HUT58330A - Process for producing diazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing diazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT58330A HUT58330A HU902528A HU252890A HUT58330A HU T58330 A HUT58330 A HU T58330A HU 902528 A HU902528 A HU 902528A HU 252890 A HU252890 A HU 252890A HU T58330 A HUT58330 A HU T58330A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás uj diazin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A szívelégtelenség kezelésére évtizediken keresztül az egyetlen lehetőség a digitálisz-glikozidok, igy digoxin és digitoxin, valamint szimpatometikumok alkalmazása volt. A mindkét anyagcsoport esetén tapasztalható hátrányok (csekély terápiás szélesség, tachifilaxia, orális alkalmazás esetén rossz felszívódás) további pozitív inotróp hatású anyagok keresésére ősztökölték a kutatást.
A piridazinon-származékok, igy pimobendan (28 37 lói sz. NSZK-beli közrebocsátasz irat), imázodan (75 4J6 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés) és indolidan (4 591 591 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) izomösszehuzódás-serkentő hatásuk alapján alternatív megoldásnak bizonyultak. Hasonló farmakológia! tulajdonságú bioizoszter vegyület-csoportokat, igy tiadiazinonokat és triazinonokat (52 4^2 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés) is leírtak már.
A kardiotonikus anyagok egy további értékes csoportját a hisztamin-Hg-antagonisták (pl. impromidin; J. Med. Chem. 28. 1414 /1985/) alkotják; hatásuk a piridazinon-származékokétól eltérő mechanizmuson alapul.
A találmány feladata olyan uj pozitív inotróp vegyületek megtalálása volt, amelyek a mindezidáig ismert vegyületeknél erősebben és/vagy szelektivebben^hatnak. Ezt a feladatot a jelen találmány megoldja.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletü diazin-származékok
- az (I) általános képletben
A kénatomot és
B szénatomot jelent, vagy
A és B közül az egyik szubsztituálatlan vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatomot jelent, mig a másiknak a jelentése szénatom,
R jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidroximetilcsoport,
R’ jelentése hidrogénatom^ nitrocsoport, ciánocsoport vagy halogénatom,
X jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletü csoport vagy -NH(CH2)m-NH-, -0(CH2)n-NH- vagy -(CH2)n-NHáltalános képletü csoport, mely csoportokban k értéke 2 vagy 3, m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 és n értéke Ο, 1, 2, 3 vagy 4, és
Y jelentése oxigénatom vagy (f), (g) vagy (h) általános képletü csoport, ahol
R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált arilcsöpört, mig o
R jelentése adott esetben halogénatommal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport valamint e vegyületek fiziológiailag elviselhető sóinak ez előállítására.
« · * · ·»..·.
• · · · · • · « · ·
Az (I) általános képletben A jelentése kénatom, és B jelentése szénatom, vagy a kettő közül az egyik szubsztituálatlan vagy l-J szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatomot jelent, míg a másik jelentése szénatom. Az 1-3 szénatomos alkilcsoport példáiként a metil-, etil- és n-propilcsoportot nevezzük meg, a metilcsoportot előnyben részesítjük.
R jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidroximetilcsoport. Az 1-3 szénatomos alkilcsoportra a fent elmondottak érvényesek, itt is a metilcsoport az előnyös. R’ jelentése nitrocsoport, ciánocsoport vagy halogénatom, például fluor-, klór- vagy brómatom, előnyösen fluoratom. Az R’ helyén nitro- vagy ciánocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket azonban előnyben részesítjük.
X jelentése (a), (b), (c), (d), (e), -ΜΗ^Η^Η-, -OCCHgJjjNH- vagy -(CHg)nNH- általános képletű csoport, ahol k értéke 2 vagy 3, előnyösen 2. m értéke 2, 3» 4, 5 vagy 6, előnyösen 2, 3 vagy 4; n értéke nullától négyig terjedő egész szám. Y jelentése oxigénatom vagy (f), (g), illetve (h) általános képletű csoport, ahol R^ egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-6 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált árilesöpört; az egyszeres szubsztituálás, különösen a para-helyzetü, előnyös.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport példáiként a metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, n-butil- és i-butilcsoportot nevezzük meg. A2 ári lesöpört lehet például fenil- vagy naftilcsoport, a fenilcsoportot előnyben részesítjük. Az arilcsoport szubszti « · • ·
- 5 tuenseit képező halogénatömök, illetve 1-j szénatomos alkilcsoport ok példáiként az R és R* szubsztituensekkel kapcsolatban már említettek jöhetnek számításba. Az árilesöpört további lehetséges szubszti. tuensként szereplő 1-3 szénatomos alkoxicsoportok példáiként a metoxi-, etoxi- és n-propoxiesoportot említjük meg.
R egyenes vagy elágazó szénlancu, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely szubsztituálatlan, vagy halogénatommal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált lehet. Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok példáiként a metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, i-butil- és terc-butilcsoportot nevezzük meg; a metil-, etil- és terc-butilcsoportot előnyben részesítjük. Szubsztituált alkilcsoport esetén előnyös az egyszeresen, főleg a láncvégen szubsztituált alkilcsoport. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport szubsztituenseként számításba kerülő halogénatomok fluor-, klór- vagy brómatomok lehetnek, előnyösek a fluor- és p klóratomok. Az R jelentéseként szereplő 1-3 szénatomos alkoxicsoport példáiként a metoxi-, etoxi- és n-propoxiesoportot nevezzük meg, a metoxi- és etoxiesoport előnyös.
Y jelentése előnyösen (f) vagy (h) képletű csoport, külöp nősen előnyösen (f) képletű csoport. R jelentése a fenti, előnyösen etil- vagy terc-butilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek egy szűkebb, különösen előnyös csoportjára jellemző, hogy A jelentése kénatom és B jelentése szénatom, R hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy hidroximetilcsoportot és R’ hidrogénatomot, nitrocsoportot, ciánocsoportot vagy halogénatomot jelent, mig X jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport vagy -NHíCHgJ^-NH-, -O(CHg)n-NH- vagy -(CHgJ^^-NH- általa-
nos képletű csoport, ahol k értéke 2 vagy 3, m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6, és n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4; Y jelentése sNH.
Az \l) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportjára az jellemző, hogy A jelentése nitrogénatom vagy
-N-CH^ csoport, mig B szénatomot atom, nitrocsoport, ciánocsoport jelent, R jelentése hidrogénvagy halogénatom és Y jelentése sNH. Az ebbe a csoportba tartozó, R helyén metilcsoportot és R* helyén nitrocsoportot tartalmazó vegyületeket különösen előnyösnek találtuk.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportjára az jellemző, hogy A jelentése szénatom és B jelentése nitrogénatom, R hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R* hidrogénatomot, nitrocsoportot, ciánocsoportot vagy halogénatomot jelent, mig Y jelentése =NH.
