PT94691A

PT94691A - Processo para a preparacao de 10-amino-5,6-dihidro-11h-dibenzo (b,e)azepina-6,11-diona e seus derivados uteis como medicamentos para o tratamento de incontinencia urinaria

Info

Publication number: PT94691A
Application number: PT94691A
Authority: PT
Original assignee: Menarini Farma Ind
Priority date: 1989-07-14
Filing date: 1990-07-12
Publication date: 1991-03-20
Also published as: US5080905A; IT8909484A0; HUT54498A; JPH0352813A; ZA905220B; IE902517A1; IT1233715B; DD300406A5; CS343490A3; HU904211D0; CA2021142A1; EP0408525A2; AU5903690A; EP0408525A3; CS276842B6

Description

% 62.474 Ref: 44443 1 0 presente invento refere-se a um processo para a preparação de uma 10-amino-5,6-dihidro-llH-diben-zo(b,e)azepina-6,11-diona da fórmula geral

0 R

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 25 30 HH2 0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, inferior, ou ainda um sal terapeuticamente ace_i tável do referido composto úteis para o tratamento de in continência urinária. 0 termo alquilo inferior significa um radical alquilo contendo de 1 a 5 átomos de carbono e preferivelmente metilo. Como sal terapeuticamente acei tável de um composto da fórmula 1 entende-se um sal obti do por adição de um ácido, por exemplo, cloro-hidrato ou sulfato. 0 composto 10-amino da fórmula X, no qual R=H, é conhecido e foi descrito na literatura como inter mediário para a sintese química (Gazz.Chim.lt.83, 533, 1955) .

Os derivados N-alquilatos, sendo R = alquilo inferior, são já conhecidos e podem ser preparados facil mente mediante a alquilação simples, de acordo com processos bem conhecidos da literatura.

De acordo com a patente europeia n2 89.322, sabe-se que as 10-amino-5,6-dihidro-llH-dibenzo(b,e)aze-pin-6-onas, são compostos que actuam sobre os sistemas nervoso central e são particularmente interessantes pela sua acçao sedante anti-convulsiva. 35 1 1 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07

fi 62.474 Ref: 44443

Foi já verificado que os compostos da fórmula geral, que têm o grupo amino livre na posição 10, a-presentam uma evidente actividade no aumento da capacidade da bexiga. Tal actividade reguladora sobre o limiar do refluxo da micção, indica que os compostos cujo uso terapêutico constitui o objectivo do presente invento, representam uma solução para o tratamento da incontinência urinária. 0 presente invento refere-se à aplicação e uso de um derivado 10-amino correspondentè à fórmula I e seus derivados^ para preparar um medicamento destinado ao tratamento -de tipo profilático e curativo- da incontinência urinária. 0 invento refere-se ao processo para a obten ção de uma preparação farmacêutica destinada ao tratamen to da incontinência urinária, caracterizado pelo facto de compreender como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto 10-amino de fórmula X ou de um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em com binação com um ou mais; excipientes ou veículos farmacêuticos·. ' ·

Pode igualmente empregar-se, como ingrediente activo, antes do derivado amino da fórmula I, um derivado do mesmo, em que a função amínica na posição 10 fica protegida, por exemplo o derivado acetilo.

Os compostos do presente invento são adequa- i dos para administração oral sob a forma de, por exemplos comprimidos, cápsulas, pós, granulados, xaropes, supositórios e outras.

Nas preparaçSes farmacêuticas adequadas para administração, os compostos do invento encontram-se contidos, numa quantidade compreendida entre 0,1 e 30%, pre ferivelmente entre 0,5 e lO% em pêso, em mistura com os 2 35 1 62.474 Ref: 44443 12.JUL.1990

15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 excipientes usuais, por exemplo: agentes de gelificação, adjuvantes para comprimidos, adjuvantes para cápsulas de gelatina ou como agentes adjuvantes tais como, por exemplo, anti-oxidantes, agentes dispersantes, agentes anti--espumantes, correctores de sabor, preservativos, dissol ventes e corantes. É aconselhável administrar o composto activo numa ou mais doses diárias compreendidas entre 0,1 e 100 mg/Kg de pêso do corpo, preferivelmente entre 0,5 e 30 mg/Kg de pêso do corpo. A dose ideal e o processo de administração dos compostos activos requeridos em cada um dos casos particulares, são determinados facilmente por cada um dos especialistas, de acordo com a sua experiência.

