PT94956B - Processo para a preparacao de azois com actividade pesticida - Google Patents

Description

Descrição

A presente invenção refere-se a novos compostos possuindo actividade pesticida e, especialmente actividade insectioida, acaricida e endoparasitioida nos animais.

Ra Patente Europeia 550 257, descrevem-se 2-ariltriazéis pesticidas que possuem uma vasta gama de grupos nas posições 4 e 5, incluindo grupos arilo e h.ete rociclilos. Os únicos exemplos de compostos possuindo tais substituintes são aqueles em que o substítuinte é mofolino, pirrolidino ou piperidino e aqueles compostos em que o heterociclo está ligado a través do seu átomo de azoto ao triazol.

Na Patente Norte Americana 4614534, 474Q231 e Patente Europeia 205 023 descrevem-se 1-arilpirazóis, que possuem actividade oomo herbicidas, e que podem ser subs tituidas na posição 4 oom uma vasta gama de grupos heterociclos. Entre os grupos heterooiclos mencionados está o imidazol, mas oom excepção de quando é um imidazol substitui do com N-alquilo, o imidazol está sempre ligado pelo azoto ao pirazol. Os grupos heterooiclos podem ser substituídos oom halogéneo, nitro, alquilo, alcoxi, alquil-tio ou halo-alquilo. Bestas três especificações apenas uma, a Patente Norte Americana 4614534, exemplifica compostos constituídos por um grupo imidazol, e nestes compostos, imidazol é não substituido e está ligado por azoto ao pirazol.

Na Patente Norte Americana 4740231, a posição 5 do pirazol é substituída oom um grupo amino em que ele próprio é substituido oom um grupo oximino-estilo. Nesta Patente o substituinte na posição 4 pode também ser um grupo ciano ou nitro e os únioos exemplos são de compostos deste tipo, isto é, não são exemplificados quaisquer compostos substituídos oom grupos heterooiclos. Além de serem herbicidas, os compostos são também referidos oomo sendo insecticidas, embora não sejam dados quaisquer pormeno res de tal actividade e não se apresentam quaisquer dados que suportem esta última actividade.

Verificou-se que determinados aril-1,2,3-triazóis e arilpãrazóis em que um grupo imidazol (in) e está ligado direota ou indirectamente através da sua posição 2 ao anel triazol ou pirazol, possuíam, inesperadamente, actividade pesticida. Muitos dos compostos possuem actividade sistémica, por exemplo, quando aplicado a um animal num sítio afastado do sítio da praga o composto actua ainda contra a praga, por exemplo, contra a varejeira do carneiro. Tal actividade não é muito normal com insecticidas totalmente sintéticos. Os oompostos apresentam também activi dade contra endo-parasitas animais. Esta combinação de actividade insectieida e endo-parasítica é também pouco comum

X

e não podia ser prevista na téonioa anterior.

A presente invenção proporciona, assim, um composto de fórmula I

e seus sais, em que Ar representa arilo.

c

W representa R e Z representa CRj ou W representa

5

CR e Z representa R ou CR ;

A representa S (0)^, - CH=CH-, ou 0 ou RH;

R representa hidrogénio, opcionalmente substituido com alquilo, halogéneo ou R S (0) ;

M.

3

R e R representam hidrogénio, alquilo, alquenilo ou alquinilo cada um dos quais é opcionalmente substituido oom arilo, heterooiclilo, oiano, halogéne nitro, YR²⁸, S (0)2^¾^; CHO e seus derivados funcionais RR⁸R^ ou CYRR^í ou . \ 4 7

1) R e R que podem ser iguais ou di ferentes, representam hidrogénio, alquilo opoionalmente substituido, alquenilo, acilo, opcionalmente substituido, alcoxioarbonilo opcio nalmente substituido e Ηθ represen ta hidrogénio, ou

'“'••«•hw»,..

Λ fc\ *7 ii) Ir é como atrás definido e R e R forma uma ligação ou R é oomo atrá definido e R^ e R^ formam uma ligação;

R representa hidrogénio, alquilo, amino ou halogéneo opcionalmente substituido;

9

R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, acilo ou arilo, opoionalmente substituido, ou, junto com o azoto aos quais estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros que podem conter outros heteroátomos;

R representa alquilo opoionalmente substituido;

Y representa 0 ou S;

m representa 0, 1 ou 2;

p representa 0 ou 1;

n representa 0, 1 ou 2; e q representa 0, 1 ou 2, com a condição de que quando

W representa OR e

Z . representa GR^ e n e p são 0, R^ e R^ não são alquilo .

Os grupos alquilo, alcoxi e alquiltio são, de preferência, 1 a 4 átomos de oarbono. Os grupos alquiltio são de preferência metiltio. Os grupos alquenilo ou alquinilo são, em geral de 2 a 5 átomos de carbono. Estes grupos podem ser substituídos por um ou vários grupos iguais ou diferentes tais como halogéneo YR , di-halo-ciclopropilo, ciano, nitro, amino, aciloxi e arilo opcional mente substituídos. Os ferupos arilo são normalmente fenilo, opoionalmente substituido, por exemplo com halogeno, halo-alquilo, alcoxi, halo-alcoxi, alquiltio, halo-alquiltio,

halo-alquilsulfonilo, ciano ou nitro. 0 termo arilo pode incluir grupos hetero-arilo tais como imidazolilo, tienilo, furilo ou piridilo. 0 termo acilo inclui o radical de ácidos contendo grupos sulfónioo e fósforo assim como ácidos carboxílicos. Os grupos acilo podem ser por exemplo alcanoilo, por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono, ou alquilsulfonilo ou halo-alquilsulfonilo. Os grupos amino

O opcionalmente substituídos são, em geral, da fórmula NR 9

R . Os grupos heterociclilos são, em geral, de 4 a 6 membroe e podem conter vários heteroátomos, tais como oxigénio, azoto ou enxofre.

Q

Qgando R e R formam um anel este é, em geral, um anel morfolino ou piperidino. Este anel pode suportar outro anel fundido e/ou pode ser substituído, por exemplo, com um ou vários grupos alquilo opcionalmente substituidos. Os derivados funcionais de CHO incluem oximas, hidrazonas e semi-carbazonas.

Um grupo de compostos particularmente preferidos é aquele em que Ar representa 2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenilo. Em geral, é preferido que W 1 1 represente CR , caso em que R representa, de preferência, hidrogénio ou alquilo. E também preferido que R^ e R? formem uma ligação, caso em que R^ representa, de preferência, hidrogénio. Quando W representa CR·¹ e Z representa

CR e n e p são 0, mas também para todos os outros compostos, é preferido, que pelo menos um, e em especial, os dois e R e R sejam ciano, n e p sejam de preferência, 0. R³ é, de preferência, halogéneo, em especial, cloro.

Os compostos desta invenção possuem acti vidade pesticida e possuem actividade insecticida e/ou acaricida e/ou endo-parasiticida animal.

São particularmente adequados no combate a uma variedade economicamente importante de insectos e

ácaros incluindo ecto-parasitas animais, por exemplo Lepidoptera, incluindo Spodoptera littoaris, Heliothis armigera, e Pieris brassioae; Diptera. incluindo Musta Domestica Ceratitls capitata, Erioischia brassioae, Ducilia serioata e Aedes aegypti; Homoptera, incluindo pulgão tal como com Megoura viciae é Hilaparvata lugens; Coleopteros, incluindo Phaedon oochleariae, Anthonomus grandis e vermes do milho (Diabrotica spp. por exemplo (Diabrotioa undecimpunotata): Ortop teros, incluindo Blatella germanica; carraças, por exemplo, Boophilus mioroplus e piolhos, incluindo Damalinia bovis e Dinognathus vituli. Alguns dos compostos possuem também aotividade contra nemátodas parasitas das plantas, por exemplo nemátodes dos nódulos da raiz, tais oomo Meloidogyne spp, e nemátodos formadores de quistos, tais como Heterodera spp.

Os compostos desta invenção são também activos contra endo-parasitas animais e humanos e em espeoial helmitas, isto é, neumátodos, tremátodes e céstodes, em especial Trichostrongyloidea, por exemplo Haemonchus contortus, Trichoqtrongylus spp; Diotyocaulus spp; Ascaridoidea, por exemplo Toxocara spp; Strongylus spp; e Pilariocidea, por exemplo Dirofilaria immitis, Onghooaroa spp: Trematoda, incluindo Pasoiola hepatioa e Sohistosoma spp; Oestona, incluindo Taenia spp e Moniezia spp; e parasitas protozoários, por exemplo Plasmodium spp; Trypanosoma spp. Eimeria spp.

Oomo anteriormente referido muitos dos com postos são sistemicamente activos, especialmente contra ecto e endo-parasitas animais.

Esta invenção proporciona, assim, um método de combate de pragas, especialmente insectos, ácaros ou endo-parasitas animais, em locais ou hospedeiros para a praga, infestados ou sujeitos a serem infestados, o qual inclui a aplicação ao hospedeiro local e/ou à praga, de um “«WMWeaawiB.:

composto de fórmula I, oomo atrás definido.

Esta invençSo proporciona também uma composição pesticida que é constituida por um composto desta invençSo em mistura com um diluente ou veículo aceitável em agricultura ou veterinária.

Esta invenção proporciona também uma composição farmacêutica constituida por um composto desta invenção misturado com um veículo ou diluente farmaeeuticamen te aceitável.

Naturalmente que se podem incluir na composição mais do que um composto da invenção.

Em adição a composição pode incluir um ou vários pesticidas adicionais, compostos conhecidos por possuírem propriedades herbicidas, fungicidas, insecticidas, acaricidas ou nernaticidas e outras propriedades veterinárias ou farmacêuticas. Alternativamente os compostos desta invenção podem utilizar-se em sequência oom os outros p esticidas.

diluente ou veículo na composição desta invenção pode ser um sólido ou um líquido opeionalmente em associação com um agente tensioactivo, por exemplo, um agente dispersante, agente emulsionante ou agente humectante . Os agentes tensioactivos adequados incluem compostos aniónicos tais como um carboxilato, por exemplo, um carboxilato de metal de um ácido gordo de cadeia longa; um N-aoil sarcosinato; mono ou di-ésteres do ácido fosfórico com álcoois gordos etoxilados ou sais de tais ésteres; sulfatos de álcoois gordos tais oomo dodecil-sulfato de sódio, octadecil-sulfato de sódio ou cetil-sulfato de sódio; sulfatos de álcoois gordos etoxilados, sulfatos de alquilfenol etoxilados; ligino-sulfonatos; sulfonatos de petróleo; de alquil-aril sulfonatos tais oomo sulfonatos de benzeno ou

sulfonatos de alquilnaftaleno ihferior, por exemplo, sulfonato de butil-naftaleno; sais de conclensados de naftaleno-formaldeído de butil-naftaleno; sais de condensados de naftaleno-formaldeído sulfonado; sais de condensados de fenol-formaldeídos sulfonado; ou mais sulfonatos completos tais como amida-sulfonatos, por exemplo o produto de condensação sulfonatado do ácido oleico e U-metil taurino ou sulfossuoianatos de di-alquilo, por exemplo o sulfonato de sódio de dioctil suocinato. Os agentes não tónioos inoluem produtos de condensação àe ésteres de ácidos gordos, alcoóis gordos, amidas de ácidos gordos ou alquil ou alquenil-fenóis gordos substituidos oom óxido de etileno de ésteres gordos de éteres de álcoois poli-hídricos, por exemplo ésteres surbitano de ácidos gordos, produtos de condensação de tais ésteres com óxido de etileno, por exemplo ésteres de ácidos gordos de poli-oxi-etileno sorbitano, copolímeros de blocos de óxido de etileno e óxido de propileno, glioóis acetilénioos tais como 2,4,7,9-tetra-metil-5-decino-4,7-diol, ou glioóis acetilénioos etoxilados.

Os exemplos de um agente tensioactivo oatiónico incluem, por exemplo uma mono-, di-, ou polimina alifáticas como acetato, naftanato ou oleato: uma amina contendo oxigénio tal como um óxido de amina ou poli-oxi-etileno alquil-amina; uma amina ligada à amida preparada por condensação de um ácido carboxilico coim uma di- ou poliamióa; ou um sal de amónio quaternário.

As composições desta invenção podem tomar qualquer forma conhecida na especialidade para acumulação de compostos insecticidas, acaricidas, por exemplo, uma solução, uma dispersão, uma emulsão aquosa, um pó, um revestimento de semente, um fumigante, um fumo, um pó disp/eesível, um concentrado emulsionável, grânulos ou engodos; e, quando se utiliza como parasitioida animal ou humano, pode estar na forma de uma preparação, por exemplo, para aplicação oral, parentérica ou dérmica, por exemplo na forma de pós, soluções, suspensões, pastilhas, cápsulas,

- 8 purgantes, pílulas grandes, preparações para imersões, aspersões, injectáveis ou oomo aditivos alimentares. Além disso pode estar numa forma adequada para aplicação directa ou como um concentrado ou composição primária que necessita de diluição com uma quantidade de água adequada ou outros diluentes antes da aplicação.

