Hz), 2,8 (1H, s largo), 3,05 (2H, t, J=6Hz), 3,7 (1H, s largo), 3,70 (3H, s), 4,25 (1H, m), 4,44 (1H, m), 6,00 (1H, dd, J=7Hz, 16Hz), 6,64 (1H, d, J=16Hz), 6,95-7,11 (3H, m), 7,27 (1H, d, J=6Hz), 7,51 (1H, d, J=4Hz) 1-10) IV (Película) : 3450, 1730, 1440, 730 cm RMN (200MHz, CDCl3, <í) : 1,40-1,6 (2H, m), 1.63 (6H, s), 2,09 (2H, t, J=6Hz), 2,27 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,43-2,47 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6Hz), 3,14 (1H, s largo), 3.63 (1H, s largo), 3,72 (3H, s), 4,16 (1H, m), 4,46 (1H, m), 5,62 (1H, dd, J=6Hz , 16Hz), 6,84 (1H, dd, J=lHz e 16Hz), 6,91-7,39 (6H, m) 1-11) IV (Película) : 3450, 1730, 1440, 735 cm RMN (200MHz, CDCl3, £*) : 1,4-1,6 (2H, m) , 1,62 (3H, s), 1,63 (3H, s), 2,10 (2H, t, J=6Hz), 2,50 (2H, d, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=6Hz), 3,63 (1H, d, J=lHz), 3,73 (4H, s) , 4,23 (1H, m), 4,50 (1H, m), 5,61 (1H, dd, J=5Hz, 16Hz), 6,86 (1H, 112 - α· dd, J=2Hz, 16Hz), 6,94-7,08 (2H, m), 7,31-7,53 (4H, m) 1-12) IV (Película) : 3450, 1725, 1610, 1440, 740 -1 cm RMN (200MHz, CDC13,£) : 1,40-1)6 (2H, m) , 1,64 (6H, s), 2,10 (2H, t, J=6Hz), 2,46 (2H, d, J=6Hz), 3,01 (2H, t, J=6Hz), 3,41 (1H, s 'largo), 3,68 (1H, s largo), 3,73 (3H, s), 4,17 (1H, m), 4,48 (1H, m), 5,59 (1H, dd, J=5Hz, 16Hz), 6,81-7,40 (8H, m) 1-13) IV (Película) : 3400, 1725, 1155, 1135, 741 -1 cm RMN (CDC13,£) : 1,32-1,64 (2H, m) , 1,64 (6H, s), 2,11 (2H, t, J=6,3Hz), 2,46 (2H, d, J=5,5Hz), 3,01 (2H, t, J=6,3Hz), 3,29 (1H, m), 3,66 (1H, m), 3,73 (3H, s) , 4,13 (1H, m) , 4,45 (1H, m) , 5,53 (1H, dd, J=5,6 e 15,8Hz), 6,82-7,44 (7H, m) 1-14) IV (Película) : 3400, 1730, 1532, 1172, 1116, 744 cm 1 RMN (DMSO-dg,é ) : 1,26-1,57 (2H, m), 1,59 -/113 - 1-15)

' 1-16) V J 1-17) (6H, s), 2,05 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (2H, m), 2,94 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3,81 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,78 (1H, d, J=5,4Hz), 4,96 (1H, d, J=4,9Hz), 5,58 (1H, dd, J=5,4 e 15,9Hz), 6,74-7,29 (7H, m) IV (Nujol) : 3400, 1725, 1525, 745 cm RMN (DMSO-d,,&) : 1,30-1,50 (2H, m), 1,59 6 (6H, s), 2,05 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2.94 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3,81 (1H, m) , 4,20 (1H, m), 4,78 (1H, d, J=5,5Hz), 4,97 (1H, d, J=4,9Hz), 5,59 (1H, dd, J=5,5 e 15,9Hz), 6,79 (1H, d, J=15,9Hz), 6,9-7,4 (7H, m) IV (Nítido) : 3450, 1738, 1720, 1153, 745 cm“ RMN (DMSO-dg,& ) : 1,20-1,50 (2H, m), 1,61 (6H, s), 2,07 (2H, m), 2,1-2,5 (2H, m), 2.95 (2H, m) , 3,58 (3H, s), 3,75 (1H, m) , 4,16 (1H, m), 4,75 (1H, d, J=5,4Hz), 4,93 (1H, d, J=4,8Hz), 5,48 (1H, dd, J=5,5 e 15,8Hz), 6,79 (1H, d, J=15,8Hz), 6,89-7,41 (7H, m) IV (NUjol) : 3440, 1728, 1602, 1182, 750 cm -1 114 RMN (DMSO-dr, & ) : 1,30-1,57 (2H, m), 1,58

O (6H, s), 2,05 (2H, m) , 2,20-2,38 (2H, m), 2,94 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3,78 (1H, m), 4,22 (1H, d, J=4Hz), 4,78 (1H, d, J=4Hz), 4,99 (1H, m), 5,62 (1H, dd, J=5,3 e 15,9Hz), 6,79 (1H, d, J=15,9Hz), 6,93-7,49 (6H, m) 1-18) IV (Película) : 3450, 1730, 1590, 1232, 748 cm RMN (DMSO-dg,S ) : 1,30-1,52 (2H, m), 1,59 (6H, s), 2,05 (2H, m), 2,2-2,5 (2H, m) , 2.94 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,90 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,78 (1H, d, J=6Hz), 4.94 (1H, d, J=4Hz), 5,59 (1H, dd, J=5,6 e 15,8Hz), 6,74-7,44 (13H, m) 1-19) IV (Película) : 3450, 1740, 1725, 745 cm"1 RMN (DMSO-dg, 6) : 1,10-1,40 (2H, m), 1,57 (6H, s), 1,93-2,10 (5H, m), 2,25 (3H, s), 2,47 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,53 (3H, s), 4,07 (2H, m), 4,60 (1H, d, J=3,0Hz), 4,76 (1H, d, J=3,0Hz), 5,13-5,45 (1H, m), 6,60-7,11 (7H, m) 1-20) RMN (CDC13,£) : 1,6-1,8 (2H, m) , 2,25 (2H, m), 2,52 (2H, d, J=6Hz), 3,0 (2H, t, J=6Hz), 3,40 (1H, s), 3,70 (1H, s), 3,72 (3H, s), 4,26 (3H, m), 4,53 (1H, m), 6,01 (1H, dd, J=8 e 17Hz), 6,71 (1H, d, J=17Hz), 6,9-7,2 (4H, m), 7,3-7,5 (3H, m) 1-21) IV (Película) : 3400, 1730, 1611, 1588, 1135, 742 cm RMN (DMSO-dg,S ) : 1,56 (2H, m), 2,18 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,58 (3H, s), 4,01 (1H, m), 4,25 (3H, m), 4,80 (1H, d, J=5,5Hz), 4,98 (1H, d, J=4,5Hz), 6,00 (1H, dd, J=5,9 e 16,3Hz), 6,57 (1H, d, J=16,3Hz), 6,88-7,47 (6H, m) 1-22) IV (Película) : 3400, 1730, 1612, 745 cm RMN (DMSO-dg,£) : 1,66 (2H, m) , 2,16 (2H, m), 2,26 (6H, s), 2,43 (2H, m), 2,94 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,58 (3H, s), 4,01 (1H, m), 4,26 (3H, m), 4,81 (1H, d, J=5,6Hz), 4,98 (1H, d, J=4,4Hz), 6,10 (1H, dd, J=6,1 e 16,4Hz), 6,64 (1H, d, J=16,4Hz), 6,87-7,33 (6H, m) 1-23) IV (Película) : 3420, 1730, 743 cm -1 η 116 RMN (DMSO-dg, S ) : 1,61 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 2,95 (2H, m) , 3,58 (3H, s), 4,01 (1H, m), 4,24 (3H, m), 4,80 (1H, m), 5,04 (1H, m), 6,15 (1H, dd, J=5,8 e 15,4Hz), 6,65 (1H, d, J=16,4Hz), 6,91-7,71 (6H, m) 1-24) IV (Película) : 3430, 1730, 1610, 1160, 744 cm ^ RMN (DMSO-dg,S ) : 1,60 (2H, m), 2,16 (2H, m) , 2,30 (3H, s), 2,49 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,58 (3H, s), 4,01 (1H, m), 4,25 (3H, m), 4,80 (1H, m), 4,95 (1H, m), 6,04-6,17 (1H, m), 6,63 (1H, d, J=16,4Hz), 6,87-7,36 (6H, m) 1-25) IV (Película) : 3450, 1730, 1440, 735 cm"1 RMN (200MHz, CDC13,S ) : 1,19-1,5 (2H, m), 1,62 (3H, s), 1,65 (3H, s), 2,10 (2H, t largo, J=ca.6Hz), 2,42-2,45 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6Hz), 3,06 (1H, s largo), 3,64 (1H, s largo), 3,73 (6H, s), 4,10 (1H, m), 4,41 (1H, m), 5,49 (1H, dd, J=6Hz, 16Hz), 6,6-7,2 (7H, m) 1-26) IV (Película) : 3400, 1725, 1590, 1435, 750 cm 117 / & RMN (200MHz, CDCl3,é ) : 1,2-Ι,β (2H, m), 1,64 (6H, S), 2,09 (2H, t, J=6Hz), 2,4-2,5 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6Hz), 3,30 (1H, s largo), 3,70 (1H, s largo), 3,73 (3H, s), 4,17 (1H, m), 4,46 (1H, m), 5,56 (1H, dd, J=6 e J=16Hz), 6,7-7,4 (6H, m) 1-27) IV (Nujol) : 3450, 1732, 1530, 1213, 838 cm" RMN (DMSO-dg,ζ ) : 1,36 (2H, t, J=5,8Hz), 1,57 (6H, s), 2,03 (2H, t, J=8,0Hz), 2,31-2,50 (5H, m), 2,89 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3,82 (1H, m), 4,04 (1H, m), 4,77 (1H, d, J=5,5Hz), 4,93 (1H, d, J=4,8Hz), 5,55 (1H, dd, J=5,5 e 15,9Hz), 6,72-7,46 (7H, m) 1-28) IV (Película) : 3400, 1725, 1440, 730 cm'1 RMN (CDC13,S) : 1,2-1,7 (2H, m), 1,63 (6H, s), 2,10 (2H, t, J=6Hz), 2,3-2,5 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=6Hz), 3,71 (3H, s), 4,1 (1H, m), 4,4 (1H, m), 5,4-5,8 (1H, m), 6,6-7,6 (7H, m) 1-29) IV (Película) : 3400, 1730, 1440, 730 cm"1 RMN (CDC13,S ) : 1,3-1,5 (2H, m), 1,62 (6H, 118 Í .¾ s), 2,09 (2Η, t, J=6Hz), 2,45 (2H, d, J=6Hz), 2,97 (2H, t, J=6Hz), 3,41 (1H, s), 3,64 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,10 (1H, m), 4,45 (1H, m), 5,55 (1H, dd, J=15 e 6Hz), 6,6-7,4 (7H, m) 1-30) IV (Película) : 3430, 1723, 1603 743 cm"1 RMN (DMSO-dg, & ) : 1,25-1,53 (2H, m), 1,60 (6H, s), 2,06 (2H, t, J=5,9Hz), 2,28-2,50 (2H, m), 2,94 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3,84 (1H, m), 4,19 (1H, m), 4,77 (1H, d, J=5,4Hz), 4,95 (1H, d, J=4,9Hz), 5,56 (1H, dd, J=5,5 e 15,9Hz), 6,79 (1H, d, J=15,9Hz), 6,87-6,97 (2H, m), 7,19-7,40 (6H, m) 1-31) IV (Película) : 3410, 1730, 1611, 1160, 743 cm"1 RMN (DMSO-dg, & ) : 1,00-1,47 (2H, m), 1,53 (6H, s), 2,00 (2H, t, J=6,3Hz), 2,28 (2H, m), 2,85 (8H, m), 3,52 (3H, s), 3,70-4,22 (2H, m), 4,66 (1H, d, J=4,2Hz), 4,81 (1H, d, J=4,8Hz), 5,57 (1H, dd, J=6,0 e 15,3Hz), 6,62-7,20 (8H, m) 1-32) IV (Nítido) : 3450, 2950, 1730, 1630, 1585 cm RMN (CDC13,<5) : 1,6-1,9 (2H, m) , 2,51 (2H, d, J=6,2Hz), 3,58 (1H, s), 3,72 (3H, s), 3,75 (1H, s), 4,3-4,6 (6H, m), 6,02 (1H, dd, J=6,1 e 16,4Hz), 6,70 (1H, d, J=16,4Hz), 6,70 (1H, d, J=7,5Hz), 6,98 (1H, t, J=7,5Hz), 7,09-7,19 (3H, m), 7,42-7,49 (2H, m) E.MASSA m/z : 425, 407, 304 1-33)