Fazem parte do presente invento as prepara ções farmacêuticas que constituem associações de um ou mais compostos objecto do presente invento, que podem ser associadas a um ou mais composto farmaceuticamente activos, pertencentes a outros grupos de medicamentos.

Apresentam-se a seguir alguns exemplos que fazem referência a processos de preparação dos compostos objecto do presente invento, actividade demonstrada e preparações farmacêuticas que contêm a substância acti-va.

Exemplo 1 10-amino-5,6-dihidro-llH:-dibenzo(b,e)azepina-6,11-diona A 22 gramas de 1-amino-antraquinona, dissolvidos em 60 ml de ácido súlfurico concentrado, juntam-se pouco a pouco, mantendo-se a temperatura a 30-40° C, 8 gramas de azido sódico. Ao terminar a adição, mantem-se baixa a agitação à temperatura ambiente durante mais 12 3 30 1 1 10

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25

12.JIL1990 62.474 Ref: 44443 horas e depois verte-se em 1 litro de água bem fria. Depois de se ter chegado a um pH. ligeiramente ácido, com uma base, filtra-se o precipitado que é perfeitamente la vado. 0 produto bruto assim obtido é, alternativamente, cristalizado com dioxano e etanol, até se obter um composto com um ponto de fusão de 274-8° C.

Exemplo 2 10-acetamido-5,6-dihidro-llH-dibenzo(b,e) -azepina-6,11--diona A 2,5 gramas de 10-amino-5,6-dihidro-llH-di-benzo(b,e)azepina-6,11-diona em 50 ml de dioxano, juntam -se 2 ml de anidrico acético. Após 2 horas a refluxo, se-ca-se à pressão ambiente e verte-se imediatamente em água, filtra-se e seca-se. Obtêm-se 2 gramas (etanol), ponto de fusão 270-2° C.

Exemplo 3 10-amino-5-metil-5,6-dihidro-llH>dibenzô(b,e) azepina--6,11-diona A 5 gramas de 10-amino-5,6-dihidro-llK-diben zo(b,e)azepina-6,11-diona em 25 ml de dimetilformamida, juntam-se 0,8 gramas de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral e sucessivamente 1,5 ml de iodeto de metilo. Depois de se deixar 24 horas à temperatura ambiente sob agitação, verte-se em água, filtra-se e seca-se: ponto de fusão 171-3° C (água).

Exemplo 4 10-acetamido-5-metil-5,6-dihidro-llH-dibenzo(b,e)azepina--6,11-diona. 4 62.474 Ref: 44443 VJUL1990 /7 //

/ A 2 gramas de 10-acetamido-5,6-dihidro-llH-di benzo(b,e)-ázepina-o,11-diona suspensos em 2o ml de dime tilformamida, juntam-se 710 mg de metilato de sódio em 10 ml de metanol. Depois de se manter durante 30 minutos á. temperatura ambiente, juntam-se 2,5 ml de iodeto de metilo e mantem-se a temperatura ambiente durante 24 horas. Verte-se em água, filtra-se, seca-se e cristaliza--se com etanol; obtem-se 1,6 gramas, ponto de fusão 203--204° C.

Exemplo 5

Preparação de comprimidos de 300 mg

Mod. 71 -10000 ·χ. - 89/07

Granulam-se 100 gramas de 10-amino-5,6-dihi-dro-lH-dibenzo(b,e)azepina-6,11-diona, 10 gramas de lactose, 5,6 gramas de amido, 40 gramas de celulose micro-granulada, com uma quantidade suficiente de água; a massa húmida é passada por uma malha inoxidável de tamanho 25, é lubrificada com 4 gramas de estearato de magnésio e passa-se pela máquina de comprimir a fim de se obterem comprimidos de 300 mg cada.