Oomo uma dispersão, a composição inclui um composto desta invenção disperso num meio líquido, de preferência, água. Muitas vezes é conveniente, fornecer o consumidor com uma composição primária que pode ser diluída com água para formar uma dispersão possuindo a concentração desejada. Pode proporcionar-se a composição primária em qualquer uma das formas seguintes. Pode ser uma solução dispersível que inclui um composto desta invenção dissolvido num solvente miscível em água com a adição de um agente dispersante. Uma outra alternativa é constituída por um composto desta invenção na forma de um pó finamente moído em associação com um agente dispersante e intimamente misturado com água para proporcionar uma pasta ou creme que pode, se se desejar, adicionar-se a uma emulsão de óleo em água para proporcionar uma dispersão do ingrediente aetivo numa emulsão aquosa oleosa.

Um concentrado emulsionável é constituído por um composto desta invenção dissolvido num solvente imiscível em água em conjunto oom um agente emulsionante e que se forma numa emulsão ou se mistura com água.

Uma composição em pó inclui um composto desta invenção intimamente misturado com um diluente pulverulento sólido, por exemplo, o caolino.

Um sólido granular inclui um composto desta invenção associado com diluentes semelhantes aos que se podem utilizar nos pós, mas a mistura é granulada pelos métodos conhecidos. Alternativamente, inclui o ingredãente

activo adsorbido ou absorvido num diluente pre-granular, por exemplo, terra de Puller, atapulgite ou arenito de cál cário.

Um pó humectável inolui, normalmente, o ingrediente activo em mistura oom um agente tensioactivo adequado e um diluente em pó inerte tal oomo caolino.

Outros oonoentrados adequados, partiou larmente quando o produto é um sólido, é um concentrado em suspensão fluente que é formado por moagem do oomposto oom água, um agente humectante e um agente de suspensão.

Os engodos podem incluir um oomposto atraente e podem compreender um hidrolisado de proteínas, por exemplo, para o oontrole dos inseotos dos frutos, açúcar, por exemplo, para o controlo da Musoa spp. adulta, ou espiga de milho, por exemplo, para o controlo de baratas.

 concentração do ingrediente activo na composição da presente invenção está, de preferência, compreendida entre 1 e 30 por oento em peso, em especial entre 5 e 30 por oento em peso. Na composição primária a quantidade de ingrediente activo pode variar muito e pode estar, por exemplo, compreendida entre 5 e 95 por cento em peso da composição.

Os compostos desta invenção podem preparar-se por vários métodos conhecidos na especialidade

Por exemplo:

Num composto de fórmula II

N>

(CH₂ ) _η (A ) _pCM-CR²= CR³ -ΝΗ ₂ (Π)

Ar em que p representa 0, ou p representa 1 e A representa

-CH=CH-, veja-se o anel para proporcionar um composto de fórmula I, em que R^ representa hidrogénio, e p representa fí 7

0, ou p representa 1 e A representa -0H=CH-, e R e R formam uma ligação, e, opcionalmente, modifica isto de uma forma conhecida para proporcionar compostos em que R^ é dif erente de hidrogénio. Os reagentes adequados para feohar o anel incluem N-cloro-succinimida e 2,3-di-cloro-5,6-di-oiano -1,4-benzoquinona.

Os compostos de fórmula II podem preparar-se por reaoção de um composto de fórmula III

W-- (0¾) (A) 0H0

Ή (III)

Ar com um composto de fórmula H₂N-CR =CR -NHg oomposto de fórmula III, em que n e p representam 0, W representa OH e Z representa N, podem pre parar-se, por exemplo, fechando um anel de um composto de fórmula IV

Ar-NH-N=C-GH=ROH

OH=R-OAc (IV) em que Ao representa um grupó aoilo, por exemplo, utilizando um carbonato de metal alquilino, e a seguir hidrólise.

composto de fórmula III, em que n representa 0 e p representa 1 e A representa -CH=CH-, pode preparar-se por reacção de um composto de fórmula III, em qu n representa 0 e p representa 0, oom um fosforano adequado.

composto de fórmula IV pode preparar-se por acilação de um composto de fórmula V

0M-0H

Ar-KH-H=C-CM0H (V) composto de fórmula V pode preparar-se por reacção de um aril-hidrazina, ArRHNHg com um composto de fórmula VI o=o(ch=r-oh)₂ (VI) composto de fórmula III em que p representa 0, pode, também, preparar-se por oxidação de um aloool de fórmula VII

(VII)

por métodos conhecidos na especialidade, por exemplo, utili zando dicromato de piridínio ou dióxido de manganês.

composto de fórmula III, em que p representa 0, pode, também, preparar-se por redução de um éster de fórmula VIII

W ---(CH?) C0_?R¹⁰ // \ \y‘ (VIII) em que representa alquilo, por exemplo, utilizando hidrato de di-isobutil-alumínio num solvente inerte a uma temperatura muito baixa.

composto de fórmula VII pode prepar ar -se por redução de um éster de fórmula VIII, pelos métodos conhecidos na especialidade, por exemplo, utilizandohhdreto de lítio e alumínio, hidreto de di-iso-butil-alumínio ou boro-hidreto de zircónio (preparado in s itu a partir de tetracloreto de zircónio e boro-hidreto de sódio) num solvente inerte tal como tetra-hidrofurano.

composto de fórmula VII pode, também preparar-se por redução de um áoido oarboxílico de fórmula VIII, em que R¹⁰ representa H, pelos métodos conhecidos.

oomposto de fórmula VII em que W re5 presenta R e Z representa CR pode preparar-se por ciclo-adição de um acetileno de fórmula IX r⁵c^c-ch₂oh (IX)

com um aril-azida, ArN^, ou por redução de um éster VIII, em que W representa N,

10

Z representa OR e R representa alquilo, formado pela reacção de um aril azida oom um éster de fórmula X

R⁵CãC-0O₂R¹⁰ (X)

Um composto de fórmula VIII em que Z representa N, W representa OR^ e representa H, pode preparar-se a partir de um composto de fórmula VIII, em que Z representa N, W representa CR·* e R^ representa alquilo oi. arilo, por hidrólise ou a partir de um composto de fórmula XI

(XI) em que R representa alquilo ou arilo por reacção inicial, como por exemplo, carbonato de di-terc-butilo, e a seguir hidrólise.

Um composto de fórmula VIII ou IX, em que 1 11 n representa 0, Z representa N, W representa CR e R representam alquilo ou arilo ou um composto de fórmula XI podem preparar-se por Gielização XII _R1

I

Ar-NH-N=C-C-Q

II

N-OAc em que Q representa CONHR ou tal como um carbonato de metal de um composto de fórmula (XII)

C0₂R , utilizando uma base aloalino.

Alternativamente, um composto de fórmula VIII, em que n representa 0, Z representa R, W representa 0R^ e R^-θ representa alquilo ou arilo, pode preparar-se por ciclização de um composto de fórmula Xlla

COOR¹⁰

Ar-RH-R^G-C-R¹ (Xlla)

II

R-OAc utilizando uma base tal como um carbonato de metal alcalino.

Um composto de fórmula XII pode preparar-se por reacção de um aril-hidrazina com um composto de fórmula XIII

R^OO-O-Q

II

R-OH (XIII) e subsequente acilação.

Um composto de fórmula Xlla pode preparar-se por reaoção de um composto de fórmula Xllb

COOR¹⁰

I

Ar-RH-M-O-R¹ (Xllb)

I, com hidroxil-amina e a acilação da óxima, assim obtida.

composto de fórmula XXb pode preparar-se por diazotização de uma anilina, Ar-R^, e reaoçãc do sal diazónio com um β -ceto éster de fórmula XIIO.

R^O-OHg-OOOR¹⁰ (XIIc)

Um composto de fórmula VIII em que n representa 0, W representa 0r\ Z representa OR^ e R^ represr ta amino, pode preparar-se por reacção de uma fenil-hidrazine

ArUHUHg com um composto de fórmula

R¹ COOR¹⁰

C=0 alkoxy OU ou quando R¹ representa alquiltio, com um composto de fór mula

COOR¹⁰

0=0

R¹ OU £

Um composto de fórmula I, em que R° e R formam uma ligação e R , R^?e R^ representam hidrogénio pode modificar-se pelos métodos conhecidos tais como, por exemplo, reacçães de substituição electrofílica para proporcionar compostos de fórmula I em que R e/ou R representam, por exemplo, halogéneo, nitro, etc. Estes grupos podem ser modificados por métodos conhecidos pelos especialistas 2 3 para proporcionar outros grupos R e R . Ualguns casos pode ser necessário possuir um grupo de protecção adequado e R^, que pode subsequentemente ser removido, de forma conhecida.

Um composto de fórmula I, em que p

V 2 3 4representa 0, R e R formam uma ligação e R , R^? e R^ re- 16 -

presentam hidrogénio pode obter-se por reacção de um composto de fórmula XV

NH

W-- (CH_?) 0 .HCl (XV) // \ \ // A OEt

IL zZ

Ar oom um composto de fórmula XVI

H₂N-CH₂-CH(0Me)₂ (XVI) composto de fórmula XV pode preparar-se a partir de um composto de fórmula XVII

(XVII) por reacção com, por exemplo, ácido clorídrico gasoso em etanol.

A preparação de compostos de fórmula £

XVII, em que W representa CE e Z representa N, está descrita na Patente Europeia 350 237.

Um composto de fórmula I em que A reprefi 7 senta 0, S ou SH e H e R' formam uma ligação pode prepar-se por reacção de um composto de fórmula XVIII

W -X- (CHA) -AH ζ 'Χ

(XVIII) com um composto de fórmula XIX

(XIX) em que R representa um grupo removível tal como um halogéneo.

Hm oomposto de fórmula I, em que p representa 0, R^ e R^ formam uma ligação e R^ e R^ representa hidrogénio pode obter-se por reacção de um composto de fórmula III, oom um composto de fórmula

R -00-CHBrr e amónia.

Quando, num oomposto de fórmula XIX, o 4 grupo R representa um grupo de protecção, por exemplo, contendo silício, o composto resultante de fórmula I pode ser ainda opcionalmente modificado de forma conhecida, por exemplo, por hidrólise ou reacção com uma fonte de ião fluoreto para proporcionar compostos de fórmula I em que 4

R representa H.

Um composto de fórmula XIX pode formar-se a partir de um composto de fórmula XX

I

H por vários métodos conhecidos, por exemplo como descrito em “Protective Groups in Organic Synthesis” por T W Green, publicado por John Wiley and Sons.

A preparação de compostos de fórmula

XVIII em que W representa CR e Z representa N está descrita na Patente Europeia n² 350 237.

composto de fórmula III, em que n e p 1 5 representam 0, W representa CR , Z representa CR^, em qàe 5

R representa cloro ou bromo pode preparar-se, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula XXI

(XXI)

Ar com dimetilformamida na presença de oxi-cloreto de fósforo ou oxi-brometo de fósforo para proporcionar respectivamente 5 os compostos em que R representa cloro ou bromo.

Um composto de fórmula XXI, em que W representa 0R^b, pode preparar-se de forma conhecida por reacção de uma aril-hidrazina com um composto de fórmula XII c.

composto de fórmula III, em que n e 1 6 p representam 0, W representa OR , Z representa GR , em que 1 5

R e R são o mesmo alquilo, pode preparar-se, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula XXIa

Âr (XXIa) com dimetilformamida na presença de oxi-cloreto de fósforo.

oompos&o de fórmula XXIa pode ser formado por reacção de um aril-hidrazina, ArNHNIL·,, com um composto de fórmula XXIb

R⁵OOOH₂COR⁵ (XXIb) composto de fórmula III, em que p ί . s To representa 0, W representa OR , Z representa ONR R , em que

Q

R e R representam alquilo ou acilo, pode preparar-se, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula XXIc

UR^aR^b (XXIc)

com um oxi-cloreto de fósforo e dimetilformamida.

composto de fórmula XXIc pode preparar-se por reacção de um composto de fórmula XXI d

Ar (XXId) com um halogeneto de alquilo ou acilo adequado, na presença de uma hase.

Um composto de fórmula I em que R^ re6 7 7 presenta H e R e R formam uma ligação ou em que R' representa He/ e R^ formam uma ligação pode ser modificado de forma conhecida, por exemplo, por alquilação para propor cionar outros grupos R^.

Um composto de fórmula I. em que n representa 2 e p representa 0, pode preparar-se por redução de forma conhecida de um composto de fórmula I em que n representa 0, p representa 1 e A representa -CH=CH-,

Um composto de fórmula I em que Z re1 1 presenta R, W representa CR e R representa halogêneo, e n e p representam 0, pode obter-se por reacção de um 2-oxido com um composto de fórmula I, em que W representa CH com um halogeneto de acilo. Este composto pode ele próprio obter-se a partir do 4—carboxaldeído, correspondente, de uma forma semelhante, descrita para a conversão do composto de fórmula III ao composto de fórmula I. Este composto pode obter-se por fecho oxidativo do anel, por exemplo, utilizando sulfato de cobre, e a seguir hidrólise do 4-carboxaldeído óxima resultante.