p.f. : 148-150°C IV (Nujol) : 3490, 1735, 1540, 1500 cirT1 RMN (CDC13,é) : 1,5-1,8 (2H, m), 2,51 (2H, d, J=6,2Hz), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,8 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,2-4,5 (1H, m), 4,5-4,6 (3H, m) , 5,93 (1H, dd, J=5,8Hz e 16,3Hz), 6,69 (1H, dd, J=l,4 e 16,3Hz), 6,9-7,5 (7H, m) 1-34) RMN (CDC13,<5 ) : 1,37-1,53 (2H, m) , 1,60 (3H, s), 1,63 (3H, s), 2,08 (2H, t, J=6,6Hz), 2,40 (2H, d, J=6,0Hz), 2,98 (2H, t, J=6,6Hz), 3,68 (3H, s), 4,00-4,47 (2H, m), 5,35 (1H, dd, J=6,0Hz e 15,0Hz), 6,64-7,37 (7H, m) E.MASSA m/z : 449, 485 1-35) IV (Película) : 3400, 1724, 1218, 740 cm 120

RMN (DMSO-dg,^) ; 1,29-1,61 (2H, m) , 1,71 (6H, s), 2,21-2,40 (2H, m) , 3,58 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,78 (1H, d, J=5,5Hz), 4,98 (1H, d, J=4,9Hz), 5,62 (1H, dd, J=5,5 e 15,8Hz), 5,78 (1H, d, J=9,9Hz), 6,56 (1H, d, J=9,9Hz), 6,82-6,94 (3H, m), 7,17-7,27 (3H, m), 7,40-7,47 (2H, m) 1-36) IV (Película) : 3400, 1726, 1600, 1150, 744 cm RMN (DMSO-d,.,^) : 1,43-1,71 (2H, m), 2,18 0 (2H, lr), 2,29-2,5 (2H, m), 2,94 (2H, lr), 3,58 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,96 (1H, m), 4,24 (3H, lr), 4,78 (1H, d, J=5,5Hz), 4,91 (1H, d, J=4,4Hz), 5,92 (1H, dd, J=6,1 e 16,3Hz), 6,50 (1H, d, J=16,3Hz), 6,78-7,25 (6H, m) 1-37) IV (Nujol) : 3650, 3400, 2950, 1720 cm”1 RMN (CDC13,£) : 1,45 (18H, s) , 1,45-1,63 (2H, m) , 1,64 (6H, s), 2,09 (2H, t, J=6,2Hz), 2,40-2,60 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6,2Hz), 3,24 (1H, s), 3,71 (4H, s), 4,23 (1H, m), 4,47 (1H, m), 5,10 (1H, s), 5,66 (1H, dd, J=5,5 e 15,8Hz), 6,86 (1H, dd, J=l,5 e 15,8Hz), 121

6,93-7,03 (2Η, m), 7,22 (2H, s), 7,35 (1H, d, J=7,5Hz) E.MASSA m/z : 561, 525, 441 1-38) IV (Película) : 3400, 2940, 1730, 1605 cm-1 E.MASSA m/z : 463 1-39) IV (Nítido) : 3420, 2950, 1730, 1615, 1550 cm RMN (CDC13,6 ) : 1,57 (6H, s), 1,4-1,8 (2H, m), 2,09 (2H, t, J=6,4Hz), 2,4-2,7 (2H, m), 3,06 (2H, t, J=6,4Hz), 3,68 (3H, s), 4,1-4,6 (2H, m), 5,98 (1H, dd, J=6,8Hz e 15,9Hz), 6,61 (1H, d, J=15,9Hz), 7,0-7,6 (5H, m) E.MASSA m/z : 473(M+), 455, 437 (base)

Exemplo 2-1) OH OH r r

Adicionou-se, gota a gota, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (3,54 ml) a uma solução de (í)-eritro- 122 - .¾ -(E)-7-,£*5,6-di-hidro-4,4-dimetil-(4-fluorofenil)-4H--pirrolo-^f 3,2,1-ij _7quinolin-2-il^7-3,5-di-hidroxi-hept--6-enoato de metilo (1,6 g) em metanol (15 ml) sob arrefecimento com gelo. Deixou-se aquecer a mistura reaccional até ã temperatura ambiente e agitou-se ã mesma temperatura durante: 3 horas . Eva porou-se o dissolvente a pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em água destilada (10 ml), filtrou-se e liofilizou-se, obtendo-se um ρδ amarelado de (-)-eritro-(E)~l-£5,6-di-hidro--4,4-dimetil- (4-fluorofenil) -4H-pirrolo/" 3,2,l-ij__7quinolin--2-il_7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de sódio (1,53 g) IV (Nujol) : 3300, 1565, 1220 cm-1 RMN (DMSO-d-,k ) : 1,16-1,52 (2H, m), 1,58 (6H, s),

D 1,79-2,10 (4H, m), 2,93 (2H, m), 3,63 (1H, m), 4,22 (1H, m), 5,16 (1H, s Ir), 5,56 (1H, dd, J=6Hz e 16Hz), 6,75 (1H, d, J=16Hz), 6,86-6,97 (2H, m), 7,07 (1H, s largo), 7,15-7,24 (3H, m), 7,37-7,44 (2H, m)

Obtiveram-se os compostos do quadro 2, de modo pra- ticamente idêntico ao do exemplo 2-1)-. 123-

Quadro 2

Exemplo N2 R Γ R2 R3 K4 R5 - 2-2) Me, Me H CCONa -CH2- 2-3) H, Me 11 11 11 2-4) Me, Me -çy* Me 11 11 11 2-5) 11 - -0 'Me 11 11 11 2-6) 11 Me -0-r ' Me TI 11 11 2-7) 11 iCO TI T! TI 2-8) 11 cr3 -d 11 TT T1 2-9) TI e He v"s ν' XJ Tf ft TI -124 / > 4 2-10) Me, Me ,Me Me H CCCNa -CH,- 2-11) II Cl -Ô-ci !! 11 11 2-12) 11 7 -ú !1 11 11 2-13) 1T 7 ~&~Έ 11 T? 11 2-14) 11 He ^-F 11 11 11 2-15) 11 -0-ci 11 11 11 2-16) 11 b 11 11 11 2-17) 11 -é-· 1» 11 1» 2-18) 11 “O^0_O 11 11 11 2-19) ll Me -Ò-K· 11 11 11 2-20) Η, H !! 11 11 2-21) 11 ">7 * v_ _—v \=/ 11 11 11 /1

2-22) Η, Η Me H COONa -CHj- 2-23) 11 11 11 11 2-24) 11 Me -Qr^' 11 11 11 2-25) Me, Me OMe 11 11 11 2-26) 11 '-0- F 1 11 11 11 2-27) !! 8-Me 11 11 2-28) 11 lf 3-C£ tl 11 2-29) 11 11 8-F 11 11 2-30) 11 H 11 11 2-31) Me, Me ,_, Mp I \=/ Me 11 11 2-32) Η, K I ! " 11 -0- 2-33) 11 II ί ,1 11 -s- | i 1 ! -,126 - .7 i

2-34) Η, H rt A COONa -so- 2-35) II »1 11 -so2- 2-36) Me, Me Cl 11 11 -ch2- 2-37) n M 11 -CH= 2-38) E, H MeO -Ò-’ 11 11 _CH2~ 2-39) Me, Me 0E 11 H 11 2-40) 11 MeO. -Ò M 11 11 2-41) 11 C1 !T M

