PT93565A - Processo para a preparacao de derivados antibactrianos de 2-carbapenem - Google Patents

Description

0 presente invento dia respeito a ácidos <5R,6S)--6--( 1R-- h id ro κ i e t i I) -2- < 3-11 ο I an i 1) t i ο-2-c a r taapenem-3-c a r bo κ i 1 i c os antibacfcerianos da fórmula (Σ) adiante apresentada, aos sais destes ácidos e ésteres hidrolisáveis in vivo destes ácidos farmaceuticamente aceitáveis e aos intermediários úteis para a preparação dos referidos compostos»

Existem na literatura de especialidade inúmeras referências a 2-Calquiltio)—2-carbapenemes antibacterianos e compostos com eles relacionados» Ver, por exempla» o artigo de findrus e outros publicado em 3. fim» Chem» Soo»„ vol-, 1Θ6, pp» 1808-1811, 1984;: o artigo de Afonso e outros, ibid» , vol. ίθ4,, pp» 6139-6140,, 1982j o artigo de DiNinno e outros publicado em Tstrahsdron Lettsrs, vol» 23.» ρρ = 3535—3538? 1982» o artigo de

Ganguly e outros publicado em d» flntimicrobial Chemptherapy, vol» 9, suppl» C, pp» 1-5, 1982| α artigo de Shoses e outros publicado em Tetrahedron, vol» 39, ρρ» 2493-25Θ3» Í983s o artigo de

Biri javal labhan e outros publicado em J» Antibiotl.es» vol, 39, pp» 1182—1190, 1986-5 o artigo de Sirijavallabhan e outros publicado em Tetrahedron Letters» vol» 24, ρρ» 3179-3182=, 1979ρ o artigo de Leansa e outros. Tetrahedron» vol» 39, ρρ» 2505-2513, 1983s o artigo de Shih e outros publicado em Heterocveles,, vol» 21,, pp» 29-40, 1984»

Além disso» os ácidos 5R,63-6-(IR-hidroxietil)-2-(cis--1-oxo—3—tiolani 1 tio)-2-"penem-3“Carboxi 1 ico e 5R,68-6-( IR-hidro— xietil)-2-(1»l-dioxQ-3-tÍDlaniltÍD)-2-penem-3~carboxilico antibactsrianos foram revelados por Hamanaka no pedido de patente nas E.„U»h= nS 4 619 924» liais recentemente, o diastersámero preferido, 5R,6R-6-CIR—hídroxietii)-2~(ÍR~oxo-3S-tiolanil tio)-2—penem-3— -carboxílico foi identificado por yplkmann no pedido de patente internacional n2 PCT/US87/01114, designando, entre outros, a

patente dos Estados- Unidos da América5 publicada em 17 de Novembro cie 1988 sob o n2 WO-88/08845,,

Descabriu-"se agora qus os carhapsnemes substituídos de modo análogo -aos -atrás- referidos psnsmss de Hamanaka e Volkmann são agentes antibacterianos especialmente valiosos. Estes novos compostos t§'m a fórmula (I)5

em que n representa Θ ou i , R representa hidrogénio ou um radical que forma um éster hidrolisável sob condições fisiológicas e R* representa hidrogénio ou metilo, e incluem os sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis destes compostos quando R representa hidrogénio.

Os referidos sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis destes compostos incluems apesar de a eles não se limitarem, as sais de sódio,, potássio,, cálcio,, Μ,Μ’ -dibenziletilenodiamina, W-metilglucamina ímeglumin-a) e d istano lamina,, Os sais catiónicos destes compostos preferidos são os de potássio e de sódio» A expressão “ésteres que são hidrolisáveis sob condições fisiológicas" refere-se àqueles ésteres que são frequente-mente designados por "pró-medicamentos", Estes ésteres sSo agora tio bem conhecidos e comuns na técnica de preparação da penicilina como os sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes ésteres são geralmente utilizados para melhorar a absorção por via oral. sendo sempre hidrolisáveis in vivo de modo a darem erigem ao ácida progenitor,, 0 éster que forma radicais preferido acima de todas é aquele em que R representas í 53~diaKol-2-on-4·--~ii)metiío5 IH-isobensofuran—S-on—i-ilo, qama-butirs1acton-4— 11o=, •"CHR^OCOR"' ou -CHR^OCOOR’"'? onde FC representa hidrogénio ou meti lo s R'“' representa alquilo com 1 a 6 átomos de C „ Os radicais preferidos acima de todos são pivaloiloximstila e l--<staxi~ carboniloKi>etilo*