Különösen előnyösek az alábbi vegyületek:
5- (4-£4-/3-( lH-imidazol-4-il)-propilamino-iminometilén/-piperazin-1-ilJ-3-nitrofenil]-6-metil-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on és fiziológiailag elfogadható sói,
N1-£3_(lH-imi dazol-4-i1)-propi1]-N^- £1-£4-(6-metil-2-oxo-3,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-5-il)-2-nitro-fenilj-piperídin-4-ilJ-guanidin és fiziológiailag elfogadható sói,
5-^4-£4-/3-(lH-imidazol-4-il)-propilamino-iminometilén/-piperazin-l-ilj-3-nitro-fenilj-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on és fiziológiailag elfogadható sói,
N1-£3_( lH-imidazol-4-il)-propilj-íP-fl-L4-(2-oxo-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-5-il)-2-nitro-fenilJ-piperidin-4-il] -guanidin és fiziológiailag elfogadható sói.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben
- 7 - .··.· · ·· ’;·’?
··· *..· : : ·..·
A, B, fi, R* és X jelentése a fenti, mig Y (f), (g) vagy (h)
2 általános képletű csoportot jelent, ahol R és R jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet (ahol A, -B, fi, fi·, X és Y jelentése a fenti és L 1-4 szénatomos alkiltiocsoportot, feniltiocsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy fenoxicsoportot jelent) a (III) képletű vegyülettel reagáltatunk. Az (I) általános képletű vegyületek említett csoportját úgy is állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet (e képletben Y és L jelentése az első eljárással kapcsolatban megadott) egy (V) általános képletű vegyülettel (e képletben A, B, R, R’ és X jelentése a fenti) reagáltatunk.
Mindkét eljárás esetén a (II) és a (IV) általános képletű vegyületekben szereplő L kilépő csoport előnyösen 1-4 szénatomos alkiltiocsoport, különösen előnyösen metiltiocsoport, vagy fenoxicsoport. A (II), illetve (IV) általános képletű vegyületeket előnyösen 1:1-O,Ü:1, különösen előnyösen ékvimoláris arányban reagáltatjuk a (III), illetve (V) képletű vegyülettel. A reagáltatást poláros oldószer, igy acetonitril, piridin, dimetil-formamid, vagy valamilyen alkohol, előnycsen szekunder vagy tercier alkohol, például izopropanol jelenlétében, 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A,
B, R, R* és X jelentése a fenti, mig Y =NH csoportot jelent, úgy is állíthatjuk elő, hogy egy (Ia)^általános képletű vegyületet (e képletben A, B, fi, R’ és X jeTbntése a fenti és Y* (g) vagy (h) általános képletű csoportot jelent, ahol R és R jelentése a fenti) savasan vagy bázikusan hidrolizáltatunk és kívánt esetben dekarboxilezünk.
A savas hidrolizáltatást például vizes ásványi savban, igy hidrogénklorid- vagy -bromidsavban, vagy kénsavban 20-100 °C-on végezhetjük. Bizonyos esetekben (például amennyiben Y* (h) általános képletű csoportot jelent) azonban előnyösebb lehet, ha nem vizes közegben végezzük a reagáltatást. Az ilyen kíméletesebb módszer, amely szobahőmérsékleten végezhető el, például a trifluoresetsavas szolvolizis klórozott szénhidrogén, igy diklór-metán vagy kloroform közegben, vagypedig a hidrogénbromiddal jégecetben végzett reagáltatás.
A bázikus hídrólizáltatás előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonát vagy -hidroxid vízzel, rövid szénláncu alkohollal vagy e kettő elegyével készített oldatában, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer ref luxhőmérséklete közötti hőmérsékleten történik.
Az olyan (i) általános képletű vegyületeket, amelyekben A, B, R, R* és X jelentése a fenti, mig Y oxigénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - e képletben Z jelentése halogénatom, triklórmetoxicsoport vagy öttagú gyűrűjében legalább két nitrogénatomot tartalmazó azol vagy benzazol nitrogénatomon át kapcsolódó maradéka - először egy (V) általános képletű vegyülettel (ahol A, B, R, R’ és X jelentése a fenti), majd a (III) képletű vegyülettel reagáltatunk. A fenti reagáltatás! sorrend fel is cserélhető, de a megadott az előnyösebb. A reagáltatást általában egyedényesműveletként végezzük, azaz a közbenső terméket se nem izoláljuk, se nem tisztítjuk.
A Z definíciójában említett ápolok, illetve benzazolok példáiként az imidazol-, 1,2,4-triazol-, tetrazol-, benzimidazol- és • 4 · ♦· · ··« « a benzotriazolgyürüt nevezzük meg. A (VI) általános képletű vegyületek egy előnyös képviselője az N,N*-karbon!ldiimidazol. A reagáltatást közömbös oldószer, például halogénezett szénhidrogén, igy diklór-metán, éter, igy például tetrahidrofurán, vagy poláros oldószer, igy acetonitril vagy dimetil-formamid jelenlétében végezzük. A reakcióhőmérséklet -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti. Amennyiben a (VI) általános képletben Z jelentése halogénatom, előnyösen savmegkötőszert, pl. tercier amint, igy trimetilamint vagy pirldint is alkalmazunk.
Az egyes eljárások során előállított vegyületeket a szokásos módon elkülönítjük és tisztítjuk, például átkristályositás, kromatográfiás módszer stb. utján, A kapott vegyületekből kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sóját képezhetjük, például az alábbi savakkal: ásványi savak, igy hidrogén-klorid-, -bromidvagy -jodidsav, foszforsav, metafoszforsav, salétromsav vagy kénsav, vagy szerves savak, igy hangyasav, ecetsav, propionsav, fenilecetsav, borkősav, citromsav, fumársav, metánszulfonsav, embonsav stb.
Az (i) általános képletű vegyületek többféle tautomer formában, valamint többféle különböző sztereoizomer formában lehetnek jelen. A találmány ezért az (I) általános képletű vegyületek sói és hidrátjai mellett az összes tautomer és sztereoizomer forma előállítására is kiterjed.
Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. A találmányig készítmények előállítására is kiterjed. A gyógyászati készítményeket önmagában ismert módon, ®gy vagy több fiziológiailag elfogadható hordozó vagy higitóanyag felhasználásával állítjuk elő.
A készítmények a humán és állatgyógyászatban, orális, búkkális, topikus, parenterális vagy rektális alkalmazással használhatók fel.
Orális beadás céljára a készítmény például tabletta, kapszula, por, oldat, szörp vagy szuszpenzió lehet; ezeket elfogadható higitószerekkel önmagában ismert módon állítjuk elő. Bukkális alkalmazásra szánt tabletták vagy levelecskék is ismert módon készülnek.
Parenterális alkalmazásra a vegyületeket injekcióra vagy folyamatos infúzióra alkalmas formába hozhatjuk. Az injekciós készítmények lehetnek adagolási egységként ampullákba kiszerelve,vagy több dózist tartalmazó, tartósítószerrel ellátott tárolóedény formájában kerülnek forgalomba. A készítmény lehet szuszpenzió, oldat vagy emulzió, olajos vagy vizes hordozóval. Tartalmazhatnak továbbá kiszerelési segédanyagokat, igy szuszpendáló-, stabilizálóés/vagy diszpergálószert is.
A hatóanyag porkészitmény alakjában is lehet jelen; az ilyen készítményt alkalmazás előtt alkalmas hordozóval, például steril, lázkeltő anyagoktól mentes vízzel hígítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket rektális alkalmazás céljára végbélkúppá vagy beöntésre alkalmas készítménnyé is alakíthatjuk. Hordozóként a szokásos kúp alapanyagok, igy kakaovaj és egyéb gliceridek jöhetnek számításba.