Dados Físico-Químicos do Quadro 2 Exemplo N- do produto Dados 2-2) IV (Nujol) : 3350, 1565, 742 cm 1 RMN (200MHz, DMSO-dg,S ) : 1,16-1,48 (2H, m) , 1,59 (6H, s), 1,75-1,87 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,93 (2H,slargo ) , 3,56 (1H, 127

m) , 4,20 (1H, m) , 5,12 (lH,slargo .) , 5,57 (1H, dd, J=5,1 e 15,9Hz), 6,75 (1H, d, J=15,9Hz), 6,85-7,30 (7H, m) 2-3) IV (Nujol) : 3330, 1570, 1220, 835, 740 cm-1 RMN (200MHz, CD30D,<f ) : 1,35 e 1,36 (3H, cada d, J=6,5Hz), 1,5-1,8 (2H, m) , 2,1-2,3 (2H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 2.8- 3,1 (2H, m), 3,9-4,2 (1H, m), 4,3-4,5 (7H, m), 5,9-6,1 (1H, m), 6,73 (1H, d, J=16,3Hz), 6,8-7,5 (7H, m)

Análise calculada para : C25H25FN04Na: C 63,55, H 5,97, N 2,96 Encontrado : C 63,49, H 5,76, N 2,79 2-4) IV (Nujol) : 3350, 1565 cm"1 RMN (200MHz, DMSO-dg,6 ) : 1,2-1,5 (2H,'m), 1,60 (6H, s), 1,65-2,10 (7H, m), 2.8- 3,0 (2H, m), 3,47 (1H, m), 4,13 (1H, s largo), 5,06 (1H, s largo), 5,33 (1H, dd, J=4,1 e 15,7Hz), 6,73 (1H, d, J=15,7Hz), 6,8-7,3 (6H, m) 2-5) IV (Nujol) : 3300, 1570, 740 cm"1 RMN (200MHz, CD30D,£) : 1,3-1,6 (2H, m) , 1,64 (6H, s), 2,08 (2H, t, J=6,lHz), 128

2,1-2,3 (2Η, m), 2,32 (6H, s), 2,97 (2H, t, J=6,1Hz), 3,82 (1H, m), 4,36 (1H, m), 5,60 (1H, dd, J=5,9 e 15,8Hz), 6,7-7,3 (7H, m) 2-6) IV (Nujol) : 3350, 1565, 1180, 740 cm RMN (90MHz, DMSO-dg,& ) : 1,0-1,5 (2H, m), 1.56 (6H, s), 1,7-2,1 (4H, m), 2,21 (6H, s), 2,7-3,0 (2H, m), 3,4-3,8 (1H, m) , 4,0-4,4 (1H, m) , 4,4-5,3 (2H, s lr), 5.57 (1H, dd, J=5 e 16Hz), 6,6-7,3 (6H, m) 2-7) IV (Nujol) : 3300, 1565, 1150, 740 cm"1 RMN (200MHz, DMSO-dr,6) : 1,1-1,5 (2H, m), o 1,62 (6H, s), 1,7-2,0 (2H, m), 2,07 (2H, s lr), 2,50 (2H, s lr), 3,60 (1H, m), 4,18 (1H, m), 5,12 (1H, s lr), 5,59 (1H, dd, J=5,2 e 15,9Hz), 6,85 (1H, d, J=15,8Hz), 6,9-7,0 (2H, m), 7,14 (1H, s lr), 7,33 (1H, d, J=7,2Hz), 7,4-7,5 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,5Hz), 7,8-8,0 (4H, m) 2-8) IV (Nujol) : 3350, 1570, 1120, 740 cm"1 RMN (DMSO-dg, é ) : 1,2-1,4 (2H, m), 1,59 129 129 v. a

V (6H, s), 1,6-2,2 (4H, m), 2,95 (2H, m), 3,57 (1H, m), 4,24 (1H, m), 5,19 (1H, s lr), 5,58 (1H, dd, J=16 e 4Hz), 6,81 (1H, d, J=16Hz), 6,9-7,75 (7H, m) 2-9) IV (Película) : 3350, 1570 cm RMN (200MHz, DMSO-dg,6 ) : 1,2-1,6 (2H, m), 1,53 (6H, s), 1,79-2,03 (4H, m), 2,43 (3H, s), 2,98 (2H, m), 3,72 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,86 (1H, s largo), 6,03 (1H, dd, J=6Hz, 16Hz), 6,50 (1H, d, J=16Hz), 6,92-7,05 (3H, m), 7,20 (1H, s largo), 7,38 (1H, d, J=8Hz), 7,56 (1H, s) 2-10) IV (Nujol) : 3350, 1570, 740 cm-1 RMN (200MHz, DMS0-dg,6 ) : 1,23-1,5 (2H, m) , 1,58 (6H, s), 1,74-2,0 (4H, m), 2,23 (6H, s), 2,93 (2H, m), 3,56 (1H, m), 4,20 (1H, m), 5,08 (1H, s largo), 5,59 (1H, dd, J=5 e 16Hz), 6,74 (1H, d, J=16Hz), 6,87-7,30 (7H, m) 2-11) IV (Nujol) : 3350, 1570, 740 cm ^ RMN (200MHz, CD3OD,é) : 1,43-1,74 (2H, m), 1,63 (6H, s), 2,08 (2H, t, J=6Hz), 130 2,19-2,43 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=6Hz), 3,95 (1H, m), 4,40 (1H, quarteto, J=6Hz), 5.63 (1H, dd, J=6Hz, 16Hz), 6,83-7,00 (3H, m), 7,22-7,55 (4H, m) RMN (200MHz, DMSO-d,., 6 ) : 1,24-1,6 (2H, m) , o 1,58 (6H, s), 1,79-2,11 (4H, m), 2,94 (2H, t largo), 3,62 (1H, m), 4,24 (1H, m), 5,21 (1H, s largo), 5,61 (1H, dd, J=5 e 16Hz), 6,79 (1H, d, J=16Hz), 6,90-7,01 (2H, m), 7,24-7,64 (4H, m) 2-12) IV (Nujol) : 3350, 1575 cm"1 RMN (200MHz, CD3OD,<£) : 1,3 7-1,7 (2H, m) , 1.63 (6H, s), 2,08 (2H, t, J=6Hz), 2,1-2,38 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=6Hz), 3,87 (1H, m), 4,37 (1H, dd, J=6Hz, 13Hz), 5,61 (1H, dd, J=6 e 16Hz), 6,83-7,43 (8H, m) RMN (200MHz, DMSO-dr, 6 ) : 1,15-1,67 (2H, 6 m), 1,58 (6H, s), 1,77-2,08 (4H, m), 2,94 (2H, m), 3,59 (1H, m), 4,23 (1H, m), 5,19 (1H, s largo), 5,60 (1H, dd, J=5 e 16Hz), 6,78 (1H, d, J=16Hz), 6,88-7,47 (8H, m) 131 2-13) 2-14) 2-15) 2-16) RMN (DMSO-dg,& ) : 1,36-1,59 (2H, m), (6H, s), 1,74-2,06 (4H, m), 2,95 m), 3,54 (1H, m), 4,19 (1H, m), (1H, s lr), 5,48 (1H, dd, J=5,20 15,8Hz), 6,74 (1H, d, J=15,8Hz), 6,89-7,42 (6H, m) RMN (DMSO-dg,6 ) : 1,10-1,58 (2H, m), (6H, s), 1,77-2,10 (4H, m), 2,25 s) , 2,93 (2H, m), 3,36 (1H, s), (1H, m) , 4,22 (1H, m), 5,14 (1H, 5,57 (1H, dd, J=5,2 e 15,9Hz), 6,71-7,28 (7H, m) RMN (DMSO-dg,& ) : 1,10-1,58 (2H, m), (6H, s), 1,78-2,08 (4H, m), 2,94 m), 3,63 (1H, m), 4,21 (1H, m), (1H, s lr), 5,57 (1H, dd, J=5,l 15,9Hz), 6,76 (1H, d, J=15,8Hz), 6,88-7,41 (7H, m) RMN (DMSO-dg,6) : 1,10-1,59 (2H, m), (6H, s), 1,70-2,10 (4H, m), 2,95 m), 3,48 (1H, m), 4,15 (1H, m), (1H, s lr), 5,48 (1H, dd, J=5,0 1,59 (2H, / 13 1,58 (3H, ,62 s lr) 1,58 (2H, /17 1,59 (2H, ,08 15,8Hz), 6,75 (1H, d, J=15,8Hz), 132

6,89-7,39 (7Η, m) 2-17) RMN (DMSO-dg, &) : 1,20-1,57 (2H, m), 1,57 (6H, s), 1,76-2,07 (4H, m), 2,94 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,61 (1H, m), 4,22 (1H, m), 5,17 (1K, s lr), 5,60 ~(1H, dd, J=5,0 e 15,9Hz), 6,76 (1H, d, J=15,9Hz), 6,88-7,49 (6H, m) 2-18) RMN (DMSO-dg,£ ) : 1,20-1,51 (2H, m), 1,59 (6H, s), 1,78-2,08 (4H, m), 2,94 (2H, m), 3,35 (1H, s), 3,67 (1H, s lr), 4,24 (1H, s lr), 5,15 (1H, s lr), 5,55 (1H, dd, J=5,0 e 15,9Hz), 6,71-7,46 (13H, m) 2-19) RMN (DMSO-dg, <£) : 0,80-1,32 (2H, m) , 1,60 (6H, s), 1,67-2,07 (7H, m), 2,32 (3H, s), 2,94 (2H, m), 3,35 (2H, m), 4,12 (1H, s lr), 5,00 (1H, s Ir), 5,36 (1H, dd, J=5,0 e 15,8Hz), 6,68-7,23 (7H, m) 2-20) RMN (CD3OD, «í) : 1,6-1,8 (2H, m) , 2,21 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,96 (2H, t, J=6Hz), 4,07 (1H, m), 4,28 (2H, t, J=6Hz), 4,42 133