Tendo em vista a facilidade de preparação,, o sifnifiçado preferido de R* é hidrogénio,. Quando n representa prefsrs--se que os grupos ligados ao anel tiolano sejam cis uns em relação aos outros,, ds preferência a configuração CiRjSS),, isto é, ,0 y presente invento diz também respeito a compostos intermediários da fórmula íll)5

---(II) em que n representa <i ou 1 s Hl representa hidrogénio ou metilo e R“ representa um grupo protector de ácido carbonilico

convencional tal como bencilo,. p-nitrobensilo ou ”-CH?CX=CH„» em -que X representa H ou Cl» Tenda em vista a facilidade de preparação e a fácil remoçlo do grupo protectors preferem-se os M, compostos da fórmula <11) em que R ' representa -CR^CX^uH,,* com maior preferencia aqueles em que X representa hidrogénio»

Os compostos antíbactsrianos da fórmula íl) de acordo cons o presente invento podem ser facil s convencianalmente preparados a partir do composto cstónico da fórmula 1111 > r,

— (III) ... t , . s em que R~ tsm o significada atrás indicado e R'~ representa um grupo profcector de ácido carboxílico convencional ou um radical que forma um éster hidrolisàvel sob condiçSas fisiológicas» e de um 3-tiolaniI mercaptano da fórmula

HS / 0 n (0) em que n tem o significado atrás indicado» Por exemplo» fac-se reagir a cetona (III) com suhstsncislmente um equivalente molar de um reagente tal como difsnil cIorofosfatQ5 íC^H^Ol^rC0)C15 na presença de substancialmente ura equivalente molar de uma amina. terciária impedida, tal coma di<isopropil)stilamina, da mada a obter-se um éster enol fosfato da fórmula (IV),

Em geral sem ser isolado e estando presente um equivalente sialar adicional da smina, o fosfato (IV) é em seguida obrigado a reagir directamente com substancialmente um equivalente molar do 3—tio-anil mercaptano apropriado, formando assim o composto iniermediá-rio da fórmula < I i > ? quando R*- representa um grupo protector de ácido carhoKílico tal como CH^X=C!-U5 ou o produto do tipo éster pró-medicamento acabado da fórmula (I), quando R’~" representa um radical que forma um éster hidrolisável sob condiçSss fisiológi-cas. Esta sequência de reacçao á geralmente real içada num solvente inerte no que se refere à reacção em causa, tal como acetonitrilo* Apesar ds a temperatura não ser um fsetor particularmente critico, á preferível trabalhar com temperaturas situadas entre cerca de -20 °C e 3©*C? convenientemente às temperaturas do banho de gelo \0-5oC>« A expressão “solventes inertes no que se refere á reacção" designa, no âmbito do presente invento, um solvente que não interactua com os compostos de partida, reagentes, intermediários ou produtos ds um modo que afects adverssmente o rendimento da reacção no que diz respeito ao produto desejado.

