PT93838A

PT93838A - Processo para a preparacao de derivados de diazina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT93838A
Application number: PT93838A
Authority: PT
Inventors: Peter Morsdorf; Heidrum Engler; Reinhold Weidner; Kurt-Henning Ahrens
Original assignee: Heumann Pharma Gmbh & Co
Priority date: 1989-04-25
Filing date: 1990-04-23
Publication date: 1990-11-20
Also published as: HUT58330A; DE3913597A1; IL94065A0; ZA902729B; EP0399196A1; KR900016201A; AU618183B2; AU5320990A; US5108998A; JPH02304086A; HU902528D0; CA2015173A1; NZ233400A

Description

ϊ Υ

Descrição referente ã patente de invenção de Heumann Pharma GmbH & Co., alemã, industrial e comer ciai, com sede em Heideloffstr. 18 - 28, D-8500 Núrnberg 1, Repú blica Federal Alemã, (inventores: Dr. Peter Mõrsdorf, Dr. Heidrun Engler, Dr. Reinhold Weidner, Dr. Rolf Herter e Dr. Kurt-Henning Ahrens, residentes na Alemanha Ocidental), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE DIA ZINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACEUTI CAS QUE OS CONTEM".

DESCRIÇÃO

Os glicõsidos digitálicos, como a digo-xina e a digitoxina, e os simpatomiméticos tem sido durante mui tas décadas a única possibilidade terapêutica no tratamento da insuficiência cardíaca. Os inconvenientes consideráveis destes dois grupos de substâncias, como o reduzido espectro terapêutico, a taquifilaxia e a disponibilidade oral reduzida, provocaram uma intensa busca de outras classes de substâncias activas inotropas.

Derivados de pridazinona, como o pimo-bendan (DE-OS-28 37 161), o imazodan (EP-OS-O 75 436) e o indo-lidan (US-PS-4 591 591) constituem uma alternativa âs substân-• cias referidas em virtude da sua boa actividade de aumento da 1 N.

contractibilidade. Igualmente foram descritos grupos de compostos bioisósteros, por exemplo a tiadiazinona e a triazinona (EP-OS-O 52 442) com propriedades farmacológicas semelhantes.

Os agonistas H2 da histamina, por outro lado, como por exemplo a impromidina (J. Med. Chem. 28^ 1414 (1985)), são outro grupo interessante de substâncias cardiotóni cas, cuja actividade depende de um dos diferentes mecanismos dos derivados de piridazinona.

Na base da presente invenção está por conseguinte o objectivo de proporcionar novos compostos inotro-pos positivos com actividade mais elevada e/ou mais selectiva dos que são conhecidos até agora. Este objectivo foi alcançado por meio da presente invenção. 0 objecto da presente invenção é por

conseguinte um processo para a preparação de derivados de diazj. na da fórmula geral I

N

(I) em que A representa um átomo de enxofre e B representa um átomo de carbono ou um dos dois átomos A e B representa um átomo de azoto não substituído ou substituído por um grupo alquilo e o outro significa um átomo de carbono, R significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-Cg ou um grupo hidroximetilo e R' significa um átomo de hidrogénio, um grupo nitro, um grupo ciano ou um átomo de halogénio, X representa um dos grupos

2

-NHÍCHJ -NH-, -0 (CH0) -NH- e - (CHJ -NH-, em que k pode tomar ú iu á η μ n o valor 2 ou 3, mo valor 2, 3, 4, 5ou6eno valor 0, 1, 2, 3 ou 4, e Y representa um átomo de oxigénio ou um dos grupos = NH , = N - C - R1 e =N-C- OR2 ,

II II

O O 1 em que R representa um grupo alquilo C^-C^ de cadeia linear ou ramificada ou um grupo arilo eventualmente substituído com um ou vários átomos de halogénio, grupos alquilo C1~C3 ou grupos alcoxi C-^-C^ e R2 significa um grupo alquilo C-^-C^ de cadeia li near ou ramificada eventualmente substituído com um ou vários átomos de halogénio, grupos alcoxi C^-C^ ou resíduos de fenilo, bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Na fórmula geral I, A representa um ãto mo de enxofre e B um átomo de carbono ou um dos dois átomos A e B representa um átomo de azoto não substituído ou substituído com um grupo alquilo C^-C^ e ° outro um átomo de carbono. São exemplos para o grupo alquilo C-^-C^ os grupos metilo, etilo ou n-propilo, sendo preferido o grupo metilo. R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-C.^ ou um grupo hidroximetilo. O grupo alquilo C^-Cg possui o significado anteriormente definido, sendo novamente preferido o grupo metilo. R' significa um grupo nitro, um grupo ciano ou um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de flúor, cloro ou bromo, de preferência um átomo de flúor. São es pecialmente preferidos os compostos em que R' representa um gru po nitro ou um grupo ciano. X representa um dos grupos

3 ΝΗ- -NH(CH9) -ΝΗ-, -0(CH9) -ΝΗ- e -(CH9) )-NH-. 0 índice k pode to-mar o valor 2 ou 3, sendo preferido o valor 2. 0 índice m pode tomar o valor 2, 3, 4, 5 ou 6, sendo preferidos os valores 2, 3 e 4; e n representa um número inteiro de 0 a 4. Y representa um átomo de oxigénio ou um dos grupos = NH , = N - C - R1 IV ou = N - C II 0 0 _ i

Nestas formulas R representa um grupo alquilo C^-Cg de cadeia linear ou ramificada, de preferência um grupo alquilo C^-C^ ou um grupo arilo que contém eventualmente um a três substituintes seleccionados de entre átomos de halogé nio, grupos alquilo C^-C^ ou grupos alcoxi C^-Cg, sendo preferi da a substituição simples especialmente na posição para.

Exemplos para os grupos alquilo C^-Cg são os grupos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo e i-butilo. 0 grupo arilo pode por exemplo ser um grupo fenilo ou naftilo, sendo preferido o grupo fenilo. São exemplos de átomos de halogénio e de grupos alquilo C^-C^ que constituem os substi tuintes dos grupos arilo, os anteriormente definidos em relação com os grupos R e R'. São exemplos de grupos alcoxi que constituem igualmente substituintes dos grupos arilo os grupos metoxi, etoxi e n-propoxi. 2 R significa um grupo alquilo C-^-C^ de cadeia linear ou ramificada que pode não ser substituído ou pode ser substituído com um ou vários átomos de halogénio, grupos alcoxi ou resíduos de fenilo, São exemplos para os grupos alquilo C^-C^ os grupos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n--butilo, i-butilo ou terc-butilo, sendo preferidos os grupos me tilo, etilo ou terc-butilo. No caso de uma substituição com os referidos substituintes, é preferida uma substituição simples especialmente no átomo de carbono terminal. São exemplos de áto mos de halogénio que constituem os substituintes dos grupos alquilo C^-C^ igualmente átomos de flúor, cloro ou bromo, sendo 4 τ

preferidos os átomos de flúor ou cloro. São exemplos de grupos alcoxi C, -C, que podem igualmente constituir substituintes dos 1 J 2 grupos alquilo C^-C^ representados por R os grupos metoxi, eto xi e n-propoxi, sendo preferidos os grupos metoxi ou etoxi.

