PT93697B - Metodo para a producao de formulacoes anti-parasiticas de 25-ciclo-hexil-avermectina b1 - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

NQ 93.697

NOME: PFIZER INC., norte-americana, industrial, com sede em 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017 Estados Unidos

EPÍGRAFE: MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE FORMULAÇÕES ANTI-PARASITICAS DE 25-CICLO-HEXIL_AVERMECTINA B1

INVENTORES: Stephen Richard Wicks e Edward Davison

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4fi da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.

Reino Unido, 11 de Abril 1 989, No.8908071.7 ^3.6^ 7 y

PFIZER INC.,

MÉTODO PAP.fi A PRODUÇSD DE FDRMULAÇÍÍES ΑΝΤΙ-PAPAS í TI CAS DE 25-CICLO-HEXIL—AVERMECTIΝΑ Β1

EMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O pressnte invento diz respeito a um método psra a produção de uma solução de agente anti-parasítico 25-ciclo-hexil-avermsctina BI, de fórmula (I);

que consiste na dissolução da referida 25-cic1o-hexiI-avermectina BI num solvente consistindo em 50-957. de óleo de sésamo sendo o restante solvente constitu.ido por oleato de etilo. Esta solução é eficaz contra parasitas, sendo bem tolerada pelos animais e podendo ser injectada usando equipamento padrão parai injecção.

à p re pa raç ão de forra u. 1 a ç S e s como 25—c iclohexi1-averraectina se

Este invento refereparentéricas do composto- conhecido BI com s fórmula (I).

(I)

Este composto é um membro da família das averraectinas, descrita e reivindicada na publicação da patente Europeia No.. €1214731. As avermectinas são agentes anti-parasi târic-s intensamente activos apresentando particular utilidade como anti-helmínticos, ectoparasiticidas, insecticidas e acaricidas.

Os agentes anti-parasitários são mais convenientemente administrados aos animais utilizando formulações parentéricas, subcutâneas ou intramusculares. A água é geralmente um líquido conveniente para injecção, mas as avermectinas apresentam uma solubilidade muito baixa na água e as soluções aquosas simples; são demasiadamente diluida.s para serem utilizáveis.

Certas avermectinas podem ser sol ubi 1 i zadas em água u.sando agentes tensio activos como solubilizadoras e co-solventes orgânicos apropriados para formar uma solução raicelar tal como foi descrito na Patente dos E.U.A. No. 4.3S9.397. Contudo, estas formulações não proporcionam doses dos compostos activos suficientes para, remover satisfatóriamente os parasitas quer internos quer externos dos animais.

A publicação da Patente Europeia No. 146414 descreve soluçSes de avermectinas com co-solvertte, numa, mistura de glicerol formal e propilene glicol ou em propilene glicol contendo uma pequena quantidade de água, para utilização parentérica. Contudo, sabe-se que o propilene glicol causa irritação na injecção subcutânea ou intramuscular. Adicionalmente, pequenas quantidades de água nestas formulações podem originar degradação hidrolítica da avermectina.

Essas formulações, que compreendem solventes orgânicos miscíveis com a ãgua para a avermectina, tem tendencia para produzir precipitação local não desejada da avermectina no sítio da injecção. Isto pode levar a irritação e tumefacção no sítio da injecção e a uma eficácia anti-parasitária ineficiente e inconsistente.

Na verdade, o agente anti-parasitário disponível, Ivomec injectável para gado, uma ca—solvente de uma avermectina conhecida como apenas apropriado para utilização subcutânea irritação e tumefacção no sítio da injecção.

comercialmente formulação com ivermectina, á e pode causar

Um método alternativo para proporcionar uma solução injectável de avermectina consiste em dissolver a avermectina num óleo farmacêuticamente aceitável. A utilização de óleos de cr vj arachis (amendoim) e de sementes de algodão, e também oleato de etilo, como solventes para certas avermectinas é apresentada na publicação da Patente Britânica No. 2166436. Contudo, o óleo de arachis (amendoim) e o óleo de sementes de algodão não proporcionam uma solução tendo pelo menos uma concentração de lZp/v de composto 1, tal como é geralmente requerido para um produto veterinário. As formulações utilizadas ou armazenadas nas temperaturas, a 4*C ou menos, veterinárias são habitualmente propriedades agrícolas a baixas e mesmo se a avermectina for suficientemente solúvel no óleo a uma temperatura ambiente normal ela poderá precipitar ou formar uma solução super saturada, por exposição a condições frias tornando-se assim não utilizável. 0 oleato de etilo puro, e misturas de óleos contendo uma maior proporção de oleato de etilo, atacam certos componentes de plástico ou de borracha das seringas habitualmente usadas em veterinária num nível inaceitável.