Quando α produto é um éster alilo ou 2—cloroalilo da fórmula (11 > = o éster é hidrolisado de modo a obter-se o desejado penem da fórmula <15 s atrás indicada,, sob a forma de um ácido ou do seu sal catióníco farmaceuiicamente aceitável. Empregam-se em geral condições ds reacçSo anidras de modo a evitar qualquer possível degradaçlo do betalactam. As condições preferidas utilizam í a í»1 equivalentes molares de um sal de metal alcalina ou de um ácido carboxílieo lipofílico (por exemplo 2-etx1hexanoa-to de sódio) num solvente anidro inerte em relaçao à reacçSo <por exemplo cloreto de metileno e/ou acetato de etilo) na presença de quantidades catalíticas ds trifenilfosfina e tetraquisCtriíenil-fosfina)paládio (por exemplo, cerca de θ,15 equivalentes molares do primeiro e cerca ds Θ5Θ75 equivalentes molares do segundo)» A reacção é qeralmente realizada sob uma atmosfera inerte e sob protseçSo contra a luz» Apesar de a temperatura não ser um factor crítico? s reacção é convenientemente realizada á temperatura ambiente» Quando se usa® estes reagentes., o composto da fórmula Cl) é em geral isolado no inicio sob a forma do seu sal de metal alcalino (por exemplo sódio)= Se desejado» o sal á convertido na sua forma isenta de ácido, durante ou após o isolamento, mediante métodos convencionais, par exemplo acidifi-caçlo de uma solução aquosa do sal, com extracçlo do ácido livre para dentro de un\ solvente orgânico nlo miscivel com água» Os grupos protectores de ácido carboxílieo alternativos são removidos mediante métodos convencionais» por exemplo, na caso dos grupos henzilo e p-nitrobenzilo, mediante hidrogsnação sobre um catalisador de metal nobre, tal como Pd/C =

Outros sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis do presente invento também são facilmente preparados mediante métodos convencionais» Por exemplo, combina-se um equivalente do correspondente hidróxido» carbonato ou bicarbonato catiónico ou ds uma amina com o ácido carboxílico num solvente orgânico ou aquosa» ds preferência a temperatura reduzida (por exemplo» 0-5°C), sob vigorosa agitação e lenta adição da base» 0 sal ê isolado mediante concentração e/ou mediante a adição de um não solvente=

Os compostos da fórmula (I) em que R representa um éster hidrolisável in vivo podem ser alternativamsnte preparados a partir dos correspondentes ácidos livres ou sais catiónxcos de acordo com métodos conhecidos3 prontemente identificados pelos especialistas da técnica das· penicilinas (vsr, por exespio? os pedidos de patente nos E = U = fi= n.2 3 951 9545 n9 4 234 5795 nS 4 287 18i, nS 4 342 693, nS 4 452 796, 4 348 264, nQ 4i6 891 e' nQ 4 457 924)= No caso presente, os precursores preferidos encontram—se em geral sob s forma de um sals de preferfncia do sal de tetrabutilamónior, que é obrigado a reagir com o apropriado reagente que forme um éster* por exemplo, pivalato de clorometilo ou carbonato de 1-cloroetil stii*

Mo que se refere a· outros materiais de partida requeridos pelo processo de acordo com o presente invento, as cetanas da fórmula (111) são facilmente preparadas de acordo com métodos referidos na literatura da especial idade (por exempla, vsr as refer@nci.as aos carhapenemes atrás indicadas) e de acordo com os métodos preparativos da tipa adiante indicado* Os mercaptanos requeridos podem ser obtidos de acordo com o método de Hamanaka e Volkmann atrás citado* A actividade in vitro dos compostos da fórmula (!) é determinada mediante a medição da concentração inibitória minima CC1IV!) dos ácidos livres ou dos sais catiónicos em μρ/ml em relação a diversos microrganismos* 0 procedimento seguido é α recomendado pelo iS International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing" (Estudo de colaboração internacional sobra os testes da sensibilidade a antibióticos) EEriccson e Sherris, QçtaJPathologica.et Microbiglogica........Scandinava, sup. 21/, secção