De preferência Y tem o significado de = NH ou = N - C - OR2 ,

II 0 2 sendo especialmente preferido o significado de =NH, em que R possui os significados anteriormente definidos e representa de preferência um grupo etilo ou terc-butilo.

Um grupo preferido dos compostos da pre sente invenção caracteriza-se por A representar um átomo de enxofre e B um átomo de carbono, R representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-C^ ou um grupo hidroximetilo e R1 significar um átomo de hidrogénio, um grupo nitro, um grupo cia no ou um átomo de halogénio, X representar um dos grupos

-(CH„) -NH- 2 m

-NH(CH2)m~NH-, -0(CH2)n-NH- e -(CH2)n)-NH-, em que k pode tomar o valor 2 ou 3, m pode tomar o valor 2, 3, 4, 5ou6en pode tomar o valor 0, 1, 2, 3ou4eY representar o grupo =NH.

Um outro grupo preferido dos compostos da presente invenção caracteriza-se por A representar um átomo de azoto ou o grupo -N-CH3 e B um átomo de carbono, R representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^ e R' signi ficar um átomo de hidrogénio, um grupo nitro, um grupo cíano ou um átomo de halogénio e Y representar o grupo =NH. São compostos especialmente preferidos deste grupo os compostos em que R é um grupo metilo e R' é um grupo nitro. 5

Um outro grupo preferido dos compostos da presente invenção caracteriza-se por A representar um átomo de carbono e B um átomo de azoto, R representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R' significar um átomo de hidrogé nio, um grupo nitro, um grupo ciano ou um átomo de halogénio e Y representar o grupo =NH. São especialmente preferidos os compostos específicos apresentados seguidamente: 5-[4-[4-[3-(lH-Imidazolil-4)-propilamino-iminometileno]-pipera-zinil-1]-3-nitrofenil]-6-metil-3H,6H-1,3,4-tiadiazina-2-ona bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. N^-[3-(lH-Imidazolil-4)-propil]-N3-[1-[4-(6-metil-2-oxo-3,6-di--hidro-1,3,4-tiadiazinil-5)-2-nitro-fenil]-piperidinil-4]-guani dina bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. 5-[4-[4-[3-(lH-Imidazolil-4)-propilamino-iminometileno]-pipera-zinil-1]-3-nitro-fenil]-3H,6H-l,3,4-tiadiazina-2-ona bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. N1-[3-(lH-Imidazolil-4)-propil]-N3-[1-[4-(2-oxo-3,6-di-hidro-l, 3,4-tiadiazinil-5)-2-nitro-fenil]-piperidinil-4]-guanidina bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados do modo seguinte:

Os compostos da fórmula geral I em que A, B, R, R' e X possuem os significados anteriormente definidos e Y representa um dos grupos 1 2 =NH, = N - C - R e = N - C - OR ,

II II 0 0

em que R3 podem ser ral II 2 e R possuem os significados anteriormente definidos, preparados fazendo reagir um composto da fórmula ge-

(II) • em que A, B, R, R', X e Y possuem os significados anteriormente 6

definidos e L representa um grupo alguiltio C^-C^, um grupo fe-niltio, um grupo alcoxi C-^-C^ ou um 9ruP° fenoxi, com um compos_ to da fórmula III

(III) de modo a obter um composto da fórmula geral I.

Os compostos referidos podem também ser preparados fazendo reagir um composto da fórmula geral IV

em que Y e L possuem os significados anteriormente definidos em relação ã primeira variante processual, com um composto da fórmula V R R'

em que A, B, R, R' e X possuem os significados anteriormente d£ finidos.

Em ambas as variantes processuais os grupos destacáveis dos compostos das fórmulas II e IV significam de preferência um grupo alquiltio C-^-C^, especialmente o grupo metiltio, e o grupo fenoxi. Os compostos das fórmulas gerais II e IV são de preferência utilizados numa proporção de 1:1 até 0,8:1, de modo especialmente preferido em quantidades equimolares, em relação ao composto da fórmula geral III ou V, respectivamente. As reacções são realizadas num solvente polar, como o acetonitrilo, a piridina, a dimetilformamida ou um álco-

ol, de preferência um álcool secundário ou terciário, como por exemplo o isopropanol, e a uma temperatura entre 20QC e a tempe ratura de refluxo do solvente utilizado.

Os compostos da fórmula geral I em que A, Bf R, R' e X possuem os significados anteriormente definidos e Y representa o grupo =NH, podem ser preparados por hidrólise por via ácida ou básica de um composto da fórmula geral Ia

(la)

HN-N em que A, B, R, e X possuem os significados anteriormente definidos e Y' representa um dos grupos = N - C - R1 ou = N - C - OR2 ,

II II 0 0 1 2 em que R e R possuem os significados anteriormente definidos, de modo a obter um composto da fórmula geral I em que Y representa o grupo =NH, e eventualmente de descarboxilação. A hidrólise ácida é levada a efeito por exemplo num ácido mineral, como ácido clorídrico ou ácido bronu drico ou ácido sulfúrico, e a uma temperatura entre 20 e 100QC. Eventualmente pode ser vantajoso, por exemplo quando Y' representa o grupo = N - C - OR2 ,

II

O utilizar condições reaccionais não aquosas. Estes métodos suaves, que podem ser efectuados de preferência à temperatura ambi^ ente, são por exemplo a solvõlise com ácido trifluoroacético num hidrocarboneto clorado, como o diclorometano ou o clorofórmio, ou a reacção com brometo de hidrogénio em ácido acético glacial. • A hidrólise básica é efectuada numa so- . lução diluída como um carbonato alcalino ou alcalinoterroso ou 8

um hidróxido alcalino ou alcalinoterroso em água, álcoois inferiores ou misturas destes a uma temperatura desde a temperatura ambiente até ã temperatura de refluxo do solvente utilizado.

Os compostos da presente invenção da fórmula geral I em que A, B, R, R e X possuem os significados anteriormente definidos e Y representa um átomo de oxigénio, po dem ser preparados fazendo reagir um composto da fórmula geral VI o (VI) z z

em que Z representa um átomo de halogénio, um grupo triclorome-toxi ou um resíduo de um azol ou benzazol ligado através de um átomo de azoto com pelo menos dois átomos de azoto no anel pentagonal, sucessivamente com um composto da fórmula geral V

em que A, B, R, R' e X possuem os significados anteriormente de finidos, e com um composto da fórmula geral III

Nesta variante processual, a ordem das reacçóes do composto da fórmula geral VI com os compostos das fórmulas V e III é uma qualquer, no entanto de preferência faz--se em primeiro lugar reagir o composto da fórmula VI com um composto da fórmula V e em seguida com o composto da fórmula III. As reacçóes são habitualmente efectuadas num único reactor, . isto ê, os intermediários não são isolados nem purificados. * São exemplos de um azol ou benzazol de- 9 h finidos por Z os anéis de imidazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, benzimidazol ou benzotriazol. Um composto preferido da fórmula geral VI é o Ν,Ν'-carbonildiimidazol. As reacções são realizadas num solvente inerte, por exemplo um hidrocarboneto halogena do, como o diclorometano, um éter, por exemplo o tetra-hidrofu-rano, ou solventes polares, como o acetonitrilo ou a dimetilfor mamida. As temperaturas da reacção podem situar-se entre -20QC e o ponto de ebulição do solvente usado. Quando, na fórmula geral VI, Z significa um átomo de halogénio, é conveniente a utilização de um aceitador de ácido, como por exemplo uma amina terciária, como trietilamina ou piridina.