Helyi alkalmazás céljára az (I) általános képletű vegyületekből kenőcs, krém, gél, oldat, por vagy spray készíthető, önmagában ismert módon.
Orális alkalmazás esetén az (I) általános képletű vegyületek megfelelő napi dózisa 5 mg és 1 g/nap közötti, a beteg állapotától függően, 1-4 egyszeri dózisban. Egyes esetekben ajánlatos lehet
- 11 a fenti mennyiségektől való eltérés, ez a hatóanyaggal szembeni egyéni reakciótól, a készítmény fajtájától és az adagolás időpontjától, illetve időintervallumától függ. így egyes esetekben a megadott minimális mennyiségnél kisebb dósis lehet már elégséges, mig más esetekben szükséges lehet a megadott felső határ túllépése.
Az (i) általános képletű diazin-származékoknak kifejezett kardiovaskuláris, különösen kardiotonikus hatása van, ezért a szív és a keringés megbetegedéseinek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. Altatott tengerimalacon intravénás beadás után a vegyületek kiváló pozitív inotróp hatást mutattak. Az állatokat uretánnal (1,5 g/kg) narkotizáltuk. A légzés térfogatának ellenőrzésére a légcsőbe kanülát vezettünk be. Ezt követően mindkét karotis-t műtéti utón szabaddá tettük;
a jobb oldali karotis-ba tip-katétert (3F) vezettünk be, amelyet folyamatos nyomásregisztrálás mellett az Aorta ascendens-en keresztül a bal oldali szivkamrába vezettünk tovább. Az aorta billentyűkön való sikeres áthaladás a tipikus bal-ventrikuláris nyomásgörbén ismerhető fel. A hőmérséklet egyenletes eloszlatása céljából a bal oldali karotis-on át termisztor érzékelőt (3F, F. Edwards) tolunk az aorta Ívbe. Az érzékelőnek belső nyílása van az arteriális vérnyomás regisztrálására.
A hideg injekció (0,2 ml 0,9 %-os NaCl, 15 °C) adagolására a jobb oldali Véna jugularis-on át katétert helyeztünk el a jobb oldali pitvár előtt.
A kísérleti anyagokat fiziológiás konyhasó-oldatban oldva a baloldali Véna jugularis-ba infundáltuk (infúziós térfogat 0,02 ml/perc), hemodinámikus stabilizálás után és ^-blokkolás
« ·
- 12 (metoprolol 2 mg/kg i.m.) alatt. Az összes keringési paramétert közvetlen irókészülékkel folyamatosan regisztráltuk. A kontraktilitás (összehuzódó képesség) dp/dt a térfogatgörbéből szá mítható ki.
Mérési eredmények
| Vegyület | Dózis ug/kg.perc | A kontraktilitás LV | ||
| maximális | emelkedése dp/dt | |||
| 1. példa | szerint | 5.0 | . + | 193 % |
| 2. példa | szerint | 10,0 | ♦ | 126 % |
| 3. példa | szerint | 10,0 | + | 96 % |
Az alábbi példákkal a találmányt közelebbről ismertetjük.
Az összes közbenső terméket rutinszerűen vizsgáltuk vékonyréteg kromatográfiás módszerrel tisztaságra, a kimutatáshoz ultraibolya fényt, valamint permetezhető reagenseket (pl. valódi kéksó B és nátronlug) alkalmaztunk. A vékonyréteg kromatográfiához Polygram
SIL G/UV254 tipusu kovagél-fóliákat (Machery-Nagel) használtunk, mig a preparatlv kromatográfiás módszerhez a Merek cég 7734-, illetve 7749 cikkszámu kovagél került felhasználásra. Az eluáláshoz használt oldószer-elegyei az alábbiak voltak:
| A | diklór-metán: metanol | 80:20 |
| B | etil-acetát:metanol:tömény ammónia | 80:18:2 |
| C | diklór-metán:metanol:tömény ammónia | 85:13:2 |
| D | diklór-metán:metanol:tömény ammónia | 60:30:10 |
| E | etil-acetát:puffer*) | 60:40 |
| F | etil-acetát:puffer+) | 50:50 |
| G | diklór-metán:metanol | 90:10 |
| H | diklór-metán:metanol:tömény ammónia | 90:9:1 |
| I | diklór-metán:acetonitril | 90:10 |
puffer: metanol:ammónium-kloriddal telitett tömény ammónia 95:5
- ΐ3
Λ
Kiindulási anyag előállítása
5-(4-klór-3-nitro-fenll)-6-metil-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on
29,3 g (100 mmól) °(-bróm-4-klór-3-nitrp-propiofenon és
14,2 g (134 mmól) hídrazin-tiokarbonsav-metilészter 400 ml vízmentes etanollal készített oldatához 22 g 23 ;5-os izopropanolos sósavat adunk és az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 3,5 órán át forraljuk. A kapott oldatot vákuumban mint?gy 100 ml-re bepároljuk, jeges fürdőben 2 °C-ra hütjük. A kivált csapadékot leszivatjuk és vákuumban szárítjuk. Az anyalug további hígítása és 50 ml diklór-metán adagolása után második frakciót különítünk el. Az összhozam 25,6 g (90 ,>) cim szerinti termék, halvány sárga kristályok alakjában, amelyek 168-169 °C-on olvadnak.
C1űH8C11Í3°3S (28b’71)
V Példa
H1-L3-( lH-iraidazol-4-il)-propilJ -N3-[2-l/4-(6-metÍl-2-oxo-3,6-di hí dr ο-1,3,4-t iadiazin-5-il)-2-ni tr o-f eni l/-ami no] - e ti 1^ guanidin;(l) képletű vegyület
a) 5-14-(2-aminoetil)-amino-3-nitro-fenil]-6-metil-3H,6H-tiadiazin-2-on; (la) képletű vegyület
5,7 g (20 mmól) 5-(4-klór-3-nitro-fenil)-6-metil-3H,6H-l,-
3,4-tiadiazin-2-on és 4,0 ml (60 mmól) etiléndiamin 40 ml dioxánnal készített elegyét visszafolyató hütő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. A lehűlt reakcióelegyet 2 g kálium-karbonát 50 ml vízzel készített oldatához adjuk, és a vizes fázist háromszor 30-30 ml 80:20 térfogatarányu kloroform/metanol eleggyel extraháljuk.
A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A. kapott olajszerü terméket kovagélen az A jelű eluenssel kromatografáljuk, a fófrakciót bepároljuk és a maradékot vizes metanolból * ·
- 14 kristályosítják. 1,82 g < la) képletű vegyületet kapunk (26 fi>) narancsszinü kristályok alakjában, op.: 165-168 °C. C12H1őN5°/ (3O9’35>
= 0,27 (B jelű eluens)
b) S-metil-N-[2-L/4-(b-metil-2-öxo-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-5-il)-2-nitro-fenil/-amlnoj-etil] -izotiurónium-jodid
1.4-0 g (4,5 mmól) 5-i.4-(2-amino-etil)-amino-3-nitro—fenilJ-ó-metil-JH,6H—tladiazln—2-on és 1,24 g (5 mmól) ditio— karbimidsav-8,S-dimetilészter-hidrojodld 60 ml acetonitri11 el készített elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 8 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a nyers terméket kovagélen B jelű futtató eleggyel kromatografáljuk. A főfrakciót vákuumban bepároljuk. 1,62 g (71 %) (lb) képletű, cim szerinti terméket kapunk narancsszínű amorf szilárd halmazállapotú anyag alakjában.