Bs 64—68 <1971)3 que utiliza agar ds infusão de cérsbro/caraçãa (BHI) s o dispositivo de replicação de inoculados. Dilui-se 1ΘΘ vezes o conteúdo de tubos contendo culturas da véspera para ser utilizado caso inoculado padrão (2Θ - i © &Θ& células em aproKimadamenta ®,Θ@2 ml são colocadas sobre a superfície de agar de BHI/placa)= Utilizam-se em geral doze duluições para o dobro do composto a© epígrafe. sendo a concentração inicial da composta a testar cerca de 1&Φ--2ΦΘ uq/ml = As colónias isoladas- são ignoradas no exame das placas passadas 18 horas a 37 °C. Estabeleceu-se que a susceptibílidade (silC) do organismo a testar é o valor mínimo da concentração de composto capaz de provocar uma completa inibição do crescimento após exame a olho nu. A actividade in vivo dos compostos da fórmula íl) pode ser determinada mediante estudos convencionais de protecçlo de animais realizados em geral com ratos. Neste teste, em geral, infectam-se grupos de ratos por via intraperitoneal com múltiplas doses latais ds microrganismos. Administra-se a cada grupo de ratos5 çeralmente por via oral ou subcutânea, uma determinada dose de composto antibacteriano. Estes resultados in vivo são em geral transcritos sob a forma de um valor PD^ em mg/kg, isto é, sob a forma da dose, em mg/kg, que protegerá 5Θ% dos ratos do microrganismo infeccioso. Este valer pode ser convenientements determinado através de um gráfico da dose am função da percentagem protegida.

Os presentes compostos antibacterisnos são principalmente úteis era animais, incluindo os seres humanos, no tratamento sistémico ds infecçSes devidas a microrganismos susesptíveis·.- As doses administradas situam-ss entre 2,5 e 1&Θ mg/kg por dia, ds preferência 5 s 5® mg/kg/dia, em doses únitárias ou fraccionadas. As variações das dosagens são função do animal e da susceptibíli— dads particular do microrganismo. Estes compostos são

administrados por via oral ou parentérica, sendo a via oral a preferidas particularmsnts quando o antibiótico se encontra sob a forma de um éster pró-metíicamento, tal como atrás se definiu* A susceptibi1idade dos microrganismos isolados no local é rotinei-remente testada nos laboratórios de bacteriologia pelo bem conhecido método da placa-disco* 0 composto (I) é geraimsnte o composto escolhido quando apresenta uma relativamente ampla zona de inibição da bactéria causadora da infecçao a ser tratada* A preparação das formas de dosagem óptimas será efec-iuada por métodos bem conhecidos na técnica farmacfutica* Quando se destinam à administração por via oral, os compostos são formulados isoladamente ou em combinação com suportes farmacêuticos tais como diluentes inertes sólidos, soluções aquosas ou diversos solventes orgânicos não tónicos, em formas de dosagem tais como cápsulas de gelatina, comprimidos, pés, úrageias, xaropes, etc* Estes suportes incluem água* etanol, álcool henzilico, glicerina, propileno glicol, óleos vegetais, lactose, amidos* talco, gelatinas, gomas e outros suportes bem conhecidos*. As formas de dosagem parentéricas requeridas pela atrás referida utilização sistémica são dissolvidas ou suspendidas num suporte farmaceutieaments aceitável tal como água, salmoura, óleo de sésamo, etc* Também podem ser adicionados agentes que melhoram as capacidades de formar suspensões e dispersões* da

Apenas com base na sua excelente actividade ín vitro* os presentes compostos antibacterianos, particularmente sob as tarmas tíe ácido livre ou de sal, também podem ser usados no tratamento tópico de infseções superficiais sns animais, especial-mente no ser humano, causadas por microrganismos susceptiveis* 0 composto (I) é formulado, mediante métodos bem conhecidos na tácnica farmacêutica, como loções, unguentos* cremes, bálsamos, geles, etc*, em concentrações situadas entre 5 s 2ôô pg/cm'5

%

forma de d05-SQ8!l! ! , de preferência errfcr *e 1 © s 100 u.ç?/cm~ dâ T D ΓΠ1 da dosage m« A f o fsna as dos-sctem e Sr n '! içada sobre o local u- X Π T ©C Ç &. o â C3 X "ππ· L» f '.içSo? pelo flssnos unis. V0S por dia* Γi w presente invento è .1.1 O ir- 'li Γ a 0 u pelos ssyu intes eiissii-- pios. Deve., contudo3 fpr—rp em men te que o âmbito do presente invento nSo B OS ffíOdO Sí \ Γ; : · - ti ? iiTii tado pe los pormendrss 05p5?CiTlCOS destes fixemolus»

(5R,6S)-6-URrmdroKletl 1)-2-(1, l~d,ioKO-3., naffl-5-carboKilato de aiilo (XX- n~lR* = CH^CH~CH?)