(1Η, m), 6,06 (1H, dd, J=6 e 16Hz), 6,70 (1H, d, J-16HZ), 6,8-7,5 (7H, m) 2-21) RMN (CD3OD,«S) : 1,57-1,79 (2H, m) , 2,23-2,40 (4H, m), 2,96 (2H, m), 4,03 (1H, m), 4,26 (2H, m), 4,38 (1H, m), 5,98 (1H, dd, J=6,6 e 16,3Hz), 6,64 (1H, d, J=16,3Hz), 6,84-7,48 (6H, m) 2-22) RMN (CD3OD' ,6) : 1,73 (2H, m) , 2,1-2,5 (4H, m) , 2,30 (6H, s) , 2,93 (2H, m), 3.90- 4,63 (4H, m) , 6,03 (1H, dd, J=6,8Hz e 16,2Hz), 6,62-7,33 (7H, m) 2-23) RMN (CD3OD,C$) : 1,72 (2H, m) , 2,20 (2H, m) , 2,36 (2H, m), 2,97 (2H, m), 4,03 (1H, m), 4,26 (2H, m), 4,43 (1H, m), 6,10 (1H, m), 6,70 (1H, d, J=16,3Hz), 6.91- 7,61 (6H, m) 2-24) RMN (CD3OD,6) : 1,77 (2H, m) , 2,20 (2H, m) , 2,30 (3H, s), 2,34 (2H, m), 2,93 (2H, m) 4,10 (1H, m), 4,26 (2H, m), 4,43 (1H, m), 6,00-6,16 {1H, m), 6,70 (1H, d, J=16Hz), 6,8-7,4 (6H, m) 134 134 2-25) XV (Nujol) : 3350, 1565 cm RMN (200MHz, DMSO-dg,6 ) : 1,02-1,5 (2H, m), 1,58 (6H, s), 1,72-2,05 (4H, m), 2,93 (2H, t largo, J=ca.6Hz), 3,51 (1H, m), 3,69 (3H, s), 4,16 (1H, m) , 5,02 (1H, s largo), 5,43 (1H, dd, J=5 e 16Hz), 6,63-7,17 (8H, m) RMN (200MHz, CD3OD,£) : 1,22-1,6 (2H, m) , 1.64 (6H, s largo), 2,06-2,34 (4H, m) , 2,98 (2H, t, J=6Hz), 3,72 (3H, s), 3,7 (1H, m), 4,32 (1H, m), 5,49 (1H, dd, J=6 e 16Hz), 6,67-7,2 (7H, m) 2-26) IV (Nujol) : 3350, 1590 cm-1 RMN (200MHz, CD30D, 6) : 1,28-1,6 (2H, m) , 1.65 (6H, s), 2,11 (2H, t, J=6Hz), 2,21-2,37 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6Hz), 3,86 (1H, m), 4,36 (1H, m), 5,55 (1H, dd, J=6 e 16Hz), 6,67 (1H, d, J=16Hz), 6,8-7,4 (5H, m) 2-27) RMN (DMSO-dg,ó ) : 1,10-1,55 (2H, m), 1,56 (6H, s), 1,76-2,08 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,89 (2H, m), 3,35 (1H, m), 3,61 (1H, m), 4,21 (1H, m), 5,12 (1H, m), 5,53 (1H, dd, J=5,2 e 15,9Hz), 135 ·> 6,69-7,42 (8Η, m) 2-28) RMN (DMSO-dg,6 ) : 1,1-1,6 (2H, m), 1,57 (6H, s), 1,7-2,2 (4H, m), 2,93 (2H, m), 4,22 (1H, m), 5,59 (1H, m), 6,73 (1H, d, J=16Hz), 6,8-7,5 (6H, m) 2-29) RMN (DMSO-dg, 6) : 1,1-1,6 (2H, m) , 1,57 (6H, s), 1,78-2,07 (4H, m), 2,94 (2H, s lr), 3,61 (1H, m), 4,21 (1H, m), 5,18 (1H, s lr), 5,56 (1H, dd, J=16 e 6Hz), 6,7-7,5 (7H, m) 2-30) RMN (DMSO-d,., é> ) : 1,16-1,53 (2H, m) , 1,59 b (6H, s), 1,76-2,08 (4H, m), 2,94 (2H, m), 3,40 (1H, lr), 3,59 (1H, m), 4,20 (1H, m), 5,57 (1H, dd, J=5,l e 15,8Hz), 6,76 (1H, d, J=14,8Hz), 6,86-6,96 (2H, m), 7,19-7,39 (6H, m) 2-31) RMN (DMSO-dg, 6) : 1,20-1,52 (2H, m), 1,58 (6H, s), 1,76-2,07 (4H, m), 2,91 (8H, lr), 3,35 (1H, lr), 3,65 (1H, m), 4,21 (1H, m), 5,08 (1Π, lr), 5,61 (1H, dd, J=5,2 e 15,9Hz) , 6,68-6,92 (4H, m), 7,16-7,23 (4H, m) 2-32) IV (Nujol) : 3320, 1570 cm -1

RMN (CD30D,<£) : 1,6-1,9 (2H, m) , 2,2-2,5 (2H, m), 4,09 (1H, m), 4,3-4,5 (5H, m), 6,13 (1H, dd, J=6,6 e 16,4Hz), 6,59 (1H, d, J=7,5Hz), 6,70 (1H, d, J=16,4Hz), 6,90 (1H, t, J=7,5Hz), 7,09 (1H, d, J=7,5Hz), 7,17 (2H, m), 7,51 (2H, m) 2-33) IV (Nujol) : 3300, 1565 cm RMN (CD30D,<$) : 1,5-2,0 (2H, m) , 2,32 (2H, d, J=6Hz), 3,1-3,3 (2H, m), 3,8-4,2 (1H, m) , 4,2-4,6 (3H, m), 5,95 (1H, dd, J=6Hz e 16Hz), 6,63 (1H, d, J=16Hz), 6,8-7,5 (7H, m) 2-34) IV (Nujol) : 3350, 1570 cm RMN (CD30D,<£) : Ι,β-1,8 (2H, m) , 2,3-2,5 (2H, m), 3,0-3,8 (2H, m), 4,0-4,5 (2H, m), 4,5-4,9 (2H, m), 6,18 (1H, dd, J=6,5 e 16,3Hz), 6,77 (1H, d, J=16,3Hz), 7,1-7,8 (7H, m) 2-35) IV (Nítido) : 3350, 1570 cm RMN (CD30D,<T) : 1,6-1,9 (2H, m) , 2,35 (2H, d, J=5,5Hz), 4,06 (1H, m), 4,45 (1H, m), -,137 -

4,7-5,0 (4Η, m), 6,13 (1H, dd, J=6,3Hz e 16,3Hz), 6,71 (1H, d, J=16,3Hz), 7,1-7,8 (7H, m) 2-36) RMN (CD3OD ) : 1,2-1,5 (2H, m), 1,64 (3H, s) , 1,67 (3H, s), 2,11 (2H, t, J=6,3Hz), 2,22-2,27 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6,3Hz), 3,77 (1H, m), 4,31 (1H, m), 5,44 (1H, dd, J=6,2 e 15,8Hz)/ 6.80- 7,55 (7H, m) 2-37) RMN (-DMSO-dg, <f ) : 1,14-1,53 (2H, m) , 1,70 (6H, s), 1,80-2,08 (2H, m), 3,59 (1H,

Ir), 4,20 (1H, Ir), 5,17 (lH,lr), 5,61 (1H, dd, J=5,1 e 15,8Hz), 5,77 (1H, d, J=9,8Hz), 6,55 (1H, d, J=9,8Hz), 6.81- 6,93 (3H, m), 7,17-7,26 (4H, m) , 7,39-7,46 (2H, m) 2-38) IV (Nujol) : 3300, 1563, 1150, 740 cm"1 RMN (DMSO-dg, <5 ) : 1,32-1,63 (2H, m) , 1.81- 2,17 (4H, m), 2,93 (2H, lr), 3,70 (3H, s), 3,70 (1H, m), 4,22 (3H, m), 5,05 (1H, lr), 5,93 (1H, dd, J=5,8 e 16,3Hz), 6,48 (1H, d, J=16,4Hz), 6,79-7,24 (7H, m) -1 -1 2-39) IV (Nujol) : 3350, 1570 cm RMN (CD30D,<£) : 1,46 (18H, s) , 1,64 (6H, s), 1,2-Ι,β (2H, m), 2,08 (2H, t, J=6,3Hz), 2,2-2,4 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=6,3Hz), 3,98 (1H, m), 4,38 (1H, m), 5,70 (1H, dd, J=5,6 e 15,8Hz), 6,7-7,1 (4H, m), 7,18 (1H, d, J=7,3Hz), 7,19 (2H, s) 2-40) IV (Nujol) : 3350, 1570, 740 cm RMN (200MHz, CDCl3,6 ) : 1,3-2,0 (8H, m), 2,0-2,4 (4H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,0-4,5 (2H, m), 5,63 (1H, dd, J=5,9 e 15,9Hz), 6,7-7,7 (8H, m) 2-41) IV (Nujol) : 3300, 1570 cm"1 RMN (CD30D,<$) : 1,56 (6H, s) , 1,6-1,9 (2H, m), 2,07 (2H, t, J=6,2Hz), 2,2-2,4 (2H, m), 3,03 (2H, t, J=6,2Hz), 3,9-4,1 (1H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 6,07 (1H, dd, J=6,9 e 15,8Hz), 6,64 (1H, d, J=15,8Hz), 6,95 (1H, d, J=6,9Hz), 7,04 (1H, t, J=6,9Hz), 7,22 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=6,9Hz), 7,48 (1H, s) 139

Exemplo 3-1)

OH 7

Adicionou-se ácido clorídrico IN (0,05 ml) a uma solução de (-)-eritro-(E)-7-/" 5,6-di-hidro-4,4-dimetil-l-- (4-f luorof enil) -4H-pirrolo/* 3,2,1-i j J7quinolin-2-il J-3,5--di-hidroxi-hept-6-enoato de sódio (23 mg), em água (0, 7 ml) sob arrefecimento com gelo. Extraíu-se a mistura reac-cional com éter dietílico. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em diclorometanol anidro (1 ml). Adicionou-se à solução, hidrocloreto de N-etil-N'-(3-dimetil-v aminopropil)-carbodi-imida (9,6 mg), à temperatura ambien te. Agitou-sea mistura reaccional durante 4 horas, à temperatura ambiente e extraíu-se com diclorometano. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o óleo obtido, por cromatografia numa coluna de gel de sílica e eluíu-se com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (1:1, v/v) , obtendo-se (-)-(E)-6-/"2-£5,6-di-hidro-4,4-dimetil-l-(4--f luorof enil )-4H-pirrolo/" 3,2,1-i j _7quinolin-2-iíV-etenil J- 140