Quando se obtém compostos em que W representa CR e Z representa CNEL·,, o grupo amino pode ser modificado de forma conhecida, para proporcionar outros valo5 res desejados para Ir.

Outros métodos são evidentes a partir dos exemplos apresentados adiante.

E evidente para os especialistas que 2 3 para os compostos de fórmula I em que R e R^J são diferentes, existem fórmulas tautomérioas em que R^ e R^ formam

6 7 uma ligação e R representa H ou R e R formam uma liga4 ção e R representa H. Estes tautómeros e quaisquer suas misturas formam parte desta invenção. Do mesmo modo nos

3 4.

compostos de fórmula I em que R e R são diferentes e R^ e R são diferentes, são ®ntão possíveis isómeros por exemplo

3 6 7 compostos, em que R e R² são diferentes e R° e R formam uma ligação e R^ representa um grupo R^ que é diferente de hidrogénio, são isomérioos com os oompostos correspondentes

6 7 14 em que R e R formam uma ligação e R¹ representa R .

Estes isómeros e quaisquer suãs misturas fazem parte desta invenção.

Os compostos de fórmula I em que R^ e R? formam uma ligação e R^ representa hidrogénio ou R^ e 6 7

R formam uma ligação e R representa hidrogénio podem formar sais pesticida e farmaceuticamente aceitáveis com bases orgânicas ou inorgânicas, em espeoial, quando R 3 e/ou R·, são grupos condutores de electrões. Estes sais fazem também parte desta invenção.

Sais pesticidamente aceitáveis significam sais, cujos oatiões são oonheoidos e aceites na especialidade como sendo adequados para a formação de ácidos pesticidamente activos para utilização na agricultura ou horticultura.

Do mesmo modo, sais farmaceuticamente aceitáveis significam sais, cujos catiões são conhecidos e aceites na especialidade como sendo adequados para a formação de sais biologicamente activos para utilização em veterinária ou medioina humana.

Regra geral o sal é um sal de um metal alcalino, de um metal alcalino terroso, de amónio quaternário ou de uma amina. Os sais de amina incluem sais derivados de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo açúcares amino, tais como N-metilglucamina. Os sais podem preparar-se por reacção do composto desta invenção, numa forma conhecida, como uma base adequada.

Esta invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes. As estruturas dos novos compostos isolados foram confirmados por análises elementares e/ou outras análises apropriadas. As temperaturas são em °0. A preparação de muitos materiais de partida são 2H-1,2,3-triazóis substituidos em 2 está descrita na Patente Europeia 350237.

Exemplo 1

Aqueceu-se uma mistura de 2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metilfenil-hidrazina (34 ,), 2-oxopropanadial-l,3-dioxàma (17 g) e etanol (300 ml), sob a refluxo durante 3,5 horas. D_vap_Orou-se o solvente sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com petróleo leve (pe 40-60°C) e filtrou-se para proporcionar 2-oxopropanodial-2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil-hidrazona)-1,3-di-oxima.

Agitou-se este produto (36 g) em anidrico acético (350 ml) e ácido acético (220 ml) à temperatura ambiente durante 45 minutos. Meteu-se a mistura em água e filtrou-se e secou-se in vacuo a 40° para proporcionar 2-oxopropanodial-l-acetil-óxima 2-(2,6-di-cloro- 23 -

-4-trifluoro-metilfenil-hidrazona)-3-óxima. Agitou-se uma mistura deste produto (38,5 g) e de carbonato de césio (32,6 g) em tetra-hidrofurano (1000 ml) à temperatura ambi ente durante 1,5 horas. Evaporou-se 0 solvente sob pressão reduzida e absorveu-se 0 resíduo em éter. Lavou-se 0 extracto com água, secou-se e evaporou-se. Triturou-se 0 resíduo com petróleo leve (pe 40-60°) e filtrou-se para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxaldeído óxima.

Aqueoeu-se este produto (26,3 g), sob refluxo, com 1,3,5-trioxano e ácido clorídrico 2M (1000 ml) durante 4 horas. Extraíu-se a mistura com éter e lavou-se 0 extracto comkágua, secou-se e evaporou-se. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia de coluna para proporcionar 2-(2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-2H-l,2,3-triazol-4-oarboxaldeído, p.f. 94-95°C.

Adioionou-se este produto (3 g), com agitação, a uma solução de di-amino-maleonitrilo (1,1 g) em aetanol (15 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas e, em seguida, aqueceu-se sob refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se em seguida e filtrou-se 0 sólido e recristalizou-se a partir de acetonitrilo para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-/”(2-amino -1,2-di-ciano-etenil-imino) metil_/-2H-l,2,3-triazol, p.f. 234-235°C.

Aqueceu-se uma solução deste produto (5 g) e 2,3-di-oloro-5,6-di-ciano-l,4“benzoquinona (4,23 g) em acetonitrilo (100 ml) sob refluxo durante 12 horas. Removeu-se 0 solvente sob pressão reduzida e purifioou-se 0 resíduo por cromatografia de coluna e em seguida por trituração com hexano para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metil-fenil)-4-(4,5-di-ciano-lH-imidazol-2-il)-2H-l,2,3-triazol, p.f. 192-194°. (Composto la).

Le uma forma semelhante preparam-se

a) 2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metoxifenil-hidrazina proporcionou

i) 2-(2,6-di-oloro-4-tri-fluorometoxi-fenil)-2H-l,2,3-triazol-4-oarboxaldeído, p.f. 73-75°, que se converteu em ii) 2-(2,6-di-cloro-4-ti?i-f luoro-metoxifenil)-4-/~(2-amino-l,2-di-oianoetenilimino) metil__/-2H-l,2,3-triazol, p.f. 199-201°, que por seu turno proporcionou iii) 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metoxifenil)-4-(4,5-diciano-lH-imidazol-2-ilo)-2H-l,2,3-triazol, p.f. 93-96°. (Composto lb).

b) 2,4,6-tri-cloro-fenil-hidrazina proporcionou

i) 2-(2,4,6-tri-cloro-fenil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxaldeído, p.f. 68-70°, que se converteu em ii) 4-Z(2-amino-l,2-di-ciano-etinilimino)-metil_7~2-(2,4,6-tri-clorofenil)-2H-l,2,3-triazol bruto, que por seu turno proporcionou iii) 4-(4,5-di-ciano-lH-imidazol-2-ilo)-(2,4,6-tri-olorofenil)-2H-1,2,3-triazol, p.f. 215°: (Composto lc);

c) 3-oloFo-5-tri-fluoro-metil-2-piridil-hidrazina proporcionou

i) 2-(tri-oloro-5-tri-fluoro-metil-2-piridil)-2H-l,2,3-triazol-4-oarboxaldeído, p.f. 78-82°0, que se converteu em ii) 2-(3-Gloro-5-tri-fluoro-metil-2-piridil)-4-/“(2-amino-l,2-di-oiano-etenilimino)-metil_7-2H-1,2,3-tiazol, p.f. 220-222°C, que por seu turno proporcionou iii) 2-(3-cloro-5-tri-fluoro-metil-2-piridil)-4-(4,5-dioiano-lH-imida_zol-2-il)-2H-l,2,3-triazol, p.f, 189-193°. (Composto ld).

d) 4-bromo-2,6-di-cloro-fenil-hidrazina proporcionou

i) 2-(4-bromo-2,6-di-cloro-fenil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxaldeído, m/z 321(M ; 85$); que se converteu em ii) 2-(4-bromo-2,6-di-cloro-fenil)-4-c (2-amino-l,2-di-oianoetenilimino metil__7-2H-l,2,3-triazol, obtido com um óleo bruto, que por seu turn proporcionou iii) 2-(4-bromo-2,6-di-olorofenil)-4-(4,5-di-ciano-lH-imidazol-2-il)-2H-l,2,3-triazol, p.f. 173 - 175°. (Composto le).

e) 2-nitro-4-tri-fluoro-metilfenil-hidrazina proporcionou

i) 2-(2-nitro-4-tri-fluoro-metilfenil) -2H-1,2,3-triazol-4-carboxaldeído, com um óleo bruto, que se converteu em ii) 2-(2-nitro-4-tri-fluoro-metil-f enil )-4-/( 2-amino-l, 2-di-ciano-etenil)imino-metil __/-2H-l, 2,3-triazol, m/z 376 (M⁺; 30$), que por seu turno proporcionou iii) 2-(2-nitro-4-tri-fluoro-metil-fenil)-4-(4,5-di-oiano-lH-imidazol-2-il)-2H 1,2,3-triazol, p.f. 136-138°. (Composto lf).

f) 2,4,6-tri-fluoro-fenil-hidrazina proporcionou

i) 2-(2,4,6-tri-fluoro-fenil)-2H-l,2,3-triazol-4-carboxaldeído, p.f. 79-82°, que se converteu em ii) 2-(2,4,6-tri-fluoro-fenil)-4-/”(2-amino-l£ -di-ciano-etenilimino) metil_/-2H-l,2,3-triazol, p.f. 213-215°, que por seu turno proporcionou iii) 2-(2,4,6-tri-fluoro-fenil)-4-(4)5-di-ciano-lH-imidazol-2-il)-2H-1,2,3-triazol, p.f. 168 - 172°. (Composto lg).

Exemplo la

Este exemplo mostra um processo alternativo para a preparação do oomposto la.

Agitou-se ama mistura de 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-^(2-amino-l,2-di-ciano-etinilimino)metil_7~2H-1,2,3-triazol (4,5 g), niootinamida (1,6 g) R-oloro-succinimida (3 g) em dimetilformamida (30 ml) a 55-65° urante 1 hora, Verteu-se a mistura em água e dissolveu-se o sólido resultante em éter, lavou-se com água, tratou-se com carvão esecou-se. A evaporação do solvente proporcionou um sólido vítreo. Este tratou-se com solução de hidróxido de sódio (66 g em 150 ml) e filtrou-se a mistura. Acidificou-se o filtrado e filtrou-se o sólido branco e secou-se para proporcionar o composto la.

Exemplo 2

Agitou-se uma mistura do composto la (2,3 g), hidróxido de sódio (0,4 g), água (30 ml) tetra-hidrofurano (10 ml), e sulfato de dimetilo (0,73 g) à temperatura ambiente durante 9 horas. Verteu-se a mistura em água, extraíu-se com éter e trabalhou-se o extracto para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4,5-di-ciano-l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-l,2,3-triazol, p.f. 154 - 156°. (Oomposto 2a).607155.

De uma forma semelhante o composto la reagiu oom pivalato de cloro-metilo, na presença de oarbona to de potássio para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metil-fenil)-4-(4,5-di-oiano-l-pivalo-il-oximetil-lH-imidazol-2-il)-2H-l,2,3-triazol, p.f. 103-104°. (Oomposto 2b).

Exemplo 3

Eez-se a suspensão de uma mistura do oomposto la (0,25 g) e N-metil-D-glucamina (0,125 g) âm água (20 ml), colocou-se num baifio sónico durante 10 minutos e filtrou-se. Secou-se o filtrado por congelação para proporcionar o sal N-metil-D-glucamina de 2-(2,6-dicloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4,5-di-ciano-lH-imidazol-2-il)-2H-l,2,3-triazol, p.f. >350° (dec.) (Composto 3a).

De uma forma semelhante utilizando hidróxido de sódio obteve-se o sal de sódio de 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4,5-di-ciano-lg-imidazol-2-il)-2H-l,2,3-triazol, p.f. >250° (dec. (Goposto 3b).

Exemplo 4

Adicionou-se dicromato de piridínio (7,5 g), com agitação a uma solução de ^2-(2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metil-fenil)-5-metil-2H-l,2,3-triazol-4-il/ metanol (4,5 g) bruto em di-cloro-metano (50 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante a noite e, em seguida adicionou-se éter (100 ml) e sílica (4 g). Depois de dez minutos, filtrou-se a mistura através de um enchimento de sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metil-fenil) -5-metil-2H-l,2,3-triazol-4-carboxaldeído, como um sólido castanho bruto. ®ratou-se este produto de uma forma semelhante ao exemplo 1 com di-aminomaleonitrilo para proporcionar 2-(2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metil-fenil)-4-/~2-amino-l,2-diciano-etenilimino)metil_7_5__metii_2H-l,2,3-triazol, p.f. 238-239°.

Gíolizou-se em seguida este produto, de uma forma semelhante ao exemplo 1 para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluorometil-fenil)-4-(4,5-di-ciano-

-lH-imidazol-2-il)-5-metil-2H-l,2,3-triazol, p.f. 228 - 229°. (Composto 4a).