Dissolve-se, sob asato, (3Rs5R?èS)-ò-í IR-hidroKietil )' ”2“0;<ocsrbapsnas <0,109 g, 0,43 mmol) em í€> ml de Cf-t^CN e arrefece-se atâ a sua temperatura atingir ©-50C» Adiciona-se clorofos-fato de difenilo (0,114 g, 0,43 mmol) e, em seguida, di-isopro-piletilamina (©,075 ml, ®,43 mmol) e a mistura foi agitada durante 3© minutos s. uma temperatura situada entre & e 5*C de modo a obter-se uma solução do éster enol fc?sfato intermetíiário da fórmula (IV? atras xndxcada, em que K~ representa aiilo* Adicionaram-se 1,1-dióKido de 3-tiolanil mercaptano (Φ,®65 g, 0,43 mmol) s um segundo equivalente da astina íΘ,Θ75 ml, 0,43 mmo!>= Depois de agitada durante mais uma hora a uma temperatura situada entre 0 e 5°C, a mistura de reacçSo foi vertida para dentro de 75 ml de acetato de stilo, extraída com 1 κ 15 ml de i-LO, 2 >; 15 ml de NaHCCU saturado, 1 κ 15 ml de H„0 e í κ 15 ml •sí- W * de salmoura, por esta ordem, secado (Ma^SG^) e removida do solvente» 0 resíduo é cromatografado sobre gel de sílica usando acetato de etilo como eluente, obtendo-se 3S mq do composto em epígrafe, sob a forma de uma mistura aproximadamente 1s1 dos distersómeros de cadeia lateral 3R- e 3S~tiolanIlo= UCF Rf=0,2 (acetato de etilo)» iH-RMN (UiíCl^) S Cppm)s í,32 (d, 3H), 2,04 ís largo, 1H)» 2,14-2,26 ím, 1H), 2,57- -2,67 Cm, 1H), 2,97- "3,36 Cm, 6H>, 3,41-3 ,51 ínt, 1H), 3,76-3,88 Cm, 1H> , 4,17-4,28 Cm, 2H) g 4,79 Cdd, 2H), 5,24 (d, 1H>, 5,41 Cd, 1H>, 5,86-5,99 C m, 1H) . EMAR 307,0765, calc» 387,0810» A fim ds evitar pardas para a fase aquosa, é preferível cromatografar dirsctamsnts a mistura ds rsacção, tal como no Exemplo 3 apresentado adiante. <5R.6S)-6-tIR-Hidroxietii )--2-(1. l-dioxp-5-tiolaniltio)-2-carbaoe- nem-S-carboxilato ds sódio (I, n=l, R-H sob a forma do seu saí ds sódio)

Dissolveu-se o produto em epígrafe do exemplo precedente C19 mg, Θ,©5 mmal) em Θ,5 ml ds CH^C1„ sob ume. atmosfera tíe azoto e num balão envolvida em folha de alumínio, Adicionaram-se trxfenilfosfina (2,6 mg) e 2-etilhexanoato de sódio (8,3 mg em ©,43 ml de acetato de etilo) e protegeu-se a mistura da luz. Adicionou-se, por fim, tetraquisCtrifenilfosfina)paiàdlo (5 mg) e agitou-se a mistura durante 45 minutos, 0 presente composto em epígrafe (14,4 mg) foi recuperado mediante filtraçao, sendo o snxaguamsnto efestuado com acetato de etilo, *H-RMN CD-O) S <opm)s 1,27 (d, 3H> , 2,2-2,3 Cm, 1H), 2,65-2,69 (m, 1ΗΪ, 3,11-3,30 <®, 4H), 3,4-3,46 Cm, 2H), 3,65-3,74 Cm, 1H), 4,@4-4,23 Cm, 3H). EM 37© <M+). IV CKBr) inclui 1745 cm « &SÊBEUL3. .íM.a.áEÍ:::6zi..lRzHl.drQxiet 11) -2- C1 R-oxo-3S-t iol an iltio) -2-carbepene-m-5-carboxilato ds alilo CII,........0=0, R4 = CiuCH^CiL)