Os compostos obtidos de acordo com qual quer das variantes processuais da presente invenção são isolados e purificados segundo as técnicas habituais, por exemplo por recristalização, por cromatografia preparativa ou por outras técnicas. Os compostos obtidos de acordo com as várias variantes processuais podem ser eventualmente transformados num seu sal fisiologicamente aceitável. Estes sais podem ser formados por exemplo com ácidos minerais, como ácido clorídrico, bromí-drico ou iodídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfõrico, ácido nítrico ou ácido sulfúrico, ou com ácidos orgânicos, como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido fenilacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumãrico, ácido metanos-sulfõnico, ácido embónico, etc..

Os compostos da presente invenção da fórmula geral I podem apresentar-se tanto numa série de formas tautómeras como também em várias formas estereoisõmeras. A presente invenção abrange por conseguinte para além dos sais e hi-dratos dos compostos anteriormente descritos da fórmula geral I também todas as formas tautómeras e estereoisõmeras.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados de qualquer dos modos possíveis para administração. A presente invenção abrange por conseguinte também as composições farmacêuticas utilizáveis para medicina humana ou vete rinária que contêm pelo menos um dos compostos da presente invenção. Estas composições farmacêuticas podem ser preparadas de • forma tradicional usando uma ou várias substâncias veiculares 10

ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos da presente invenção podem por conseguinte ser formulados para administração oral, bucal, tópica, parenteral ou rectal.

Para a administração oral a composição farmacêutica pode apresentar-se sob a forma por exemplo de comprimidos, cápsulas, pós, soluções, xaropes ou suspensões, que podem ser preparados do modo habitual usando aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Para a administração bucal a composição farmacêutica pode tomar a forma de comprimidos ou saquetas, que podem ser preparados do modo habitual.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para a administração parenteral por meio de in-jecção de ampolas ou de perfusão continua. As formulações para a injecção podem ser preparadas sob a forma de unidades de dosa gem em ampolas ou em recipientes de várias doses com adição de conservantes. As composições farmacêuticas podem tomar formas como suspensões, soluções ou emulsões em substâncias veiculares oleosas ou aquosas e podem conter aditivos de formulação, como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes.

Em alternativa a substância activa pode encontrar-se também sob a forma de pó para a reconstituição com um veículo apropriado, por exemplo água estéril isenta de piro-génios, antes da utilização.

Os compostos da presente invenção podem também ser formulados para administração rectal, por exemplo em supositórios ou sob a forma de clisteres de retenção, que podem conter por exemplo as bases habituais de supositórios, como man teiga de cacau e outros glicéridos.

Para uso tópico os compostos da presente invenção podem ser formulados sob a forma de pomadas, cremes, géis, loções, pós ou pulverizações do modo habitual.

Para a administração oral a dose diária apropriada dos compostos da presente invenção é de 1 a 4 doses até um total de 5 mg a 1 g/dia, de acordo com o estado do paciente. Em alguns casos pode ser eventualmente necessário um afaj3 • tamento das quantidades referidas em função do comportamento in 11 ϊ

dividual perante a substância activa ou o tipo de formulação e o momento ou o intervalo em que a administração tem lugar. Deste modo, ocorrem casos por exemplo em que podem ser suficientes quantidades inferiores ao mínimo referido, enquanto que em outros casos o limite superior mencionado terá de ser ultrapassado.

Os derivados de diazina da presente invenção da fórmula geral I apresentam actividades cardiovasculares notáveis, especialmente cardiotónicas, e são por conseguinte apropriados para o tratamento e para a profilaxia de doenças cardíacas e da circulação.

De facto estes compostos apresentam uma actividade inotropa excelente em cobaias narcotizadas após admi nistração intravenosa.

Caracterização hemodinâmica em cobaias narcotizadas (administração i. v.) a) Método

Narcotizaram-se os animais com uretano (1,5 g/kg). A fim de controlar os volumes respirados instalou-se uma cânula na traqueia. Em seguida efectuou-se uma operação para pór as duas carõtidas a descoberto? na carótida direita introduziu -se um cateter (3F) que foi em seguida empurrado com registo contínuo da pressão através da aorta ascendente no ventrículo esquerdo. Conseguiu-se reconhecer a passagem da vãjL vula aórtica através da curva de pressão ventricular esquer da típica. Através da carótida esquerda empurrou-se uma antena de um termistor para a termodiluição (3F, F. Edwards) no arco da aorta. A antena do termistor tem simultaneamente um lúmen para o registo da pressão sanguínea arterial. Para a aplicação da injecção fria (0,2 ml NaCl a 0,9%, 15QC) colocou-se através da veia jugular direita um cateter antes da aurícula direita.

Todas as substâncias foram dissolvidas em solução salina fi siológica e foram introduzidas através da veia jugular esquerda (volume de perfusão 0,02 ml/min)? a administração - 12 -

foi efectuada após estabilização hemodinâmica e com bloqueio ^(metoprolol 2 mg/kg i. m.). Todos os parâmetros circulató rios foram registados continuamente num registador ligado directamente. A contratibilidade (dp/dt) foi relacionada com a curva de volume, b) Valores medidos

Exemplo Nô. Dose Acréscimo máximo da pg/kg/min Contractibilidade LV dp/dt 1 5,0 + 193 % 2 o .» o + 126 % 3 1—1 o o + 96 %

Os exemplos que se seguem destinam-se a elucidar a invenção.

Todos os produtos intermédios foram por norma analisados por cromatografia em camada fina para verifica ção da pureza, tendo-se usado para a detecção luz UV bem como pulverizações com reagentes como azul fixo B/soda cáustica. A cromatografia em camada fina foi efectuada em placas de gel de sílica Polygram SIL (Machery-Nagel). Efectuou-se croma tografia preparativa usando gel de sílica Merck Art. NQ. 7734 e 7749.