Le uma forma semelhante preparam-se

a) //2-( 2-nitro-4-tri-fluoro-metilfenil)-5-metil-2H-l,2,3-triazol-4-il)metanolJ converteu-se em

i) 2-(2-nitro-4-tri-fluoro-metilfenil)-5-metil-2H-l,2,3-triazol-4-c arboxaldeído, m/z 300 (M⁺, 100 %), que se converteu em:

ii) 2-(2-nitrο-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-//(2-amino-l,2-di-ciano-etenilimino) metil_7-5-metil)-2H-l,2,3-triazol, p.f. 219-221°, que, por seu turno, proporcionou iii) 2-(2-nitro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4_J5-di-ciano-lH-imidazol-2-il·)-5-metil-2H-l,2,3-triazol, p.f.

182 - 184°. (Composto 4b);

b) /“2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metiltio-fenil)-5-metil-2H-l,2,3-triazol-4-metanol converteu-se em:

i) 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metiltiofeni1)-5-metil-2H-l,2,3-triazol-4-carboxaldeído, m/z 355 (M⁺, 100 $), que se converteu em;

ii) //2-(2,6-di-cloro-4-â.i-oiano-etenilimino) metil _J⁷-5-metil-2H-l, 2,3-triazol, p.f. 232-234°, que, por seu turno, se ciclizou em:

iii) 2-(2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metil· tiofenil)-4-(4,5-di-ciano-lH-imidazol-2-il)-5-metil-2H-l,2,5-triazol, p.f. 196-197°.

(Composto 4c).

c) Oxidou-se o /”2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-5-metiltiometil-2H-l,2,5-triazol-4-il _] metanol bruto e depois condensou-se- com di-amino-maleaonitrilo para proporcionar;

i) 2-(2, G-di-eloro^-tri-fluoro-metilfeni^^-zf/S-aniino-l^-di-ciano-etenilimino)metil_7-5-(metiltiometil)-2H-l,2,5-triazol, p.f. 257-259°j que, por seu turno, proporcionou:

ii) 2-(2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4,5-diciano-lH-imidazol-2-il)-5-(metiltiometil)-2H—1,2,5-triazol, m/z 457 (M⁺). (Oompsto 4d).

d) //2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-5-etil-2H-l,2,5-triazol-4-il_/metanol bruto proporcionou;

i) 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-5-etil-2H-l,2,5-triazol-426

-carboxaldeído, η-β =1,522 que se converteu em:

ii) 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-//(2-amino-l,2-di-ciano-etenilimino)metil_/-5-etil-2H-1,2,5-triazol, p.f. 244-246°, que, por seu turno, se ciclizou para proporcionar:

iii) 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4,5-di-ciano-lH-imidazol-2-il)-5-etil-2H-l,2,3-triazol, p.f. 176-178,5°. (Composto 4e).

e) 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-5-tri-fluoro-metil-2H-l,2,3-triazol-4-ilJZ-metanol, converteu-se em:

i) 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-5-tri-fluoro-metil-2H-l,2,3-triazol-4-oarboxaldeído e p.f. 49-51°, que se converteu em:

ii) 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilf enil)-4-_i/( 2-amino-l, 2-di-ciano-etenilimino) metil_7-5-tri-fluoro-metil-2H-l,2,3-triazol, p.f. 218-220°, que, por seu turno, proporcionou:

iii) 2-(2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4,5-di-ciano-lH-imidazol-2-il)-5-tri-fluoro-metil-2H-1,2,3-triazol, p.f. 115-125°O (deo.). (Composto 4f).

Exemplo 5

Adicionou-se uma solução de nitrilo de sódio (3,2 g) em ácido sulfúrico concentrado (22 ml), gota a gota, com arrefecimento para uma solução de 2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilanilina (9,3 g) em ácido acético glacial (48 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante meia hora e depois arrefeceu-se a 0-5°. Adicionou-se uma solução de azida de sódio (2,6 g) num volume mínimo de água, gota a gota com arrefecimento, e agitou-se a mistura a 0-5° durante 1 hora e depois à temp^atura ambiente durante

a noite. Verteu-se a mistura em gelo/água, extraíu-se oom di-clorometano e trabalhou-se o extracto de uma forma convencional para proporcionar l-azido-2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metilbenzeno, como um óleo vermelho. Agitou-se uma solução deste óleo (25,6 g) e 2-propin-l-ol (40 ml) em xileno (80 ml) sob azoto e aqueceu-se sob refluxo durante a noite. Arrefeoeu-se a mistura e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. A trituração do resíduo com petróleo leve p.e. 30-40° proporcionou material bruto que se purificou por filtração através de sílica para proporcionar / l-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)_7 metanol, p.f. 123-125°.

Agitou-se uma mistura deste álcool (1,7 g) e dióxido de manganês (6,9 g) em clorofórmio (40 ml) à temperatura ambiente durante 24 horas. Eiltrou-se em seguida esta mistura através de Kieselguhr e evaporou-se o solvente para proporcionar material bruto, que se purificou por cromatografia de coluna intermitente (sílica) para p porcionar l-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)1H-1,2,3-triazol-4-carboxaldeído, p.f. 143-144.5°. Aqueoeram-se o aldeído (2,32 g) e di-aminomaleonitrilo (0,85 g) sob refluxo em metanol (40 ml) durante 6 horas e depois deixou-se em repouso durante 60 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna e recristalizou-se a partir de aoetato de etilo/petróleo leve (p.e. 60-80°) para proporcionar 1-(2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-1,2,3-triazol, p.f. 184-186° (dec.).

Oiolizou-se este composto (1 g), de forma semelhante ao Exemplo la para proporcionar, depois de recristalização a partir de acetato de etilo/petróleo leve (p.e. 60-80°), l-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4,5-di-oiano-lH-imidazol-2-il)-1H-1,2,3-triazo1, p.f. 236-238°. (Composto 5).

Exemplo 6

Pez-se borbulhar ácido clorídrico seco através de uma mistura de 2-(2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metilfenil-2H-l,2,3-triazol-4-oarbonitrilo (11 g); éter di-etílico seco (70 ml) e etanol absoluto (3 ml), durante 3 horas. Adicionou-se mais uma quantidade de etanol absoluto (3 ml) oontinuou-se a passar ácido clorídrico durante 3 horas. Piltrou-se o precipitado branco resultante e lavou-se com éter e depois secou-se sob váouura para proporcionar cloridrato de 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-2H-l,2,3-triazol-4-ca boximidato de etilo, p.f. 230-231°C.

Pez-se a suspensão deste composto (4,6 g) numa mistura de tetra-hidrofurano (50 ml) e di-clorometano (15 ml) e adicionou-se, em seguida, 2,2-dimetoxi-etilamina (1,3 g). Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 50 minutos e aqueceu-se, em seguida sob refluxo durante 1 hora. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (2 ml) e ácido clorídrico 2M (6 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3,5 horas. Evaporou-se o solvente e lavou-se o resíduo com éter di-etílico e depois com di-cloro-metano. Tratou-se o sólido resultante com solução aquosa de carbonato de sódio e extraiu-se com aGetato de etilo. A evaporação do solvente proporcionou 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(lH-imidazol-2-il)-2H-1,2,3-triazol-p.f. 282-283°. (Composto 6a).

Adicionou-se K-bromo-succinimida (1,44

g), porção a porção a uma solução anterior de triazol (1,4 g) em clorofórmio (60 ml), com agitação. Agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente e em seguida evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4,5-di-bromo-lH-imidazol

-2-il)-2H-l,2,3-triazol, p.f. 234-235°. (Composto 6b).

Exemplo 7

Adicionou-se o composto 6a (3,0 g), porção a porção durante 5 minutos a uma mistura agitada de ácido nítrico (70%, 5 ml) e ácido sulfúrico (98 %, 5ml) e elevou-se a temperatura a 60°. Continuou-se a agitação durante 1 hora e agitou-se, em seguida, a mistura e aqueceu-se a 60-70° durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura e verteu-se em gelo/água depois permitiu-se que repousasse durante a noite. Piltrou-se o sólido resultante, secou-se e recristalizou-se a partir de éter di-isopropílico para proporcionar 2-(2,6-di-cloro—4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4-nitro-lH-imidazol-2-il)-2H-1,2,3-triazol, p.f. 249-250° (dec.) (Composto 7)·

Exemplo 8

Agitou-se uma mistura do composto 7 (0,82 g), R-bromosuccinimida (0,4 g) e dimetilformamida (20 ml) à temperatura ambiente durante a noite. Verteu-se em seguida esta mistura em água e filtrou-se 0 sólido resultante e secou-se. A recristalização a partir de acetato de etilo/hexano proporcionou 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluorometilfenil)-4-(5-bromr-4-nitro-lH-imidazol-2-il)-2H-1,2,3-triazol, p.f. 198-199°. (Oomposto 8).

Exemplo 9

Adicionou-se 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-5-metil-2H-l,2,3-triazol-4-tiol bruto, preparado como na Patente Europeia 350 237, (10 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 80 %, 1 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) a 0°. Adicionou-se depois uma solução de 2-bromo-4,5-di-ciano-l-(2-tri-metilsililetoximetil)-lH-imidazol

(10 g) em tetra-hidrofurano (100 ml), gota a gota, oom agitação a 0-5°. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas e em seguida verteu-se em água e extraíu-se com acetato de etilo. A elaboração convencional e purificação por cromatografia de coluna proporcionou 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-/~4.5“di-ciano-l-(2-tri-metilsililetoximetil)-lH-imidazol-2-il-tio 7-5-metil“ 24°

-2H-1,2,3-triazol, com um óleo amarelo claro, η-θ = 1,526 (Composto 9a)·

Dissolveu-se este composto (1,6 g) em etanol (50 ml) e adioionou-se ácido clorídrico (45 ml de ácido concentrado e água (55 ml)) para proporcionar um precipitado branco. Agitou-se a mistura e aqueoeu-se sob refluxo durante 3 horas para proporcionar uma solução límpida. Evaporou-se o solvente, adicionou-se água e adicionou-se a mistura com acetato de etilo. A elaboração convencional proporcionou um óleo, que se triturou oom hexano. Recristalizou-se o sólido resultante a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 2-(2,6-di-clorp-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4,5-di-ciano-lH-imidazol-2-il-tio)-5-metil-2H-l,2,3-triazol, p.f. 163-165° (Composto 9b).

Composto 10

Dissolveu-se 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro -metilf enil)-4-_j/”(2-amino-l, 2-di-ciano-etenilimino)metil/-2H-1,2,3-triazol (8 g) (preparado como no Exemplo 1) em metanol (50 ml) e tetra-hidrofurano (75 ml) e adicionou-se. em seguida, boro-hidreto de sódio (0,76 g), porção a porção. Agitou-se esta mistura durante 20 minutos à temperatura ambiente e depois verteu-se em água, para proporcionar um sólido castanho. Purifioou-se este por cromatografia de coluna intermitente para proporcionar 2-(2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-/”(2-amino-l,2-di-oiano-etenil-amino) metil_7-2H-l,2,3-triazol, p.f. 191-192°. Aqueceu-se uma mistura deste composto (1,8 g), nicotinamida (0,6 g), N- 36 -

-cloro-succinimida (0,6 g) e dimetilformamida a 65-70° durante 10 minutos. Verteu-se a mistura em água e extraíu-se com éter di-etilo. A elaboração convencional e purifica ção por cromatografia de coluna intermitente proporcionou

2-(2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4,5-di-ciano-4-imidazolin-2-il)-2H-l,2,3-triazol, p.f. 219-220°0 (dec.) (Composto 10).

Exemplo 11

Aqueceu-se uma solução de 2,6-di-cloro -4-tri-fluoro-metilfenil-hidrazina (10 g) e 2-ciano-3-etoxi -acrilato de etilo (7,0 g) em etanol absoluto (200 ml), sob refluxo, oom agitação durante 24 horas. A evaporação do solvente e cristalização a partir de éter dd-isopropílioo proporcionou 5-amino-i-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-lH-pirazol-4-oarboxilato de etilo, p.f. 131-134°.

Dissolveu-se este oomposto (11,01 g) em bromoférmio (55 ml) à temperatura ambiente oom agitação e adioionou-se, porção a porção, nitrito de terc-butilo (9,2 g). Elevou-se a temperatura da mistura de 14° a 40° durante a adição. Agitou-se a mistura resultante durante a noite ã. temperatura ambiente e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se sucessivamente oom bicarbonato de sódio, tiosulfafco de sódio e água. Secou-se o solvente e evaporou-se para proporcionar um óleo viscoso, que se purificou por cromatografia de ooluna intermitente para proporcionar 5-bromo-l-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo p.f. 80-82°.

De uma forma semelhante à descrita na Patente Europeia 350 237, reduziu-se este éster com hidreto de di-isobutil-alumínio para proporcionar /5-bromo-l-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-lH-pirazol-4-ilJ metanol bruto, que se oxidou de uma forma semelhante à

descrita no Exemplo 4, para proporcionar 5-hromo-l-(2,6-di-cloro-4-tri-f luoro-ffletilfenil)-lH-pirazol-4-oar'boxaldeído, que se converteu, oomo no Exemplo 1, a 5-bromo-l-(2,6-dicloro-4-tri-fluoro-metil-fenil)-4-/“(amino-1, 2-di-ciano-etenilimino)metil^/-lH-pirazol, que se ciolisou para proporcionar 5-bromo-l-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4,5-di-ciano-lH-imidazol-2-il)-lH-pirazol, p.f. 167-170°. (Composto 11a).