-4-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-ona (isõmeros trans contendo uma pequena quantidade de isõmeros cis) (10 mg). 1500, 1450, 1370, 730 cm ^ IV (Nujol) 3450, 1730, 1540, 1230, 1160, 1040,

Exemplo 3-2)

OH

0

Adicionou-se, gota a gota, ácido clorídrico IN (1,8 ml) a uma solução de (-)-eritro(E)-7-/*5,6-di-hidro--4,4-dimetil-l-(4—fluorofenil)-4H-pirrolo/* 3,2,1-ij ^7qui-nolin-2-il J^-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de sódio (770 mg), em água (23 ml) sob arrefecimento com gelo. Extraíu--se a mistura reaccional com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evapo-rou-se a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em tolueno anidro (25 ml) e aqueceu-se esta solução até à temperatura de refluxo num dispositivo de Dean-Stark. Decorridas 3,5 horas, eliminou-se o tolueno no vácuo. Submeteu-se o xarope - 141 - residual a uma cromatografia numa coluna de gel de sílica (27 g) e eluíu-se com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (1:1, v/v), o que proporcionou duas fracções. Da primeira fracção obteve-se (-)-(E)-6-/'2-(5,6-di-hidro--4,4-dimetil-l-(4-fluorofenil)-4H-pirrolo/"3,2,1-ij _/quinolin-—2—i 3J -etenil-4-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidrofurano-2H-piran--2-ona (isomero trans) (0,28 g) p.f. : 165,50-166;5°C (recristalização no seio éter de diclorometano-di-isopropilo) I.V (Nujol) : 3450, 1730, 1540, 1500, 1450, 1370, ' 1230, 1160, 1040, 730 cm-1 RMN (CDC13,6) : 1,54-1,91 (2H, m) , 1,63 (6H, s) 2,10 (3H, m), 2,60 (1H, m, J=l, 4 e 17Hz), 2,73 (1H, dd, J=4 e 17Hz), 3,01 (2H, t, J=6Hz), 4,29 (1H, s largo), 5,22 (1H, m), 5,55 (1H, dd, J=6 e 16Hz), 6,89 (1H, dd, J=1 e 16Hz), 6,95-7,14 (4H, m), 7,25-7,41 (3H, m) A segunda fracção proporcionou uma mistura de race-matos trans e cis (0,35 g)

Exemplo 4

142

Hidrogenou-se, durante 4 horas, â temperatura ambiente, na presença de paládio em carbono a 10% (0,1 g) uma mistura de (í)-eritro-(E)-Ί-f 5,6-di-hidro-l-(4-fluoro-fenil)-4-metil-4H-pirrolo/' 3,2,1-ij J^-quinolin^-il J2,5--di-hidroxi-hept-6-enoato de sõdio (0,50 g) em metanol (10 ml). Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em água destilada e congelou-se a seco obtendo-se (-J-eritrotEJ-T-^Síô-di-hidro--1-(4-fluorofenil)-4-metil-4H-pirrolo/' 3,2,1-ij ^/-quinolin--2-Í1.7-3, 5-di-hidroxi-heptanoato de sódio (0, 49 g) IV (Nujol) : 3380, 1580 cm RMN (CD3OD,<£) : 1,33 (3H, d, J=6Hz) , 1,4-2,4 (8H, m), 2,7-3,2 (4H, m), 3,6-4,2 (2H, m), 4,70 (1H, m) , 6,8-7,6 (7H, m)

Exemplo 5 i i (CcHq)-SiO OSi ( Cj-H- ) -

ODZy γ o 3 Z

A uma solução agitada de 2,71 g de (-)-eritro-(E)--Ί-f 2,3-di-hidro-6-(4-fluorofenil)-pirrolo/” 3,2,1-de J /1,4^--benzotiazin-5-il J7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo 143.,- 143.,-

e 2,09 g de iraidazol em 30 ml de NJí-dimetilformamida, adicionou-se, gota a gota, 3,71 g de terc-butilclorodifenil-silano, à temperatura ambiente, em atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura .durante 24 horas, â mesma temperatura e depois verteu-se sobre 70 ml de água. Extraiu-se a mistura com 60 ml de acetato de etilo e lavou-se o extracto com uma solução de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se. Fez-se uma cromatografia do resíduo xaroposo em 100 mg de gel de sílica, utilizando como eluente hexano/acetato de + ' etilo (v/v; 20:1), para se obter 5,05 g de (-) -eritro- (E) -3£,5- i -bis-(terc-butildifenilsililoxi)-7-/* 2,3-di-hidro-6-(4--fluorofenil)-pirrolo/" 1,2,3-de .7/1/4 _/-benzotiazan-5-il J--hept-6-enoato de metilo IV (Nítido) : 2950, 1735, 1530 cm"1 RMN (CDC13,/) : 0,90 (9H, s) , 0,96 (9H, s) , 1,69-1,96 (2H, m), 2,40-2,68 (2H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,57 (3H, s), 3,8-4,0 (2H, m), 4,2-4,5 (2H, m), 5,38 (1H, dd, J=6,5 e 16,4Hz), 6,07 (1H, d, J=16,4Hz), 7,0-7,8 (27H, m) E.MASSA m/z : 917

Exemplo 6-1)

A uma solução de (-)-eritro-(E)-3,5-bis-(terc.--butilfenilsililoxi)-l-f 2,3-di-hidro-6-(4-fluorofenil)--pirrolo/* 1,2,3-de //1,4 /-benzotiazan-5-il /-hept-6--enoato de metilo (2,20 g) em 25 ml de diclorometano adicionou-se 0,57 g de ácido m-cloroperbenzoico (80%) a uma temperatura inferior a -20°C. Agitou-se a mistura durante 45 minutos ã mesma temperatura. Após a adição de 10 ml de bissulfureto de sódio aquoso (5%) e 25 ml de uma solução aquosa saturada de bicabornato de sódio, extraíu-se a mistura com 3 x 30 ml de diclorometano. Combinaram-se os extrac-tos, secaram-se e evaporaram-se. Fez-se uma cromatografia do resíduo xaroposo numa coluna de gel de sílica utilizando como eluente tolueno/acetato de etilo (4:1, v/v), para se obter 1,88 g de (-)-eritro(E)-3,5-bis-(terc.-butildifenil-sililoxi)-1-Γ 2,3-di-hidro-6-(4-fluorofenil)-1-oxopirrolo/* 1, 2,3,-de //1,4 /-benzotiazan-5-il /-hept-6-enoato IV (Nítido) : 2950, 2860, 1735, 1535 cm RMN (CDC13,<£) : 0,88 (9H, s) , 0,98 (9H, s) , 1,6-2,0 145

(2Η, m), 2,4-2,8 (2H, m) , 3,2-3,4 (2H, m) 3,56 e 3,60 (3H, cada s) , 3,8-4?5 (4H, m)', 5,3-5,7 (1H, m), 6,08 (1H, d, J=16Hz), 7,0-7,8 (27H, m).

Exemplo 6-2) + + (W2SiO ?Si(C6H5>2

2CHCH2COOCH3

Adicionou-se a uma solução agitada de (-)-eritro--(E)-3,5-bis-(terc-butildifenilsililoxi)-7-/"2,3-di-hidro--6- (4-f luorofenil) -pirrolo/' 1,2,3-de J £1,4 _7benzotiazi»--5-il _7-hept-6-enoato de metilo (2,30 g) em diclorometano (20 ml), ácido m-clorobenzoico (80%, 1,20 g) a uma temperatura inferior a 5°C. Agitou-se a mistura, durante 2 horas a 0°C. Após a adição de di-sulfureto de sódio em solução aquosa a 5% (10 ml) e de bicabornato de sódio em solução aquosa saturada (25 ml), extraiu-se a mistura com diclorometano (50 ml). Lavou-se o extracto com uma solução salina, secou-se e evaporou-se para se obter um resíduo sob a forma de um xarope que se cromatografou numa coluna de gel de sílica (50 g), utilizando como eluente uma mistura de tolueno e de acetato de etilo, obtendo-se (-)-eritro-(E)-3,5-bis- 146 - .¾ -(terc-butildifenilsililoxi)-l-£ 2,3,-di-hidro-6-(4--f luorof enil) -1,1-dioxopirrolo/* 1,2,3, -de JfL, 4 J--benzotiazin-5-il J^-hept-6-enoato de metilo (1,29 g), IV (Nítido) : 3050, 2940, 2860, 1735, 1535, 1500 cm“ RMN (CDC13,S ) : 0,88 (9H, s), 0,97 (9H, s), 1,7-2,0 (2H, m), 2,4-2,8 (2H, m), 3,2-3,3 (2K, m), 3,59 (3H, s), 4,0-4,3 (3H, m) , 4,4-4,5 (1H, m), 5,37 (1H, dd, J=6,2 e 16,4Hz), 6,05 (1H, d, J=16,4Hz), 7,0-7,8 (27H, m) E.MASSA m/z : 949

Exemplo 7-1)

A uma solução arrefecida com gelo de fluoreto de tetrabutilamónio IN em tetra-hidrofurano (40 ml), adicionou-se gota a gota, ácido acético (2,4 ml) e depois adicionou-se a mistura reaccional a uma solução arrefecida com gelo de (-)-eritro-(E)-3,5-bis-(terc-butildifenilsililoxi)--l-f 2,3-di-hidro-6-(4 —fluorofenil)-l-oxopirrolo/“ 1,2,3- - 147 -Λ “de y/* 1,4 .Tbenzotiazin-5-il _7-hept-6-enoato de metilo (1,99 g) em tetra-hidrofurano (10 ml). Agitou-se a mistura resultante, durante 40 horas, ã temperatura ambiente e diluiu-se com acetato de etilo (100 ml). Lavou-se, três vezes, a solução com uma solução salina, secou-se e evaporou-se para se obter um resíduo sob a forma de um xarope. Efectuou-se a cromatografia do resíduo numa coluna de gel de sílica utilizando como eluente, uma mistura de acetato w de etilo/metanol (40:1, v/v) para se obter (í)-eritro-(E)- -1-f 2,3-di-hidro-6-(4-fluorofenil)-1-oxopirrolo/* l,2,3-de_7 ~C 1/4 _7-benzotiazin-5-il J7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo (0,69 g). IV (Nítido) : 3370, 3000, 2950, 1730, 1530, 1500 cm"1 (RMN (CDC13,£) : 1,5-1,8 (2H, m), 2,50 (2H, d, J=5,9Hz), 2,8-3,0 (1H, m), 3,5-3,7 (1H, m), 3,72 (3H, s), 4,2-4,8 (4H, m), 6,04 (1H, dd, J=5,5 e 16Hz), 6,70 (1H, d, J=16Hz), 7,0-7,8 (7H, m) v "