Para os agentes de eluição são usadas as seguintes abreviaturas: A diclorometano: metanol 80:20 B acetato de etilo : metanol : amoníaco conc. 80:18:2 C diclorometano : metanol : amoníaco conc. 80:13:2 D diclorometano : metanol : amoníaco conc. 60:30:10 E * acetato de etilo : tampao 60:40 F acetato de etilo : tampão 50:50 G diclorometano : metanol 90:10 H diclorometano : metanol : amoníaco conc. 90:9:1 I diclorometano : acetonitrilo 90:10 * Tampão: metanol : amoníaco conc saturado com cloreto de amónio 95:5 13

Preparação do composto de partida 5—_(4—Cloro—3—nitro—f en±l)_—6 —metil—3Η^6Η—1^3 j^4—t±aâ±a.z iiia—2“-°na

Fizeram-se reagir 29,3 g (100 mmol) de -bromo-4-cloro-3-nitro-propiofenona e 14,2 g (134 mmol) de h:L drazina-tiocarboxilado de metilo em 400 ml de etanol abs. com 22 g de uma solução a 23% de cloreto de hidrogénio em isopropa-nol e aqueceu-se durante 3,5 horas sob refluxo. Concentrou-se em seguida a solução obtida sob vácuo até cerca de 100 ml e arrefeceu-se em banho de gelo a 2QC. Separou-se por filtração o sélido precipitado e secou-se sob vácuo. Por nova concentração das águas mães e diluição com 50 ml de diclorometano obteve-se uma segunda fracção. O rendimento total foi de 25,6 g (90%) de cristais amarelos claros com um p.f. de 168 - 169QC. C10HgClN3O3S (285,71) EXEMPLO 1 N1-[3-(lH-Imidazolil-4)-propil]-N3-[2-[[4-(6-metil-2-oxo-3,6-di--hidro-1,3,4-tiadiazinil-5)-2-nitro-fenil]-amino]-etil]-guanidi-

a) 5-[4-(2-Aminoetil)-amino-3-nitro-fenil]-6-metil-3H,6H-tia-diazina-2-ona

Aqueceram-se 5,7 g (20 mmol) de 5-(4-cloro-3-nitro-fenil)--6-metil-3H,6H-l,3,4-tiadiazina-2-ona e 4,0 ml (60 mmol) de 14

etilenodiamina em 40 ml de dioxano durante 2 horas sob refluxo.

Adicionou-se a mistura reaccional arrefecida a uma solução de 2 g de carbonato de potássio em 50 ml de água e extraiu--se três vezes a fase aquosa com 30 ml em cada extracção de clorofõrmio/metanol (80/20 v/v). O óleo obtido após secagem e evaporação à secura das fases orgânicas reunidas foi submetido a cromatografia em gel de sílica com o eluente A e deu, após concentração da fracção principal e cristalização do resíduo a partir de metanol/água, 1,82 g (26%) de cristais amarelos alaranjados com um p.f. de 165-168QC. C12H15N5°3S (309'35)

Rf = 0,27 (Eluente B)

Iodeto de S-Metil-N-[2-[[4-(6-metil-2-oxo-3,6-di-hidro-l,3, 4-tiadiazinil-5)-2-nitro-fenil]-amino]-etil]-isotiurónio

Aqueceram-se 1,40 g (4,5 mmol) de 5-[4-(2-aminoetil)-amino--3-nitro-fenil]-6-metil-3H,6H-tiadiazina-2-ona e 1,24 g (5 mmol) de iodidrato de ditiocarbamato de S,S-dimetilo em 60 ml de acetonitrilo durante 8 horas sob refluxo. O produto impuro obtido após evaporação do solvente sob vácuo foi submetido a cromatografia em gel de sílica com o eluente A e deu, após concentração da fracção principal sob vácuo 1,62 g (71%) de um sólido amorfo amarelo alaranjado. C14H19JN603S2 (510,38)

Rf = 0,38 (Eluente C) Ν'1·- [3- (lH-Imidazolil-4)-propil] -N^- [2- [ [4- (6-metil-2-oxo-3, 6-di-hidro-l,3,4-tiadiazinil-5)-2-nitro-fenil]-amino]-etil]--guanidina

Agitaram-se durante 3 dias à temperatura ambiente 1,60 g 15

(3/13 mmol) do iodeto de isotiurõnio obtido em b) e 0,395 g (3,13 mmol) de 3-(lH-imidazolil-4)-propilamina em 30 ml de dimetilformamida. Concentrou-se a mistura reaccional sob vã cuo, em seguida tratou-se com 20 ml de uma solução a 20% de carbonato de potássio e extraiu-se com 3 x 30 ml de uma mi£3 tura clorofórmio/metanol (80/20 v/v). Secaram-se as fases orgânicas reunidas, filtraram-se e evaporaram-se à secura sob vácuo.

Por purificação cromatográfica dupla do produto impuro em gel de sílica com os eluentes D e E obtiveram-se 0,15 g (10%) de um pó vermelho alaranjado amorfo que fundiu com amolecimento a 135-145QC. C19H25N9°3S (459'53>

Rf = 0,48 (Eluente F) 1,37 (d) 3H 1,68 (quin) 2H 2,45 (m) 2H 2,9-3,6 (m) 6H 4,64 (q) 1H 6,69 (s) 1H 7,19 (d) 1H 7,45 (s) 1H 7,93 (dd) 1H 8,36 (d) 1H 8,6 (larga) 5H permutável com D20 ppm.

Dados de 1H-NMR (DMSO-dg, TMS como padrão interno) EXEMPLO 2 N^-[3-(lH-Imidazolil-4)-propil]-N^-[3-[[4-(6-metil-2-oxo-3,6-di- -hidro-1,3,4-tiadiazinil-5)-2-nitro-fenil]-amino]-propil]-guani- dina

16

a) 5-[4-(2-Aminopropil)-amino-3-nitro-fenil]-6-metil-3H,6H-1, 3,4-tiadiazina-2-ona

De modo análogo ao do Exemplo la) obtiveram-se, a partir de 8,57 g (30 mmol) de 5-[4-cloro-3-nitro-fenil]-6-metil-3H,6H--l,3,4-tiadiazina-2-ona e 7,5 ml (90 mmol) de 1,3-diamino-propano, 7,27 g (75%) de um sólido vermelho alaranjado com um p.f. de 192-193QC. C13H17N5°3S (323,38)

Rf = 0,43 (Eluente C) b) Iodeto de S-Metil-N-[3-[[4-(6-metil-2-oxo-3,6-di-hidro-l,3, 4-tiadiazinil-5)-2-nitro-fenil]-amino]-propil]-isotiurónio

De modo análogo ao do Exemplo lb) obtiveram-se, a partir de 1,60 g (5 mmol) de 5-[4-(3-aminopropil) -amino-3-nitro-fenil]-· -6-metil-3H,6H-l,3,4-tiadiazina-2-ona e 1,37 g (5,5 mmol) de iodidrato de ditiocarbamato de S,S-dimetilo, 1,4 g (53%) de um sólido amorfo vermelho alaranjado. C15H21IN603S2 (524,41)

Rf = 0,4 (Eluente A) c) N^-[3-(lH-Imidazolil-4)-propil]-N^-[3-[[4-(6-metil-2-oxo-3 -di-hidro-1,3,4-tiadiazinil-5) -2-nitro-fenil] -amino] -propil]-· -guanidina

Obteve-se o composto em epígrafe a partir de 1,26 g (2,5 mmol) do sal de isotiurónio obtido em b) e 0,32 g (2,6 mmol) - de 3-(lH-imidazolil-4)-propilamina de modo análogo ao do Exemplo lc). O produto purificado por cromatografia foi cristalizado a partir de etanol com um rendimento de 0,21 g (18%) sob a for ma de um sólido vermelho tijolo com um domínio de fusão de 139-143QC. C20H27N9°3S (473/56)

Rf = 0,44 (Eluente F) 17

Dados de H-NMR (DMSO-d 6' TMS como padrão interno) 1,37 (d) 3H 1,61-1,96 (m) 4H 2,48 (t) 2H 3,0-3,6 (m) 6H 4,55 (q) 1H 6,72 (s) 1H 7,12 (d) 1H 7,50 (s) 1H 7,92 (dd) 1H 8,38 (d) 1H 8,5 (larga) 5H, permutável com D20 ppm. EXEMPLO 3 5-[4-[4-[3-(lH-Imidazolil-4)-propilamino-iminometileno]-pipera-zinil-1]-3-nitro-fenil]-6-metil-3H,6H-1,3,4-tiadiazina-2-ona

Aqueceram-se 9,0 g (31,5 mmol) de 5-(4-cloro-3-nitro-fenil)--6-metil-3H,6H-1,3,4-tiadiazina-2-ona e 8,1 ml (94,4 mmol) de piperazina em 50 ml de dioxano durante 2 horas sob reflu xo.