Dissolveu-se 3S-Cacetiltio)tiolano-lR-óxido (©,712 g, 4 mmol= volkmann, memória descritiva da patente alemã federal nS

88/Θ8845) em 2.,5 ml de H._,0 a arrefeceu—se a solução até ~5°C« Adicionou-se NaOH C0,32 g, 8 mmal) e aqueceu-ss a mistura até 0-5°C5 agitou-se durante 3© minutos, acidificou-se com ®,8 ml de HC1 1,2 N a 5~10°C, saturou-ss com Na^SO^ à temperatura ambiente e extraiu-se com 4x7 ml de CH^Cl^^ Os extractos orgânicos foram combinados, secados <Wa^SOA) e filtrados, obtendo-se uma solução de 3S-tiolanil mercaptan IR-óxido dirsctamente usado na etapa subsequente sem ser submetido a um processo de purificação.

Num balão separado, converteu—ss alil <3R,5R,6S)-6-(IR--hidroxietil>-2-carhapenam <®,5Θ6 g, 2 mmol) numa solução do intermediário éster fosfato a fec-se depois reagir com a referida solução mercaptano em conformidade com os métodos do Exemplo 1. Croffiãtografou-ss a totalidade da mistura de reacçlo directamente sobre gel de sílica, usando (acetato de etilo)sCRJjH 9si como eluente. Q resíduo produto inicial foi novarnente cramatograíado usando acetona como eluente, obtendo-se ®,428 g do presersts composto em epígrafe purificado sob a forma de uma espuma. CCF Rf=©,l ((acetato de etilo)sCH^QH 4sl), 0,25 (acetona). 1H-RMN CCDCIy S (ppm) 1,3 (d, 3H), 2,59-2,7? Cm, 4H), 3,05-3,26 Cm, 4H), 3,25-3,58 Cm, 1H), 3,74-3,82 Cm, 1H>, 4,15--4,25 Cm, 2H), 4,73 Cdd, 2H), 5,27 Cd, 1H), 5,86-5,97 Cm, 1H). exemplo.....i .£5B.a.èilzAi2lg=Hid rmiet iJJ.çg- C1 k-pk s--a- tíolaniltio)-2-car ba pen e-fflz^£i^bgiiil^tq--..d.e^ódig___n-l. R4 = Çj-UCi-U)

Converteu-se o produto em epígrafe do Exemplo precedente (0,34 g, ©,92 mmol), pelo método do Exemplo 2, em ®,28 g do presente composto em epígrafe.

Prosseguiu—se a sua purificsc:ãa, dissolvendo Θ,27 g do presente produto sm 4® ml de água? tratando—o com «3,4 g de carbono activado a 0-5°C durante 2® minutos, flitrando-o, ex-traindo o filtrado com 2 x 25 ml de acetato de etilo e secando par congelação a fracção aquosa de modo a obter ®,2@ g do presente composto em epígrafe purificado* iH-RMN íD._0) $ (pp-iTi) s 1,26 íd, 3H> , 2,41-2,48 Cm, 1H) , 2,69-2,75 (m, 1H), 2,85-2,9® <®, 1H), 2,91-2,98 (m, 1H> , 3,15- -3,39 Cοι, 3H> 5 3,39 ídd, 1H) , 3,82-3,92 Cm, 2H> , 4,18-4,23 Cm, 2H). EM 354 (t»f). IV CKBr) inclui 1761 cm”1» PREPARAÇÃO 1 3-Pirrolidino~2-bufcenoato de aliia

Adicionou-se acetoacetato de alilo (68,4 ml, ®,5 mol) a pirrolidina (41,6 ml, ®,5 mal) em 15® ml de tolueno» Observou-se uma reacção exotérmica* A mistura foi aquecida até à temperatura de refluxo e mantida a essa temperatura durante 3 horas, arrefecida e removida do tolueno dando origem a 45 g do produto em epígrafe sob a forma de um álea de cor amarela pálida. PREPARAM 2 l^a.3^ic4-L5^1MjJ_ç0íl£arbpnil )-2-pirrQlidino-2-propgnil j-3-r 1K-1-ZL<MiBet3jcitHbutilsililpKi?etil3—2—azetidirtona