De uma forma semelhante preparou-se:

a) 5-amino-l-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)

3-metil-tio-lH-pirazol-4-oarhoxilato de metilo p.f. 124-126° /“formado por reaoção de 2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil-hidrazina com 3,3-di(metil-tio)-2-oiano-acrilato de metilo em refluxo de etanol__/ proporcionou:

i) 5-bromo-l-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro· -metil-fenil)-3-metil-tio-lH-pirazol-4-oarboxilato de metilo p.f. 117-120°C, que se converteu em:

11) /^_5-bromo-l-(2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metil-fenil)-3-metil-tio-lH-pirazol-4-il__7metanol (óleo) m/z (M⁺, 436), que se converteu em:

iii) 5-bromo-l-(2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-met il-f e nil ) -3 -meti 1-t io-lH-pirazol-4-carhoxaldeído, p.f. 109-112°, que se converteu em:

iv) 5-bromo-l-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro· -metil-fenil)-4-/^-(2-amino-1,2-di-oiano-etenilimino)-metil_7-3-metil-tio-lH-pirazol, p.f. 232-255° que, por seu turno, se ciolisou para pro38 -

poroionou

ν) 5-bromo-1-(2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metil-fenil)-4-(4 > 5-di-ciano-lH-imidazol-2-il)-3-metil-tio-lH-pirazol, p.f. 196-198°. (Composto 11b).

Exemplo 12

Adicionou-se 1,l-di-bromo-3,3,3-tri-fluoro-acetona (4 g) a uma solução de acetato de sódio tri-hidratado (4 g) em água (20 ml) e aqueoeu-se a solução resultante num banho de vapor durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e adicionou-se, lentamente, a uma solução de 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-2H-l,2,3-triazol-4-oarboxaldeído (3,7 g) (do Exemplo 1) e amónia aquosa (20 ml) em metanol (40 ml). Permitiu-se que a suspensão repousasse durante a noite. Decantou-se o líquido sobrenadante a partir da goma resultante, reduziu-se em volume e verteu-se em água para proporcionar um precipitado branco que se recolheu por filtração e se seoou para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4-tri-fluoro-metil-lH-imida zol-2-il)-2H-l,2,3-triazol, p.f. 262-264° (Oomposto 12).

Exemplo 13

Aqueoeu-se o composto 12 (1 g) a 70° em amónia aquosa a 5$ em etanol (20 ml) duraste 6 horas. Arrefeoeu-se a mistura e aoidificou-se com ácido acético glacial. Piltrou-se o precipitado branco resultante e secou-se para proporcionar 2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4-ciano-lH-imidazol-2-il)-2H-l,2,3-triazol, p.f. 250-251° (Composto 13).

Exemplo 14

De uma forma semelhante ao Exemplo 8,

a) Bromou-se o Composto 12 para proporcionar 2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(5-bromo-4-tri-fluoro-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-l,2,3-triazol, p.f. 227-229°. (Gomposto 14a).

e

b) Bromou-se o composto 13 para proporcionar 2,6-di-oloro-4-tri-flúoro-metilfenil)-4-(5-bromo-4-ciano-lH-imidazol-2-il)-2H-l,2,3-triazol, p.f. 215-216°. (Gomposto 14b).

Exemplo 15

Aqueceu-se uma solução de 2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil-hidrazina (5,0 g), 2,4-pentanodiona (2,1 ml) e áoido sulfúrico concentrado (0,8 ml) em metanol (40 ml), sob refluxo durante 20 horas. Evaporou-se o etanol sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Lavou-se o extracto com solução de bicarbonato de sódio e solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para proporcionar 3,5-di-metil-1-(2,6-dicloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-ΙΗ-pirazol.

Dissolveu-se est© produto (4,7 g) em dimetilformamida (1,2 ml) e aqueoeu-se a 95°· Adicionou-se oxicloreto de fósforo (1,45 ml) durante 45 minutos e continuou-se o aquecimento durante 3 horas. Verteu-se a mistura em água gelada, tornou-se alcalina oom bicarbonato de sódio e extraíu-se com éter. Lavou-se o extracto éter com água, secou-se sulfato de magnésio e evaporou-se para proporcionar 3,5-di-metil-4-oarboxaldeído, p.f. 82-83°·

- 40 1

Tratou-se este produto (2,83 g) de uma forma semelhante ao Exemplo 1 com di-aminomaleonitrilo para proporcionar 4-/~(2-amino-l,2-di-ciano-etenilimino)-metil 2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metiifenil)-3,5-dimetil-pirazol, p.f. 237-40°C.

Ciclizou-se, em seguida, este produto de uma forma semelhante ao Exemplo 1 para proporcionar 1-(2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4,5-di-ciano-lg-imidazol-2-il)-3,5-di-metil-pirazol, p.f. 80-83°.

(Composto 15).

Exemplo 16

Oxidou-se o Composto 4c (0,6 g) com áoido m-cloro-perbenzóioo (1,1 g) em di-clorometano (20 ml) para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilsulfonil)-4-(4,4-di-ciano-lH-imidazol-2-il)-5-metil)-2H-l,2,3-tria zol, p.f. 244-245°. (Composto 16).

Exemplo 17

Agitou-se uma mistura do Composto 8 (2,0 g), hidreto de sódio (0,22 g) e dimetilformamida (30 ml) durante 10 minutos. Adicionou-se, em seguida, éter de clorometil-2-tri-metilsiletílico (0,7 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiende durante a noite. Verteu-se em agua e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto, secou-se e removeu-se o solvente a pressão reduzida. Purificou-se o sólido resultante por cromatografia de coluna de gel de sílica para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tsri-f luoro-metilf enil )^4*/4-hitro-5-bromo-l-( 2-tri-me til sililetoximetil)-lH-imidazol-2-il_7-2H-l,2,3-triazol, p.f. 126 - 128°0.

Agitou-se este composto (0,5 g) com metanotiolato de sódio (0,06 g) em dimetilformamida (5 ml) duran- 41 -

te 18 horas, e verteu-se a mistura de reacção em água, e extraíu-se com acetato de etilo. Elaborou-se o extracto para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-^ 4-nitro-5-metil-tio-l-(2-tri-metilsililetoximetil)-lH-imidazol-2-il_/-2H-l,2,3-triazol, que se tratou depois com fluoreto de tetra-butilamónio (l ml, solução 1M) em tetra-hidrofurano (5 ml) ao refluxo durante 2 horas. Verteu-se a mistura de reaoção em água e extraíu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto e removeu-se o solvente a pressãc reduzida para proporcionar uma goma que se purificou por cromatografia de coluna de gel de sílica para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4-nitro-5-metil-tio-lH-imidazol-2-il)-2H-l,2,3-triazol, p.f. 153 - 155°C. (Gomposto 17).

Exemplo 18

Agitou-se 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-2H-l,2,3-triazol-4-carboxaldeído (5,5 g) e amónia aquosa (40 ml, 33$) em etanol (80 ml) e ao mesmo tempo adicionou-se-, lentamente, uma solução aquosa a 40$ de aldeído piruvico (18 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite, verteu-se em água e extraíu-se com acetato de etilo. Elaburou-se o extracto para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-l,2,3-triazol, p.f. 217-218°. (Composto 18)

Exemplo 19

Ritrou-se o Composto 18 de uma forma semelhante ao Exemplo 7 para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4-metil-5-nitro-lH-imidazol-2-il)-2H-l,2,3-triazol, p.f. 231-232°. (Composto 19).

Exemplo 20

Aqueceu-se o Oomposto 18 (1,0 g) em ácido cloro-sulfónico (4 tal) a 95° durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura e adicionou-se cloreto de tionilo (0,5 ml) antes de aquecimento a 100° durante mais 2 horas. Arrefeceu-se a mistura e verteu-se em gelo. Reoolheu-se o sólido branco por filtração e purificação por cromatografia de coluna de gel de sílica para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4-metil-5-cloro-sulfonil-lH-imidazol-2-dl)-2H-l,2,3-triazol, p.f. 254-255°. (Oomposto 20).

Exemplo 21

Dissolveu-se 2-oxo-propanodial-2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metildenil-hidrazono) -1,2-dióxima (28,8 % g) em piridina (400 ml). Adicionou-se lentamente, uma solução de sulfato de cobre (II) (42 g) em água (200 ml) e aqueceu-se a mistura resultante a 60° durante 3,5 horas. Verteu-se a mistura em gelo, tornou-se ácida (HCL 6M) e extraíu-se com éter di-etílico. Lavou-se o extrac to com água, secou-se e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar 1-óxido de 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-2H-l,2,3 striazol-4-carboxaldeído óxida, p.f. 171-172°.

Aqueceu-se este composto (16 g) sob refluxo durante a noite com trioxano (4,2 g) em HOL 217 (700 ml). Arrefeceu-se a mistura e extraíu-se com acetato de etilo. Laborou-se 0 extraoto para proporcionar um óleo laranja, que se purificou por cromatografia de coluna de gel de sílica para proporcionar 1-óxido de 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxaldeído, p.f. 123-125°.

Agitou-se este oomposto (13 g) oom di-aminomaleonitrilo (4,4 g) em metanol durante 5 horas. Eil- 45

trou-se o sólido castanho formado durante a reacção e purificação por cromatografia de gel de sílica para prrporcio nar 1-óxido de 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4(2-amino-l,2-di-ciano-etenilimino)metil__/-2H-l,2,3-triazol, p.f. 215-216°.

Oiclizou-se este composto (4 g) de uma forma semelhante ao Exemplo la para proporcionar 1-óxido de 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4,5-di-ciano-lH-imidazol-2-il)-2H-l,2-3-triazol, p.f. 295-296°. Agitou-se este composto (0,95 g) em oloreto de etilo (10 ml) à temperatura ambiente durante 3 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e verteu-se o resíduo em água. Reoolheu-se o sólido branco resultante por filtração e secou-se e reoristalizou-se a partir de hexano/acetato de etilo para proporcionar 2-(2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-5-cloro-4-(4,5-di-Giano-lH-imidazol-2-il)-2H-l,2,3-triazol, p.f. 206-208°. (Composto 21).

Exemplo 22

Aqueceu-se 2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil-hidrazina (8 g) e 4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo (5,3 ml) sob refluxo em ácido aoático glaoial durante 3,5 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e triturou-se o óleo resultante com hexano para proporcionar 1-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-3-isopropil-lH-pirazolin-5(4H)-ona, p.f. 133-135°. Adioionou-se este composto (6,8 g) a uma mistura pré-formadade oxi-cloreto de fósforo (70 ml) e dimetilformamida (1,7 g). Aqueceu-se depois a mistura resultante sob refluxo durante 30 minutos e removeu-se o excesso de oxicloreto de fósforo sob pressão reduzida. Verteu-se depois o resíduo, ouidadosamente, em água e extraíu-se com éter di-etílico. ^r^'rata-se o extracto para proporcionar um óleo que se purificou por cromatografia de coluna de gel de sílioa para proporcionar l-(2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-3-isopropil-4-/~(di-metila- 44 -

·* 4* mino) metilideno__/-lH-pirazolin-5-ona, m/z 393 (M. ; 100%).

Aqueceu-se este composto (1,0 g) sob refluxo, em oxioxicloreto de fósforo (5o ml) durante 2 horas e depois agitou-se a mistura durante mais dezoito horas. Removeu-se o excesso de oxicloreto de fósforo sob pressão redu zida e verteu-se o resíduo em gelo e extraíu-se com éter di-etilico. Elaborou-se o extracto para proporcionar um óleo que se purificou por cromatografia de coluna de gel de sílica para proporcionar 5-cloro-l-(2.6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-3-isopropil-lH-pirasoI-4-carboxaldeido, n^ = 1,528.

Tratou-se este composto (2,1 g) com di-aminomaleonitrilo (0,6 g) em metanol (10 ml) de uma forma semelhante ao Exemplo 1 para proporcionar 4-/“(2-amino-l,2-di-ciano-etenilimino) metil__/-5-cloro-3-isopropil-lH-pirazolp.f. 145-150°, que, por sua turno, se ciclisou de uma forma semelhante ao Exemplo la, para proporcionar 5-cloro-l-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4,5-di-ciano24

-lH_imidazol-2-il)-3-isopropil-lH-pirazol, n_D = 1,537. (Composto 22a),

D_e uma forma semelhante:

a) 1-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-3-terc-butil-lH-pirazolin-5-ona /“formado de 2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil-hidrazina e 4,4-di-metil-3-oxo-pentanoato de etilo em ácido acético_/proporcionou:

i) l-(2, 6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-/“(di-metil-amino)metilideno_/-3-terc-butil-lH-pirazolin-5-ona, m/z 407 (M ), que se converteu em:

ii) 5-di-cloro-l (2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfeni1)-3-terc-butil-lH-pirazol-4-carboxaldeído, m/z 398 (M )-l, que se converteu em:

iii) 5-cloro-4-/~(2-amino-l,2-di-ciano-etenilimino)-metil_J7-1- (2, 6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil-3-terc-ΙΗ-pirazol, p.f. 168-171°, que, por seu turno, se converteu emí iv) 5-cloro-l-(2,õ-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4,5-di-ciano-lH-imidezol-2-il)-3-terc-butil-lH-pirazol, p.f. 118-121°. (Composto 22b).

b) l-(2, õ-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil) -3-tnetil-lH-pirazolin-5-ona, p.f. 165-169° / formado de 2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil-hidrazina e aceto-acetato de etilo__7 em ácido acético proporcionou:

i) 5-cloro-l-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-3-metil-lH-pirazol-4-carboxaldeíao, p.f. 7^77°, gue se converteu em:

ii) 4-/~ (2-amino-l,2-di-ciano-etenilimino) meti 5-cloro-3-met il-lH-pir azol,

p.f. 197- 203° que, por seu turno, se converteu em:

iii) 5-cloro-l-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4,5-di-ciano-lH-imidazol-2-il-3-metil-lH-pirazol, p.f. 89-94°· (Composto 22c).

c) 1-(2, 6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil) -3-etil-lH-pirazolin-5-ona, p.f. 138-139° /“Formado de 2, 6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil-hidrazina e 3-oxopentoato de etilo em ácido acético_7proporcionou:

i) 5-cloro-l-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-3-etil-lH-pirazol-4-carboxaldeído, p.f. 39-41° que se converteu em:

ii) 4-/~(2-amino-l, 2-di-ciano-etenilimino)metil_/-5-cloro-3-etil-lH-pirazol, p.f. 186-189°, que, por seu turno, se converteu ems iii) 5-cloro-l-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4,5-di-ciano-1H-imidazol-2-il)-3-etil-lH-pirazol, p.f. 74-80°C. (Composto 22d).

Exemplo 23

Aqueceu-se 2-(2, 6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-2H-1, 2, 3-triazol-4—carboxaldeído (2 g) e trifenil-fosforano de formil-metileno (1,9 g) sob refluxo em tolue no durante 4 horas. Depois de remoção do solvente a pressão reduzida purificou-se o resíduo resultante por cromatografia de coluna para proporcionar 3-/~(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-2H-1, 2, 3-triazol-4-il__7-2-propenal, p.f. 68-69°. Agitou-se depois este composto (1,8 g) com di-aminomaleonitrilo (0,6 g) em metanol contendo um traço de ácido p-tolueno-sulfónico durantê 4 horas. A ermoção do solvente sob pressão reduzida e a cromatografia de coluna proporcionou 2- (2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-/ 3-(2-amino-l,2-di-ciano-etenilimino)-2-propenil_TO7-2H-l,2,3-triazol, p.f.

207- 209°.

Ciclisou-se este composto (2,1 g) de uma forma semelhante ao Exemplo la, para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri£luoro-metilfenil)-4-/~2-(4,5-di-ciano-lH-imidazol-2-il) vinil_7-2H-l, 2, 3-triazol-p.£. 111-112°. (Composto 23).

Exemplo-,24

Agitou-se 2- (2, 6-di-cloro-4-tri-fluoro_metilfenil-4-mercaptometil-2n-l,2,3-triazol, preparado como na Patente Europeia 350 237, (0,33 g) e hidróxido de sódio (0,04 g) em dioxano (2 ml) e água (1 ml) à temperatura de banho de gelo. Adicionou-se l-Alil-2-bromo-4,5-di-ciano-imidazol (0, 24 g) em dioxano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. A elaboração aquosa e a cromatografia de coluna de gel de sílica proporcionou 2- (2, 6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-/ 4, 5-di-ciano-l-alil-lH-imidazol-2-il-tio) metil__7-2H-l, 2, 3-triazol, p.f. 125 - 127°. (Composto 24a)

De uma forma semelhante, utilizando 1-benzil-2-bromo-4,5-di-ciano-imidazol, obteve-se 2-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-4-/^-(4, 5-di-ciano-l-benzil-lH-imidazol-2-il-tio)metilj/-2H-1,2,3-triazol, p.f. 131,5 - 132,5° (Composto 24b).

De uma forma semelhante, partindo de 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil-4-h±droxi-2K-l,2,3-triazol, preparado como na Patente Europeia 350 237, e utilizando carbonato de potássio como base, obteve-se 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4,5-di-ciano-l-alil-lH-imidazol-2-il-oxi)-2H-l, 2, 3-triazol, p.f. 121-131°. (Composto 24c).

Exemplo 25

A^icionou-se ciano-boro-hidreto de sódio (0,05 g) a uma solução de 2- (2, 6-di-cloro-4-tri-fluoro- 48 -

-metilfenil)-1, 2, 3-triazol-4-carboxaldeído (0,3 g) hidróxido de potássio (0,04 g) e 2-amino-4,5-di-ciano-imidazol (0,3 g) em metanol (2o ml). Depois de 20 horas à temperatura ambiente evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia de gel de sílica para proporcionar 2- (2, 6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil) )-4-/^- (4, 5-di-ciano-lH-imidazol-2-il-aniino) -metil_7-2H-l, 2, 3-triazol, p.f. 213-215°. (Composto 25).

Exemplo 26

De uma forma semelhante ao Exemplo 17, fes-se reagir o composto le com éter cloro-metil-2-tri-metilsilil-etílico para proporcionar 2-(4-bromo-2,6-di-clora-fenil)-4-(4, 5-di-ciano-l(2-tri-metililetoximetil)-lH-imidazol-2-il_B_/-2H-l, 2, 3-triazol, como um óleo.

Aqueceu-se este composto (0,73 g), em tetra-hidrofurano desoxigenado, sob refluxo, com cianeto de potássio (0,13 g) e tetra-(tri-f enilfosf ina) paládio (0,0i9 g) durante 18 horas. A elaboração da mistura de reacção proporcionou 2-(4-ciano-2,6-di-clorofenil)-4-/^-4,5-di-ciano-1-(2-tri-metilsilil-etoximetil)-lH-imidazol-2- ii.7- 2K-1,2,3-triazol, como um óleo, que se tratou, imediatamente, com fluoreto de tetra-butil-amónio em tetra-hidrofurano à temperatura ambiente. A elaboração da mistura de reacção proporcionou 2- (4-ciano-2, 6-di-cloro-fenil) -4- (4, 5-di-ciano-1H-imidazol-2-il)-2H-l, 2, 3-triazol, p.f. 183-185°. (Composto 26).

Exemplo 27

De uma forma semelhante ao Exemplo 3, obteve-se a partir do composto 4a,

a) 0 sal N-metil-D-glucamina de 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(4, 5-di-ciano-IH-imidazol-2-il)-5-metil-2H-l, 2,3-triazol, p.f. 250° (dec) (Composto 27b).

Exemplo 28

Le uma forma semelhante ao Exemplo 4, converteu-se o /l-( 2,6-di-cloro-4-tri-f luoro-metilf enil)-lH-pirazol-4- u_7 metanol

i)

1—(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilf enil)-lH-pirazol-4-carboxaldeido, p.f. 113-114°, que se convbr.t em:

êu ii)

4-Z(amino-l,2-di-ciano-etenilimino)metil_/-l-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-IH-pirazol, p.f. 181-183°, que, por seu turno, se converteu em:

iii) 1-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilf enil)-4-(4, 5-di-ciano-lH-imidazol-2-il)-lH-pirazol, p.f. 245-248°. (Composto 28).

Exemplo 29

Tratou-se o 4-bromo-metil-2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-2H-1,2,3-triazol, preparado como na Patente Europeia 350 237, com cianeto de potássio em sulfóxido de di-metilo à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se a mistura a água e extraíu-se com éter di-etílico. Elaborou-se o extracto para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-2H-1,2,3-triazol-4-il-acetonitrilo bruto. De uma forma semelhante ao Exemplo 6, converteu-se este composto em 2-(2,6-di-cloro-4-tri-f luoro-metilf enil) -4-Z( lH-imidazol-2-il) meti 1_/-2H-l ,2,3-triazol, (Composto 29a).

Em seguida, nitrou-se este de uma forma semelhante ao Exemplo 1 para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4- £ (lH-imidazol-2-il) metil_/-2H-l,2,3-triazol, (Composto 29b).

Exemplo 30

Tratou-se 2-(2,6-Di-cloro-4-tri-fluoro -metilf enil)-4-₍/^-2,2-di( metil-tio)etil_-7-2H-l, 2,3-triazol com R-bromo-succinimida em acetonitrilo aquoso. Depois de 10 minutos adicionou-se água e extraíu-se com éter di-etílico. Elaborou-se o extracto para proporcionar 2-(2,6-di—cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-2H-1,2,3-triazol-4acetaldeído bruto. Este tratou-se em seguida com di-aminomaleonitrilo de uma forma semelhante ao Exemplo 1, para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metil-fenil)-4-/^_2-( 2-amino-l, 2-di-ciano-etenilimino) etil __/-2H-l, 2,3-tria zol, que se ciolisou de uma forma semelhante ao Exemplo la, para proporcionar 2-(2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metil-fenil) -4-/7(4,5-di-ciano-lH-imidazol-2-il) metil_7-2H-l,2,3-triazol, (Composto 30).

Exemplo 31

Metilou-se l-(2,6-Li-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-5-amino-3-metil-lH-pirazol, utilizando iodeto de metilo, na presença de hidreto de sódio para se obter l-(2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metil-fenil)-5-di-metil-amino-3-metil-lH-pirazol, p.f. 121°.

Tratou-se este composto (3 g) com uma mistura de oxicloreto de fósforo (2 ml) em dimetilformamida (5 ml) a 70° durante 4 horas para se obter l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-(R-formil-R-metilamino)-3-me til-lH-pirazol, que se fez reagir com complexo de borano/ /sulfato de metilo em tetra-hidrofurano ao refluxo durante 2 horas para se obter l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfe- 51 nil)-5-(dimetilamino)-3-metil-13-pirazol, como um óleo. Tratou-se outra vez este produto (2 g) com uma mistura de oxicloreto de fósforo (2 ml) em dimetilformamida (5 ml) para se obter l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-dimetilamino-3-Qietil-lH-pirazol-4—carboxaldeído, p.f. 111-112 , que se pelo método do Exemplo 1 se converteu em:

4-/2 (2-amino-l,2-di-ciano-etenilamino)metil_/-l-(2,6-di-cloro-4-trifluoro-metilfenil)-5-di-metil-amino-3-metil-ΙΗ-pirazol, p.f. 187-188, que, por seu turno, se ciolisou, como no Exemplo 1 em:

4-/ (2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4__/-(4,5-di-ciano-lH-imidazol-2-il)-5-di-metil-amino-3-metil-lH-pirazol, p.f. 248-250° (deo) (Composto 31).

Exemplo 32

Oonverteu-se pelo método do Exemplo 1

5-amino-l-l(2,6-dicloro-4-trifluorometilf enil)-3-nietil-lH-pirazol-4-carboxaldeído em:

5-amino-4-/T2-amino-l,2-dioiano-etenilimino)-metil J-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-tnetil-lH-pirazol, p.f. 187-191° (dec), que por sua vez se ciclizou, oomo no Exemplo la em:

5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(4,5-diciano-lH-imidazol-2-il)-3-metil-lH-pirazol, p.f.

y 160° (deo) (Composto 32).

Exemplo 33

Tratou-se 2-(2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metilf enil) -5-tnetil-2H-l, 2 ,3-triazol-4-acetaldeído oom di-aminomaleonitrilo de uma forma semelhante ao Exemplo 1, para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-/~2-(2-amino-l,2-di-ciano-etenilamino) etil_J7-5-metil-2H -1,2,3-triazol, que se ciclizou, de uma forma semelhante ao

- 52 Exemplo la, para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-/(4,5-di-oiano-lH-imidazol-2-il) metil_/_ -5-metil-2H-l,2,3-triazol (Composto 34).

Exemplo 34

Tratou-se 5-amino-4-etoxi-oarbonil-i-(4-trifluoro-metil-2-nitro-fenil)-lH-pirazol, oom bromofórmio de forma semelhante à do Exemplo 11, para se obter 5-bromo-l-(4-trifluorometil-2-nitrofenil)-lH-pirazol-4-oarboxilato de etilo. Reduziu-se, então, com boro-hidreto de piroómio para se obter /^-5-bromo-l-(4-trifluorometil-2-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il_7-metanol, que se oxidou de forma semelhante à desorita no Exemplo 4, para se obter 5-bromo-l-(4-trifluorometi1-2-nitrofenil)-lH-pirazol-4-oarboxaideído, que se converteu, como descrito no Exemplo 1, em 5-bromo-l-(4-trifluorometil-2-nitrofenil)-4-_</^_(2-amino-1,2-dioiano-etenil-amino)-metil_7-lH-pirazol, p.f. 195-198°, que se ciolizou para se obter 5-bromo-l-(4-trifluorometil-2-nitrofenil)-4-(4,5-diciano-lH-imidazol-2-il)-lH-pirazol, p.f. 86-90 (Composto 34).

Intermediários e Materiais de Partida

Adioionou-se uma solução de nitrito de sódio (45 g) em ácido sulfúrioo concentrado (340 ml) a uma solução de 2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metilanilina (140 g) em ácido acético glacial (550 ml), ao mesmo tempo que se manteve a temperatura inferior a 25°. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, e adicionou-se rapidamente a uma mistura agitada de aoeto-aoetato de etilo (80 g), acetato de sódio (180 g), etanol (300 ml) e água gelada (3 1). Depois de 1 hora, filtrou-se o sólido castanho e secou-se para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil-hidrazono)-3-oxo-butirato.

Adicionou-se este produto (132 g), em porções a uma solução agitada de cloridrato de hidroxilamina

(25 g) e acetato de sódio (48,5 g) em etanol (1 1) e água (550 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite e filtrou-se o sólido amarelo e secou-se para proporcionar 3-(hidroxi-amino)-2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil-hidrazono)butirato de etilo.

Agitou-se este produto (12 g) com ácido acético (60 ml) e anidrido acético (90 ml) à temperatura ambiente durante 3 horas. Verteu-se a mistura em água e extraíu-se com éter di-etílico. Lavaram-se os extraotos orgânicos, sucessivamente, com uma solução de hidróxido de sódio 2N e solução salina, secaram-se sobre sulfato de magné sio e removeu-se o solvente para proporcionar 3-(acetil-imino)-2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil-hidrazono) butirato de etilo.

Agitou-se uma mistura deste produto (6,4 g) e carbonato de potássio em tetra-hidrofurano seco, à temperatura ambiente durante 6 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e extraíu-se o resíduo em éter. Lavaram-se os extractos éter oom água, seoaram-se e evaporaram-se para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-etoxioarbonil-5-oietil-2H-l,2,3-triazol.

Bissolveu-se este produto (5,4 g) em tetra-hidrofurano seco (50 ml) e adicionou-se, gota a gota, a uma solução agitada de tetracloreto de zincónio (4,3 g) e boro-hidreto de sódio (2,8 g) em tetra-hidrofurano seco (100 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite e em seguida temperou-se com água (30 ml) e áoido clorídrico 2h (30 ml). Extraiu-se a mistura de reacção oom éter di-etílico e lavaram-se os extractos orgânicos oom água e secaram-se sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou um óleo viscoso que cristalizou depois de trturação com hexano para proporcionar /“2-(2,6-di-clorο-4-tri-fluoro-metilfenil)-5-metil-2H-l,2-3-triazol-4-ilJ -metanol.

De uma forma semelhante,

2- nitro-4-tri-fluoro-metilanilina proporcionou:

/ 2-(2-nitro-4-tri-fluoro-metilfenil)-5-metil£2H -1,2,3-triazol-4-ilJ metanol, p.f. 69-70°,

2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metil-tio-anilina proporcionou:

/”2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metil-tio-fenil)-5-metil-2H-l,2,3-triazol-4-il__/metanol, m/z 357 (M+, 95 $); 190 (100 $),

4-metil-tio-oxo-2-(2,6-di-oloro-4-tri-fluoro-metilfenil-hidrazono)butirato de etilo /“formado de 2,6-di-cloro-4-tri-fluoro2{netilanilina diazotado e 4-metil-tio-3-butirato deetilo_J7 proporcionou:

i) 3-(hidroxi-imino)-4-metil-tio-2-(2,6-di-eloro-4-tʱ-fluoro-metilfenil-hidrazono) butirato de etilo que, como um material bruto, se converteu em:

ii) 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfe nil)-4-etoxicarbonil-5-(metil-tio-metil)-2H-l,2,3-triazol, p.f. 68-71°, que se converteu em:

iii) /”2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metil fenil)-5-( metil-tio-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il^/-metanol, utilizado como material bruto,

3- oxo-2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil-hidrazono)pentanoato de etilo, p.f. 55-65° /“formado de reacção de 2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metil-anilina diazotado e 3-oxopentanoato de etilo7 proporcionou

/_ 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-5-etil-2H-l,2,3-triazol-4-il_/metanol bruto, e

e) 4,4)4-tri-fluoro-2-hidroxi-imino)-3-(2,β-di-cloro-tri-fluorometilfenil-hidrazono)-butirato de etilo (formado por condensação de 2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil-hidrazina oom 4,4,4-tri-fluoro-2-(hidroxi-imino)-3-oxo-butirato de etilo em etanol, contendo vestígios de ácido sulfúrico ^proporcionou por reacção com ácido aoétioo/anidrido acétioo/acetato de sódio:

i) 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-etoxioarbonil-5-tri-fluoro -me til-2H-l,2,3-triazol, que se converteu em:

ii) /~2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-5-tri-fluoro-metil-2H-l,2,3-triazol-4-il _/metanol, -p.f. 78-80°.

Diazotou-se 5-amino-l-(2,6-di-cloro-4-tri-fluorometilfenil)-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo, e tratou-se com ácido fosfórico para proporcionar 1-(2,6-di-cloro-4-tri-fluorometilfenil)-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo, p.f. 70-73°. Reduziu-se este a /'l-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-lH-pirazol-4-il_/metanol, p.f.

- 59°.

Dissolveu-se 4,5-di-ciano-imidazol (23,6 g) em solução de hidróxido de sódio (O,1H, 500 ml), oom agitação, e a seguir adicionou-se bromo (36 ml), gota a gota eom agitação à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite e filtrou-se o sólido resultante, lavou-se oomágua e secou-se para proporcionar 2-bromo-4,5-di-ciano-imidazol p.f. 141-144°.

Adicionou-se este composto (20 g) em dimetilformamida (100 ml), oom agitação a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 80$, 3,05 g) em dimetilformamida (100 ml) ê temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura a 5° e adicionou-se eter-clorometil-2-tri-metilsililetilioo (18 ml), gota a gota, com agitação. Permitiu-se que a mistura permanecesse à temperatura ambiente durante a noite e verteu-se depois em água e extraíu-se oom acetato de etilo. A evaporação do solvente proporcionou um óleo que se purificou por cromatografia de coluna para proporcionar l-(2-tri-metilsiletoximetil)-2-bromo-4,5-di-ciano-lH-imidazol, p.f. 47-52°.

De uma forma semelhante obtiveram-se os seguintes:

l-benzil-2-bromo-4,5-di-ciano-lH-imidazol, n^ : 1,601, e l-alil-2-bromo-4,5-di-ciano-lH-imidazol, p.f. 85-87°.

Aqueoeu-se 5-ο1οησ-1-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-3-metil-lH-pirazol-4-carboxaldeído (1,2 g) e azido de sódio (0,3 g) a 70° sob uma atmosfera de azoto em dimetil-sulfóxido (15 ml) durante 8 horas. Removeu-se o solvente in vaouo e re-dissoiveu-se o resíduo em metanol (20 ml) contendo piperidina (1 ml). Arrefeceu-se esta mistura a 15°, ao mesmo tempo que se fez borbulhar, lentamente, ácido sulfidrico durante 3 horas. Elaborou-se a mistura para proporcionar 5-amino-l-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metil-lH-pirazol-4-carboxaldeído, p.f. 169-172°.

Aqueceu-se 4-tri-fluoro-metil-2-nitro-fenil-hidrazina (13,5 g) e ciano-3-etoxi-acrilato de etilo (10,3 g) sob refluxo em etanol (300 ml) durante 24 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo resultante com di-cloro-metano/hexano para proporcio nar 2-ciano-3-(2-nitro-4-tri-fluoro-metilfenil-hidrazino)-acrilato de etilo, p.f. 163-164°.

- 57 Λ*

Aqueceu-se este composto (6,3 g), sob refluxo em etanol (130 ml) contendo um traço de ácido p-tolueno-sulfónico durante 60 horas. Depois da remoção do solvente e trituração do residuo com di-olore^metano/ /hexano obteve-se 5-aniibo-4-etoxi-carbonil-l-( 4-tri-f luoro-metil-2-nitro-fenil)-lH-pirazol, p.f. 118-121°.

Adioionou-se diaminomaleonitrilo (26,2 g), porção a porção, a uma solução contendo cloreto de cianogénio (14,9 g) em tetra-hidrofurano (200 ml). Aqueceu-se depois a mistura até à temperatura ambiente e, finalmente, aqueceu-se sob refluxo durante 1 hora. Reoolheu-se o sólido castanho resultante por filtração e lavou-se oom uma solução de acetato de sódio. Dissolveu-se o sólido remanescente numa solução de bicarbonato de sódio e tratou-se com carvão, filtrou-se e acidificou-se para proporcionar 2-amino-4,5-di-ciano-imidazol, p.f. 276-278°.

Aqueceu-se 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-2H-l,2,3-triazol-4-carboxaldeído (15 g) e metil-metil-tiometil-sulfóxido (6 ml) sob refluxo em tetra-hidrofurano (100 ml) contendo solução de Triton B (6 ml; 40$ em metanol) durante 12 horas. Elaborou-se a mistura para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-(2-metil-tio-2-metil-sulfinilvinil)-2H-l,2,3-triazol, p.f. 122-123°.

Adicionou-se este produto (1 g) como uma solução em éter di-etílico a uma solução de refluxo de hidreto de alumínio (0,2 g) em éter di-etílico (20 ml). Depois de 20 minutos extingiu-se a reaoção oom água. Adicionou-se hidróxido de sódio (25 ml; 2M) e éter e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Separou-se a camada éter secou-se e evaporou-se até à seoagem. Recristalizou-se depois o sólido resultante para proporcionar 2-(2,6-di-cloro -4-tri-fluoro-metilfenil)-4-/”2,2-di(metil-tio)etil_7-2H-1,2,3-triazol, p.f. 97-98°.

Agitou-se 2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil-hidrazina (6,6 g) e l-hexeno-4,5-diona-4-oxima (3,4 g) em éter di-etílico (200 ml) durante 18 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar l-hexeno-4,5-diona-5-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil-hidrazona)-4-óxima, p.f. 86-88°.

Agitou-se este produto (1,6 g) numa mistura de ácido acético (10 ml) e anidrido aoétioo (20 ml) durante 4 horas. A elaboração proporcionou l-hexeno-4,5-diona-5-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil-hidrazona)-4-(acetil-óxima), p.f. 71-73°.

Aqueceu-se este produto (1 g) sob refluxo com carbonato de oésio (0,82 g) em tetra-hidrofurano (30 ml) durante 4 horas. Verteu-se a mistura em água, acidificou-se com áoido clorídrico diluído e extrai-se com acetato de etilo. A elaboração do extraoto proporcionou 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-4-alil-5-metil-2H-l,2,3-triazol, ou como um óleo, m/z 335 (M⁺).

Oxidou-se este produto para proporcionar 2-(2,6-di-cloro-4-tri-fluoro-metilfenil)-5-metil-2H-l,2,3-triazol-4-acetaldefdo.

Exemplo de Formulação

Este exemplo mostra um concentrado típioo que se pode formular a partir dos compostos desta invenção.

Concentrado em suspensão
Oomposto desta invenção	20 g/1
Ligneo sulfonato de sódio	5 g/1
Oxido de etileno/óxido de propileno	5 g/l
Copolímero de bloco
Anti-espumante	0,5 g/1
Água até	1 1

Exemplo de Ensaio

Varejeira do oarneiro (lucilia serioata)

a) Ensaio de oontaoto

Aplicaram-se aliguotas de (1 ml) de soluções ou suspensõesde acetona, contendo o composto de ensaio, em várias concentrações, a rolos dentados de lã de algodão (1 cm x 2 cm), contidos em frascos de vidro de 2 om de diâmetro x 5 cm de comprimento. Depois de secagem, impregnaram-se os materiais tratados com 1 om de solução nutriente, infestada oom aproximadamente com 50 larvas de varejei ra do carneiro (luoilis serioata), fechadas por uma rolha de lã de algodão e mantidas a 25° durante 24 horas. Para os controlos a mortalidade foi 5% enquanto que os compostos la, lb. lo. Id. le.

If, lg, 2a, 5a, 5b, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 5,

6b, 7, 8, 9a, 9b, 10, 11a, 11b, 15, 14a, 14b,

15, 16, 17, 18, 19, 21, 22a, 22b, 22c, 22d, 25, e 27a possuíam um ΙΟ^θ inferior a 5000 ppm»

b) Ensaio sistémico

Dissolveu-se 100 mg do oomposto de ensaio em 0,2 ml de di-metil-sulfóxido e diluiram-se com óleo de milho até à concentração desejada. Alimentaram-se ratos machos com doses de aproximadamente 0,25 ml, utilizando 5 ratos para cada dose. 4 horas depois do tratamento mataram-se os ratos com dióxido de carbono e removeram-se as partes superiores dos membros posteriores e tirou-se-lhes a pele. Colocaram-se individualmente em tubos de amostras que foram infectadas com larvas de varejeira de carneiro (lucilia seracata), feohadas por uma rolha de lã de algodão e

....*—· «i—C*te*3recsR’jai-*_l«id^-rfíⁱ'^< mantiveram-se a 25° durante 24 horas. Para os controlos a mortalidade foi de 7 5% enquanto que os compostos la, lb, lo, lf, 2b, 3a, 3b, ?4a, 9b, 11a, 22o, 27a e 27b possuíam um ΒΟ^θ inferior a 100 mg/Kg de rato.

2) Carraças (Boophilus mioroplus)

a) Ensaio de larvas

Impregnaram-se papéis de filtro (9 om de diametro) oom aliquotas de 1 ml de soluções ou suspensões de aoetona do composto do ensaio a várias concentrações. Permitiu-se que os papéis secassem e então dobraram-se em envelopes nos quais se meteram aproximadamente 50 larvas de carraça de gado, (Boophilus mioroplus) e mantiveram-se a 25° e ,> 80$ de H.R. durante 48 horas. Registou-se depois a percentagem de mortalidade das larvas de carraça e comparou-se com os controlos. Os controlos proporcionaram uma mortalidade inferior a 5$ enquanto que o composto lc possuia um BD^₀ inferior a 300 ppm.

b) Ensaio de injecção em fémeas

Dissolveram-se compostos de ensaio num solvente adequado até a uma concentração desejada. Utizando um microaplicador, injectaram-se 2 microlitos de solução no estômago oheio de sangue uma carraça (Boophilus mioroplus). Trataram-se 5 replicados de carraças com cada uma das concentrações e subsequentemente reteve-se cada oarraça separadamente em placas petri fraccionadas mantidas a 25° G e > 80$ de H.R., até se poder registar a mortalidade

- 61 das carraças ou a fecundidade ou a viabilidade dos ovos produzidos pelos sobreviventes. Registaram-se então a percentagem de redução na capacidade reprodutiva total (isto é, os efeitos combinados da mortalidade adulta, fecundidade reduzida e mortalidade dos ovos) e comparou-se com os controlos. Os controlos proporcionaram uma redução da capacidade reprodutiva inferior a 5$ enquanto que os compostos 4e, 6b e 28 proporcionaram pelo menos 50$ de redução da capáoidade reprodutiva para uma concentração de 50 microgramas/larva ou inferior.

3) Gafanhoto do arroz (Nilaparvata lugens Stal)

Plantas de arroz (Orizae sativa L.) em duas fases de folhagem (aproximadamente por pote de polistireno de tamanho 6,5 x 6,5 cm) foram não tratadas ou molhadas até gotejarem, com uma preparação aquosa contendo 0,1$ de material activo. Depois de secagem de folhas aspergidas, colocou-se um cilindro transparente sobre cada pote e introduziram-se através de uma abertura , aproximadamente 30 gafanhotos do arroz (Nilaparvata lugens) na fase 4 θ 5, anestesiados com dióxido de carbono. Depois do fecho da abertura com um crivo de malha fina, mantiveram-se os potes durante 2 dias a 28°0 e a dezasseis horas/dia de luz na estufa, determinou-se a quantidade de gafanhotos mortos. Calculou-se depois a percentagem de mortalidade e a actividade calculada utilizando o método de Abbott em comparação com os controlos não tratados. Os compostos la e 4a apresentaram uma actividade de 80$ ou superior.

- 62 _ Ftl/J

W^Xífc XJOV2/,

ΣΖΖΖΧίΛ-^./

4) Pulgão (Aphis Pabae Scop.)

A partir da primeira folha do feijão verde (Phaseolus vulgaris nanus Asohers), oortaram-se disoos de 24 mm de diâmetro. ^rArataram-se alguns destes discos com preparação aquosas a 0.1 $ do composto desta invenção e estes discos colocaram-se ao longo do lado não tratado em papéis de filtro com o lado oposto das folha virado para cima. Depois de secagem das unidades de ensaio, infestaram-se cada uma com Aphis fahae na fase sem asas (aproximadamente 100 por unidade de folha). Replicou-se a experiência 3 vezes. Mantiveram-se as folhas em papéis de filtro húmidos durante 2 dias a 25°0 e a desasseis horas de luz por dia. Avaliou-se depois a percentagem de mortalidade e a actividade calculada utilizando o método Abbott em comparação com os controlos não tratados. Os compostos la, ld, 4a, 6a, 6b, 7, 8 e 10 apresen tavam uma actividade de 80$ ou superior.

5) Ácaros de duas manchas (Tetranyohus urticae Koch)

A partir da primeira folha de feijão verde (Phaseolus vulgaris nanus Asohers.) cortaram-se disoos de 14 mm de diâmetro, ^rataram-se alguns destes discos com preparaçães aquosas a 0,1$ de compostos desta invenção e oolocaram-se estes em discos ao longo do lado não tratado em papéis de filtro com o lado oposto das folhas voltado para cima. Depois de secagem das unidades de ensaio, infestou-se cada uma com seis fémeas adultas Tetrenychus urticae e mantiveram-se durante 3 dias a 25°C e a 16 horas luz por dia. Replicou-se a experiência 4 vezes. Contaram-se então os adultos mortos e

vivos e removeram-se. Da mesma forma contaram-se o número de ovos postos. Depois de mais 7 dias, contaram-se o número de larvas vivas, a aotividade oalculada utilizando o método de Abbott em comparação oom os controlos não tratados. Os compostos la, 4a, 6a, 6b, 7 e 8 apresentavam uma actividade de 80-100$ contra adultos, ovos e larvas.

6) Mosca domésticas (Musca domestica)

Aplicaram-se aliquotas de soluções de acetona dos compostos de ensaio a várias concentrações a papéis de filtro de 9 cm de diâmetro colocados na parte inferior de uma placa de petri d 9 om de diâmetro fechada por tampas de vidro. Depois da evaporação do solvente, as superfícies tratadas, em conjunto com o controlo tratado com acetona sozinha, foram infestados oom moscas adultas, (Musca domestica) e mantida a 22°0 durante 48 horas. Registou-se em seguida a percentagem de mortalidade dos insectos. Resultou uma mortalidade inferior a 5$ nos tratamentos de controlo enquanto os compostos 11b,

16, 17, 21, 22b e 24a possuíam um LO™ úe 2

1000 mg/m ou inferior.

7) Ensaio Anti-helmíntico

a) Ensaio ln vivo

Infectaram-se grupos de c inco ratos oralmente com 100 larvas na fase infectiva (D3) do nemátode murino gastrointestinal Heligmosomoides polygyrus. Depois de seis dias, administrou-se, oralmente, aos ratos uma dose de 50 ul do oomposto do ensaio

à concentração desejada numa concentração veículo contendo 1$ de água e 0,05$ de etil celulose. Um grupo de controlo recebeu apenas veículo. Depois de 7 dias mataram-se os ratos e examinou-se o intestino delgado para a contagem de vermes. Os compostos, lb, 4a, 14a,

22c e 27a a 100 mg/kg do peso do corpo do rato proporcionaram > 50$ de redução de vermes com parado com os controlos.

b) Ensaio In vitro

Pizeram-se a cultura de vermes adultos do nemátode parasítico Triohostrongylus colubriformis em placas de multitubos contendo meio de cultura estéril e composto de enssáio a uma concentração de 100 ppm. Mantiveram-se as culturas numa encubadora de dioxido de carbono estéril de 95:5 )v/v). Depois de 5 dias a mortalidade para o controlo foi > 5$, enquanto que os compostos la, lb, lc, lf, 2b, 3a, 3b, 4a, 4o, 4e, 4f, 5, 6b, 7 10, 11a, 12, 13, 14a, 15, 22c, 22d, 27a e 28 possuiam um inferior a 100 ppm.

8) Uemátodes dos nódulos das raízes, Meloidogyne incénita

Misturou-se 10$ de uma preparação em pó do ingrediente activo preparado de acordo com a preparação n^ 1 com o solo que tinha sido fortemente infestado oom o nemátode do ensaio. Depois disto colocou-se o solo tratado num tubo de fermentação de 0,5 litros, tratou-se com sementes de pepino e cultivou-se a uma temperatura de solo entre 25 e 27°0 com numa estufa. Depois de um tempo de cultura de 25 a 28 dias lavaram-se as raízes do pepino e inspeccionaram-se num banho de água para o ataque por nemátodes (dos nódulos

- 65 X,

de raiz) e determinou-se a percentagem do nível de actividade dos ingredientes activos comparados oom controlo tratado. Quando o ataque dos nemátodes estava completamente controlado o nível de actividade era de 100%. Os compostos la, ld e 4e posàuiam um ΙΟ^θ inferior a 200 ppm.

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES

   - is

   Processo para a preparação de um composto de fórmula I

   R¹

   W —-(0¾) (A)

   R(1/

   Ar e dos seus sais, na qual A é arilo; W é E e Z é CR^;

   A é S(0)_m, -CH=CH-, 0 ou RH;

   1 ^m

   R é hidrogénio, opcionalmente substituído por alquilo,
2. 2 0 2 *
3. 3 halogêneo ou R ^uS(0)^; R e R³ são hidrogénio, alquilo, alquenilo ou alquinilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído por arilo, hetero-oiolilo, oiano, halogêneo, nitro, Y R²⁰, S(0)qRR⁸r9, CHO e seus derivados funcionais,

   8 9 8 Q

   RR IT ou CyRR R^y; ou \
4. 4 7

   r) R e R que podem ser iguais ou diferentes, são hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, alquenilo opcionalmente substituido, acilo ou alcoxi-carbonilo opcionalmente substituido e R^ é hidrogénio, ou ii) R é como definido anteriormente e li

   7 7 e R formam uma ligação ou R é como λ g definido anteriormente e R e R for mam uma ligação; R³ é hidrogénio, alquilo, amino opcionalmente substituido ou halogéneo;

   8 9

   R e R·⁵ são iguais ou diferentes e são hidrogénio, alquilo opcionalmente substituido, acilo ou arilo, ou em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros o qual pode oonter outros hetero-átomos;

   2o

   R é alquilo opcionalmente substituido;

   Y é 0 ou S;

   m éO, 1 ou 2; péOoul; néO, 1 ou 2; eqéO, 1 ou 2.

   oom a condição de quando W é CR' e Z é OR e n e p são am4 7 bos 0, R e R não são alquilo, caracterizado por

   a) quando R^ é hidrogénio, epéO, oupéleAé

   6 7

   -GH=GH- e R e R formam uma ligação, fechar-se o anel de um composto de fórmula II em que p é 0, oupéleAé -CH=0H-, ou

   t)

   6 7 ? 3 quando p ê 0, R e R formam uma ligação e R , R⁹ e R^ são hidrogénio, se fazer reagir um composto de fórmula XV

   NH

   c)

   Ar com um composto de fórmula XVI

   H₂N-CH₂-CH(OMe)₂ (XVI) ou

   6 7 quando A é 0, S ou NH e R° e R formam uma ligação, se fazer reagir um composto de fórmula XVIII (CH₂)_nAH (XVIII)

   Ar com um composto de fórmula XIX

   R4 (XIX)

   68 Μ, na qual R é um grupo removível, tal como um halogéneo, ou

   d)

   e)

   f) quando p é 0, R^ e R^ formam uma ligação e R'’ e R^ são hidrogénio, se fazer reagir um oomposto de o

   fórmula III, com um composto de fórmula R -C0-0HBr₂ e amónia, ou quando néZepéO, se reduzir um composto de fórmula I em que néO, péleAé -0H=CH=.

   1 1 quando Z é R, W é OR eR é halogéneo, e n e p são 0, se fazer reagir o 2-óxido do oomposto de fórmula I em que W é OH com um halogeneto de acilo e se dese j ado

   i) se poder modificar por métodos conhecidos, um oomposto de fórmula I em que R° e R formam uma ligação e R², R^ e R^ são hidrogénio, ou ii) quando se ohtem oompostos em que W é 0R^ e Z é 0RH₂, se poder modificar o grupo amino por métodos conhe oidos para se obter outros valores 5 desejados para R , ou iv) se formar um sal com uma base de um oomposto áoido.

   - 2ã Processo de aoordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ar ser 2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenilo ou 2-nitro-4-trifluoro-metil-fenilo.

   - 69 _ 3 a _

   Processo de acordo cota a reivindicação 1 1

   1 ou 2, caracterizado por W ser CR , em que R 6 hidrogénio ou alquilo.

   _ 4a _

   Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por R^ e R^ formarem uma ligação e R^ ser hidrogénio.

   - 5 & _

   Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de pelo me2 3 nos um de R e R ser ciano.

   _ 6ã _

   Processo de acordo com a reivindicação 2 3
5. 5, caracterizado por R e R serem ambos ciano.

   Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por n e p serem 0.

   A requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 10 de Agosto de 1989 e em 24 de Março de 1990, sob os n^s 8918314.9 e 9006653.1, respectivamente.

   lisboa, 9 de Agosto de 1990