C14H19JWa <510·30’ = 0,38 (C jelű eluens)
c) lH-imidazól-4-il)-propil] -P-fe-i/M 6-metil-2-
-oxo-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-5-il)-2-nitro-fenil/-aminoJ -etil]-guanidin; (1) képletű vegyület
1,60 g (3,13 mmól) lb) példa szerinti izotiurónium-jodid és 0,395 g (3.13 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamin 30 ml dimetil-forniamiddal készített elegyét szobahőmérsékleten 3 napon keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményitjük, 20 ml 20 %-os kálium-karbonát-oldattal hígítjuk, majd 3*30 ml kloroform-metanol-eleggyel (80:20 tf/tf) extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A nyers terméket kovagélen a D jelű, majd az E jelű futtató eleggyel kétszer kromatografáljuk. 0,15 g (10 %) (1) képletű vegyületet kapunk narancsvörös, amorf por alakjában, op.: nem éles, 135-145 oc
- 15 ·> · C19H2?9°J3
R^ = 0,48 (F jelű eluens) ^H-NMR (DMSO-d.^, belső etalon: TMS) /'
1.37 (d) 3H, 1,68 (quin) 2H, 2,45 (m) 2H, 2,9-3,6 (m) 6H,
4,64 (q) 1H, 6,69 (s) 1H, 7,19 (d) 1H, 7,45 (s), 1H, 7,93 (dd) 1H, 8,36 (d) 1H, 8,6 (széles) 5H > f elcserélhető D^O-val ppm.
2. példa
Nl-£3-( lH-imidazol^-ilJ-propilJ-N^-^J-lA-tó-metil-a-oxo-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-5-i1)-2-nitro-fenil/-aminoj-propilj-guanidin; (2) képletű vegyület
a) 5-Í.4-(3-amino-propil)-amino-3-nitro-fenil] -6-metil-
-3H,6H-l,3,4-tiadiazin-2-on
Az la. példához hasonlóan 8,57 g (30 mmól) 5-(4-klór-3-nitro-fenil)-6-metil-3H,6H-l,3,4-tiadiazin-2-on, 7,5 ml (90 mmól) 1,3-diaminopropán felhasználásával 7,2? g (75 %) cim szerinti terméket kapunk narancsszínű szilárd halmazállapotú anyag formájában. Op.: 192-193 °C.
C13H17N5°3S
Rf = 0,43 (C jelű eluens)
b) S-metil-N-{3-í/4-(6-metil-2-oxo-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-5-il)-2-nitro-fenil/-amino] -propil^ -izotiurónium-jodid
Az lb. példa szerint 1,60 g (5 mmól) 5-i4-(3-aminopropil)-amino-3-nitro-f enilj -6-metil-3H ,6H-1,3,4-tiádiazin-2-onból és 1,37 g (5,5 mmól) ditiokarbamidsav-S,S-dimetilészter-hídrojodidból 1,4 g (53 />) cim szerinti terméket kapunk narancsszínű, amorf anyag alakjában.
C15H21JK6°5S2 t 524-41)
R, = 0,4 (A jelű eluens)
A
- lb -
c) N^-l3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N3-^3-l/4-(6-metil-2-oxo-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-5-ll)-2-nitro-fenil/-aminoj-propilj-guanidin
Ab) alatt kapott izctiuróniumsó 1,26 g-jából (2,5 mmólból) és 0,32 g (2,6 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propilaminból az le) példához hasonlóan kapjuk a cim szerinti terméket. A kromatográfiásan tisztított terméket etanolból kristályosítjuk. Hozam: 0,21 g (18 %), a téglavörös szilárd anyag 139-143 °C-on olvad.
C2OH27N9°3S C473·56) Rf = 0,44 <F jelU eluens) 1H-NMR (DMSO-dg, belső etalon: TMS)
1,37 (d) 3H, 1,61-1,95 (m) 4H, 3,48 (t) 2H, 3,0-3,6 (m) 6h,
4,55 (q) 1H, o,72 (s) 1H, 7,12 (d) 1H, 7,50 (s) 1H, 7,92 (dd) 1H, 8,38 (d) 1H, 8,5 (széles) 5H ppm, felcserélhető D?0-val.
3. példa
5-^4-14-/3-(ΙΗ-imi da zol-4-i1)-propilami no-iminometilén/-piperazin-l-llj -3-nitro-fenilj -6-metil-JH,6H-l,3,4-tiadiazin-2-on; (3) képletű vegyület
a) 5-L4-(piperazin-l-il)-3-nitro-fenilJ-6-metil-3H,6H- —1,3,4—tiadiazin—2—on
9,0 g (31,5 mmól) 5-(4-klór-3-nitro-fenil)-6-metil-3H ,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on és 8,1 g (94,4 mmól) piperazin 50 cl dioxánnal készített elegyét visszafolyató hütő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. A lehűlt elegyet szűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályositjuk. 8,6 g (81 » narancsszínű kristályos anyagot kapunk, amely » ·
- 17 - ........
190-192 °C-on olvad.
C14H17N5°3S <555·^). »f ’ C.47 (C jelű eluens)
b) 5-14-(metil tio-iminoinetilén-piparazin—l-il)-3-nitro-fenil]-6-metil-3H,6H-1,3,4— tiadiazin-2-on-hidrojodid
θ.θ g (24 mmól) 5-i.4—(piperazin-l-il)-3-nitro-fenil]-6-metil-JH,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on és 9,7 g (39 mmól) ditiokarbamidsav-íí,S-dimetilészter-hidrojodid 130 ml acetonitrillel készített elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 13 órán át forraljuk. A szobahőmérsékletre lehűlt elegyből az el nem reagált kiindulási anyagot leszivatjuk, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A nyers terméket kovagélen a G futtató eleggyel kromatrografáljuk. A termékfrakciókból az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát-metanol elegyéből kristályosítjuk. 4,25 g (33 %) cim szerinti terméket kapunk narancsszínű kristályok alakjában, op.: 193-196 °C.
c 16H2IJN6O^S2 (536,42) Rf = 0,62 (H jelű eluens)
c) 5-[A-£4—/3-(lH-imidazol-4-il)-propilamino-iminometilén/~ -piperazin-l-ilJ-3-nitro-f enil] -6-metil-3H,6H-1,3,4—tiadiazin-2-on
2,52 g (4,7 mmól) izotiurónium-jodid (3b. példa) és 0,64 g (5,1 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amin 25 ml dimetil-formamiddal készített elegyét szobahőmérsékleten 30 órán át keverjük. Az elegyet vákuumban betöményitjük, a maradékhoz 20 ml telitett kálium-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet diklór-metán és metanol 30:20 térfogatarányu elegyének 50-50 ml-jével kétszer extraháljuk. A szerves fázist kálium-karbonáttal szárítjuk, majd vákuumban oldószermentesitjük. A kapott nyers terméket kovagélen az F jelű futtató eleggyel kromatografáljuk. A termékfrakciókat egyesitjük, 10 %-os kálium-karbonát-oldattal kétszer extraháljuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éti1-acetáttal
- lü elkeverve 0,63 g (30 %) amorf, narancsszínű terméket kapunk. C21H27N9Ü3S (4Ö5’57) Kf = 0,32 (E eluens) lH-NMR (DMS0-d6, belső etalon: TMS) cT -
1,46 (d) 3H, 1,62 (quin) 2H, 2,56 (t) 2H, 3,0-3,3 (m) 10H,
4,79 (q) 1H, 6,79 (s) 1H, 7,39 (d) 1H, 7,55 (s) 1H, 3,01. (d) 1H,
8,25 (s) 1H, 9,5 (széles) JH, ppm , D^O-val felcserélhető.