Arrefeceu-se o produto em epígrafe da Preparação precedente (9,75 g, ®,©5 mol) em ί®Θ ml ds tetrahidrofurano até —60°C, sob uma atmosfera de azoto» Mantendo a temperatura abaixo de -5®°C, adicionou-se butil-lltio Í31 ml de solução 1,6 li em hexano, ®,®5i mol), agitou-se a mistura durante 2® minutos a ~-ò%í°C ε durante 3ô minutos a 0°C e voltou a arrefecer-se até •~6©°C=, Adicionou-se cloreto de dietilalumínio <5© ml / e prosseguiu-se a agitação a -á©*C durante 2© minutos, momento cem que se adicionou (3R54R)-4-acetoKi~3~[íR-i-ídimefcil-t-butilsililoxi)-etil3-2-azstidinona (5,74 q, ©,©2 molf Lssnsa ε outros,

Tetrahedron, vol= 39, ρρ-„ 25Θ5-2513, 1983) em 25 ml de tetrahi- drofurano seco, s a mistura, foi ainda agitada durante mais 2© minutos a -é&°C e 3© minutos a 0-5°C« A mistura de reacelo foi então vsrtida para dentro de 4©@ ml de gelo e água s 4ΦΘ ml da acetato de eiilo, filtrada a fim de se removerem os produtos secundárias insolúveis e as fracçSes foram separadas* A fracçSo aquosa foi extraída com 4ΘΘ ml de acetato de stilo fresco e as fracçSes orgânicas foram combinadas, lavadas com 4 x 2Θ© ml de H„u e depois com 1 κ 2©θ ml de salmoura* secadas <Ns_J50) e Z ' z 4 separadas e removidas- do solvente 0 residuo foi cromatografado sotare gel de sílica usando hexanosacetona 3s1 como eluente, dando origem a 4,59 g do presente composto em epígrafe, CCF Rj.=ô,2 (hexanosacetona 3sl>» FREFARAcgP 3 L3Sjj.4Rlr.4r£3- (..01 i.1 okicarboni 1) -2-oxopropi 1 3-3- í 1R-1 - (d imeti 1 -1-b-ytilsiIiIokí)etil3-2-azetid inona

Combinou-se o produto em epígrafe da Preparação precedente (4,38 g, ©, © 1Θ4 mal) casn 75 ml de tetrahidrafurano, 4 ml de ácido acético e 1 ml de Η.-,Ο* Após ser aqitads. durante 24 horas, a mistura foi diluída com 25© ml de acetato de etilo, lavada com 4 x 5© ml da H-^O? 2 x 5-3 ml da NaHCO-^ saturado, 1x5© mi ue Ho0 e 1 x 50 ml de salmoura, por esta ordem, secada (Ma~SO^>, removida da solvente, removida duas vezes a cartir de 25 ml de CH~CL- a

V

V

Ρ· secada sob alto vácuo, dando origem a iPS g do presente produto em epígrafe. CCF R^=0;i3 (hsKaRQs (acetato de etilo) 1 s 1) . ES££iiMSlCLl (55,4R) -4-1.5.-.,( ft li 1 ox i c ar bon± 1 >-2-QKQSj^gill=3r£lg^ -2~azstidinona

Dissoiveu-ss o produto em epígrafe da Preparação precedente (õ582 g. 2,2 mmol) em 15 ml de Ci-LOH e arrsfeceu-se até fl--5°C, sob agitação. Adicionou-se HC1 6 N (i»5 ml. 9 mmo!) dsifiou-ss a mistura aquecer atá è temperatura ambiente e, depois de agitada durante 2 horas, verteu-se a mistura para dentro de 25 ml de água e neutralizou-se ípH 7) com NaHCOT a 2%. A mistura foi então saturada com 4 js 30 ml de CH0C1^= Os eKtractos foram combinados, secados (Na^SO^)5 removidos do solvente a o resídua foi cramatografado sobre gel de sílica usando (acetato da eti-lo) ;;CH..fOH como emente, obtendo-se ®.38 g do presente produto em epígrafe. UCF R.p-0?2 (acetato de etilo). PREPARAÇÃO 5 AR I"4~ £ A.1 i 1 ο κ i c a r bon i 1 )-5-diazo-2-OKOpropil 3-3-E iR-hidrox- j^til-2-,azg.tiflingna