Requerimento da Patente Europeia No. 285561 menciona óleo de sésamo puro como um possível solvente para um grupo diferente de compostas, as mi 1bemicinas. Em estudos comparativos sobre a viscosidade e a seringabi1 idade verificou-se que o óleo de sésamo puro apresenta uma viscosidade que é demasiadamente elevada para permitir a sua utilização como um solvente para injecção usando equipamento de seringa veterinária convencional. Por esta razão, o óleo de sésamo puro não pode ser usadD como um solvente injectável nas condições de campo práticas,

O presente invento pretende proporcionar uma formulação parentérica para o composto (I) que é eficaz contra os parasitas quer internos quer externos, que é bem tolerada pelos animais em administração tanto subcutânea como intramuscular e que é compatível com o equipamento convencional para injecção.

De acordo com o invento, proporciona—se uma solução de

25-ciclohexil-avermectina BI, composto (I), num solvente consistindo em de 5# a 957. em volume de óleo de sésamo sendo o restante constituído por oleato de etilo.

A mistura de solventes preferida consiste em de 75 a 907. de óleo de sésamo em volume sendo o restante constituído por oleato de etilo.

conteúdo preferido de avermectina para injecção subcutânea ou intramuscular vai de 1 a 30 mg/ml, com a maior preferencia cerca de 10 mg/ml.

As formulações de acordo com o invento são soluções monofásicas e são eficazes no tratamento de uma série de situações causadas por endoparasitas incluindo, em particular, a helmintiase a qual é mais frequentemente causada por uma grupo de vermes descritas como nemátodos e que podem causar graves perdas económicas entre os porcos, carneiros, cavalos e gado vacum podendo também afectar os animais domésticas e a criação. Os compostos são também eficazes contra outros nemátodos que afectam várias espécies de animais incluindo, por exemplo, Dirofilaria em cães e vários parasitas que podem infectar os seres humanos incluindo parasitas gastro-intestínais tais como Ancylastoma, Ne ca tor, Ascar is, Stronqvloides, Trichinella, Capi 11 ar ia, T richuris, Enterobius e parasitas que se encontram no sangue ou em outros tecidos ou orqãos tais como vermes filiariais e os estádios intestinais extra de Stroqyloides e Tricbine11 a.

As formulações do invento são também valiosas no tratamento de infecções por ectoparasitas incluindo em particular ectoparasitas artropcdos dos animais e pássaros tais como carrapatos, ácaros, piolhos, pulgas, moscas varejeiras, insectos que picam e larvas de dípteros migratórios que podem afectar o gado e c ava1as.

Verificou-se, inesperadamente, que as formulações de acordo com o invento apresentam propriecfades que são superiores às das formulações das técnicas anteriores atrás referidas, pelo facto de apresentarem pouca ou nenhuma irritação no sítio da injecção quando administradas aos animais por injecção subcutânea ou. intramuscular, de serem apropriadas para, uti li cação em seringas padrão habitualmente usadas, e de proporcionarem eficácia anti-parasitária consistente.

Um outra vantagem das soluçSes do invento consiste no facto de, porque o veículo da formulação contem ésteres de ácidos não saturados, a avermectina ser protegida da oxidação pelo ar durante um período de armazenagem prolongado.

As soluções do invento podem ser preparadas simplesmente dissolvendo o composto CI) numa mistura, de óleo de sésamo oleato de etilo e esterilizando e embalando para administração de um modo convencional.

As formulações de acordo com o invento são descritas como meio de ilustração nos Exemplo·» que se seguem.

s

EXEMPLOS

Soluções de 25”ciclohexil~avermsctina BI nas formulações de óleo foram feitas e testadas pelos métods indicados a seguir„

EXEMPLO 1

Os ingredientes qu.e se seguem foram usados para preparar uma solução injectável contendo l€i mqs de composto 1 em 1 ml de uma mistura 90/10 nominal de óleo de sésamo e oleato de etilo::

Composto I Oleato de etilo óleo de sésamo mq

Ο , 1 m 1 até 1,0 ml oleato de etilo e o óleo de sésamo foram misturadas e aquecidos até B0'^:'C, enquanto se expurgava com azoto. 0 Composto 1 é então adicionado aos óleos quentes até se dissolver e a solução resultante é rápidamente arrefecida e o volume é ajustado para 1 ml com óleo de sésamo, se requerida. Esta solução final foi. esterilizada por meio de filtração por membrana e embalada essepticamente.