4. példa
N^_i_j_( iH-imidazol-4-il)-propil] -N^-terc-butoxikarbonil-1P- {l-L4-( b-metil-2-oxo-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-5-il)-2-nitro-fenilj-piperÍdin-4-ilJ-guanidin; (4) képletű vegyület
a) 5-í4-(4-ftálimido-piperidin-l-il)-3-nitro-fenil3-6-metil-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on
7,79 g (27,3 mmól) 5-(4-klór-3-nitro-fenil)-6-metil-3H ,6H-l,3,4-tiadiazin-2-on, 6,91 g (30,0 mmól) 4-ftálimido-piperidin és 4,2 ml (30 mmól) trietil-amin 150 ml dioxánnal készített elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Lehűlés után a szuszpenziót vákuumban betöményitjük, a maradékot 100 ml vízben felvesszük és 10 percig keverjük. A csapadékot leszivatjuk és vákuumban 75 °C-on szárítjuk. 12,2 g (93 %) cim szerinti terméket kapunk narancssárga kristályok alakjában, op.: 267-269 °C.
C23H21N5k°5S Rf t1 3elü futtató elegy)
b) 5-Í4-(4-amino-piperidin-l-il)-3-nitro-fenilj -6-metil-3H,6ü-l,3,4-tiadiazin-2-on
3,0 g (16,7 mmól) a) szerint kapott ftálimid-vegyületet 4,0 ml (83,5 mmól) hidrazin-hidráttal 110 ml etanolban visszafolyató hütő alkalmazásával 1 órán át.forralunk. A szobahőmér sékletre lehűlt elegyből a csapadékot leszivatjuk és a szürletet
- i? - ·.? :* ♦’’· vákuumban bepároljuk. 4,65 g (őO %) narancsszínű anyagot kapunk, amely 154-157 °C-on olvad.
C15H19N5°3S (2A9.41) Rf = 0,39 (F jelű futtató elegy)
c) N^-13-( lH-imidazol-4-i1)-propil] -N^-terc-butoxikarbonil-N[1-14-(6-raetil-2-oxo-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-5-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-ilJ-guanidin
1,00 g (2,86 mmól) b) szerint kapott amin és 0,90 g (2,87 mmól) N-(terc-butoxikarbonil)-imidoszénsav-difenilészter 20 ml acetonitrillel készített elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. 0,36 g (2,86 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamin adagolása után az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 12 órán át forraljuk, A lehűlt oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot kovagélen a H jelű futtató eleggyel kromatograf áljuk. A termékfrakciókat vákuumban bepároljuk. Narancsszínű habot kapunk, amelyet 20 ml acetonitrilben forralva kristályosítunk. 0,84 g (49 f>) cim szerinti terméket kapunk narancsszínű kristályok alakjában, op.: 221-223 °C.
C27H37N9°5S (599,72) Rf = 0,5 (H jelű eluens) ^H-NMR (DMSO-άθ, belső etalon: TMS) J*
1,38 (s) 9H, 1,46 (d) 3H, 1,5-2,0 (m) 6H, 2,50 (t) 2H, 2,9-3,4 (m) 7H, 4,79 (q) 1H, 6,78 (s) 1H, 7,37 (d) 1H, 7,32 (s) 1H, 7,96 (dd) 1H, 8,20 (d) 1H, 9,00 (széles) 2H, ppm D20-val felcserélhető.
5. Példa
5-^4-14-/3-( lH-imidazol-4-il)-propil-ainino-( terc-butoxikarbonil)-iminőmet!lén/-piperazin-l-ilj -3-nitro-f enilj -6-metil-3H,6H-1,3,h— tiadiazin-2-on
9,0 g (26,8 mmól) 6-inetil-5-lA—(piperazin-l-il)-3-nitro-fenilJ-3H,6H-l,3,4-tiadiazin-2-on és d,4 g (26,8 mmól) • «
N-(terc-butoxikarbonil)-imidoszénsav-difenilészter 60 ml acetonitrillel készített elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. 5,4 g (26,8 mmól) 5-(lH-imidazol-4-il)-propilamin adagolása után a reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalnazásával 8 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradék olajat kovagélen a G jelű eluenssel kromatográfáijuk. A főfrakciót bepárolva 10,2 g (65 %>) cim szerinti terméket kapunk narancssárga amorf szilárd anyag formájában.
G26HJ5N9°5S (585,69) Rf = 0,5 (H jelű eluens) (DMSO-dg, belső etalon: TMS) &-
1,37 (s) 9H, 1,4? (d) 3H, 1,78 (m) 2H, 2,45-2,6 (m) 2H, 3.0-
3,55 (m) 10H, 4,80 (q) 1H, 6,74 (s) 1H, 7,57 (d) 1H, 7,53 (s) 1H, 7,99 (dd) 1H, 8,24 (d) 1H, 11,76 (s) 1H, felcserélhető DgO-val ppm.
6. példa
3-ciáno-5-{4-14-/3-(lH-imidazol-4-il) -propil-amino-(terc-but oxi karbon!1)-iminometilén/-piperazin-l-i 1J -feni 1] -6-metil-3H,6H-l,3,4-tiadiazin-2-on; (6) képletű vegyület
1,5 g (4,8 mmól) 5-L3-ciáno-4-(piperazin-l-il)-fenilJ-6-metil-3H,6H-l,3,4-tiadiazin-2-on és 1,5 g (4,8 mmól) N-(terc-butoxikarbonil)-iminoszénsav-difenilészter 25 ml acetonitríllel készített elegyét 40 °C-on 6 órán át keverjük. 0,6 g (4,8 mmól) 3-(lH-imidazol-4—il)-propilamin adagolása után az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 9 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyers terméket kovagélen először a G eluenssel, majd másodszor a H jelű eluenssel kromatografáljuk. 0,35 g (13 ,>) cim szerinti terméket kapunk ϊ
• ·
- 21 - ' * '· homokszinü amorf szilárd anyag alakjában.