Exemplo 7-2)

148 "Η ^

Obteve-se ο composto (-)-eritro-(Ε)-Ί-ζ 2,3-di-hidro-6--(4-fluorofenil)-l,l-dioxopirrolo^"l,2,3-de^ £ 1,4 ^-benzotiazin--5-ilJ-Z,5-di-hidroxi-heptr6-enoato de metilo (0,44 g) de modo praticamente idêntico ao descrito no exemplo 7-1). IV (Nítido) : 3450, 1730, 1535, 1500 cm-1 RMN (CDC13,^): 1,6-1,8 (2H, m), 2,51 (2H, d, J=6,2Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,76 (1H, s), 3,82 (1H, s), 4,2-4,7 (2H, m), 4,8-4,9 (2H, m), 5,90 (1H, dd, J=5,3 e 16,2Hz), 6,70 (1H, d, J=16,2Hz), 7,1-7,8 (7H, m)

Exemplo 8 -

uma mistura

Agitou-se a 90°C, durante 6 horas e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente, uma mistura de (-)-eritro-(E)-7-5,6-di-hidro-4,4-dimetil-l-(4-fluorofenil)-4H-pirrolo/" 3,2,-1-ij^quinolin-2-il J7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo (1,0 g) e (S)-(-)-feniletilamina (1,34 g) . Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e verteu-se em ácido clorídrico diluído. Extraíu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se, por sua vez, o extracto com uma solução aquosa saturada de bicabornato de sódio e com uma solução salina. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se para se obter - 149 - _1- « jW·^' diaestereomêrica de N-(S)-(l-fenileti.l)-eritro-(E)-7- -£ 5,6-di-hidro-4,4-dimetil-l-(4 —fluorofenil)-4H-pirrolo- / £ 3,2,1-ij _/quinolin-2-il-7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enamida 1,27 g). Separou-se a mistura diaestereoisomêrica utilizando uma cromatografia à pressão ambiente, numa coluna de gel de sílica. A eluição com uma mistura de hexano e de acetato de etilo (2:3, v/v) proporcionou o diaestereõmero A (0,43 g) de N~(S)-(1-feniletil)-eritro-(E)-l-£ 5,6-di-hidro-4,4--dimetil-1-(4-fluorofenil)-4H-pirrolo^f 3,2,1-ij ^quinolin--2-Í1J7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enamida, sob a forma de um xarope .

15,6° (C 1,0 CHC1J D IV (Película) : 3320, 2990, 2950, 1640, 1535, 1500 cm”1 RMN (CDC13,£ ) : 1,38-1,57 (2H, m), 1,49 (3H, d, J=7,0Hz), 1,62 (6H, s), 2,09 (2H, t, J=6,2Hz), 2,20-2,40 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6,2Hz), 4,13 (1H, m), 4,45 (1H, m), 5,11 (1H, m), 5,54 (1H, dd, J=5,3 e 15,8Hz), 6,09 (1H, largo, J=7,9Hz), 6,83 (1H, dd, J=l,5 e 15,8Hz), 6,90-7,40 (12H, m)

Prosseguiu-se a eluição com uma mistura de hexano e de acetato de etilo (1:2, v/v) para se obter o diaestereõmero B (0,49 g), sob a forma de um xarope, que cristalizou no seio de uma mistura de hexano e de acetato de etilo, proporcionando agulhas incolores (0,34 g). 150

CoíJ^ -36,3° (C, 1,0, CHC13)

Pf : 133-135°C IV (Nujol) : 3420, 3200, 1650, 1530, 1500 cm”1 &MN (CDC13,^) : 1,25-1,54 (2H, m) , 1,49 (3H, d, J=7,0Hz), 1,62 (6H, s), 2,09 (2H, t, J=6,2Hz), 2,20-2,40 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6,2Hz), 4,13 (1H, m), 4,44 (1H, m), 5,11 (1H, m), 5,53 (1H, dd, J=5,3 e 15,8Hz), 6,06 (1H, largo, J=7,8Hz), 6,82 (1H, dd, J=l,3 e 15,8Hz), 6,87-7,41 (12H, m) . 9-1)

Diaestereõmero A

OH

Dissolveu-se o diaestereõmero A (0,37 g) de N—(S)— " eniletil) -eritro- (EHif 5,6-di-hidro-4,4-dimetil-l- ~ (4-fluorofenil) -4H-pirrolo/’ 3,2,1-ij _7-quinolin-2-il J--3,5-di-hidroxi-hept-6-enamida, em etanol (4 ml) contendo 3,4 ml de hidróxido de sódio IN e aqueceu-se a solução ã temperatura de refluxo durante 15 horas. Eliminou-se o dissolvente no vácuo para se obter um resíduo que se misturou -15,

com água (10 ml) e se acidificou com ácido clorídrico IN (4,4 ml). Extraíu-se a mistura resultante com acetato de etilo. Lavou-se duas vezes o extracto com uma solução salina, secou-se e evaporou-se para se obter o diaestereõmero ácido A, de ácido eritro-(E)-7-/”5,6-di-hidro-4,4-dimetil--1-(4-fluorofenil) -4H-pirrolo/" 3,2,1-i j -7quinolin-2-il J-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoico sob a forma de um xarope amarelo. Adicionou-se a uma solução arrefecida do xarope, em tetra-hidrofurano (2 ml), 1-hidroxibenzotriazol (0,046 g) e N-(3-dimetilaminopropil)-N*-etilcarbodi-imida (0,11 g) e deixou-se a solução em repouso durante a noite à temperatura ambiente. Diluíu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se, por sua vez a suspensão resultante, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução salina. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se para se obter um xarope (0,33 g) . A cristalização do xarope no seio de uma mistura de acetato de etilo e de éter isopropílico, proporcionou (-)-(8)-6^ 2- ^5,6-di-hidro-4,4--dimetil-1-(4-fluorofenil)-4H-pirrolo/“ 3,2,1-ij _/quinolin--2-il^etenil _7-4-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidrofurano-2H--piran-2-ona (isómero trans) (0,19 g). /* o( -6,1° (C 1,0, acetona) IV (Nujol) : 3500, 1735, 1535, 1500 cm”1 RMN (Acetona-dg,6 ) : 1,66 (6H, s), 1,70-2,00 (2H, m), 2,12 (2H, t, J=6,9Hz), 2,45-2,76 (2H, m) 3,00 (2H, t, J=6,9Hz), 4,31 (1H, m), 4,42 (1H, d, 52

.4' J=3,ΐΗζ), 5,30 (1Η, m), 5,65 (1H, dd, J=6,4 e 15,8Hz), 6,90-7,51 (8H, m)

Exemplo 9-2) ^ un un o ta,i^rC f τ « j 3 OH OH 0 CH.

O (+)-trans

Diaestereõmero B

Hidrolisou-se o diaestereoisõmero B (0,28 g) de N-(S)-(1-feniletil)-eritro-(E)-l-£ 5,6-di-hidro-4,4-dimetil--1-(4-f luorof enil)-4H-pirrolo/* 3,2,1-ij <7-quinolin-2-il_7--3,5-di-hidroxi-hept-6-enamida e, lactonizou-se o diaestereõmero B acido resultante, para se obter (+)-(E)-6-/‘ 2- j 5,6--di-hidro-4,4-dimetil-1-(4-fluorofenil)-4H-pirrolo/" 3,2,1--ij J7-quinolin-2-il-etenil_/-4-hidroxi-3,4,5,6-tetra--hidro-2H-piran-2-ona (isómero trans) (0,18 g) sob a forma de cristais. C+6,2° (C 1,0, acetona) pf : 170°-172°C (dec.) IV (Nujol) : 3500, 1735, 1535, 1500 cm-1 RMN (Acetona-dg,S ) 1,66 (6H, s), 1,70-2,00 (2H, m), 2,12 (2H, t, J==6,9Hz) , 2,45-2,76 (2H, m) 53 3,00 (2Η, t, J=6,9Hz), 4,31- (1H, m), 4,42 (1H, d, J=3,1Hz), 5,30 (1H, m) , 5,65 (1H, dd, J=6,4 e 15,8Hz), 6,90-7,51 (8H, m)

Exemplo 10-1) OH

Adicionou-se, gota a gota, a uma suspensão arrefecida com gelo de(-)-(E)-6-/'2-^5,6-di-hidro-4,4--dimetil-1-(4-fluorofenil)-4H-pirrolo/’ 3,2,1-ij J^quinolin--2-ί1^·-βΐθηΐ1 _7-4-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2--ona (isõmero trans) (0,12 g) em metanol, hidróxido de sódio IN (0,29 ml). Agitou-se a mistura, durante uma hora, â temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente no vácuo e dissolveu-se o resíduo em água (7 ml) e liofilizou-se, obten do-se(-)-eritro-(E)-7-/* 5,6-di-hidro-4,4-dimetil-l-(4-fluoro fenil)-4H-pirrolo/* 3,2,1-ij _/quinolin-2-il ^7-3,5-di-hidro--hept-6-enoato de sódio (0-13 g) sob a forma de um pó amarelado . /*c>Od "27,4° (C 0,5, metanol) 154

RMN (CD3OD,cT) : 1,36-1,71 (2H, m), 1,64 (6H, s), 2,09 (2H, t, J=6,2Hz), 2,16-2,38 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=6,2Hz), 3,91 (1H, m), 4,35 (1H, m), 5,57 (1H, dd, J=6,1 e 15,9Hz), 6,81-7,42 (8H, m)

Exemplo 10-2)

OE

(+)-eritro

Hiarolisou-se (+)-(E)-6-/" 2-|*5,6-ai-hiaro-4,4--aimetil-1- (4-fluorofenil) -4H-pirroloi/" 3,2,1-ij ^quinolin--2-il^ -etenil</-4-hiaroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2--ona (isómero trans) (0,09 g) , praticamente de modo idêntico ao descrito no exemplo 10-1 para se obter (+)-eritro-(E)-7-~£ 5,6-di-hidro-4,4-dimetil-l-(4-fluorofenil)-4H-pirrolo-C 3,2,1-ij _7quinolin-2-il J-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de sódio (0,10 g) sob aforma de um pó amarelo. +27,6° (C 0,5 metanol) RMN (CD^D,^) : 1,36-1,71 (2H, m) , 1,64 (6H, s) , 2,09 (2H, t, J=6,2Hz), 2,16-2,38 (2H, m), 155 f y, 2,98 (2H, t, J=6,2Hz), 3,91 (1H, m), 4,35 (1H, m), 5,57 (1H, dd, J=6,l e 15,9Hz), 6,81-7,42 (8H, m)

Exemplo 11)

(+)-eritro

Diaestereõmero A Diaestereõmero B

Efectuou-se a condensação de (-)-eritro-(E)-7-5,6-di-hidro-4,4-dimetil-l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4H--pirrolo/* 3,2,1-ijJ7~quinolin-2-il J-3,5-di-hidroxi-hept--6-enoato (2,0 g) e de (S)-(-)-1-feniletilamina (2,5 g) e a separação das amidas diaestereomêricas resultantes, de um modo praticamente idêntico ao descrito no exemplo 8, para se obter o diaestereoisómero A (0, 71 g) de N-(S)-(1--feniletil)-eritro-(E)-1~C 5,6-di-hidro-4,4-dimetil-l-(4--f luoro-2-metoxifenil) -4H-pirrolo/* 3,2,1-i j -7,quinolin-2--ilJ-3,5-di-hidroxi-hept~6-enamida, sob a forma de um xarope . 156 ?

C- 24,8o (C 1,0, CHC13) IV (Película) : 3320, 2990, 2950, 1640, 1600, 1535 cm"1 RMN (CDCl3,á ) : 1,30-1,60 (2H, m), 1,50 (3H, d, J=6,9Hz), 1,64 (6H, s), 2,10 (2H, t, J=5,9Hz), 2.20- 2,40 (2H, m) , 2,99 (2H, t, J=5,9Hz), 3.71 (3H, s), 4,10 (1H, m), 4,41 (1H, m), 5,12 (1H, m), 5,48 (1H, dd, J=5,8 e 15,7Hz), 6.11 (1H, largo, J=7,6Hz), 6,60-7,40 (12H, m)

Obteve-se, de modo praticamente idêntico, ao descrito no exemplo 8, o diaestereõmero B (0, 68 g) de N-(S)--(1-feniletil)-eritro-(E)-Ί-£ 5,6-di-hidro-4,4-dimetil-l--(4-fluoro-2-metoxifenil)-4H-pirrolo/“ 3,2,1—ij ^c^inoliri-2-il /--3,5-di-hidroxi-hept-6-enamida, sob a forma de um xarope “23'9° (c 1/0·, chci3) IV (Película) : 3320, 299Q, 2950, 1645, 1605, 1540 cm"1 RMN (CDC13,<$) : 1,30-1,60 (2H, m) , 1,50 (3H, d, J=6,9Hz), 1,63 (6H, s), 2,09 (2H, t, J=6,2Hz), 2.20- 2,40 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=6,2Hz), 3.71 (3H, s), 4,10 (1H, m), 4,40 (1H, m), 5.11 (1H, m), 5,46 (1H, dd, J=5,7 e 15,7Hz), 6,09 (1H, d, J=7,8Hz), 6,50-7,40 (12H, m) 157

Cr

Exemplo 12-1)

Diaestereômero A

OH

Hidrolisou-se o diaestereômero A (0,50 g) de N--(S)-(l-feniletil)-eritro-(E)-7-/" 5,6-di-hidro-4,4-dimetil--1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4H-pirrolo/“3,2,1-ij _/quinolin--2-il _7~3,5-di-hidroxi-hept-6-enamida e lactonizou-se o diaestereõmero A, -acido resultante, de modo praticamente idêntico ao descrito no exemplo 9-1) para se obter (-)-(E)--6-/“ 2- |É>, 6-di-hidro-4,4-dimetil-l- (4-f luoro-2-metoxif enil) --4H-pirrolo/’ 3,2,1-ij ^quinolin^-il j -etenilJ7-4-hidroxi--3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-ona (isômero trans) (0,24 g), sob a forma de cristais. foi 7^ -12,2° (C 1,0, acetona) pf : 144-146°C Cdec-Í IV (Nujol) : 3450, 1720, 1605, 1540, 1500 cm"1 RMN (Acetona-dg,6) : 1,57-1,90 (2H, m), 1,65 (6H, s), 2,12 (2H, t, J=6,4Hz), 2,41-2,72 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=6,4Hz), 3,76 (3H, s), 4,24 (1H, m), 4,37 158

t .¾ (1Η, d, J=3,2Hz), 5,22 (1H, m), 5,54 (1H, dd, J-6,6 e 15,7Hz), 6,71-7,30 (7H, m)

Exemplo 12-2)

OE

Diaestereómero B (+)-trans A hidrólise do diaestereómero B (0,50 g) de N-(S)--(1-feniletil)-eritro-(E)-l-£ 5,6-di-hidro-4,4-dimetil-l--(4-fluoro-2-metoxifenil)-4H-pirrolo/' 3,2,1-ij _7quinolin--2-il .73,5-di-hidroxi-hept-6-enamida e a lactonização do ácido resultante, de acordo com o método descrito no exemplo 9-1), proporcionou (+)-(E)-6-/’ 2-^5,6-di-hidro-4,4-dimetil--1-(4-fluoro-2-metoxifenií)-4H-pirrolo/‘ 3,2,1-ij _/quinolin--2-ilj· -etenil _/-4-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H, piran--2-ona (isómero trans) (0,25 g), sob a forma de cristais. £»( +14,3° (C 1,0, acetona) pf : 152-153,5°C (dec.-). IV (Nujol) : 3450, 1720, 1605, 1540, 1500 cm-1 RMN (Acetona-dg, á) : 1,57-1,90 (2H, m), 1,65 (6H, s), 159 2,12 (2Η, t, J=6,4Hz), 2,41-2,72 (2H, m) , 2,99 (2H, t, J=6,4Hz), 3,76 (3H, s), 4,24 (1H, m), 4,37 (1H, d, J=3,2Hz), 5,22 (lH, m), 5,54 (1H, dd, J=6,6 e 15,7Ez), 6,71-7,30 (7H, m)

159 Exemplo 13-1) OH

(-)-trans (-)-eritro A hidrólise de (-)-(E)-6-/"2-j5,6-dÍ7hidro-4,4--dimetil-1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4H-pirrolo/" 3,2,1-ij J-quinolin-2-il ^-etenil J7-4-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H--piran-2-ona (isómero trans) (0,15 g), de acordo com o método descrito no exemplo 10-1), proporcionou (-)-eritro--(E)-7-/* 5,6-di-hidro-4,4-dimetil-l-(4-fluoro-2-metoxifenil)--4H-pirrolo/" 3,2,1-ij </quinolin-2-il J7-3,5-di-hidroxi-hept--6-enoato de sódio (0,16 g), sob a forma de um pó amarelado. c oíJq -43,6° (C 1,0, metanol) RMN (CD30D,/) : 1,14-1,58 (2H, m) , 1,65 (6H, s) 2,09 (2H, t, J=6,4Hz), 2,11-2,34 (2H, m), 160 160

OH

(+)-trans) 2,98 (2Η, t, J=6,4Hz), 3,72 (3H, s), 3,79 (1H, m), 4,31 (1H, m) , 5,49 (1H, dd, J=6,3 e 15,7Hz), 6,65-7,20 (7H, m)

Exemplo 13-2)

(+)-eritro A hidrólise de (+)-(E)-6-/ 2-|5,6-di-hidro-4,4--dimetil-1-(4-£luoro-2-metoxifenil)-4H-pirrolo/~ 3,2,1-ij J7-quinolin-2-i^-etenil-4-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran--2-ona (isómero trans) (0,15 g), de acordo com o método descrito no exemplo 10-1), proporcionou (+)-eritro-(E)--l-£ 5,6-di-hidro-4,4-dimetil-l-(4—fluoro-2-metoxifenil)--4H-pirrolo/f 3,2,1-ij _/quinolin-2-il J-3,5-di-hidroxi-hept--6-enoato de sódio (0,16 g). { +43,5° (C 1,0, metanol) RMN (CD30D,<$) : 1,14-1,58 (2H, m) , 1,65 (6H, s) , 2,09 (2H, t, J=6,4Hz), 2,11-2,34 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=6,4Hz), 3,72 (3H, s), 3,79 (lH, m), 4,31 (1H, m), 5,49 (1H, dd, J=6,3 e 15,7Hz), 6,65-7,20 (7H, m)

Claims

-161- .¾ R Ε I V I ND I C A Ç ÔES 1.- Processo para a preparação àe compostos de fórmula geral p

"3 na qual R1 e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, R^ representa um grupo arilo ou neterocíclico, cada um dos quais pode ser substituído por substituinte(s) ade- -162- / quado(s), representa um átomo de hidrogénio ou de halogineo ou um grupo alquilo inferior, A representa um grupo metileno, metina, oxa, tia, sulfi-nilo ou sulfonilo, Y representa um grupo vinileno ou etileno, Z representa um grupo de formula

/ 0 OH X ou um grupo de fórmula geral OR, 0Rfi ! 6 I 6 ~CECH2CHCH2-R5 na qual R^ representa um grupo carboxi ou carboxi protegido e Rg representa..um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical hidroxi e a linha --- representa uma ligação simples ou dupla, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto: a) de se reduzir um composto de fórmula geral

OHo i , R- 3 R

R3 4 -163

na qual R^, R^, R^, R^, R^/ A, Y e a linha ---- têm os significados definidos antes, ou os seus sais, para se obter um composto de formula geral

na qual R^, R£, R-j, R^, A, Y e a linha ---- têm os significados definidos antes, ou os seus sais, ou b) de se submeter um composto de fórmula geral

na qual R, , Rn, Rn, R,, A, Y e a linha----têm os 1 Δ j 4 - significados definidos antes e R^a representa um grupo carboxi protegido, ou os seus sais a uma reacção de remoção do grupo protector do radical carboxi representado pelo símbolo R_^ para se obter um composto de fórmula geral