EXEMPLO 2

Usando o método do exemplo 1, os ingredientes que se sequem foram usados para preparar uma solução injectável contendo lti mgs do composto I em 1 ml de uma mistura 50/50 nominal de óleo de sésamo e oleato de etilo:

Composto I	10	mg
Oleato de etilo	0,5	ml
óleo de sésamo	até 1,0	ιΤι 1

EXEMPLO 3

Usando o método do exemplo 1, foram usados os ingredientes que se seguem para preparar uma solução injectável contendo 10 mgs cie composto I em 1 ml de uma mistura 75/25 nominal de óleo de sésamo oleato de atilo:

Composto I Oleato de etilo óleo de sésamo

1Θ mg 0,25 m1 até 1 .. 0 ml

EXEMPLO 4

A eficácia do composta I contra ectoparasitas foi determinada usando uma. modificação do método descrito por L G Cramer et al . , em Vet. Record, (1983), 122, 611-612.

composta I foi administrado a dois grupos de gado vacum por injecção subcutânea numa, dose de 20Opg/kg no dia ú. 0 grupo A recebeu o composto I numa formulação micelar aquosa de acordo com a Patente dos E.U.A. No. 4.38?.397 contendo 2,5 mq de composto I, 120 mg de Tween 80 (Marca Registada), 200 mg de glicerol formal, cerca, de 10 mg de a.lcool benzílico e o restante água por ml de formulação. 0 grupo B foi tratado com o composto I na formulação do Exemplo 1. Os grupos tratados, juntamente com um controlo para cada tratamento foram semeados com larvas de Boophilus microplu.s nos dias 0, 2 e 4 e os carrapatos foram deixados desenvolver-se até adultos. Os carrapatos fêmeas adultos absorvidos resultantes foram recolhidos nos dias 21 e 32 e contagens diárias médias foram registadas tal como é indicado Quadro 1.

as no

Contagens Diárias Médias dos carrapatos B.microplus recolhidosQuadro 1

Formulação

Controlo

Formulação

Con tro1 o

Exemplo 1

D i a Nice 1 ar

Não Tratado

21	0	287	0
22	0	651	0
	0	879	0
24	0	753	0
25	16	554	0
26	76	267	0
	85	43	0
28	36	10	8
29	28	c o	15
30	16	0	7,
31	0	0	7
·** 2	0	0	1

Não Tratado

324

996

1507 663 852

Totais 257

3454 “7 tratamento com a formulação do exemplo 1 atrasou produção de carrapatos fêmeas adultos s resultou numa recolha um menor número de carrapatos.

EXEMPLO 5

A tolerância em relação à avernectina foi avaliada seguir à injecção no músculo semi membranoso do gado vacum.

a de a

Os animais foram sacrificados humanamente aos 7 e 14 dias após o tratamento e os sítios da injecção, com c> tecido circundante, foram removidos. Os tecidos foram examinados a olho nú e as lesões dos sítios da injecção foram avaliadas usando o sistema de registo descrito a seguir.

igeira = Cicatriz acentuada = Detritos encapsuladosíl Jícra' = Detritos encapsulados; ! ,Θ<2,5cm'' = Detritos encapsulados

2,5c m’^-'

Os registos O, 1 e 2 são considerados aceitáveis. Registos superiores a 2 apresentam detritos encapsulados. 0 composto I em formulações dos exemplos 1 e 2 foi administrado ao gado vacum por injecção intramuscular numa dose de 200pg/kt}. A tolerância do sítio da injecção foi comparada com a da formulação com co-solvente do agente anti-parasitário, sendo a ivermectina (Marca. Registada; Ivomec para gado vacum) administrada na mesma dose e pela mesma via de administração.

Quadro 2

Comparação dos registos de tolerância do sítio da injecção intramuscular

Número de

Registo

T ratamento Dia finimais

Nédio l-ormu lação 7 e ;·: em p 1 o 1 14

IO

0,4

0,0

Fórmu1 ação 7 exemplo 2 14 u

0,4

0,0

Ivomec

3,7Í :,7í composto I em formulações dos exemplos 1 e 2, foi bem tolerada com apenas umas pequenas lesSes aos 7 dias após a injecção; que desapareceram completamente aos 14 dias. F'elo contrária, o Ivomec administrado por injecção intramuscular foi mal tolerado apresentando aos 7 dias detritos encapsulados ainda visíveis 14 dias após a injecção.

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES:

   lé, - Método para produzir uma solução de 25-ciclo—hexi 1 -averroec tina BI , caracterizado por compreender a dissolução de 25-ciclo-hexil-avermectina BI num solvente consistindo em 50 a 957. em volume de óleo de sésamo sendo o restante solvente constituído por oleato de etilo.
2. 2ê. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente conter de 757. a 907. em volume de óleo de sésamo sendo o restante solvente constituído por oleato de etilo.

   32. - Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a solução formada conter de 1 a 30 mg/ml de 25---ciclo-hexi 1 -avermectin BI .
3. 4ã. - Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a solução conter cerca de 10 mq/ml de 25-ciclci-hexil-avermectina BI.

   Lisboa, 9 de Abril de 1990