Fez—se reagir o produto em epígrafe tía preparação precedente <θ538 g, 1.5 mmol) em 15 ml de CH-^CN a Φ-5ο0, sob uma atmosfera de azoto, com p-carboxibenzenossulfoniIszida (@,34 qs 1,5 mmol) na presença de frietilamina (®?42 ml, 3 mmol) pelo *

método da Ratcliffe a oulros5 Tetrahedron Lettsrs, voL 21, pp» 31-34,, A mistura da reacçso foi aquecida até à temperatura ambiente,, agitada durante 3Θ minutos5 filtrada e o filtrado foi removido do solvente, O resíduo foi secado sob alto vácuo5 dando origem ao presente produto em epígrafe» CCF R^-®«33 (acetato de etilo),

Usou-se a totalidade do produto obtido na etapa ssguin-

Ztí = &11L^3B3.5R^S)"^lF^Hi^:c^ietil)-2-OMpcarbapenam.........<_I.II,,______ EHgCHsCHgl

Tosiou-se a totalidade do produto da Preparação precedente <155 íThTioI ) sm 5ô ml de CJii5 sob uma atmosfera de ascsto» Adicionou-se Rh-CCH^CO^)^ (25 mg) e a mistura foi aquecida até á temperatura ds refluxo e mantida a essa temperatura durante 12 minutos, depois foi arrefecida,, filtrada através de um filtro miliporos s o filtrado foi removida do solvente» 0 resídua semi-sèlido foi triturado e novamente removido do solvente de modo a obter-se um segundo resíduo que foi cromatografado sobre gel de sílica usando (acetato de etilo)sCH^OH 19sl como eluente»

•J

Obtiveram-se @,285 g do presente produto em epígrafe sob- a forma de um óleo. A trituração com éter deu origem a @,119 g dei produto em epígrafe sob a forma cristalina» CCF R^=@?é (acetato de etilo).

Esta Preparação foi repetida com apenas 4,2 ml ds e usando 12,6 ml de acetato de etilo como co-solvente? obtendo—se *·

-ν, -3 Λ -*η ~ 0 li! -¾ X 3 ! βί -ϊ=ίϊ5κη ts ρ rud u. 'bu ΐτ?ΐϊί ==:piy ϊ -afs após ‘54 g após L.UFíL.liJí'! í_Í' Sl. lo do 1 icor—5B§ ϋ.Γβι,.'^.υ u m

Claims (1)

1. ♦ V

   R£IVINDICAÇÕESg lã ~ Processo para a preparação de um composto da fórmula (ϊ)s

   em que n representa & ou 1 § s R" representa hidrogénio ou metila5 ou de um seu sal caliónico farsiaceuticamente aceitáveis caracterizado por se desproteger convsncians1rasnte um composto da fórmula (II)s

   ---(II) em que n representa & ou I? Hl representa hidrogénio ou meti la s 4 R· representa um grupo proteetor de ácido carboKilico convsncio-nal = i-:â - Processo de acordo com a reivindicação 15 caracte-ricado por RL representar hidrogénio» » r

   *— *% ~ p!“*Ut~b:SSQ de acordo coni a. rei v x π d x c s.ç SE o 1 caracte·** r i z atío por sl R representa i- -CH^CX =ch2 e X represeniar h id roqéni o a u c .1 oro a S jS ·** F* Γ DC £350 de a. d o r d o C DlTí a ΓΗ· X V1 Ff d X C âÇ SD 2 carac tB“~ * íí.ijíi DO? fi h representa r L· λ “L-H.-j B X representar hidrogénio aix í- 1 Of*"Q ::

   J. PEREIRA DA CRUZ Âpnís Ofsofsl da Preprisáade fâstrial RUA VICTOR C03DS-N, 10-A. 1/ 1200 LISBOA