C2?H35N9°3£ (565,70) Rf = 0,5 (A. jelű eluens) XH-NKR (DKSO-d^, belső etalon: TMS) Ji
1,37 (s) 9H, 1,46 (d) 3H, 1,78 (a) 2H, 2,51 (t) 2H, 3,0-3,6 (m) 10H, 4,7? ( q) 1H, 6,73 (s) 1H, 7,24 (d) 1H, 7,51 (széles ♦ s) 2H 1H kicserélhető D^O-val
8,03 (dd) 1H, 8,10 )d) 1H, 11,78 (s) 1H kicserélhető DgO-val ppm. 7, példa N1-L3-(lH-imidazol-4-il)-propilJ-N5-{l-14-(b-nietil-2-oxo-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-5-il)-2-nitro-fenilj -piperidin-4-ilj-guanidin; (?) képletű vegyület
1»? g (2,8 mmól) NX-£3_(iH-imidazol-4-il)-propilJ-N^-terc-butoxikarbonil-N^_^1-14-(6-metil-2-oxo-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-5-il)-2-nitro-fenilj-piperidin-4-ilJ-guanidin (4. példa) 50 ml diklór-metánnal készített oldatához 2,1 ml (28 mmól) trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. Utána az oldószert vákuumban 20 °C-on elpárologtatjuk, a maradékot 10 ml telitett kálium-karbonát-oldattal felvesszük és 3x10 ml izopropanollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat betönényitjük és a maradékot kovagélen kétszer kromatografáljuk (először F, majd E jelű eluenSsel). A termékfrakciókat betöményitjük, telített kálium-karbonát-oldattal felvesszük és háromszor izopropanollal extraháljuk. Az izopropanolos fázis szárítása és bepárláse után kapott szilárd anyagot 20 ml vízzel elkeverjük, leszivatjuk és 45 ml etanolból átkristályositjuk. 0,72 g (51 %) cím szerinti terméket kapunk narancsszínű anyag alakjában, op.: 193-195 °C.
C22H29N9°3S Rf = 0,36 (H jelű eluens) ^H-hNk (DRSO-dg, belső etalon: TMS) <7 = « · • ·
- 22 - ........
1,33 (d) 3H, 1,5-2,0 (m) ÓH, 2,55 (t) 2H, 2,8-3,7 (m) 7H, 4,h4 (q) 1H, 6,77 (s) 1H, 7,27 (d) 1H, 7,53 (s) 1H, 7,96 (dd) 1H, 8,0 (széles) 4H, Do0-val felcserélhető; 8,10 (d) 1H, ppm.
fi.
8, példa
5-(4-14-/3-(lH-Ímidazol-4-il)-propilamino-(terc-butoxikarbonil)-iminometilén/-piperazin-l-ilj -3-nitro-fenil]-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on; (ö) képletü vegyület
4,0 g (12,5 mmól) 5-14-(piperazin-l-il)-3-nitro-fenilJ-3H,óE-l,3,4-tiadiazin-2-on, 3,9 g (12,5 mmól) N-( terc-butoxikarbonil)-iminoszénsav-difenilészter és 1,56 g (12,5 mmól)
3-(lH-imidazol-4-il)-propilamin felhasználásával az 5. példa szerint áz litjuk elő a cim szerinti vegyületet, C jelű eluenssel végzett kromatográfiás tisztítás után 1,5 g (21 %) terméket kapunk narancsszínű amorf szilárd anyag alakjában. C25H33N9°5S tW1.66) (DMSO-d.. belső etalon: TMS) <So
I, 36 (s) 9H, 1,77 (quin) 2H, 2,50 (t) 2H, 2,9-3,7 (m) 10H.
4,24 (s) 2H, 6,73 (s) 1H, 7,37 (d) 1H, 7,51 (s) 1H, 7,98 (dd) 1H, 3,24 (d) 1H, 11,65 (s) 1H, D^O-val felcserélhető;
II, 8 (széles) 2H D^O-val felcserélhető ppm.
9. példa
5-{4-14-/3-(lH-imidazol-4-ί1)-propilamino-iminometílén/-piperazin-l-il] -3-nitro-f enil] -3H,6h-l,3,4-tiadiazin-2-on;
(9) képletü vegyület
A. 7. példa szerint eljárva 3,0 g (5,2 mmól) 5-^4-14-/3-(1H-imidazo1-4-il)-propilamino-(tere-bútoxikarbonil)-írninometílén/-piperazin-l-ilj -3-nitro-f eni 1J -3H ,6HT1,3,4-tiadiazin-2-cnból (8. példa) 0,78 g (32 %) cím szerinti terméket kapunk narincaszinü amorf szilárd anyag alakjában.
· • ♦
- 23 Ο2ΟΗ25Ν90/ 471,54Rf = 0,4 3θ1ίί elufins) 1Η-ΝΜΗ (DMSO-d^, belsc etanol: TMS) <J-
1,89 (quin) 2H, 2,64 (t) 2H. p.O-3,7 (α) 1OH, 4,13 (s) 2H, 4,9 (széles) , felcserélhető Do0-val; 6,82 (s) 1H, 7,pl (d) 1H,
-c.
7,62 (s) 1H, 7,99 (dd) 1H, 8,24 ( d) 1H ppm.
10. példa lH-imidazol-4-il)-propiy-N2-terc-butoxikarbpni 1-N-L ^_{4_^2-oxo-3,ó-dihidro-l,3,4-tiadiazin-5-il)-2-nitro-fenilj-piperidin-4-ilj-guanidin; ( 10) képletű vegyület k 4c) példa szerint 1,0 g (2,98 mmól) 5-k*r-(4-amino-piperi din-l-il)-3-nÍtro-f enilj -3H ,óH-l ,3,4-tiadiazin.-2-onból, 0,93 g (2,98 mmól) N-(terc-butoxikarbonil)-iminoszénsav-difenilészterből és 0,37 g (2,98 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propilaminból, oldószerként 20 ml dimetil-formamidot alkalmazva állítjuk elő a cim szerinti terméket, majd kovagélen H jelű eluenssel kromatografál juk. 0,65 g (37 %) narancsszínű szilárd anyagot kapunk. C26H35N9°5S (5tíí>·69) Rf ~ °’45 3eiü eluens>
^H-NMR (DHS0-d6, belső etalon: TMS) cT-
1,37 (s) 9H, 1,5-2,0 (a) 6H, 2,50 (t) 2H, 2,9-3,4 (m) 7H, 4,22 (s) 2H, 6,77 (S) 1H, 7,37 (d) 1H, 7,51 (s) 1H, 7,9b (dd) 1H,
8,23 (d) 1H, 11,75 (s) 1H, D20-val felcserélhető; 11,8 (széles) 2H, felcserélhető DgO-va-l.
11. példa
5-(^-11-/3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amino-( terc-butoxikarbonil)-itninometilén/-piperidin-4-ilJ-amino-3-nitro-fenil] -6-metil-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on; (11) képletű vegyület
a) 5-p1—ll-/fenoxi-^erc-butoxikarbonil)-iniinometilén/-piperidin-4-ilJ -amino-3-nitro-fenilj -6-metil-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on * ·
- 24 O,dO g (2,28 mmól) 5-l4-(piperidin-4-li)-amino-3-nitro-fenil]-b-meti1-3H,6H-1,3,h—tiadiazin-2-on és O,ÖC g (2,53 mmól) N-terc-butoxikarbonil-difeniliminokarbonát 30 ml acetonitrillel készített elegyét vis>zafolyató hütő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a nyers terméket kovagélen H jelű eluenssel kromatográfáijuk. A főfrakció bepárlásával narancssárga habot kapunk, amelyet metanollal elkeverve kristályosítunk. 0,00 g (62 %) cim szerinti vegyületet kapunk narancsszínű kristályok alakjában, op.: 2O7-2OÓ °C.