Exemplo 6 25

Preparação de cápsulas de gelatina dura

Granulam-se com uma quantidade suficiente de água. 100 gramas de 10-acetamido-5-metil-5,6-dihidro--llH-dibenzo(b,e)azepina-6,11-diona, 50 gramas de lactose, 30 gramas de amido, 20 gramas de celulose cristalina, 1 grama de estearato de magnésio; a massa húmida é passa da por uma malha inoxidável com o tamanho 15 e seca-se numa caixa com circulação forçada de ar quente; o granulado obtido é passado novamente pela malha inoxidável de tamanho 25 e, com a ajuda de uma maquinaria apropriada 5 62.474 Ref: 44443 17 JUL. 1990 η λ - /Λ //;//) doseiam-se as cápsulas.

Exemplo 7 Cápsulas de gelatina mole

Suspendem-se 100 gramas de 10-acetamido-5-me til-5,6-dihidro-llH.-dibenzo(b,e)azepina-6,11-diona em 93,1 gramas de glicéridos líquidos em ácidos gordos saturados (C8-10), 53,4 gramas de glicéridos sólidos de ácidos gordos saturados (C8-18) e 6,5 gramas de lecitina de soja; a suspensão obtida foi passada por um moinhc coloidal durante o tempo necessário para se obter uma pasta homogénea, que é doseada sucessivamente em opércu los de gelatina mole, por meio de uma máquina automática adequada. A actividade biológica dos compostos objecto do presente invento, para o tratamento da incontinência da bexiga, foi avaliada em ensaios de hiper-reflexo do destrusor, provocado pela administração de 6-hidroxido-pamina (6__0HDA) conforme descrito por Maggi e outros. (Drug.Devl.Res., 10, 157, 1987). 0 reflexo de micção foi provocado por instilação transvesical de solução fisiológica. A quantidade de solução necessária para provocar o reflexo de micção, é proporcional, portanto, à capacidade da bexiga.

Administrando a ratas, em duas oportunidades, 6-hidroxidopamina (OHDA) (25 mg/kg por via intraperito-neal, 24 horas antes e depois 50 mg/kg por via intravenosa 18 horas antes), obtem-se uma redução da capacidade da bexiga, de mais ou menos 75%, simulando para tanto um estado de hiper-reflexo do destrusor. Administran do uma dose de 40 mg/kg por via oral aos compostos do presente invento, obtem-se uma inversão do hiper-reflexo

Claims

10 15 Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 62.474 Ref: 44443 t? JUL. 1990 /1 /1/ ΐ m‘! v n L·· ' ή provocado pela 6 OHDA, levando a capacidade da bexiga aos valores normais. REIVLMDICAÇÕES la- Processo para a obtenção de uma preparação farmacêutica para o tratamento da incontinência urinária/ caracterizado pelo facto de compreender como prin cípio activo uma quantidade eficaz de uma 10-amino-5,6--dihidro-llH-âibenzo(b,e)azepina-6,11-diona de fórmula I

25 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, especialmente contendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou de um seu sal terapeuticamente aceitável estando o referido composto contido numa quantidade compreendida entre 0,1 e 30%, preferivelmente entre 0,5 e 10% em peso, em combinação com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. 30 2ã - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de R ser metilo. 3§ - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado pelo facto de o ingrediente activo - 7 - 35 10 Mod. 71-10000 βχ. -89/07 20 25 62.474 Ref: 44443 «.1990

ser um derivado do composto de fórmula I, no qual a função amínica na posição 10 fica protegida pelo derivado acetilo. 4- - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o princípio activo ser 10-amino-5,6-dihidro-llH-dibenzoCb,e) azepina-6,11--diona.

53 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o princípio activo ser lo-amino-5-metil-5, 6-dihidro-llH-dibenzo(b,e) azepina--6, 11-diona.

63 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, ou 3/-caracterizado pelo facto de ter como principio activo, em vez do derivado amino livre de fórmula I, um derivado do mesmo em que a função amino fica bloqueada. 7s - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o ingrediente activo ser 10-acetamido-5,6-dihidro-llH-dibenzo(b,e) azepina-6,11--diona. ’Λ

83 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o ingrediente activo ser 10-acetamido-5-metil-5,6-dihidro-llH-dibenzo(b,e)azepina--6,11-diona. Lisboa, 12 de Julho de 1990 Por A. MENARINI Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. GEETE OFICIAL

WccKMMQUES um Afente Oficiei «la Propriedade Industrial Cartórío - Arco da Coacai*»·, 3, ItWPr 8 35