Filtrou-se a mistura reaccional arrefecida, evaporou-se o resíduo obtido e recristalizou-se a partir de metanol. Obtiveram-se 8,6 g (81%) de cristais vermelhos alaranjados com um p,f. de 190-192QC. C14H17N5°3S (335,39)

Rf = 0,47 (Eluente C) 18

b) Iodidrato de 5-[4-[4-Metiltio-iminometileno-piperazinil-l]--3-nitro-fenil]-6-metil-3H,6H-1,3,4-tiadiazina-2-ona

Aqueceram-se 8,0 g (24 mmol) de 5-[4-(piperazinil)-3-nitro--fenil]-6-metil-3H,6H-1,3,4-tiadiazina-2-ona e 9,7 g (39 mmol) de iodidrato de ditiocarbamato de S,S-dimetilo em 180 ml de acetonitrilo durante 13 horas sob refluxo. O produto de partida não transformado foi eliminado por fil^ tração apôs arrefecimento a temperatura ambiente e o filtra do foi evaporado sob vácuo. O produto impuro obtido foi sub metido a cromatografia em gel de sílica com o eluente G e deu apôs evaporação do solvente e cristalização das fracções do produto com acetato de etilo/metanol 4,25 g (33%) de cristais vermelhos alaranjados com um p.f. de 193-196QC. C16H21IN6°3S2 <536'42>

Rf = 0,62 (Eluente H) c) 5-[4-[4-[3-(lH-Imidazolil-4)-propilamino-iminometileno]-pi-perazinil-1]-3-nitro-fenil]-6-metil-3H,6H-1,3,4-tiadiazina--2-ona

Agitaram-se durante 30 horas â temperatura ambiente 2,52 g (4,7 mmol) do iodeto de isotiurõnio obtido em b) e 0,64 g (5,1 mmol) de 3-(lH-imidazolil-4)-propilamina em 25 ml de dimetilformamida. Concentrou-se a mistura reaccional sob vá cuo, tratou-se o resíduo com 20 ml de uma solução saturada de carbonato de potássio e extraiu-se duas vezes com 50 ml de uma mistura diclorometano/metanol (80/20 v/v). Secaram--se as fases orgânicas reunidas com carbonato de potássio e evaporaram-se â secura sob vácuo.

Submeteu-se o produto impuro obtido a cromatografia em gel de sílica com o eluente F. Reuniram-se as fracções que continham o produto, extrairam-se duas vezes com uma solução de carbonato de potássio a 10%, secaram-se e evaporaram-se sob vácuo.

Apôs trituração do resíduo com acetato de etilo obtiveram--se 0,68 g (30%) de um sólido amarelo alaranjado amorfo. 19 C21H27N9°3S Rf = 0,32 (485,57) (Eluente E)

Dados de ^H-NMR (DMSO-dc, o TMS como padrão interno) 1,46 (d) 3H 1,62 (quin) 2H 2,56 (t) 2H 3,0-3,8 (m) 10H 4,79 (q) 1H 6,79 (s) 1H 7,39 (d) 1H 7,55 (s) 1H i—1 O 00 (d) 1H 8,25 (s) 1H 9,5 (larga) 3H, permutável com 0 ppm EXEMPLO 4 N^-[3-(lH-Imidazolil-4)-propil]-N^-terc-butoxicarbonil-N3-[1-[4--(6-metil-2-oxo-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazinil-5)-2-nitro-fe- nil]-piperidinil-4]-guanidina h3c 0

CH 3

H

a) 5-[4-(4-Ftalimido-piperidinil-l)-3-nitro-fenil]-6-metil-3H, 6H-1,3,4-tiadiazina-2-ona

Aqueceram-se 7,79 g (27,3 mmol) de 5-(4-cloro-3-nitro-fenil)_ -6-metil-3H,6H-l,3,4-tiadiazina-2-ona, 6,91 g (30,0 mmol) de 4-ftalimido-piperidina e 4,2 ml (30 mmol) de trietilami-na em 150 ml de dioxano durante 8 horas sob refluxo.

Após arrefecimento evaporou-se a suspensão obtida à secura sob vácuo, retomou-se o resíduo em 100 ml de água e agitou- 20

-se durante 10 min. Separou-se por filtração o sólido obti do e secou-se sob vácuo a 75QC.

Obtiveram-se 12,2 g (93%) de cristais amarelos alaranjados com um p.f. de 267-269QC. (Eluente I) C23H21N5°5S Rf = 0,50 b) 5-]4-(4-Aminopiperidinil-l)-3-nitro-fenil]-6-metil-3H,6H--1,3,4-tiadiazina-2-ona

Aqueceram-se 8,0 g (16,7 mmol) do composto de ftalimido obtido em a) em 110 ml de etanol com 4,0 ml (83,5 mmol) de hi drato de hidrazina durante 1 hora sob refluxo.

Após arrefecimento ã temperatura ambiente separou-se por filtração o sólido precipitado e evaporou-se o filtrado sob vácuo. Triturou-se o resíduo em 100 ml de água, filtrou-se o sólido que precipitou e secou-se sob vácuo.

Obtiveram-se 4,65 g (80%) de um sólido vermelho alaranjado com um p.f. de 154-157QC. C15H19N5°3S (349,41)

Rf = 0,39 (Eluente F) 1 2 3 c) N -[3-(lH-Imidazolil-4)-propil]-N -terc-butoxicarbonil-N - -[1-[4-(6-metil-2-oxo-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazinil-5)-2- -nitro-fenil]-piperidinil-4]-guanidina

Agitou-se durante 2 horas ã temperatura ambiente 1,00 g (2,80 mmol) da amina obtida em b) com 0,90 g (2,87 mmol) de N--(terc-butoxicarbonil)-imidocarboxilato de difenilo em 20 ml de acetonitrilo.

Adicionaram-se 0,36 g (2,86 mmol) de 3-(lH-imidazolil-4)--propilamina e aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 12 horas. Evaporou-se a solução arrefecida sob vácuo e submeteu-se o resíduo a cromatografia em gel de sílica com o eluente F. As fracçóes que continham o produto deram após concentração ã secura sob vácuo uma espuma corada de alaranjado que cristalizou a partir de 20 ml de acetoni- 21 trilo apos aquecimento.

Obtiveram-se 0,84 g (49%) de cristais amarelos alaranjados com um p.f. de 221-223QC. C27H37N905S (599,72) Rf = 0,5 (Eluente H) Dados de ’έ-ΝΜΗ (DMSO-dg, TMS como padrão interno) 1,38 (s) 9H 1,46 (d) 3H 1,5-2,0 (m) 6H 2,50 (t) 2H 2,9-3,4 (m) 7H 4,79 (q) 1H 6,78 (s) 1H 7,37 (d) 1H 7,52 (s) 1H 7,96 (dd) 1H 8,20 (d) 1H 9,00 (larga) 2H permutável com D20 ppm EXEMPLO 5 5-[4-[4-[3-(lH-Imidazolil-4)-propilamino-(terc-butoxicarbonil)--iminometileno]-piperazinil-1]-3-nitro-fenil]-6-metil-3H,6H-1, 3,4-tiadiazina-2-ona

Agitaram-se durante 16 horas à temperatura ambiente 9,0 g (26,8 mmol) de 6-metil-5-[4-(piperazinil-1]--3-nitro-fenil]-3H,6H-1,3,4-tiadiazina-2-ona e 8,4 g (26,8 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-imidocarboxilato de difenilo em 60 ml de acetonitrilo. Após adição de 3,4 g (26,8 mmol) de 3-(lH- 22 * i

-imidazolil-4)-propilamina aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 8 horas. Submeteu-se o óleo obtido por evaporação do solvente sob vácuo a cromatografia em gel de sílica com o eluente G. A partir da fracção principal obtiveram-se após evaporação à secura 10,2 g (65%) de um sólido amarelo alaranjado amorfo. C26H35N9°5S (585,69)

Rf = 0,3 (Eluente H) 1,37 (s) 9H 1,47 (d) 3H 1,78 (m) 2H 2,45-2,6 (m) 2H 3,0-3,55 (m) 10H 4,80 (q) 1H 6,74 (s) 1H 7,37 (d) 1H 7,53 (s) 1H 7,99 (dd) 1H CM 00 (d) 1H 11,76 (s) 1H permutável com D2O ppm.

Dados de ^H-NMR (DMSO-dg, TMS como padrão interno) EXEMPLO 6 3-Ciano-5-[4-[4-[3-(1H-imidazolil-4)-propilamino-(terc-butoxi-carbonil)-iminometileno]-piperazinil-1]-fenil]-6-metil-3H,6H-1, 3,4-tiadiazina-2-ona

H3C CH, 0=<

N ' xO η I N o-V XCH3

.N

H > \

Agitaram-se, durante 6 horas a 40QC, 1,5 23

* ‘ k g (4,8 mmol) de 5-[3-ciano-4-(piperazinil)-fenil]-6-metil-3H,6H -1,3,4-tiadiazina-2-ona e 1,5 g (4,8 xnmol) de N-(terc-butoxicar bonil)-imidocarboxilato de difenilo em 25 ml de acetonitrilo. Adicionaram-se 0,6 g (4,8 mmol) de 3-(lH-imidazolil-4)-propil-amina e aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 9 horas. Purificou-se o produto impuro obtido por evaporação do solvente sob vácuo por cromatografia em gel de sílica em primei ro lugar com o eluente G e uma segunda vez com o eluente H. Obtiveram-se 0,35 g (13%) do composto em epígrafe sob a forma de um sólido creme amorfo. C27H35N9°3S (565'70> Rf = 0,5 (Eluente A) Dados de ^H-NMR (DMSO-dr, 6 como padrão interno) 1,37 (s) 9H 1,46 (d) 3H 1,78 (m) 2H 2,51 (t) 2H 3,0-3,6 (m) 10H 4,77 (q) 1H 6,73 (s) 1H 7,24 (d) 1H 7,51 (s+larga) 2H 1H permutável com d2o 8,03 (dd) 1H 8,10 (d) 1H 11,78 (s) 1H permutável com D20 ppm. EXEMPLO 7 N^-[3-(lH-Imidazolil-4)-propil]-N^-[1-[4-(6-metil-2-oxo-3,6-di--hidro-1,3,4-tiadiazinil-5)-2-nitro-fenil]-piperidinil-4]-guani-

24

. 2 ? -(lH-Imidazolil-4)-propil]-N -terc-butoxicarbonil-N -[1—[4—(6— -metil-2-oxo-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazinil-5)-2-nitro-fenil]--piperidinil-4]-guanidina (Exemplo 4) em 50 ml de diclorometano com 2,1 ml (28 mmol) de ácido trifluoroacético e agitou-se durante 2 dias à temperatura ambiente. Em seguida evaporou-se o solvente sob vácuo a 20QC, retomou-se o resíduo em 10 ml de solu ção saturada de carbonato de potássio e extraiu-se com 3x10 ml de isopropanol. Concentraram-se as fracções orgânicas reunidas e submeteu-se o resíduo duas vezes a cromatografia, em primeiro lugar com o eluente F e na segunda vez com o eluente E.

De cada vez concentraram-se à secura as fracções que continham o produto, retomaram-se em solução de carbonato de potássio e extrairam-se três vezes com isopropanol. Triturou-se o sólido obtido após secagem e evaporação à secura das fases orgânicas reunidas com 20 ml de água, filtrou-se e re cristalizou-se a partir de 45 ml de etanol. Obtiveram-se 0,72 g (51%) de um sólido vermelho alaranjado com um p.f. de 193-195QC. C22H29N903S (499,60)

Rf = 0,36 (Eluente E) Dados de 1H-NMR (DMS0-dc, 0 S= 1,33 (d) 3H TMS como padrão interno) 1,5-2,0 (m) 6H 2,55 (t) 2H 2,8-3,7 (m) 7H 4,44 (q) 1H 6,77 (s) 1H 7,27 (d) 1H 7,53 (s) 1H 7,96 (dd) 1H 8,0 (larga) 4H permutãvem com D20 00 1—1 o (d) 1H ppm. EXEMPLO 8 25

5—[4—[4—[3—(lH-Imidazolil-4)-propilamino-(terc-butoxicarbonil)--iminometileno] -piperazinil-1] -3-nitro-fenil] -3H,6H-1 /3,4-tia-diazina-2-ona

A partir de 4,0 g (12,5 mmol) de 5-[4--(piperazinil-1)-3-nitro-fenil]-3H,6H-1,3,4-tiadiazina-2-ona, 3,9 g (12,5 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-imidocarboxilato de difenilo e 1,56 g (12,5 mmol) de 3-(lH-imidazolil-4)-propil-amina obtiveram-se de modo análogo ao do Exemplo 5, após purifjL cação cromatográfica com o eluente C, 1,5 g (21%) de um sólido amarelo alaranjado amorfo. C25H33N9°5S (571'66) Dados de 1H-NMR (DMSO-dg, TMS como padrão interno) 1,36 (s) 9H 1,77 (quin) 2H 2,50 (t) 2H 2,9-3,7 (m) 10H 4,24 (s) 2H 6,73 (s) 1H 7,37 (d) 1H 7,51 (s) 1H 7,98 (dd) 1H 8,24 (d) 1H 11,65 (s) 1H permutável com D20 11,8 (larga) 2H permutável com D20 ppm. EXEMPLO 9 26

EXEMPLO 9 5-[4-[4-[3-(lH-Imidazolil-4)-propilamino-iminometileno]-pipera-zinil-1]-3-nitro-fenil]-3H,6H-1,3,4-tiadiazina-2-ona

De modo análogo ao do Exemplo 7 obtiveram-se a partir de 3,0 g (5,2 mmol) de 5-[4-[3-(lH-imidazolil--4)-propilamino-(terc-butoxicarbonil)-iminometileno]-piperazi-nil-1]-3-nitro-fenil]-3H,6H-1,3,4-tiadiazina-2-ona (Exemplo 8) 0,78 g (32%) de um sólido alaranjado amorfo. C20H25H9°3S (471'54) Rf = 0,4 (Eluente B) Dados de 1H-NMR (DMSO-dg, TMS como padrão interno) 1,89 (quin) 2H 2,64 (t) 2H u> o U) (m) 10H 4,13 (s) 2H 4,9 (larga) 4H permutável com D20 6,82 (s) 1H 7,31 (d) 1H 7,62 (s) 1H 7,99 (dd) 1H 8,24 (d) 1H ppm. EXEMPLO 10 1 2 -> N -[3-(lH-Imidazolil-4)-propil]-N -terc-butoxicarbonil-isn -[1-[4- 27

- (2-ΟΧΟ-3,6-di-hidro-l, 3,4-tiadiazinil-5) -2-nitro-fenil] -piperd. dinil-4]-guanidina

&

De modo análogo ao do Exemplo 4c) obtiveram-se, a partir de 1,0 g (2,98 mmol) de 5-[4-(4-aminopiperi-dinil-1)-3-nitro-fenil]-3H,6H-l,3,4-tiadiazina-2-ona, 0,93 g (2,98 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-imidocarboxilato de dife nilo e 0,37 g (2,98 mmol) de 3-(lH-imidazolil-4)-propilamina em 20 ml de dimetilformamida após cromatografia em gel de sílica com o eluente H, 0,65 g (37%) de um sólido amarelo alaranjado. C26H35N9°5S (585'69>

Rf = 0,45 (Eluente H) S= 1/37 (s) 1,5-2,0 (m)

9H 6H

Dados de 1H-NMR (DMS0-dg, TMS como padrão interno) 2,50 (t) 2H 2,9-3,4 (m) 7H 4,22 (s) 2H 6,77 (s) 1H 7,37 (d) 1H 7,51 (s) 1H 7,96 (dd) 1H 8,23 (d) 1H 11,75 (s) 1H permutável com DO 11,8 (larga) 2H permutável com d2o ppm. 28 EXEMPLO 11 5-[4-[1-[3-(lH-Imidazolil-4)-propilamino-(terc-butoxicarbonil)--iminometileno]-piperidinil-4]-amino-3-nitrofenil]-6-metil-3H, 6H-1,3,4-tiadiazina-2-ona

a) 5- [4-[1-[Fenoxi-(terc-butoxicarbonil)-iminometileno]-piperi^ dinil-4)-amino-3-nitrofenil]-6-metil-3H,6H-l,3,4-tiadiazina -2-ona

Aqueceram-se 0,80 g (2,28 mmol) de 5-[4-(piperidinil-4)-ami no-3-nitrofenil]-6-metil-3H,6H-l,3,4-tiadiazina-2-ona e 0,8 g (2,53 mmol) de N-terc-butoxicarbonil-difenilimidocarbona-to em 30 ml de acetonitrilo durante 2 horas sob refluxo.

Após evaporação do solvente sob vácuo, submeteu-se o produto impuro obtido a cromatografia através de gel de sílica com o eluente Η. A fracção principal deu, após evaporação sob vácuo, uma espuma amarela alaranjada que por trituração com metanol deu 0,80 g (62%) de cristais alaranjados com um p.f. de 207-208QC. C27H32N6OgS (568,66)

Rf = 0,68 (Eluente H) b) 5-[4-[1-[3-(lH-Imidazolil-4)-propilamino-(terc-butoxicarbonil) -iminometileno]-piperidinil-4]-amino-3-nitro-fenil]-6--metil-3H,6H-1,3,4-tiadiazina-2-ona

Aqueceram-se durante 10 horas sob refluxo 0,75 g (1,31 mmol) do composto obtido em a) com 0,17 g (1,35 mmol) de 3-(lH--imidazolil-4)-propilamina em 30 ml de acetonitrilo. Após 29

arrefecimento concentrou-se a solução sob vácuo e purificou -se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com o elu-ente Η. A fracção principal com um valor de Rf de o,37 deu, após evaporação sob vácuo, 0,43 g (55%) de um sólido amarelo alaranjado amorfo. C27H37N905S (599,72) Rf = 0,37 (Eluente H) 1,37 (s) 9H 1,46 (d) 3H 1/5-2,1 (m) 6H 2,51 (t) 2H 2,9-3,2 (m) 4H co ** 1 £» O (m) 3H 4,81 (g) 1H 6,73 (s) 1H 7,33 (d) 1H 7,50 (s) 1H 7,99 (dd) 1H 8,17 (d) 1H permutável com d2o 00 (d) 1H 11,67 (s) 1H permutável com Ώ^Ο ppm EXEMPLO 12 5-[4-[1-[3-(lH-Imidazolil-4)-propilamino-iminometileno]-piperi-dinil-4]-amino-3-nitrofenil]-3H,6H-1,3,4-tiadiazina-2-ona

De modo análogo ao do Exemplo 7 obtiveram-se, a partir de 0,43 g (0,71 mmol) de 5-[4-[1-[3-(lH-imida- 30

zolil-4)-propilamino-(terc-butoxicarbonil)-iminometileno]-pipe-ridinil-4]-amino-3-nitrofenil]-6-metil-3H,6H-1,3,4-tiadiazina--2-ona com ácido trifluoroacético em diclorometano e após purificação cromatográfica com o eluente C, 0,28 g (79%) de um sóli do amarelo alaranjado amorfo. C22H29N9°3S <499'60> Rf = 0,42 (Eluente F) Dados de 1H-NMR (DMSO-dg, TMS como padrão interno) 1,43 (d) 3H 1,4-2,05 (m) 6H 2,54 (t) 2H 2,8-3,1 (m) 4H 3,7-4,0 (m) 3H 4,70 (q) 1H 6,71 (s) 1H 7,29 (d) 1H 7,50 (s) 1H 7,7 (larga) 4H permutável com d20 OO ** o I-» (dd) 1H 8,17 (d) 1H permutável com D2° 8,43 (d) 1H ppm. EXEMPLO 13 3-[4-[4-[3-(lH-imidazolil-4)-propilamino-iminometileno]-pipera-zinil-1]-3-nitrofenil]-4,5-di-hidro-l,2,4-tiadiazina-6(1H)-ona

31

A uma suspensão de 0,85 g (lr68 mmol) de 3-[4-[4-(metiltio-iminometileno)-piperazinil-1)-3-nitrofe-nil]-4,5-di-hidro-l,2,4-tiadiazina-2-ona em 20 ml de DMF adicio naram-se 0,23 g (1,83 mmol) de 3-(lH-imidazolil-4)-propilamina e agitou-se a mistura reaccional durante 36 horas a 50QC. Separou-se o precipitado que se formou, secou-se e submeteu-se a cromatografia em gel de sílica com metanol/diclorometano/amonía co conc. numa proporção de 10:5:2 como eluente. Reuniram-se as fracções que continham o produto ácido (Rf = 0,43) e evaporaram -se sob vácuo. Cristalizou-se o resíduo obtido com etanol absoluto, obtendo-se 0,26 g (25%) de um sólido amarelo alaranjado amorfo. C20H26N10°3 (454'50>