C27H32ÍÍ6°6S (568,66) R = 0,68 (H jelű eluens)
b) 5-(4-11-/3-( lH-ÍB!Ídazol-4-il)-propilamino-(terc-butoxikarboni 1)-iminonétilén/-piper idiη-4-i 1J -amiηο-3-ni tro-f eni 1] -6-metil-3H,6H-l,3.4-tiadiazin-2-on
0,75 g (1,31 mmól) 11a. példa szerinti vegyület és 0,17 g (1,35 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamin 30 ml acetonitrillel készített elegyét visszafolyató hütő alkalmazásával 10 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet vákuumban betöményitjük és a maradékot kovagélen a H jelű eluenssel kromstografáljuk, A 0,57 Rj-értékü főfrakció vákuumban történő bepárlása után 0,43 g (55 %) narancsszínű amorf szilárd terméket kapunk. C27H37N9O5S (599,72) Rf = 0,37 (H jelű eluens) lH-NMR (DMSO-d&, belső etalon: TMS) <T -
1.37 (s) 9H, 1,46 (d) 3H, 1,5-2,1 (m) 6H, 2,51 (t) 2H, 2,9-
3,2 (m) 4H, 3,7-4,0 (m) 3H, 4,81 (q) 1H, 6,73 (s) 1H,. 7,33 (d) 1H, 7,50 (s) 1H, 7,99 (dd) 1H, 8,17 (d) 1H, felcserélhető D^O-val, 8,4? (d) 1H, 11,67 (s) 1H felcserélhető DgO-val ppm.
12. példa
5-(4-11-/3-( IH-i rr. i daz ο 1 -4-i 1) -pr opi 1-ami no-i mi nometilén/-piperidin-4-il] -ami no-3-nitro-f enil] -3H ,6H-1,3,4-tíadiazin-2-οη '4 · • · · ί » · ··.♦♦· • · 4 · · · · ·· ·· ' * ·
- 2b (12) képletű vegyület
A 7. példa szerint eljárva 0,43 g (0,71 mmól)
5-(4-11-/5-( lH-imidazol-4-il)-propil-amino-( terc-butoxikarbonil)-iminőmetilén/-piperidin-4-ilJ -araino-3-nitro-f enilj -ó-metil-3H,6H-l,5,4-tiadiazin-2-onból diklór-metános trifluorecetsavval, C jelű eluenssel végzett kromatográfiás tisztítás után 0,28 g (?9 fi) cim szerinti terméket kapunk sárga-narancsszinü amorf szilárd anyag alakjában.
°22Η29Ν90/ (*99,60) Rf = 0,42 (F jelű eluens) lH-NMR (DMSO-dg, belső etalon: TMS) cT1,43 (d) 3H, 1,4-2,05 (m) ÓK, 2,54 (t) 2H, 2,8-3,1 (m) 4H, 3,7-4,0 (m) 3H, 4,70 (q) 1H, 6,71 (s) 1H, 7,29 (d) 1H, 7,50 (s) 1H, 7,7 (széles) 4H, D^-val felcserélhető, 8,01 (dd) 1H, 8,17 (d) 1H D2O-val felcserélhető, 8,43 (d) 1H ppm.
13. Példa
5-(4-14-/5-( lH-imidazol-4-il)-propil-amino-iminometilén/-piperazin-l-ilJ-3-nltro-fenilj -4,5-dihidro-l,2,4-triazin-6(lH)-on (13) képletű vegyület
0,85 g (1,68 mmól) 3-£*-l*-(metiltio-iminometilén)-piperazin-l-ilj-3-nitro-fenilJ -4,5-dihidro-l,2,4-triazin-6( lH)-on 20 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 0,23 g (1,83 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint adunk, és az elegyet 50 °C-on 36 órán át keverjük. A kivált csapadékot leszi vatjuk, szárítjuk és metanol, diklór-metán és tömény ammónia 10:5:2 térfogatarányu elegyével kovagélen tisztítjuk. A tiszta termékfrakciókat (R^ = 0,43) egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízmentes etanolból kristályosítjuk.
• ·
- 2b 0,26 g (25 %) cim szerinti terméket kapunk narancssárga amorf szilárd anyag alakjában.
C
(454,50) a 0,4? (Futtató elegy:
metanol:diklór-metán:tömény ammónia =
10:5:2) (DMSO-dó, belső etalon: l’KS) cT *
1,34 (quin) 2H, 2,56 (t) 2H, 3,0-3,8 (m) 12H, 6,?8 (s) 1H,
7,23 (d) 1H, 7,55 (s) 1H, 8,02 (dd) 1H, 8,1 (széles) 2H,
D^O-val felcserélhető, ppm. 8,35 (d) 1H, 3,6 (széles) 3H, o-val felcserélhető, ppm.
Claims (8)
1. Eljárás (I) általános képletű diazin-származékok
- az (I) általános képletben
Á kénatomot és
B szénatomot jelent, vagy
A és B közül az egyik szubsztituálatlan vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatomot jelent, mig a másiknak a jelentése szénatom,
R jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidroximetilcsoport,
R’ jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, ciánocsoport vagy halogénatom,
X jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport vagy -NH(CH2)m-hH-. -O(CH2)n-NH- vagy -(CH2)n-NHáltalános képletű csoport, mely csoportokban k értéke 2 vagy 3, m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 és n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 és
Y jelentése oxigénatom vagy (f), (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált arilcsoport, mig p
R jelentése adott esetben halogénatommal, 1-3 szénatomos alkoxicscporttal vagy fenilcsoporttal egyszeresen vagy • · *«·*··· : ······«« ♦ ··<· · *·
- 20 többszörösen szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport és fiziológiailag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a^) olyan (l) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A, B, R, R’ és X jelentése a fenti, és Y jelentése (f), (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol R1, és jelentése a fenti, egy (II) általános képletű vegyületet - a (il) általános képletben A, B, R, R*, X és Y jelentése a fenti és L 1-4 szénatomos alkiltiocsoportot, feniltiocsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy fenoxicsoportot jelent - (III) képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy a,2) egy (IV) általános képletű vegyületet - e képletben Y és L az a^) alatt jelentésű - egy (V) általános képletű vegyülettel - az (V) általános képletben A, B, R, R* és X jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A, B, R, R* és X jelentése a fenti, mig Y εΝΗ csoportot jelent, egy (la) képletű vegyületet - e képletben A, B, R, R* és X jelentése a fenti és Y* (g) vagy (h) általános
1 2 képletű csoportot jelent, ahol R és R jelentése a fenti, savasan vagy bázikusan hidrolizáltatjuk, vagy
c) olyan (i) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A, B, R, R’ és X jelentése a fenti és Y oxigénatomot jelent, egy (VI) általános képletű vegyületet - e képletben
Z jelentése halogénatom, triklórmetoxicsoport vagy öttagú gyűrűjében legalább két nitrogénatomot tartalmazó azol vagy benzazol nitrogénatomon át kapcsolódó maradéka - először »··*··< ·>»»···· ·· ·· « » ♦·
- 29 egy (V) általános képletű vegyülettel (ahol A, fi, k, R’ és X jelentése a fenti), majd a (III) képletű vegyülettel, vagy először a (III) képletű vegyülettel, majd egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és kívánt esetben az a) - c) eljárások valamelyike szerint kapott (I) altalános képletű vegyületet önmagában ismert módón fiziológiailag elfogadható sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (i) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése kénatom és B jelentése szénatom, R hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy hidroximetilcsoportot és R* hidrogénatomot, nitrocsoportot, ciánocsoportot vagy halogénatomot jelent, mig X jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport vagy -NH(CH2)m-NH-, -O(CH2)n-NH- vagy -(CH2)n-NHáltalános képletű csoport, ahol k értéke 2 vagy 3, m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 és n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 és Y jelentése =NH, azzal jellemezve, hogy a megfelelő anyagokból indulunk ki.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek (és sóik) előállítására, amelyekben A jelentése nitrogénatom vagy -N-CH^ csoport és B szénatomot jelent, míg R jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, ciánocsoport vagy halogénatom és Ϊ jelentése sÜH, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek (és sóik) előállítására, amelyekben A szénatomot és B nitrogénatomot jelent, R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R’ jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, • · · • · · · 9 ·· Α· · • * «·