I R 4

OS 0Ξ

CQQH na qual R^, R2, R3, R4, significados definidos, A, Y e a linha ou os seus sais ---- têm os , ou c) de se ciclizar um composto de formula geral
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual R^ representa um grupo fenilo, tolilo, ililo, cumenilo, mesitilo, naftilo ou um grupo heterocíclico pentagonal ou hexagonal insaturado contendo um átomo de enxofre, cada um dos quais é substituído por um ou mais substituinte(s) seleccionado(s) de entre um grupo constituído por átomos de halogeneo e grupos hidroxi, alquilo inferior, ariloxi, tri-halogeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, e mono- ou di-alquil (inferior)-amino, R- representa um grupo carboxi, carboxi esterifiçado ou carboxi andado e R^ rerresenta um átomo de hidrocénio ou um cruco sili-o * v -170 f lo trissubstituído ou acilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, mesitilo, naftilo ou tienilo, cada um dos quais é substituído por um a três substi- tuinte(s) seleccionado(s) de entre um grupo constituído por ato mos de halogéneo e grupos hidroxi, alquilo inferior, fenoxi, to-liloxi, xililoxi, cumeniloxi, mesitiloxi, naftiloxi, tri-haloge-no-alquilo inferior, alcoxi inferior e mono- ou di-alquil (inferior) -amino, representa um grupo carboxi, alcoxi (inferior)-carbonilo ou N-/aralquil (inferior)j -carboxamida,· em que o radical arilo representa·. um grupo fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, mesitilo ou naftilo, e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo sililo tris substituído por um grupo seleccionado da entre o grupo constituí_ do por alquilo inferior, arilo e aralquilo inferior, carbamoílo, acilo alifático, acilo aromático, acilo heterocíclico ou acilo alifãtico substituído com grupo(s) aromático (s) ou heterocíclico (s) derivados de ácidos carboxílico, carbónico, sulfõnico e carbãmíco, em que o grupo arilo representa fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, mesitilo ou naftilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponcentemer.ee substituídos.

*3 coos na qual R^, R^, R^/ R4, A, Y e a linha ---- têm os significados definidos antes, ou os seus sais, para se obter um composto de formula geral

na qual R^, R2, R^, Rá, A, Y e a linha ---- têm os significados definidos antes, ou os seus sais, ou d) de se reduzir um composto de formula geral -165

na qual R^, R2, R^, R^, A, Z e a linha ---- têm os v_.,· significados definidos antes, ou os seus sais, para se obter um composto de fórmula geral

na qual R^, R2, R^/ R^/ A, Z e a linha ---- têm os significados definidos antes, ou os seus sais, ou e) de se introduzir um grupo protector do radical hidro-xi em um composto de fórmula geral

na qual R^, R2, R^, R^, R^, A, Y e a linha ---- têm os significados definidos antes,

ou os seus sais para se obter un composto de fórmula geral A^N—R- OR6aOR6a r I ^ ί i τη v/\A/ R5 'Ν' na qual R^, R2, R^, R^/ Rg/ Y e a linha ---- têm os significados definidos antes e Rga representa um grupo protector do radical hidroxi, ou os seus sais, o.u f) de se oxidar um composto de fórmula geral A. 0Rr QR, l! * ^ R. ΛΛ/ as na qual R^, R2, R^, R4/ R^, Rga e Y têm os significados definidos antes, ou os seus sais para se obter um composto de fórmula geral 0R- 0RC 6a 6a

-167- dos definidos antes e A, representa um grupo sulfinilo cL ou sulfonilo, ou os seus sais, ou g) de se submeter um composto de fórmula geral

na qual , R2, R^/ R^, Rg, Rga, A, Y e a linha ---- têm os significados definidos antes, ou os seus sais, a uma reacção de remoção do grupo protector do radical hidroxi renresentado oelo símbolo Rr para se obter um 6a - composto de fórmula geral

na qual R^, R2, R^, R^, R^, A, Y e a linha----têm os significados definidos antes, ou os seus sais, ou h) de se fazer reagir um composto de fórmula geral -168-

na qual , R^, R^ <· R^, A, Y e a linha----têm. os significados definidos antes e R^ representa um grupo carboxi esterifiçado, ou os seus sais com aralqui (inferior)-amina ou os seus sais para se obter um composto de fórmula geral

na qual R^, R2, R^, R^, A, Y e a linha 2ZZZ. ^m os significados definidos antes e R_ renresenta N—'aral- 5c quil (inferior) -‘-carboxamido, ou os seus sais, ou i) de se submeter um composto de formula geral

-169-

na qual R^, R£, R^, R^, Rç^, A, Y e a linha ---- têm os significados definidos antes, ou os seus sais a uma hidrólise do grupo N—'aralçuil (inferior)/ - -carboxamido reoresentado oelo símbolo Rc_ para se obter um bc composto de fórmula geral

"3 na qual R^, R£, R^, , A, Y e a linha ---- têm os significados definidos antes, ou os seus sais.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de formula geral I na qual R^ representa um grupo fenilo, naftilo ou tienilo, cada ura dos quais ê substituído por um a três substituinte(s) seleccionado(s) de entre um grupo constituído por átomos de halogéneo e grupos hidroxi, alquilo inferior, fenoxi, tri-halogeno-alquilo inferior, alcoxi inferior e mono- ou di-alquil (inferior)-amino, representa ura grupo carboxi, alcoxi (inferior)-carbonilo ou N-Ofenil-al- cuil (inferior) -carboxamida e representa um átomo de hidro- 6 gênio ou um grupo alquil (inferior)-difenil-sililo, caracteriza-do pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden-temente substituídos.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de formula geral I, na qual R., e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-,-Cá, R-j representa um grupo fenilo, naftilo ou tienilo, cada um dos quais ê substituído por um a três substituinte(s) seleccionado (s) de entre o grupo constituído por átomos de halogéneo e grupos hidroxi, alquilo C^-C^, fenoxi, tri-halogeno-alquilo C.-C,,, alcoxi C^-C4 e mono- ou di-alquil (C-j_"C4)-amino, representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou ura grupo alquilo C^-C A, R,- representa um grupo carboxi, alcoxi (C.-Cj-car-bcr.ilo ou N- fenil-alquil (C^-C„) -carboxamida e Rg representa um S-2-.0 de hidrocénio ou um. cruoo alcuil (C.-C ,)-difenil-sililo, ^ 1 4 caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo vinileno, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a prepa ração de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo metileno ou metina, caracterizado pelo facto de se utili zarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8.- Processo de acordo com a reivindicação 7, para a pre paração de compostos de formula geral I na qual representa um grupo fenilo, mono-, di- ou tri-halogeno-fenilo- mono- ou di-alquil (C^-C^)-fenilo, mono- ou di-alquil (C^-C^).-haloge-no-fenilo, fenoxi-fenilo, naftilo, tri-haloger.o-alquil (C^-C^)--fenilo,_ di-alquil (C^-C^)-amino..-fenilo, mono- ou di-alquil (Ci-C4)^ -hidroxi-fenilo, _ alcoxi (C^-C^)^- (halogeno) -fenilo, tienilo, alquil (C^-C^)-tienilo ou halogeno-tienilo, A representa um grupo metileno s a linha ---- representa uma ligação simples, caracterizado pelo facuo de se utilizarem compostos iniciais corresoonder.t emente substituídos . -173- r
9, - Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos de formula geral I na qual R„ representa um grupo carboxi e Rg representa um átomo de hidrogénio, caracteri- zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10, - Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de formula geral I na qual R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R^ representa um grupo fenilo, 2-(ou 3- ou 4-)-fluoro-fenilo, 2,4-(ou 3.4- )-difluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2-clo-ro-4-fluoro-fenilo, 2,4,6-trifluoro-fenilo, m-tolilo, 2,4-(ou 3.4- ou 3,5-)-xililo, 4-fluoro-2-(ou 3-)-metil-fenilo, 4-fluoro- -3,5-dimetil-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, 2-naftilo, 3-trifluoro-me-til-fenilo, 4-dimetil-amino-fenilo, 3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenilo, 2-metoxi-4-fluoro-fenilo, 5-metil-2-tienilo ou 5-cloro-2--tienilo, R, representa um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor ou um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11, - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a pre paração de compostos de formula geral I seleccionados de entre ácido (~)-eritro (E)-7-_5,6-di-hidro-4,4-dinetil-l-(4-fluoro--fsr.il) -4H-pirrolo 3,2,1-i j /quinolin-2-il -3,5-di-hidroxi-hept--5-er.óico, -1/4- ãcido (+)-eritro (E)-7-/.5,6-di-hidro-4,4-dimetil-l- (4-fluoro-2--metoxi-fenil)-4H-pirrolo/3,2,l-ij/quinolin-2-il7-3,5-di-hidro-xi-hept-6-snoíco, ácido (+)-eritro- (E)-7-/,5,6-di-hidro-4,4-dimetil-l-(4-fluoro--fenil)-4H-pirrolo/ 3,2,1-ijjquinolin-2-il_-3,5-di-hidroxi-hept--6-en5ico ou ácido (+)-eritro- (E) -7-/, 5,6-di-hidro-4,4-dimetil-l- (4-fluoro--2-metoxi-fenil)-4H-pirrolo/ 3,2,1-ij /quinolin-2-il;-3,5-di-hi-droxi-hept-6-enõico, ou os seus sais de sõdio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar, como ingrediente acti-vo, um composto de fórmula geral I ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, quando preparado pelo processo de acordo com as reivindicações anteriores, em associação com um veículo ou excipiente aceitável em farmácia.
13.- Método para o tratamento de estados hipercolesterolé micos e hiperlipoproteinémicos e condições associadas, caracterizado pelo facto de se administrar 0,1 mg a 1000 mg de um composto de fórmula geral I ou dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis, quando preparado de acordo com a reivindicação 1, O Agsiie Oficial da Prcpr cxíade Industiai

» a seres humanos ou animais. Lisboa, 21 de Agosto de 1990