Rf = 0,5 (Eluente: metanol/diclorometano/amoníaco conc. 10:5:2)

Dados de 1H-NHR (DMSO-dg, TMS como padrão interno) 1,84 (quin) 2H 2,56 (t) 2H OO o 1 OJ ·. 00 (m) 12H 00 r-~ (s) 1H 7,23 (d) 1H 7,55 (s) 1H 8,02 (dd) 1H t—1 V 00 (larga) 2E, permutável com D2O 8,35 (d) 1H 8,6 (larga) 3H permutável com D2O ppm. 32

Claims

REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparação de derivados de diazina da fórmula geral I

em que A representa um átomo de enxofre e B representa um átomo de carbono ou um dos dois átomos A e B representa um átomo de azoto não substituído ou substituído por um grupo alquilo C^-C^ e o outro significa um átomo de carbono, R significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-C^ ou um grupo hidroximetilo e R' significa um átomo de hidrogénio, um grupo nitro, um grupo ciano ou um átomo de halogénio, X representa um dos grupos

-NH(CH0) -NH-, -0(CH„) -NH- e -(CEL·) -NH-, em que k pode tomar l m à n ^ n o valor 2 ou 3, m o valor 2, 3, 4, 5ou6eno valor 0, 1, 2, • 3 ou 4, e Y representa um átomo de oxigénio ou um dos grupos 33

= NH , = N - C - R1 e = N - C II II 0 0 1 em que R representa um grupo alquilo C,-C do ou um grupo arilo eventualmente substituído com um ou vários átomos de halogénio, grupos alquilo C^-C^ ou grupos alcoxi C^--C^ e significa um grupo alquilo C-^-C^ linear ou ramificado eventuamente substituído com um ou vários átomos de halogénio, grupos alcoxi C^-C^ ou resíduos de fenilo, bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado por (a) para a preparação de compostos da fórmula geral I

em que A, B, R, R' e X possuem os significados anteriormen te definidos e Y representa o grupo =NH, = N - C - OR2, II 0 = N - C - R1 ou II 0 1 2 em que R e R possuem os significados anteriormente definidos,

em que A, B, R, R", X e Y possuem os significados anteriormente definidos e L representa um grupo alquil-tio C^-C^, feniltio, alcoxi C-^-C^ ou fenoxi, com um composto da fórmula III 34

de modo a obter um composto da fórmula geral I ou fazer reagir um composto da fórmula geral IV

(IV) em que Y e L possuem os significados anteriormente de finidos em relação a (a^), com um composto da fórmula V

em que A, B, R, R' e X possuem os significados anteriormente definidos, de modo a obter um composto da fórmula geral I ou (b) para a preparação de compostos da fórmula geral I em que A, B, R, R' e X possuem os significados anteriormente defi^ nidos e Y representa o grupo =NH, hidrolisar por via ácida ou básica um composto da fórmula geral Ia

em que A, B, R, R' e X possuem os significados anteriormen 35

te definidos e Y' representa um dos grupos = N - C - R1 ou = N - C - OR2 II II 0 0 1 2 em que R e R possuem os significados anteriormente definidos, de modo a obter um composto da fórmula geral I, ou (c) para a preparação de compostos da fórmula geral I em que A, B, R, R1 e X possuem os significados anteriormente defjÍ nidos e Y representa um átomo de oxigénio, fazer reagir um composto da fórmula geralVI 0 Z

(VI) em que Z representa um átomo de halogénio, um grupo triclo rometoxi ou um resíduo de um azol ou benzazol ligado através de um átomo de azoto com pelo menos dois átomos de azo to no anel pentagonal, sucessivamente com um composto da fórmula geral V

em que A, B, R, R' e X possuem os significados anteriormen te definidos, e com um composto da fórmula geral III

(III) de modo a obter um composto da fórmula geral I e eventualmente transformar o composto da fórmula geral I obtido de acordo com qualquer das variantes processuais (a) a (c) de modo conhecido em si num seu sal fisiológica mente aceitável. 36

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula I em que A representa um átomo de enxofre e B um átomo de carbono, R repre senta um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-C^ ou um grupo hidroximetilo e R' representa um átomo de hidrogénio, um gru po nitro, um grupo ciano ou átomo de halogênio, X representa um dos grupos

-NH(CH„) -NH-, -0(CH„) -NH- e -(CH9) )-NH-, em que k pode tomar z m £λ π z ω o valor 2 ou 3, m o valor 2, 3, 4, 5ou6eno valor 0, 1, 2, 3 ou 4, e Y representa o grupo =NH, bem como um dos seus sais fisiológicamente aceitáveis. - 38 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula geral I em que A representa um átomo de azoto ou o grupo -N-CH3 e B representa um átomo de carbono, R significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^ e R' um átomo de hidrogénio, um grupo nitro, um grupo ciano ou um átomo de halogênio e Y representa o • grupo =NH, bem como os seus sais fisiológicamente aceitáveis. 37

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula geral I em que A representa um átomo de carbono e B representa um átomo de azoto, R significa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R' um átomo de hidrogénio, um grupo nitro, um grupo ciano ou um átomo de halogénio e Y representa o grupo =NH, bem como os seus sais fisiológicamente aceitáveis. - 5a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula geral I em que Y representa um dos grupos = NH , = N - C - R1 e = N - C II II 0 0 1 em que R representa um grupo alquilo C-^-Cg linear ou ramificado ou um grupo arilo eventualmente substituído com um ou vários átomos de halogénio, grupos alquilo C^-C^ ou grupos alcoxi C^--Cg e R^ significa um grupo alquilo C-^-C^ linear ou ramificado eventualmente substituído com um ou vários átomos de halogénio, grupos alcoxi C^-C^ ou resíduos de fenilo, bem como os seus sais fisiológicamente aceitáveis. - 6ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula geral I obtido ser 5-[4-[4-[3-(lH-imidazolil-4)-propilamino-iminometileno]-pipera-zinil-1]-3-nitro-fenil]-6-metil-3H,6H-1,3,4-tiadiazina-2-ona ou um dos seus sais fisiolõgicamente aceitáveis. 38 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula geral I obtido ser N1-[3-(lH-imidazol-4)-propil]-N3-[1-[4-(6-metil-2-oxo~3,6-di-hi1 dro-1,3,4-tiadiazinil-5)-2-nitro-fenil]-piperidinil-4]-guanidi-na ou um dos seus sais fisiológicamente aceitáveis. - 8â - Processo para a preparação de uma compo sição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto da fórmula I quando obtido de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 em conjunto com pelo menos uma substância veicular inerte ou com um agente de diluição farmaceuticamente aceitável. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 25 de Abril de 1989, sob o nQ. P 39 13 597.7. Lisboa, 23 de Abril de 1990.

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