- J>0 - clánocsoport vagy halogénatom és Y jelentése =NH csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (i) általános képletű vegyületek (és sóik) előállítására, amelyekben Y jelentése (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol R és R jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy á megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-{4-L4-/3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amino-Í!ninometilén/-piperazin-l-il] -3-nitro-fenilJ-6-metil-3H,6H-l,3,4—tiadiazin-2-on és fiziológiailag elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás N^-L3-(lH-imidazol-4-il)-propilj-N^_ £1-(,4-(6-metil-2-oxo-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-5-il)“2-nitro-fenilj-piperidin-4->iÍj -guanidin és sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (i) általános képletű vegyületet - az (I) általános képletben A, B,R, R’, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott vagy fiziológiailag elfogadható sóját a szokásos hordozó és segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3913597A DE3913597A1 (de) | 1989-04-25 | 1989-04-25 | Diazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU902528D0 HU902528D0 (en) | 1990-08-28 |
| HUT58330A true HUT58330A (en) | 1992-02-28 |
Family
ID=6379413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU902528A HUT58330A (en) | 1989-04-25 | 1990-04-23 | Process for producing diazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5108998A (hu) |
| EP (1) | EP0399196A1 (hu) |
| JP (1) | JPH02304086A (hu) |
| KR (1) | KR900016201A (hu) |
| AU (1) | AU618183B2 (hu) |
| CA (1) | CA2015173A1 (hu) |
| DE (1) | DE3913597A1 (hu) |
| HU (1) | HUT58330A (hu) |
| IL (1) | IL94065A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ233400A (hu) |
| PT (1) | PT93838A (hu) |
| ZA (1) | ZA902729B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100260802B1 (ko) * | 1991-11-01 | 2000-07-01 | 요트.게.아. 롤페즈 | 편향 장치를 구비한 디스플레이 진공관 |
| DE4239540A1 (de) * | 1992-11-25 | 1994-05-26 | Asta Medica Ag | Neue heterocyclische Verbindungen mit antiasthmatischer/antiallergischer, entzündungshemmender, positiv inotroper und blutdrucksenkender Wirkung |
| CA2256309C (en) | 1995-12-29 | 2006-08-15 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amidino protease inhibitors |
| WO2020157189A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,2,4-triazin-6(1h)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2837161A1 (de) * | 1978-08-25 | 1980-03-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue benzimidazole und deren verwendung |
| DE3172252D1 (en) * | 1980-11-14 | 1985-10-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| HU190412B (en) * | 1981-09-17 | 1986-09-29 | Warner-Lambert Co,Us | Process for producing substituted 4,5-dihiydro-6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones and 6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones |
| US4591591A (en) * | 1984-03-08 | 1986-05-27 | Eli Lilly And Company | Pyridazinone derivatives as inotropic agents |
| ZW20586A1 (en) * | 1985-10-17 | 1988-05-25 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| EP0303418A3 (en) * | 1987-08-11 | 1990-11-07 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques | Substituted indolones, useful in the treatment of heart or asthmatic diseases |
| DE3728491A1 (de) * | 1987-08-26 | 1989-03-09 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Dihydropyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3814057A1 (de) * | 1988-04-26 | 1989-11-09 | Heumann Pharma Gmbh & Co | 6-oxo-pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1989
- 1989-04-25 DE DE3913597A patent/DE3913597A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-04-10 ZA ZA902729A patent/ZA902729B/xx unknown
- 1990-04-10 EP EP90106877A patent/EP0399196A1/de not_active Withdrawn
- 1990-04-12 IL IL94065A patent/IL94065A0/xx unknown
- 1990-04-17 AU AU53209/90A patent/AU618183B2/en not_active Ceased
- 1990-04-20 NZ NZ233400A patent/NZ233400A/xx unknown
- 1990-04-23 CA CA002015173A patent/CA2015173A1/en not_active Abandoned
- 1990-04-23 HU HU902528A patent/HUT58330A/hu unknown
- 1990-04-23 US US07/512,812 patent/US5108998A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-23 KR KR1019900005695A patent/KR900016201A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-04-23 PT PT93838A patent/PT93838A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-04-23 JP JP2108538A patent/JPH02304086A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU618183B2 (en) | 1991-12-12 |
| DE3913597A1 (de) | 1990-11-08 |
| US5108998A (en) | 1992-04-28 |
| KR900016201A (ko) | 1990-11-12 |
| JPH02304086A (ja) | 1990-12-17 |
| CA2015173A1 (en) | 1990-10-25 |
| NZ233400A (en) | 1991-02-26 |
| EP0399196A1 (de) | 1990-11-28 |
| IL94065A0 (en) | 1991-01-31 |
| PT93838A (pt) | 1990-11-20 |
| HU902528D0 (en) | 1990-08-28 |
| AU5320990A (en) | 1990-11-01 |
| ZA902729B (en) | 1990-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5261575B2 (ja) | 化学化合物 | |
| AU669160B2 (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
| IE50440B1 (en) | Guanidine derivatives,processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU223754B1 (hu) | Diszubsztituált biciklusos, heterociklusos vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| SI20208A (sl) | INHIBITORJI FAKTORJA Xa Z NEVTRALNO P1 SPECIFIČNO SKUPINO | |
| JPH03133964A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| MXPA04008807A (es) | Derivados de 4-(imidazol-5-il)-2-(4-sulfonilanilino)pirimidina con actividad inhibidora de cdk. | |
| TWI772309B (zh) | 化合物及其於降低尿酸位準之用途(二) | |
| AU728360B2 (en) | Thienylcyclohexanone derivatives as ligands of the gabaa alpha5 receptor subtype | |
| BRPI0719002A2 (pt) | Compostos de pirazol e triazol substituídos como inibidores de ksp | |
| EP0077983B1 (en) | Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| KR101674695B1 (ko) | 피리다지논 유도체 | |
| WO2014075618A1 (zh) | 含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途 | |
| CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
| US20030144308A1 (en) | Fructose 1,6-bisphosphatase inhibitors | |
| US4616015A (en) | Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| HUT58330A (en) | Process for producing diazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2020167952A1 (en) | Mat2a inhibitors | |
| AU612236B2 (en) | 6-oxo-4,5-dihydro-pyridazine derivatives, a process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| JP4531149B2 (ja) | 含窒素三・四環式化合物およびそれを含有する抗ウイルス剤 | |
| HU198038B (en) | Process for production of derivatives of benzimidasole and medical preparatives containing these substances | |
| JP5643192B2 (ja) | 腫瘍を処置するためのチロシンキナーゼモジュレーターとしてのジヒドロピラゾール誘導体 | |
| CA2436068A1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| PT96165A (pt) | Processo de preparacao de derivados do imidazole e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPH05112559A (ja) | ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |