PT93369A - Processo para a preparacao de tetra-hidrobenzopiranopirazois com actividades artropodicia e de composicoes artropodicidas que os contem - Google Patents

Description

W 2l 9

I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DS T3TRA-HIDROBEN-ZOPIRANOPIRAZOIS COM ACTIVIDADE ARTROPODI-CIDA Ξ DS COKPOSIÇOES ARTROPODICIDAS QTJS OS CONTEM"

ANTECEDENTES DA INTENÇÃO A presente invenção refere-se a tetra-hidrobenzopirano pirazóis substituídos, às composições agrícolas que os contêm e a um método de utilização para o controlo de artrópodes em ambientes agronómicos e não agronómicos. A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação dos compostos desta invenção. A patente de invenção WO 88/0799*+ descreve indazdis substituídos insecticidas que englobam genericamente os da presente invenção. Todavia, não faz qualquer descrição especifica dos compostos da presente invenção. A publicação Buli. Chem. Soc. ,Tap. 55 (1982, 2^50-2^+55 descreve um processo para as ciclo-adições de aril-hidrazonas 1,3-ciclo-dipolares. SUMARIO DA INVENÇÃO: A presente invenção refere-se a tetra-hidrobenzopirano-Dirazéis de fórmula ger^l I, incluindo tocios os seus estereo-isómeros e isomsros geométricos, os seus sais adequados para a utilização em agronomia e outros sais, as composições que os con têm úteis para utilização em agronomia e psra outros fins e ain- 4 ns a sua utilização para o controlo de artrópodes em ambientes agronómicos e não agronómicos. 0 termo "compostos" refe. ro-sg genericamente a todos esses isomeros e seus sais. Os compostos possuem a fórmula geral:

na qual R., representa um átomo de hidrogénio, flúor ou de cio -ro ou um grupo CF^; 1*2 representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um dos símbolos e R~ representa um átomo de hidrogá-nio, mas não ambos; R^ representa um grupo alquilo C^-C^, eicloalquilo C^-C^, cicloalquilalquilo C^-Cr,, CCUCE^, 'fenilo opcionalmente substituído com átomos de flúor ou de cloro em posição para e benzilo opcionalmente substituído com átomos de flúor ou de cloro em posição para;

Ri representa um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo CF^ ou 0CF3; e

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C(0)CH3 ou C(0)OCH com s condição de: 3’

* (i) quando R^ representa um átomo de flúor, representa um átomo de bromo e R^ representa um átomo de hidrogénio, então não representa um grupo C02CH3; e (ii) quando R^ representa um átomo de cloro, R^ representa um átomo de cloro e R,_ representa um átomo de hidrogénio, então R^ não representa um grupo n--propilo.

J A presente invenção diz respeito também aos compostos intermédios de fórmula geral IV (sais ou base livre) em que os sómbolos desde R^ a R^ têm o significado definido antes e o símbolo Z tem o significado definido a seguir. A presente invenção refere-se também ao novo processo do Esquema 1 para a preparação de compostos de fórmula geral I por ciclização intramolecular de uma olefina de fórmula geral II para se obter um tetra-hidropirazol de fórmula geral III no passo

J (i) removendo-se o radical de fósforo no passo (ii) e adicionando-se o radical C(0)NH-arilo no passo (iii):

Esq- .%

Esquema 1 .%

base PÇO)R,a7

III

passo (iii)

IV

VII base em que R^? R~, R^j R^ s R^ têm o significado definido antes: Μ3 e R^ representam, cada um, independentemente, um gru- 00 alquilo C^- C^, alcoxi C-, -C^ ou fenilo opcionalmen- J- ^ L» t; subst ituído com grupos alquilo C-,-0, ou com =tomos de halogeneo; ou R^ e R„, considerados em conjunto, formam um anel pentagonal ou hexagonsl opcior.almente

Iquilo C-i-C-j sucstituído com grupos /" '"V. .% Ζ representa um grupo CíL· ou o átomo de oxigénio; .e X representa um grupo NCQ ou NHCQF.

Os compostos A preferidos são os compostos de fo'rmu la geral I na qual R^ representa um grupo alquilo C^-C^, CO^CH,, fenilo opeionalmente substituído com átomos de flúor * j ou cloro em posição para benrilo opeionalmente substituído com átomos de flúor ou de cloro em posição para.

Os Compostos B preferidos são os Compostos A em que R^ representa um grupo alquilo C-^-C^, COgCH^ fenilo opcionalmen te substituído com átomos de flúor ou de cloro em posição para.

Os Compostos d preferidos são os Compostos A de'fórmula geral I na qual representa um grupo cicloslquilo C^-C^ e ci-closlquilo C^-C^.

Os Compostos D preferidos são os Compostos A em que E-) -representa um grupo CH-,, isopropilo ou CO.-XR., : e Rt reprs-ó ó ' ^ i' H- senta um grupo CF-, ou OCF.., e Bc representa um átomo de hidro j d ^

Sspecificamente consideram-se preferidos os compostos seguintes seleccionados entre os Sompostos D preferidos: 2 7-cloro-c. ,3 ,3a ,^-tetrahid ro-Z-X”/- /“V-ítriflúoro-metil)-fenil y^-pirino /-carbonil /^1 ybenro pira no^ ,3~c ./-pi ra?ol-3a-C8rboxilato de .r.etilo, F 7-cloro-2 ,3 ,3a ,^-tetrshidro-3e-metil-X-/'li--(triflu-:r etil)-fenil _//*l Jberropxrano / V ,3~c _/pira7nl-2- ca^toxamida , 0 7-c1ot*o-2 ,3 ,3aetrehid^0-39-(1-fcetiletil - (t rilluo^ometil ;-f enil][.I] cer.ro pira no/* b ,3-c ypirr rol-2-carbo- v p r* 1 o - 2-, Cau. iv.* <-· j r. c-fluorOr3a“t^-fluorofeuil)-2 ,3 ,3a ,d~tetrahic r.o-X-

I -/*h~trifluorometil)-fenil][.I]benzopirsno/‘!+ ,3-0 J-pirszol-2-earboxamida, I 2,3 ?3s ;i+-tetrahidro-7“(trifluororrietil)-2-·/'//"h— -(trifluoronetil)-fenil J-amino-J-cerbnrAl jC1 J-bensopirano/^ ,3-c y7pirarol-3a-cartoxilato de meti-lo, e J 2 ,3 ,3a j^^tnabidro-Z-ítrifluorometil)-^-/-*/“ -trifluorometoxi)-fenil y-amino ycsrfconil y/Ί .7-benzopirano/’1* ,3-c ./pirazol^a-carboxilato de me tilo.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA PRESENTE INVENÇÃO

Os métodos alternativos para a preparação de compostos de formula geral I encontram-se resumidos nos Esquemas 2 e 3

Esquema 2

cue

p. 1 η -í Ί p» fn — P. Cf -í. O W-j w\ i V ν*«Λ»Λν»Λ^;£5γνί· « - t q - representa um reagente electrófilo tal como um 10 r y7 % de q 11o zrck ou Cl e Pm, têm o i igr l-CH. ^ 0 antes. \ 3squem 3

v VI

brometo, tosilato ou mesj-lato; X representa um grupo NCO ou NHCOF; representa um grupo fenilo opcionalmente substituído na posição 4 por átomos de flúor ou de cloro; e R^, R£ e Rjj têm o significado definido antes. 0 reagente inicial de fórmula geral II para o processo da presente invenção pode ser preparado fazendo reagir um aldeído de fórmula geral VIII com uma fosforil-hidrazida de fórmula geral JX.

Esquema 4

Esta reacção efectua-se tipicamente no seio de um dissolvente inerte tal como o etanol ou o diclorometano contendo, compreendido entre 0 e 5 por cento molar um catalisador ácido tal como o ácido acético ou o ácido p-tolueno-sulfónico. Mistura-se quantidades aproximadamente equimolares dos dois componentes VIII e IX, com o dissolvente e o catalisador, se existir, mantendo-se a temperatura compreendida entre 0 e 30°C durante um período compreendido aproximadamente entre 5 e 150 minutos. 0 composto de fórmula geral II que será utilizado no processo da presente invenção pode cristalizar no dissolvente da reacção; se assim não for, pode ser isolado por evaporação da massa do dissolvente, diluindo-se com água, filtran do-se o produto e fazendo-se a secagem sob vazio. No caso de o produto não cristalizar em um meio aquoso, então pode ser ex traído com um dissolvente inerte tal como o diclorometano.

Após secagem do extraeto orgânico com um agente de secagem adequado tal como o sulfato de sódio, é possível utilizá-lo no passo (i) da presente invenção, ou concentrá-lo e opcionalmente purificá-lo por recristalização ou por cromatografia sob gel de sílica. As misturas dissolventes adequadas para a recristalização compreendem o etanol ou o metanol aquosos, éter/hexanos, ou acetato de etilo/hexanos. Esta última mistura pode ser utilizada para cromatografia sobre gel de sílica.

Passo (i) A presente reacção pode ser efectuada adicionando gradualmente uma base tal como a trietilamina a uma solução ou suspensão do composto de fórmula geral II e de um agente de halogenação moderadamente reactivo tal como a N-cloro-succini-mida no seio de um dissolvente inerte e seco tal como o éter, o diclorometano, o tolueno e semelhantes.

Em alternativa, pode adicionar-se gradualmente o agente de halogenação a uma mistura da base e do composto de fórmu la geral II. Em qualquer dos casos, obtêm-se os compostos de fórmula geral III com um rendimento óptimo quando a temperatu- ία*

.% ra (compreendida entre -20° C e J+0°C e a concentração (compreendida aproximademente entre 0,0001 e 3^) são tão baixas quanto possível e quando o componente que se adiciona à mistura reaccionsl e adicionado gradualmente. Deste modo, deverão ser escolhidas condições, de tal raodcrque seja favorecida a ciclo-adição intramolecular do composto intermédio de formu la geral X postulado relativamente as reacções bimolecolares secundárias tais como a oligomerização. Admite-se que o composto intermédio de formula geral X tenha a estrutura seguinte: .

o II

X '«3 *7 E preferível o reagente N-cloro-succinimida mas também é possível utilizar outros agentes de halogenaçao moderadamente reactivos tais como Dí-bromo-succinimica, hipoclorito de t-butilo, iodo ou cloreto de sulfurilo. A base de escolha depende geralmente de reaetividade da fonte de halogéneo. Por exemplo, embora uma trialquilamina seja adequada para utilx?s ção com X-halogenoamidas, pode ser preferível utilizar um carbonato, um hidrog-enocarbor.ato ou um oxido de metal alcalino ou de metal slcalino-terroso, no caso ds se utilizar o hipoclori-

II to de t-butilo mais reactivo. Para se obterem rendimentos óptimos e importante que se mantenham condições anidras. 0 isolamento e a purificação dos compostos de formula geral III efectuam-se geralmante lavando uma sua solução eté rea de modo a proceder ã remoção dos sub-produtos soleveis em água, por exemplo, succinimida e hidro-halogenetos de trisl-quilamina, secando o extracto purificado com um sal inorgânico inerte tal como o sulfato de magnésio ou outro agente de secagem adequado, concentrando a solução etérea filtrada e efectuan-3o a cristalização a partir de um dissolvente orgânico adequado ou de uma mistura dissolvente adequada, por exemplo, éter e hexano. Se os compostos de formula geral III não cristalizarem podem, todavia, ser submetidos ao passo (ii) ou, no caso de não serem suficientemente puros, podem ser submetidos a cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura adequada de dissolventes tal como a mistura de acetato de etilo e de hexanos.

Passo (ii)

Este passo executa-se fazendo reagir um composto de for mula geral III com cerca de 0,9 a 5,0 equivalentes de um acido forte tal como HC1, H^SO^, ou o ácido £-tolueno-sulfonico no seio de um dissolvente adequado tal como o tetrahidrofurano ou um alcanol inferior contendo opcionalmente entre 0,1 e 10 equi e 5°C e valentes de água, a uma temperatura compreendida entre cerca, de 20°C e 100°C. Decorrido um tempo de contacto apropriado normalmente compreendido entre 1 e ^8'horas, procede-se ao arrefecimento da mistura para uma temperatura entre 0o

.¾ recolhe-se por filtração o composto intermédio precipitado de formula geral IV. Nos casos em que o composto intermédio de· formula geral IV não cristaliza é possível fazê-lo precipitar por adição de éter (opcionalmente apos concentração para remo ção do excesso do dissolvente da reacção). Sm alternativa, nos casos em que o composto de formula geral IV não cristaliza, e possível neutralizar o meio ds reacção utilizando uma so lução aquosa de uma base inorgânica tal como o hicrogenocarbonato de sodio. Depois procede-se a remoção do dissolvente por evaporação e extrai-se a base livre do composto de fórmula geral IV com um dissolvente orgânico tal como o éter, acetato de etilo ou diclorometano. Os extractos orgânicos são utilizados depois directamente no passo (iii).

Passo (iii)

Executa-se este passo fazendo reagir o sal do composto de fdrmula geral IV com um isocianato aromático numa massa de uma base inorgânica tal como o carbonato de potássio, utilizan do-se uma quantidade compreendida entre cerca de 0,5 e 1,1 equivalentes, no seio de um dissolvente orgânico não polar tal como o éter ou o diclorometano contendo aproximadamente entre 1 e 50 equivalentes de água. Utiliza-se o isocianato numa quantidade compreendida aproximadamente entre 1,0 e 1,1 equivs. lentes. A reacção efectua-se melhor a uma temperatura compreendida entre Q" C e 30 C e normalmente fica completa decorrida 1 hora apds a adição co isocianato. Isola-se o produto tipicamente por secagem da fase orgânica utilizando um ssl inorgânico adequado, filtrando e evaporando o dissolvente-, Nos casos em que se tenha isolado o composto de fórmula geral IV na sua forma de base livre é possível tratá-lo directamente 'no dissolvente de extracção utilizando uma quantidade aproximada-mente equimolar do isocianato aromático, seguindo-se depois a evaporação do dissolvente. A lavagem do resíduo com um dissol vente não polar tal como hexanos e/ou éter proporciona o composto de fórmula geral I numa forma pura e no estado sólido cristalino.

Em alternativa, é possível tratar os compostos de fórmula geral IV com dois equivalentes de uma base, tipicamente com trietilamina, e com um equivalente de um fluoreto de car-bamoílo de fórmula geral VII, no seio de um dissolvente tal co mo o diclorometano ou o acetonitrilo. A diluição com água e a evaporação do dissolvente (para os dissolventes não miscíveis com água) ou a filtração (para os dissolventes miscíveis com agua) proporciona o produto de fórmula geral I, o qual pode ser purificado por lavagem com um dissolvente tal como o eter dietílico. A síntese dos compostos iniciais de fórmulas gerais VIII e IX pode ser efectuada por analogia com os procedimentos que se encontram documentados na especialidade.

Em alternativa, é possível obter compostos de fórmula geral IV por decomposição de sulfonil-nidrazidas que contenham uma cadeia lateral insaturada (Fórmula Geral XI) e por isomeri zaçso do produto de ciclo-adição (Fórmula Geral XII). A decom posição térmica, catalisada por uma base, das sulfonil-hicrazi r1as insaturadas foi estudaca por Ximura. Chem♦ Ber., 100 (1967) 2710 e Padua J. Orq,. Chem. 45 . .(1980), 3756 . Existe uma Âh. (

nova descrição sobre as condições para a decomposição de sul-fonil-hidrazidas em geral (reacção de Bamford-Stevens) preparada por Shapiro, Org. Reactions, 23, *+53. A conversão dos compostos de formula geral XI em compostos de fórmula geral IV pode ser efectuada com 'uma diversidade de bases. Essas bases englobam o hidreto de sódio, os derivados de alquil-lítio, os alcoolatos de sódio e os alcoolatos de potássio. Entre estes dá-se preferência ao hidreto de sódio no caso de se utilizarem dissolventes apróticos. Os outros dissolventes utilizáveis en globam o etilenoglicol, os álcoois inferiores, os hidrocarbone tos aromáticos tais como o benzeno, o tolueno e os xilenos e ainda diversos dissolventes apróticos tais como o diglimo. Os dissolventes adequados são os hidrocarbonetos aromáticos sendo o tolueno o de máxima preferência. De um modo geral, deve aquecer-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 50° e 110°G para se conseguir a ciclo-adição desejada. Todavia, em alguns .casos, podem ser utilizadas temperaturas inferiores ou superiores. Em alternativa, e possível obter compostos de fórmula geral XII tratando as hidrazonas de fórmula geral XI com á.-eidos de Lewis tais como o trifluoreto de boro em dissolventes apróticos ou em hidrocarbonetos e efectuando a isomerizàção separada com urna base tal como o hidróxido de sódio ou o carbonato de potássio.

Esq-

Esquema 5

!3 Base SQ2Ar

XI

n-n n-n H

IV

XII em que

Rl> R2, Z e R3 tem o significado definido antes.

Os Exemplos 1 a 6 ilustram a presente invenção com maior pormenor .

Sxemplo 1

Passo A: ^-cloro-P-hidroxibenzaldeído

Utilizou-se a modificação do procedimento descrito por G. Casiraghi et al., J. Chem. Soc., jPerkin Transac. I., (1978) 318, para a preparação de salicilaldeídos. A uma mistura de 2o g de 3-0^01,0^9310^ 9m 200 ml de tolueno e h temperatura de 10°C, adicionou-se, gota a gota, 100 ml de uma solução 2M-de cloreto de etil-magnesio em áter dietílico. Destilou-se o éter e arre feceu-se a mistura reaccional ate à temperatura ambiente e de-

16 / ·% (lH)-pirimidinona (DMPU), seguindo-se a adição de 15,0 g de paraformaldeído. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 70°C durante 18 horas, arrefeceu-se depois até à tem peratura de 10°C e adicionou-se-lhe uma solução de 20 ml de HC1 concentrado em 100 g de gelo, seguindo-se a adição de 200ml de hexano. Separou-se a fase orgânica e lavou-se duas vezes com 100 ml de água, uma vez com 100 ml de uma solução salina, secou-se sobre KgSO^, filtrou-se e concentrou-se sob vazio para se obter um oleo viscoso. Retomou-se este oleo com 150 ml de metanol e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 15,0 g de acetato de cobre (II) em 150 ml de água. Filtrou-se 0 pre cipitado resultante, lavou-se com água e depois com éter e adi cionou-se a uma solução de 200 ml de éter e 20 ml de I^SO^ con centrado em 100 g de gelo. Agitou-se a mistura até à dissolução de todos os sdlidos, adicionou-se-lhe 100 ml de hexano e lavou-se as fases orgânicas com 100 ml de água e depois com 100 ml de s'oluçio concentrada de cloreto de sédio e secou-se sobre MgSO^ anidro, filtrou-se e concentrou-se sob vazio para se obter 15,0 g de um solido amarelo, P. F. b7 a ^8°C. RMN -½ (CDCl^) 5 6,98 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 11,18 (s, ΙΕ). IV (Nujol) 3300-2800, 1Ó70 cm-1.

Passo E: 2-jT (5-cloro-<i-formilfenoxi)-metil"_7-2-propenoato de metil A 75 ml de acetona adicionou-se g de lUCO^, 5,0 g de ^-cloro^-hidroxibenzaldeído e 5,7 g de (2-bromometil)-2--propenoato de metilo. aqueceu-se a mistura sob refluxo duran- 17 .-.«η % te 30 minutos, arrefeceu-se, filtrou-se e concentrou-se a solução para se obter um sólido branco. Dissolveu-se este sólido em 100 ml de éter e lavou-se com 100 ml de água e com 100 ml de uma solução do cloreto de sódio concentrada; secou-se sobre MgSOjj anidro, filtrou-se e concentrou-se sob vazio para se obter 7,1 g de um pó branco, P.F. 100 - 102°C. RMN 1H (CDC13) 83,84 (s,3H), 4,86 (s,2H), 6,04 (s,1H), 6,49 (s,1H), 7,03 (s,1H), 7,05 (d,1H), 7,81 (d,1H), 10,43 (s,1H), IV (Nujol) 1735, 1685 cm"1.

Passo C: 2-ff5 -cloro-2- [ [ (dietilfosfinil)-hidrazono J —me- til 17-fenoxi ^-metil J7-2-propenoato de metilo

Durante 30 minutos aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 6,0 g do produto isolado no Passo B, 4,75 g de fósforo-hi-drazidato de dietilo (A.Zwierzak, Synthesis, (1976), 835) e 100 mg de ácido p-tolueno-sulfónico em 50 ml de metanol. Arrefeceu-se a mistura reaccional, verteu-se em 200 ml de água, extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se com 100 ml de água e depois com 100 ml de uma solução de cloreto de sódio concentrada, secou-se sobre MgSO^ anidro, filtrou-se e concentrou-se sob vazio para se obter 8,3 g de um pó branco, P.F. 134 - 136°C. RMN 1H (CDC13) 8 1,40 (t, 6H), 3,83 (s, 3H), 4,20 (m, 4H), 4,77 (s, 2H), 5,99, (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,06 (s, 1H). IV (Nujol) 3140, 1730 cm"1.

Passo D: 7-cloro-2-(dietilfosfinil)-2,3 ^a^-tetrahidro-£ 1 J7benzopiranol/'’1+,3-c-./pirazol-3a-carboxilato de metilo A uma solução de 5,0 g do produto obtido no Passo C e 1,8 g de N-cloro-succinimida em 100 ml de CELClo, à temperatu ra ambiente, adicionou-se uma solução de 1,6 g de trietilami-na em 25 ml de CH2C12, gota a gota, durante 2 horas. Lavou-se a mistura reaccional utilizando 100 ml de HC1 a 5 % e 100 ml de agua, secou-se sobre MgSO^ anidro, filtrou-se e concentrou--se sob vazio para se obter ^,0^ g de um oleo viscoso. RKN 1H (CDC13) S 1,35 (t, 6H), 3Λ3 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), (m, 6H), 91 (d- , 1H), 6,9-7',0, lm,:2H), 7,76

Passo S: 7-cloro-2,3,3a,If-tetrahidrO“2-/"£ fk-(trifluorome-til)-fenil _7-amino ,7-carbonil J7/ 1 _/benzopirano^?,3--c ypirazol-3-a-carboxilato de metilo

Extraiu-

Durante 18 horas aqueceu-se sob refluxo uma mistura de *+,9 g do produto obtido no passo D e 2,0 g de ácido £-tolueno--sulfonico em 50 ml de CH^OH. Arrefeceu-se a mistura reaccional, concentrou-se sob vazio e dissolveu-se em 100 ml de água adicionou-se-lhe 3,6 g de íUCO^, 50 ml de EtOAc e 2,06 g de iso-ciansto de oi , oi + -trifluoro-£-tolilo. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente.

I % -se a fase aquosa com acetato de etilo, lavou-se com 100 ml de agua e 100 ml de solução de cloreto de sódio concentrado, secou -se sobre MgS0^_ anidro, filtrou-se e concentrou-se sob vazio pa ra se obter um sólido amarelo. A trituração com éter e a filtração proporcionaram 3,6 S de um pó branco sujo, P.F. 21*f-215°C. RKN 1H (CDC13) S 3,76 (s, 3H), 3,S0 (d, 1H), b,20 (d, 1H) , lf,50 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,6 (ABq, bE) , 7,79 (d, 1H), 8,12 (slçrgo, Ui). IV (Nujol) 3380, 1725, 1700 cm"1.

Exemplo 2

Passo; A cloro-2-/" (2-metil-2-propenil)-oxi .7-benz aldeído A uma solução de 3,Ó0 g terc-butóxido de potássio dissol vido em 75 ml de tetrahidrofurano e arrefecida a temperatura de 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 5,0 g do produto obtido no Passo A do Exemplo 1 em 25 ml de tetrahidrofurano. Deixou-se a mistura reaccional retomar a temperatura ambiente, agitou-se durante 15 minutos e adicionou-se-lhe 3,^0 g de 3-°1ο-ro-2-metilpropeno. Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 18 horas, arrefeceu-se, verteu-se em 200 ml de HC1 a 5 extraiu-se com éter, lavou-se com 100 ml de água e com 100 ml de NaOH IN e com·100 ml de uma solução de cloreto de sódio concentrada e depois secou-se sobre KgSO^anidro, filtrou-se e concentrou-se sob va2io para se obter 6,2 g de um pó branco. RMN ΧΗ (CDCl^) S -1,86 (s, 3H) , h-,53 (s, 2H), 5,06 (s, 1H) , 5,12 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 10,5 (s, 1H).

f / IV (Nujol) 1700 cm"1.

Passo B: c c 4-cloro-2- £ (2-metil-2-propenil)-oxi J7-fenilJ7--metileno 7-fosforo-hidrazidato de dietilo A aplicação do procedimento descrito no passo C do Exemplo 1 proporcionou 3,4 g de um pó branco, P.F. = 100 - 101°C. RMN 1H (CDClg) £> 1,30 (m, 6H) , 1,84 (s, 3H) , 4,20 (m, 4H) , 4,45 (s, 2H), 5,02, (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), IV (Nujol) 3120, 1600’ cm"1 .

Passo Ci (7-cloro-2,3,3a,4-tetrahidro-3a-metil f 1 1 — benzopira-no L 4,3-c Jpirazol-2-il)fosfonato de dietilo A aplicação do procedimento descrito no Passo D do Exemplo 1 proporcionou 3,1 g de óleo viscoso. A trituração com hexanos proporcionou um sólido, P.F. 63 - 66°C. RMN 1H (CDClg) £>1,35 (m, 9H) , 3,45 (dd, 1H) , 3,75 (d, 1H) , 4,20 (m, 5H), 4,38 (d, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,72 (d, 1H).

Passo D: 7-cloro-2,3,3a,4-tetrahidro-3a-metil-N-/T 4-(trifluoro-metil)-fenilJ[1] benzopirano £ 4,3-cJpirazol-2-carbo-xamida A aplicação do procedimento descrito no Passo E do Exem- pio 1 proporcionou 0,9 g de um pó branco sujo, P.F. 18 2-183°C. RMN 1H (CDC13) b 1,41 (s, 3H), 3,63 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,5-7,8 (m, 6H), 8,12 (s, 1H). IV (Nujol 3400, 16 cm"1. • Exemplo 3

Passo A: 4-cloro-2-(3-metil-2-metilenobutoxi)-benzaldeído A uma solução de 8,8 g (0,064 mole) de carbonato de potássio em 100 ml de dimetilformamida adicionou-se 10,0 g (0,064 mole) de 4-cloro-salicilaldeído e 12,5 g (0,077 mole) de 2-bromometil)-3-metil-1-buteno. Aqueceu-se a mistura reaccio-nal à temperatura de 70°C durante 2 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se em 600 ml de gelo/água. Extraiu-se a mistura bruta com acetato de etilo (5 X 100 ml).

Lavou-se o acetato de etilo com água (100 ml) e com uma solu- çãovde cloreto de sódio concentrada (100 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 14,0 g de um sólido amarelo. 200 MHz, RMN 1H (CDCl^) b 1,15 (d, 6H), 2,4 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 5,08 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 10,5 (s, 1H). IV (Nítido) 1685 cm-1.

Passo B: £ 4-cloro-2-(3-metil-2-metileno-butoxi)-fenil J- -metilenoj-fosforo-hidrazidato de dietilo 22 ; A uma solução de 11,8 g (0,070 mole) de fósforo-hidra zidato de dietilo em l^O ml de éter adicionou-se 1^,0 g (0,058 mole) do produto obtido no Passo A. Agitou-se a mistura resccionel a temperatura ambiente durante 30 minutos. Filtrou-se o precipitado resultante e lavou-se com eter (50 ml) e secou-se para se obter 15,0 g de um solido branco, ?. F. 103-106°C. 200 KHz, BKN ΧΗ (CEC1 ) 5 1,15 (P 6H), 1,35 (t, ÓH), 2,4-5 J (m, 1H), k,2 (m, Pí, k,$2 (s, 2H), 5,06 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,9 (m,,3H),.7,80 (d, 1H), 8,1 (s, 1H) 17 Olujol) 31^0, loOO, 1020 cm"1. 7-cloro -2 ,3 ,33 ,V-tetrahid ro-3a-metil-N-/’ *+-tri- fluorometil)-fenil J7/* 1 Pbenzopirsno/Pp-c Ppi-razol-2-cartoxamida

J A uma solução de 6,8' g (0,017 mole) do produto obtido no Passo B dissolvido em 90 ml de cloreto de metileno adicionou-se 2,8 g (0,02lmole) ce 7-cloro-succinimida. Agitou-se a mistura reaccional s temperatura ambiente e durante 1 hora adi cionou-se-lhe, gota a gota, 2,7 g (0,026 mole) de trietilamina dissolvida em 20 ml ce cloreto de metileno. £xtraiu-se a mistura reaccional com una solução de acido clorídrico a 5 ,7 (100 ml) e lavou-se com agua (100 ml), secou-se sobre sulfato magnésio 2Π idro, filtrou-se 5 concentrou-se sob pressão re ida para S Θ obter 6,3 g de um óleo vermelho. Betonou-se e óleo com óo ml c. e mw 0 c^· no .l. 0 adicionou-se-lhe 4-.9 ml de / '

ácido clorídrico concentrado. Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 3 horas, arrefeceu-se e concentrou-se soh pressão reduzida. Adicionou-se 200 ml de uma solução saturada de hidrogenocarbonsto de sódio e extraiu-se a mistura reac-cionsl com acetato de etilo (3 x 100 ml). Lavou-se o acetato de etilo com uma solução de cloreto de sodio concentrada (100 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se para um balão contendo 3,0 g (0,016 mole) de isocianato de o( ict >(X -trifluoro-£-tolilo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um solido amarelo. Submeteu-se esse sólido amarelo a cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente tetrahidrofurano (20 %) e hexanos (80 ,f) para se obter 6,*+ g de um sólido branco, P. F. 50-152°C. 200 MHz, RMN 1H (CDCl^ á 0,82 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,11 (m, 1H), 3Λ5 (d, 1H), k,10 (d, 1H), M5 (d, IP) , ^,63 (d, 1Ξ), 6,98 (s, 1Ξ), 7,0 (d, 1H), 7,60 (qAB, kH), ?,75 (d, 1H), 8,11 (s, 1H). IV (Nujol) 2390, 1655 cm~\

Sxemplo

Passo A: 1-£ 1-(bromometil)-et enilfluorobe nz eno A uma mistura de 10,0 g (0,073 mole) de h— fluoro-Oi -me tilastireno e 15,^ g (0,080 mole) de mono-hidrato do acido £--tolueno-sulfónico dissolvidos em 200 ml de tetrshidrofursr.o, 4

à temperatura ambiente, adicionou-se de uma só vez 13>7 g (0,077 mole) de N-bromo-succinimida. Aqueceu-se a mistura re-accional sob refluxo durante 5 minutos, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe 100 ml de hexanos. Extraiu--se a fase orgânica com 200 ml de uma solução saturada de NaHCO^ (aquosa) e uma solução· de cloreto de sódio concentrada (200 ml), secou-se sob sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo. Filtrou-se esse óleo através de gel de sílica utilizando hexano como eluen-te. A concentração do filtado sob pressão reduzida proporcionou 9,1 g de um óleo incolor. 200 MHz, RMN 1H (CDCl^ ^ 4,35 (s, 2H) , 5,47 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,45 (m, 2H).

Passo B: 3-fluoro-2- C C -4-fluorofenil)-2-propenil J-oxí J?-ben-zaldeído ,A aplicação do procedimento descrito no Passo B do Exemplo 1 ao produto obtido no Passo A anterior permitiu o isolamento de 9,1 g de um sólido branco; P.F. 52-53°C. 200 MHz, RMN 1H (CDCl^ b 5,16 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 7,0-7,45 (m, 6H), 7,55 (d, 1H), 9,99 (s, 1H). IV (Nujol) 1685 cm-1.

Passo C: Γ c 3-fluoro-2- LL 2-( 4-fluorof enil)-2-propenil U--oxi U-fenil U-metileno J-fosforo-hidrazidato de dietilo A aplicação do procedimento descrito no Passo C do

Exemplo 1 permitiu o isolamento de 9,98 g de um sólido branco; P. F. 102-104°C. 200 MHz, RMN 1H (CDClg) b 1,34 (t, 6H), 4,15 (m, 4H), 5,02 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,05 (m, 4H), 7,50 (m, 4H). IV (Nujol) 3120, 1160, 1020 cm"1.

Passo D: 6-fluoro-3a-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidro- -Ν-Γ 4-(trifluorometip-fenil J Ç 1 UbenzcpiranoiT4, 3-QI7-pirazol-2-carboxamida A aplicação do procedimento descrito nos Passos D e E do exemplo 1 ao produto obtido no Passo C proporcionou 7,0 g de um sólido branco; P.F. 185 - 187°C. 200 MHz, RMN 1H (CDCl^ b 3,96 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 7,0-7,15 (m, 4H), 7,3 (m, 2H), 7,7 (m, 5H), 8,22 ( sr,. largo. IV (Nujol) 3400, 1679 cm"1. 'Exemplo 5

Passo A: 2-Nitro-4-(trifluorornetil)-benzonitrilo

Durante 4 horas aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 45,0 g (0,20 mole) de 1-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)-ben-zeno, 39,4 g (0,4~4 mole) de cianeto cuproso, 6,4 g (0,040 mole) de bromo, 3,2 g d (0,040 mole) de piridina e 200 ml de dimetilforma-

% mida. Após o arrefecimento da mistura ate s temperatura de 20°C, adicionou-se-lhe 200 ml de agua, 75 g de cloreto férrico e 60 ml de acido clorídrico aquoso concentrado. Extraiu-se a mistura com três porções de 500 ml de tolueno. Lavou-se com água os extractos de tolueno reunidos, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o tolueno. 0 resíduo (33 g) cristalizou em repouso. A recristalizaçao em uma mistura de clorobute.no e ci-clohexano proporcionou um sólido incolor com um ponto de fusão de V3-^5°C. 0 espectro de IV puro apresenta uma risca forte a lf,5 μ .

Passo E: 2-met QXÍ-1+- (t rif luo romet il) -benz onit rilo

Gota a gota, adicionou-se uma solução de metóxido de sódio a 25 % em metanol (2^,3 g; 11 moles) a uma mistura agitada de 19 ã (0,091 mole de 2-nitro-1+-(trifluorometil)-benzo-nitrilo e 100 ml de metanol, a uma temperatura compreendida entre 30 e 30°C. Decorrida uma hora à temperatura de 25°C, adicionou-se 100 ml de agua. Recolheu-se os sólidos num filtro e lavou-se com agua. Secou-se os sólidos para se obter 12,5 ã de um produto com um ponto de fusão de 59-6l°C. RXN 1H (CDC13) S k,Qd (s, 3H), 7,2-7,7 (3H).

Passo C:

eL toxi-i+-(trifluo romet il)-benz aldeído :urante 1 hora adicionou-se hidreto ca diisobutil-alu s f

Trj/StlKt& * £7 "Knts^ mínio (1,5 M em tolueno; 35 ml; 0,05 mole) a uma mistura de 10,4 g (0,05 mole) de 2-metoxi-4-(trifluorometil)-benzonitri-lo e 50 ml de tolueno, à temperatura de -10°C. Agitou-se a mistura durante 3 horas a uma temperatura compreendida entre 20 e 25°C e depois verteu-se numa mistura de 15 ml de ácido clorídrico aquoso concentrado e 50 ml de água a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C. Extraiu-se a mistura com tris porçSes de 50 ml de tolueno. Lavou-se com água os extractos reunidos, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou--se e evaporou-se. Obteve-se um óleo (10,3 g), o qual', conforme verificado por análise g-c, era constituído por aproximadamente 90 % de aldeído, 4# de nitrilo que não reagiu e 6í de benzila-mina. 0 espectro de infravermelho apresentou uma risca forte a 5,apenas uma risca muito fraca a 4,5^. A recristalização em ciclohexanos proporcionou cristais incolores cujo ponto de fusão é de 54-55°C. RMN 1H (CDClj) £)M0 (s, 3H) , 7,22 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 10,49 (s, 1H) .

J

Passo D! 2-hidroxi-4-(trifluorometil)-benzaldeido

Durante 3 horas aqueceu-se à temperatura de 155°C uma mistura de 10,0 g (0,042 mole) de 2-metoxi-4-(trifluorometil)--benzaldeído, 5,3 g (0,126 mole) de cloreto de lítio e 50 ml de dimetilformamida. Arrefeceu-se a massa reaccional, diluiu--se com 100 ml de água. Acidificou-se com ácido clorídico aquoso e, depois, extraiu-se tres vezes com 100 ml de éter. Lavou--se com água os extractos etéreos, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se para se obter 6,8 g de produto na forma de um óleo. RMN 1H (CDC13) b 7,01-7,88 (m, 4H) , 11,16 (s, 1H) .

Passo E: 2-L [ 2-formil-5-(trifluorometil)-fenoxi I7-metil7 -2-propenoato de metilo

Durante 1 hora aqueceu-se à temperatura de 50°C uma mis-turade 19,0 g (0,10 mole) de 2-hidroxi-4-(trifluorometil)-ben-zaldeído, 13,8 g de carbonato de potássio, 19,6 g (0,11 mole) de 2-bromometil)-2-propenoato de metilo e 75 ml de dimetilformami-da. Após o arrefecimento até à temperatura de 20°C adicionou-se 100 ml de água. Recolheu-se os sólidos num filtro, lavou-se com água e secou-se para se obter 22,4 g de um sólido incolor. 0 produto recristalizou em ciclohexano para se obter um sólido incolor cujo ponto de fusão é de 77-79°C. RMN ΊΗ (CDClg) b 3,84 (s, 3H), 4,92 (t, 2H), 6,06 (q, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 10,53 (s, 1H).

Passo F: 2.-Γ C 2-f f (dietoxifosfinil)-hidrazono JT-metil 37-5--(trifluorometil)-fenoxi 37-metil JJ-2-propenoato de metilo A uma msitura de 14,4 g (0,050 mole) do produto do Passo E e 50 ml de éter dietilico adicionou-se 13,2 g (0,052 mole, ensaio a 665¾) de fósforo-hidrazidato de dietilo à tempera- c.

A / tura de 25 C. Depois de se ter agitado durante 2 horas, reco lheu-se os sólidos num filtro s levou-se com 25 ml de éter e, depois com agua. Secou-se os solidos para se obter 18,*+ g de um solido incolor cujo ponto de fusão é de 14-3-1^0^.

Passo G: 2- (dietoxifosfinil)-2 ,3 ,3« ,1+-tetrshidro-7-(triflu-orometil) £ 1 ybenzopirsno/^ ,3-c ,/pirarol-3a-carbo-xilato de metilo A uma mistura de 21,9 S (0,050 mole) do produto do Passo F e 7;*+ g (0,055 mole) de IT-cloro-succinimida adicionou--se 750 ml de cloreto de metileno e aqueceu-se a mistura sob refluxo. Durante um período de *+ horas adicionou-se uma mistu ra de 7,5 g (0,07 mole) de trietilamins e 50 ml de cloreto de metileno. Submeteu-se s mistura resccionsl a refluxo durante mais 1 hora. Após o arrefecimento até à temperatura de 25°C, lavou-se a solução de cloreto de metileno três veres com 150 ml de agua. Secou-se a solução de cloreto de metileno com sulfa to de magnésio, filtrou-se 9 exTaporou-se o dissolvente. Obteve -se um óleo {2k g), 0 qual solidificou em repouso. 0 solido re cristalizou em uma mistura de ciclohexano e acetato de etilo para se obter um sólido incolor cujo ponto de fusão é de 85-86°C.

Passo H

Cloridrato de 2 ,3 ,3s ,h—tetrahidro-7-(trifluorome-tll)-/~l yr-benzoplrano/,'4-,3-c ,/plrggnl-3s-eerboxi-1εto de metilo 30 30

' Durante 2,5 horas aqueoeu-se sob refluxo (66°C) uma mistura do produto do Passo G (38 g; 0,087 mole), 200 ml de metanol e 18 g (0,50 mole) de ácido clorídrico. Concentrou-se a solução, adicionou-se tolueno (50 ml) ao resíduo e concentrou-se novamente a mistura. Adicionou-se mais 50 ml de tolueno e evaporou-se uma segunda vez. Após a adição de 100 ml de tolueno, arrefeceu-se a massa resultante e depois filtrou--se. Lavou-se o sólido com tolueno e depois com hexanos para se obter 26 g de um produto amarelo pálido; P. F. 175 - 176°C, (decomposição). A recristalização em uma mistura de tetrahidrofurano e metanol deu um sólido incolor; P. F. 185 - 186°C, (decomposição).

Passo I: 2,3,3a,4-tetrahidro-7-(trifluorometil)-2--(trifluorometil)-fenil J-amino J-carbonilJ L 11 ben-zopirano f *1,3-01 pirazol-3a-oarboxilato de metilo

Agitou-se uma msitura de 16,8 g do produto do Passo H com 6,1 g de trietilamina e 100 ml de acetonitrilo a uma temperatura compreendida entre 10 e 15°C e adicionou-se-lhe 10,8 g de isocianato de<^ -trifluoro-p-tolilo. Agitou-se a mistu ra durante 2 horas à temperatura de 20°C, adicionou-se água (100 ml) e filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com água e secou-se para se obter 20,0 g.de um produto incolor, P. F. 191—193°C. A recristalização em uma mistura de THF/ci-clohexano proporcionou um produto, o qual sintetizou a uma temperatura de 192-193°C, solidificou e depois fundiu novamente a -)1

% ump temperatura compreendida entre 206 e 20S°C .

Também se obteve o mesmo produto preparando uma suspen são de 3,37 g do produto do Passo H (83,0 7 de pureza) e 2,07 g de fluo reto de M trifluorometil)-fenilcarbamoílo em 18 ml de diclororaetano, sdicionsndo-se-lhe, gota a gota, 2,02 g de tri etilamina, agitando durante 15 minutos a temperatura ambiente e partilhando entre gelo/agua e 25 ml de diclorometano, lavan do depois o extracto orgânico com água, secando com KgSO^ e evaporando o dissolvente. Lavou-se o resíduo com e'ter dietí-lico frio para proporcionar 3,50 g (rendimento de 86 f) de um produto incolor, P. F. 205,5-206°c (apos fusão inicial 3 tem peratura de 191°C).

Exemplo 6 7-t rifluorometll-2 ,3 ,3s Λ-tet rahidro-2-/ riflu- orometoxi)-fenil J^-amir.o ./-carbonil _/3”l ^/benzopirano-/ί+,3-ο 7-pir3zol-3-a-carboxil5to de metilo

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5 e subs tituindo 0 isocianato de k-trifluorometoxifenilo obteve-se 0,1« =3 S ,-4 cr nm \JUiA solido branco ,· D * · F. Icl- 163 0„ 0 · 200 XHz, BMH h’ (CECl, ) S 3 ,77 vs, 3H), d, 85 (<2, 1H ) , h, 22 (d, 1H), k,52 (d, 1H), 5,0S (<5, 1H), 7,2 r-t 35 (m, VH) , 7,5 2 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 3,0 ( s, 1 h). 17 (Uuj ol) 3 36O, 17Zk -t f - Λ. , -O37O cm~ 1 U Lr ·*. sar.do os ρ ro c e d imsn tos s a r»o 0 ^ ^ is •r -1 υ erio ΓίΓ» *3' nte d es· critos 0 m 'vh n J. j. i i z a r.d 0 a ε suas mo d if ic a*joe S Θ vid ente s e poss .. IV' fr'* ~ i parar os compostos inc ics« dos nos ros Λ -i. s 8.

J

J

I QUADRO 1

S2 h *5 F Me cf3 H F Et CF3 H F nPr cf3 H F i?r cf3 H F nSu cf3 ri F sBu cf3 H F iBu . cf3 H F tBu CF3 H ΤΓ u 1-Pentilo cf3 H F 2-Pentilo cf3 H •p·» r ciclopropilo cf3 H F ciclobutilo CF3 H F ciclopentilo CF3 H F ciclo-hexilo C~3 H P C02Me CF3 H F Ph CF3 H P* 4-c-?h u l i X? 4-Cl-Ph CF3 H 7 Me ocf3 H F ΤΓ Ϊ- ocf3 H nPr ocf3 H -33- / .1

-¾

J

J

R2 h- *4 S5 F iPr ocf3 H F nBu ocf3 H F sBu OCF 3 H F iBu ocf3 H F tBu ocf3 H F C 02Me ocf3 H F Ph ocf3 H F 4-F-Ph ocf3 H F 4-Cl-Ph OCF 3 H F Me Cl H F Et Cl H F nPr Cl H F iPr Cl H v7 L· nBu Cl H F sBu Cl H F iBu Cl H F t3u Cl H rrr 1-pentilo Cl H fjr J* 2-pentilo Cl H F ciclopropilo Cl H F ciclobutilo Cl H F ciclopentilo Cl H F ciclo-hexilo Cl H F C02Me Cl H F Ph Cl H F 4-F-Ph Cl H .L 4-Cl-Ph Cl H F Me Br H F Et Br H >· nPr 3 C H iPr 3r H ·** nBu 3 r H -34-

S2 *3 S4 ~5 F sSu Br H F iBu Br H F tsu Br H. F 1-pentilo Br H F 2-pentilo Br H p ciclopropilo Br H F ciclobutilo Br H F ciclopentilo Br H F ciclo-hexilo Br H F COzMe Br H F Ph Br H F 4-F-Ph Br H F 4-Cl-Ph Br H F Me 0-3 COCH F Et cf3 COCH F nPr cf3 COCH F iPr cf3 COCH; F nBu CF 3 COCH- F sBu cf3 COCH· F iBu CF 3 COCH; F tSu cf3 COCH- F C02Me cf3 COCH- F Ph cf3 COCH· F 4-F-?h cf3 COCH- F 4-Cl-Ph cf3 COCH- F Me ocf3 COCH- F Et ocf3 COCH- p aPr ocf3 COCH- F iPr 0CF3 COCH- F aBu 0CF3 COCH- s· sBu ocf3 COCH- ÍT i3u ocf3 COCH- *2 *3. S4 R_ .F tBu ocf3 coch3 ρ C02iMe ocf3 coch3 F ?h ocf3 coch3 ψ^ C 4-F-Ph ocf3 coch3 F 4-Cl-Ph ocf3 coch3 F Me Cl coch3 F Et Cl coch3 F nPr Cl coch3 F iPr Cl coch3 F nBu Cl COCH3 F sBu Cl coch3 F iBu Cl coch3 F tBu Cl COCH3 ΤΓ 4. C02Me Cl coch3 F ?h Cl coch3 F 4-F-Ph Cl cock3 F 4-Cl-Ph Cl coch3 F Me Br coch3 ·*—» r Et Br coch3 F nPr Br coch3 F iPr Br coch3 Ρ* C nBu Br COCH3 F sBu Br coch3 ρ iBu Br coch3 Ρ 4. tBu Br coch3 F C02Me Br coch3 s ?h Br coch3 F 4-F-Ph Br coch3 F 4-Cl-Ph Br coch3 F Me cf3 co2ch3 ?r JT U Z u co2ch3 F nPr CF3 co2ch3

-36-J

J S2 S3 F iPr F nflu F sBu F iBu F fcSu F C02Me F Pil F 4-F-Ph F 4-Cl-Ph F Me F Et F nPr F iPr F nBu F sBu F iBu F tflu F C02Me p Ph F 4-F-Ph F 4-Cl-Ph F Me F Et V nPr F iPr F nBu F sBu -f iBu i—í r tSu F C02Me p Ph F 4-F-Ph » *· 4-Cl-Ph i i v A k5 cf3 C02CH3 cf3 co2ch3 CF3 co2ch3 CF3 co2ch3 CF 3 co2ch3 Cr3 co2ch3 cf3 co2ch3 cf3 co2ch3 cf3 co2ch3 OCF3 co2ch3 OCF3 co2ch3 OCF3 co2ch3 OCF3 co2ch3 OCF3 co2ch3 ocf3 co2ch3 ocf3 co2ch3 0CF3 co2ch3 ocf3 co2ch3 ocf3 co2ch3 0 0 co2ch3 OCj 3 co2ch3 cx co2ch3 Cl co2ch3 Cl co2ch3 Cl co2ch3 Cl co2ch3 Cl CO 7 Cíi 3 Cl co2ch3 Cl co2ch3 Cl CO 2 Cri 3 Cl co2ch3 Cl co2ch3 Cl co2ch3

-37- J S2 ®3. S4 F Me Br co2ch3 F Et Br co2ch3 F nPr Br co2ch3 F iPr Br co2ch3 F nBu Br co2ch3 F sBu Br co2ch3 F iBu Br co2ch3 F tBu Br co2ch3 F C02Me Br co2ch3 vr Ph Br co2ch3 F 4-F-Ph Br co2ch3 F 4-Cl-Ph Br co2ch3

J

J

QUADRO 2

*2 S3 ~4 H Me cf3 H H St cf3 H H nPr cf3 H H iP ir cf3 H H nBu cf3 H H sBu cf3 H H iBu cf3 H H tSu cf3 H H 1- pentilo CF 3 H H 2- pentilo cf3 H H ciclopropilo cf3 H H ciclobutilo CF3 H H ciclopentilo CF3 H H ciclo-hexilo CF3 H H C02Me Cr3 H H Ph CF3 H H 4 —Ph cf3 H H 4-Cl-Ph cf3 H H Me ocf3 H H ΪΓ w M W ocf3 H H nPr ocf3 H

# 39-J

J

S2 h . ^4 E. H iPr OCr 3 H H nBu ocf3 H H sBu ocf3 H H lBu ocf3 H H fcBu ocf3 H H C02Me ocf3 H H Ph ocf3. H H 4-F-?h ocf3 H H 4-Cl-Ph ocf3 H H Me Cl H H Et Cl H H nPr Cl H H iPr Cl H H nBu Cl H H sBu Cl H H iBu Cl H H tBu Cl H H X- pentilo Cl H H 2- pentilo Cl H H ciclopropilo Cl H H ciclobutilo Cl H H ciclopentilo Cl H H ciclo-hexilo Cl H H C02Me Cl H H Ph Cl H H 4-F-Ph Cl H H 4-Cl-?h Cl H H Me Br H H Et Br H H nPr 3r H H iPr 3r H u t 1 nBu Br H

-40- S2 ^3 *4 *5 Η SBU 3r H Η iSu Br H Η fcBu Br H Η 1- pentilo Br H Η 2- pentilo Br H Η ciclopropilo Br H Η ciclobutilo Br H Η ciclopentilo Br H Η ciclo-hexilo Br H Η C02Me Br H Η Ph Br H Η 4-F-Ph Br H Η 4-Cl-Ph Br H Η Me cf3 COCH Η Et CF3 COCH Η nPr cf3 COCH· Η iPr cf3 COCH; Η nBu CF3 COCH Η sBu cf3 COCH; Η iBu . cf3 COCH· Η tSu CF3 COCH Η C02Me CF3 COCH· Η Ph CF3 COCH; Η 4-F-Ph cf3 COCH· Η 4-Cl-Ph cf3 COCH; Η Me ocf3 COCH- Η Efc ocf3 COCH- Η nPr ocf3 COCH- Η iPr ocf3 COCH· Η nBu o n ^1 COCH- Η sSu ocf3 COCH- Η iBu ocf3 COCH-

-41-

r>2.

J h *3 · S4 σ -5 H tflu OCF3 coch3 H C02Me 0C?3 coch3 H Ph OCF3 COCH3 H 4-F-Ph OCF3 COCH3 H 4-Cl-Ph OCF3 COCH3 H Me Cl COCH3 H Et Cl COCH3 H nPr Cl COCH3 H iPr Cl COCH3 H nBu Cl COCH3 H sBu Cl COCH3 H iSu Cl coch3 H tBu Cl COCH3 H C02Me Cl COCH3 H Ph Cl COCH3 H 4-F-Ph Cl COCH3 H 4-Cl-?h Cl COCH3 H Me Br COCH3 H Et Br COCH3 H nPr Br COCH3 H iPr Br COCH3 H nflu Br COCH3 H sBu Br COCH3 H iBu Br COCH3 H tBu Br COCH3 H C02Me Br COCH3 H Ph 3 r COCH3 H 4-F-Ph 8r COCH3 H 4-Cl-Ph Br COCH3 H Me cf3 co2ch3 H Et cf3 C02CH3 H nPr CF3 CO 7CH3

J

J S2 R3 h &5 H iPr CF3 co2ch3 H aBu C?3 co2ch3 H sBu C?3 co2ch3 H iBu ' CF3 co2ch3 H tBu cf3 co2ch3 H C02Me CF3 co2ch3 H Ph cf3 co2ch3 H 4-F-Ph C?3 co2ch3 H 4-Cl-Ph cf3 co2ch3 H Me ocf3 co2ch3 H Et ocf3 co2ch3 H aPr OCF3 co2ch3 H iPr ocf3 co2ch3 H nBu ocf3 co2ch3 H sBu ocf3 co2ch3 H iBu ocf3 co2ch3 H tBu ocf3 co2ch3 fi C02Me ocf3 co2ch3 H Ph ocf3 co2ch3 H 4-F-Ph ocf3 co2ch3 H 4-Cl-Ph ocf3 co2ch3 H Me Cl co2ch3 H Et Cl co2ch3 H nPr Cl co2ch3 H iPr Cl co2ch3 H nBu Cl co2ch3 H sBu Cl co2ch3 H iBu Cl co2ch3 H tBu Cl co2ch3 H C02Me Cl co2ch3 H Ph Cl CO-jCH·, H 4-F-Ph Cl co2ch3

-4 2- f j *2 ' *4 H 4-Cl-?h Cl co2ch3 H Me Br cq2ch3 H Et Br co2ch3 H nPr Br co2ch3 H iPr Br co2ch3 H nBu Br co2ch3 H sSu Br co2ch3 H iBu Br co2ch3 H tBu Br co2ch3 H C02Me Br co2ch3 H Ph Br co2ch3 H 4-F-Ph Br co2ch3 H 4-Cl-Ph Br co2ch3

—4 3-

44-J

J

QUADRO 3 a2 fi3 R H Me cf3 H H St cf3 H H nPr cf3 H H iPr cf3 H H nBu cf3 H H sBu cf3 H H iBu CF3 H H tBu cf3 H H 1- pentilo cf3 H H 2- pentilo CF3 H H ciclopropilo CF3 H H. ciclobutilo CF 3 H H ciclopentilo Cr ^ H H ciclo-hexilo cf3 H H C07Ms CF3 H H Ph CF3 H H 4-c-Ptl CF3 H H 4-Cl-Ph CF3 H H Me ocf3 H H Et ocf3 H 45-

S2 ~3 ' ~4 S: Η nPr OCF3 H Η iPr OCF3 H Η nBu OCF3 H Η sBu OCF3 H Η iBu OCF3 H Η tBu OCF3 H Η C02Me OCF3 H Η Ph OCF3 H Η 4-F-Ph OCF3 H Η 4-Cl-Ph OCF3 H Η Me Cl H Η Et Cl H Η nPr Cl H Η iPr Cl H Η nBu Cl H Η sBu Cl H Η iBu Cl H Η tBu Cl H Η 1-pentilo Cl H Η 2-pentilo Cl H Η ciclopropilo Cl H Η ciclobutilo Cl H Η ciclopentilo Cl H Η ciclo-hexilo Cl H Η C02Me Cl H Η Ph Cl H Η 4-F-Ph Cl H Η 4-Cl-?h Cl H Η Me 3 r H Η Et 3 c H Η nPr 3r H Η iPr 3 r H Η nBu 3 r H

*2 *3 ' S5 Η sBu Br H Η iau Br H Η tBu Br H Η 1-pentilo Br H Η 2-pentilo Br H Η ciclopropilo Br H Η ciclobutilo Br H Η ciclopentilo Br H Η ciclo-hexilo Br H Η C02Me Br H Η Ph Br H Η 4-F-Ph Br H Η 4-Cl-Ph Br H Η Me cf3 coch3 Η Et CF3 coch3 Η nPr CF3 COCH3 Η iPr cf3 coch3 Η nBu CF3 coch3 Η sBu cf3 coch3 Η iBu cf3 coch3 Η tBu cf3 coch3 Η 1-pentilo CF3 coch3 Η 2-pentilo CF3 coch3 Η ciclopropilo CF3 coch3 Η ciclobutilo cf3 coch3 Η ciclopentilo CF3 coch3 Η ciclo-hexilo CF3 coch3 Η COzMe CF3 coch3 Η Ph CF3 COCH3 Η 4 —r-Ph CF3 COCH3 Η 4-Cl-?h CF3 COCH3 Η Me ocf3 coch3 *2 &3 ' R4 s5 Η Et OCF3 COCH3 Η nPr OCF3 COCH3 Η iPr OCF3 COCH3 Η nflu OCF3 COCH3 Η sBu OCF3 COCH3 Η iSu OCF3 COCH3 Η tflu OCF3 COCH3 Η C02Me OCF3 COCH3 Η Ph OCF3 COCH3 Η 4-F-Ph OCF3 COCH3 Η 4-Cl-Ph OCF3 COCH3 Η Me Cl COCH3 Η Efc Cl COCH3 Η nPr Cl COCH3 Η iPr Cl COCH3 Η nBu Cl COCH3 Η sBu Cl COCH3 Η iBu Cl COCH3 Η tflu Cl COCH3 Η 1-pentilo Cl COCH3 Η 2-pentilo Cl COCH3 Η ciclopropilo Cl COCH3 Η ciclobutilo Cl COCH3 Η ciclopentilo Cl COCH3 Η ciclo-hexilo Cl COCH3 Η C02Me Cl COCH3 Η Ph Cl COCH3 Η 4-F-Ph Cl coch3 Η 4-Cl-Ph Cl COCH3 Η Me 3 r COCH3 Η Zé c 3r COCH3 Η nPr 3 r COCH3 A . '^«-^a-o-4 8- a2 a3 *4 % H iPr Br coch3 H aBu Br coch3 H sBu Br coch3- H iBu Br coch3 H tBu Br coch3 H 1-pentilo Br coch3 H 2-pentilo Br coch3 H ciclopropilo Br COCH3 H ciclobutilo Br coch3 H ciclopentilo Br coch3 H ciclo-hexilo Br coch3 H CQ2Me Br coch3 H Ph Br coch3 H 4-F-Ph 3r coch3 H 4-Cl-Ph 3r coch3 H iMe cf3 co2ch3 H Et CF3 co2ch3 H nPr cf3 co2ch3 H iPr cf3 co2ch3 H nBu cf3 co2ch3 H sBu cf3 C02Cn3 H iSu cf3 co2ch3 H tBu cf3 co2ch3 H 1-pentilo cf3 co2ch3 H 2-pentilo cf3 co2ch3 H ciclopropilo CF3 co2ch3 H ciclobutilo CF3 C0-7CH-, H ciclopentilo CF3 co2ch3 H ciclo-hexilo cf3 co2ch3 H COzMe CF3 co7ch3 H Ph CF3 co2ch3 H 4-F-?h CF3 C02CH3

/ 3 V -49- S2 S4 &5 H 4-Cl-Ph cf3 co2ch3 H Me OCF3 co2ch3 H Et OCF3 co2ch3 H nPr OCF3 co2ch3 H iPr OCF3 co2ch3 H nBu OCF3 co2ch3 H sBu OCF3 co2ch3 H iBu OCr3 co2ch3 H tBu OCF3 co2ch3 H C02Me OCF3 co2ch3 H Ph OCF3 co2ch3 H 4-F-Ph OCF3 co2ch2 H 4-Cl-Ph OCF3 co2ch3 H Me Cl co2CH3 H Et Cl co2ch3 H nPr Cl co2ch3 H iPr Cl co2ch3 H nBu Cl co2ch3 H sBu Cl co2ch3 H iBu Cl co2ch3 H tBu Cl co2ch3 H 1-pentilo Cl co2ch3 H 2-pentilo Cl co2ch3 H ciclopropilo Cl co2ch3 H ciclobutilo Cl co2ch3 H ciclopentilo Cl co2ch3 H ciclo-hexilo Cl co2ch3 H C02Me Cl CQ1 Cri -3 4. O H Pt Cl L- 0 2 C π ^ H 4-c-?h Cl CO “j Cn 2 H 4-CI-?h Cl co2ch3 H Me B Γ co7ch7 -50 *

J K2 S4 / R5 H Et Br co2ch3 H nPr Br co2ch3 H iPr Br co2ch3 H nBu Br co2ch3 H sBu Br co2ch3 H iBu Br co2ch3 H fcBu Br co2ch3 H 1-pentilo Br • C02CK3 H 2-pentilo Br co2ch3 H ciclopropilo Br co2ch3 H ciclobutilo • Br co2ch3 H ciclopentilo Br co2ch3 H ciclo-hexilo Br co2ch3 H C02Me Br co2ch3 H Ph Br co2ch3 H 4-F-Ph Br co2ch3 H 4-Cl-Ph Br co2gh3

J -51

J QUADRO 4

*2 Κ3 *4 S. Η Me cf3 H Η Et cf3 H Η nPr cf3 H •Η iPr cf3 H Η nBu cf3 H Η sBu cf3 H Η iBu cf3 H Η tBu cf3 H Η t 1-pentilo CF 3 H Η 2-pentilo CF 3 H Η ciclopropilo CF3 H Η ciclobutilo CF 3 H Η ciclopentilo CF3 H Η ciclo-hexilo Cr 3 H Η C02Me C?3 H Η Ph cf3 H Η 4-r-?h C?3 H Η 4-Cl-?h cf3 H Η Me ocf3 H Η ~ Et °cf3 H 52-

I I_____||g> %

*2 S3 · ^4 R, Η nPr OCF3 H Η iPr OCr3 H Η nflu OCF3 H Η SBu OCF3 H Η iBu OCF3 H Η fcBu OCF3 H Η C02iMe OCF3 H Η Ph OCF3 H Η 4-F-Ph OCF3 H Η 4-Cl-Ph OCF3 H Η Me Cl H Η Et Cl H Η nPr Cl H Η iPr Cl H Η nBu Cl H Η sBu Cl H Η iBu Cl H Η tflu Cl H Η 1-pentilo Cl H ϋ 2-penfcilo cl H Η ciclopropilo ' Cl H Η ciclobutilo Cl H Η ciclopentilo Cl H Η Giclo-hexilo Cl H Η C02Me Cl H Η Ph Cl H Η 4-F-Ph Cl H Η 4-Cl-Ph Cl H Η Me Br H Η Et Br H Η nPr Br H Η ipr Bc H

.¾

J S2 a3 S4 H nBu Br H H sBu Br H H iBu Br H H 1-pentilo Bt H H 2-pentilo Br H H ciclopropilo Br H H ciclobutilo Br H H ciclopentilo Br H H ciclo-hexilo Br H H tBu Br H H C02Me Br H H Pti Br H H 4-F-Ph Br H H 4-Cl-Ph Br H H Me cf3 coch3 H Et CF 3 coch3 H nPr CF3 coch3 H iPr cf3 coch3 H nBu cf3 coch3 H sBu cf3 coch3 H iBu CF3 coch3 H tBu cf3 coch3 H 1-pentilo Cr3 coch3 H 2-pentilo CF3 coch3 H ciclopropilo cf3 coch3 H ciclobutilo cf3 coch3 H ciclopentilo CF3 coch3 H ciclo-hexilo CF3 cqch3 H C02Me cf3 COCH3 H Ph Cr 2 coch3 H 4-F-Ph cf3 COCH3 H 4-Cl-?h cf3 COCH3 *2 · *3 . *4 *5 Η Me OCF3 COCH3 Η Et OCF3 COCH3 Η nPr OCF3 COCH3 Η iPr OCF3 COCH3 Η nflu OCF3 COCH3 Η sBu OCF3 COCH3 Η iBu OCF3 COCH3 Η fcBu OCF3 COCH3 Η C02Me OCF3 COCH3 Η Ph OCF3 COCH3 Η 4-F-Ph' OCF3 COCH3 Η 4-Cl-Ph OCF3 COCH3 Η Me Cl COCH3 Η Et Cl COCH3 Η nPr Cl COCH3 Η iPr Cl COCH3 Η nBu Cl COCH3 Η sBu Cl coch3 Η iBu Cl COCH3 Η tBu Cl COCH3 Η 1-pentilo Cl COCH3 Η 2-pentilo Cl COCH3 Η ciclopropilo Cl COCH3 Η ciclobutilo Cl COCH3 Η ciclopentilo Cl COCH3 Η ciclo-hexilo Cl COCH3 Η C02Me Cl COCH3 Η Ph Cl COCH3 Η 4-F-Ph Cl COCH3 Η 4-Cl-Ph Cl COCH3 Η Me 3 r COCH3 Η Et 3r COCK3 -55- a2 a3 . S4 S5 Η πΡγ Br coch3 Η iPr 8r coch3 Η nBu Br coch3 Η s8u Br coch3 Η iBu Br coch3 Η tBu Br coch3 Η 1-pentilo Br coch3 Η 2-pentilo Br COCH3 Η . ciclopropilo Sr COCH3 Η ciclobutilo Br COCH3 Η ciclopentilo Br COCH3 Η ciclo-hexil Br coch3 Η CQ2Me Br COCH3 Η Ph Br coch3 Η 4-F-Ph Br coch3 Η 4-Cl-Ph Br COCH3 Η Me cf3 co2ch3 Η Et cf3 .co2ch3 η nPr cf3 co2ch3 Η iPr cf3 co2ch3 Η nflu cf3 co2ch3 Η sBu cf3 co2ch3 Η iBu cf3 co2ch3 Η' tBu cf3 co2ch3 Η 1-pentilo cf3 co2ch3 Η 2-pentilo cf3 co2ch3 Η cicloprópilo cf3 co2ch3 Η ciclobutilo CF3 CO-iCHt L· .j Η ciclopentilo cf3 co2ch3 Η ciclo-hexilo CF3 cq2ch3 Η C02 Me CF3 co2ch3 Η Ph cf3 co2ch3

a2 · S4 *5 Η 4-F-PÍ1 cf3 co2ch3 Η 4-Cl-Ph cf3 cq2ch3 Η Me ocf3 co2ch3 Η Et 0CF3 cq2ch3 Η aPr 0CF3 co2ch3 Η iPr 0CF3 co2ch3 Η nBu 0CF3 co2ch3 Η sBu 0CF3 co2ch3 Η iBu 0CF3 co2ch3 Η tBu 0CF3 co2ch3 Η C02Me 0CF3 co2ch3 Η Ph 0CF3 co2ch3 Η 4-F-Ph- 0CF3 co2ch3 Η 4-Cl-Ph 0CF3 co2ch3 Η Me Cl co2ch3 Η Et Cl co2ch3 Η nPr Cl co2ch3 Η iPr Cl co2ch3 Η nBu Cl co2ch3 Η sBu Cl co2ch3 Η iBu Cl co2ch3 Η tBu Cl co2ch3 Η 1-pentilo Cl co2ch3 Η 2-pentilo Cl co2ch3 Η ciclopropilo • Cl co2ch3 Η ciclobutilo Cl co2ch3 Η ciclopentilo Cl co2ch3 Η ciclo-hexilo Cl co2ch3 Η C02Me Cl CQ-CH-, Η Ph cr co2ch3 Η 4-r-?h Cl co2ch3 Η 4-Cl-Ph Cl co2ch3 S2 *3 ' S4 *5 Η Me Br co2ch3 Η Efc Br co2ch3 Η riPr Br co2ch3 Η iPr Br co2ch3 Η nflu Br co2ch3 Η sSu Br co2ch3 Η i3u Br co2ch3 Η tSu Br co2ch3 Η 1-pent.ilo Br co2ch3 Η 2-pentilo Br co2ch3 Η ciclopropilo Br co2ch3 Η ciclobutilo Br co2ch3 Η ciclopentilo Br co2ch3 Η ciclo-hexilo Br co2ch3 Η C02Me Br. co2ch3 Η Ph Br co2ch3 Η 4-F-Ph Br co2ch3 Η 4-Cl-Ph Br co2ch3 Ν—Μ

Ha - P , 0 QUADRO 5 !ζ h. Ξΐ h. F Me MeO Me F Me MeO ΤΓ w ϋ L. F Me MeO tflu F Me MeO MeO p Me EtO Me F Me EtO Et F Me EtO tSu F Me EtO EtO F C02Me MeO Me F C02Me MeO Et F C02Me MeO tSu F C02Me MeO MeO F C02Me 1*1 rr O Me F C02Me EtO Et ** c C02Me EtO t3u F C02Me EtO EtO F Ph MeO Me ΪΓ ?h MeO ~ u to ?h MeO tSu

J

h. h R.. __2. R„ _JEL V -u Ph MeO · MeO F Ph EtO Me F Ph EfcO Et F Ph EtO tSu F Ph EtO EtO F 4-F-Ph MeO . Me F 4-F-Ph MeO Et F 4-F-Ph MeO tBu F 4-F-Ph MeO MeO F 4-F-Ph EtO Me F 4-F-Ph EtO Et F 4-F-Ph EtO tBu F 4-F-Ph EtO EtO F 4-Cl-Ph MeO Me F 4-Cl-?h MeO Et F 4-Cl-Ph MeO tSu F 4-Cl-Ph MeO MeO F 4-Cl-Ph EtO Me F 4-Cl-Ph EtO Et F 4-Cl-Ph £tO tBu F 4-Cl-Ph EtO EtO

Cl

QUADRO 6 Ξζ h. L· Η Me MeO Me Η Me MeO Et Η Me MeO tBu Η Me MeO MeO Η Me EtO Me Η Me EtO Et Η Me £to tSu Η Me EtO EtO Η C02Me MeO Me Η C02Me MeO Et Η C02Me MeO tBu Η C02Me MeO MeO Η C02Me EtO Me Η C02Me EtO Et Η C02Me EtO tBu Η C02Me EtO EtO Η Ph MeO Me Η ?h MeO r u C# V.

/ -61- J

h. h R- L· H Ph MeO · tSu H Ph MeO MeO H Ph EtO Me H Ph EtO Et H Ph EtO tSu H Ph EtO EtO H 4-F-Ph MeO Me H 4-F-Ph MeO Et H 4-F-Ph MeO tSu H 4-F-Ph MeO MeO H 4-F-Ph EtO Me H 4-F-Ph EtO Et H 4-F-Ph EtO tflu H 4-F-Ph EtO EtO H 4-Cl-?h MeO Me H 4-Cl-?h MeO Ξ t H 4-Cl-Ph MeO tSu H 4-Cl-?h MeO MeO H 4-Cl-Ph EtO Me H 4-Cl-Ph. EtO V Et H 4-Cl-Ph EtO tBu H 4-Cl-Ph EtO EtO -62-

%

QUADRO 7 R„ R„ R R 12. -3. 11 li H Me MeO Me H Me MeO Et H Me MeO tBu H Me MeO MeO H Me EtO Me H Me vEtO Et H Me EtO tBU H Me EtO EtO H C02Me MeO Me H C02Me MeO Et H C02Me MeO tBu H C02Me MeO MeO H C02Me sto Ms H C02Me rr O Et H C02Me EtO tSu H C02Me EtO EtO H ?h MeO Me H MeO JT u

-63- J

R R R R 15. 15. H Ph MeO tflu H Ph MeO MeO H Ph EtO Me H Ph EtO Et H Ph EtO tflu H Ph EtO EtO H 4-F-Ph MeO Me H 4-F-Ph MeO Et H 4-F-Ph MeO tflu H 4-F-Ph MeO MeO H 4-F-Ph EtO Me H 4-F-Ph EtO Et H 4-F-Ph EtO tflu H 4-F-Ph EtO EtO H 4-Cl-Ph MeO Me H 4-Cl-Ph MeO Et H 4-Cl-Ph MeO tflu H 4-Cl-Ph MeO MeO H 4-Cl-Ph EtO Me H 4-Cl-Ph EtO 4 Et H 4-Cl-Ph EtO tflu H 4-Cl-Ph EtO EtO

QUADRO 8 Rn R_ R 1 11 Cl H co2ch3 Cl H Me* Cl H Et Cl H i-Pr Cl H s-Bu Cl H ?h Cl H 4-F-Ph Cl H 4-Cl-Ph. F H co2ch3 F H Me F H Et F H i-Pr F H s-8u ir H Ph F H 4-F-Ph F H 4-Cl-Ph cf3 H co2ch3 <*3 H Me (cloridrato) . 0 ponto de fusão deste composto é de 173° a 175° / 65-

J R, R„ r„ CF3 H Et cf3 B i-Pr cf3 a s-Bu cf3 a Ph cf3 H 4-F-Ph cf3 a 4-Cl-Ph H F co2ch3 H F Me H F Et H F i-Pr H F s-Bu H F Ph H F 4-F-Ph H F 4-Cl-Ph Cl a co2ch3 Cl a Me Cl a Et Cl a i-Pr Cl a s-Bu Cl » Ph Cl a 4-F-Ph Cl a 4-Cl-Ph H cf3 co2ch3 H cf3 Me H cf3 Et H cf3 i-Pr H cf3 s-Bu B cf3 Ph H CF3 4-F-Ph a cf3 4-Cl-Ph 66

Formulação 9 Utilização

Os compostos d3 presente invenção serão utilizados ge-ralmente formulados com um veículo adequado para a agricultura constituído por um diluente líquido ou sólido ou por um d issol vente orgânico. As formulações úteis dos compostos de fórmula geral I podem ser preparados por processos convencionais,

J 3s£3S formulações englobamos pós , grânulos,, engodos, granulados, soluções, suspensões, emulsões, pós humectáveis, concentrados emulsionáveis, preparações fluidisáveis secas e semelhantes. A maioria destas formulações pode ser aplicada dire£ tamente. As formulações aspergíveis podem ser expandidas em meios adequados e utilizadas como volumes de aspersão compreendidos entre uma e várias centenas de litros por hectare. As composições altamente concentradas e potentes são utilizadas inicialmente como intermediários para formulação;posterior.

J

As formulações contêm genericamente entre menos de cerca de 1 % e 99 em peso de ingredientes activos e pelo menos um dos com ponentes seguintes: 3) entre cerca de 0,1 % e 20 % de agente(=s) tensioactivo(s) e b) entre cerca de 5 f e 99 % de diluente(s) sólido(s) ou iíquido(s). Xsis especificamente conterão quantidades eficazes desses ingredientes nas seguintes proporções aproximadas: 67 /

Percentagem em peso Ingrediente Agente(s) activo Diluente(s) Tensioactivo(s) «Pós molháveis 25-90 0,74 1-10 Suspensões, emulsões, 5-50 40-95 0-15 soluções oleosas (incluindo concentrados emulsionáveis) Pós 1-25 70-99 0-5 Grânulos, Engodos 0,01-95 5-99 0-15 e Granulados Composições altamente concentradas e po- 90-99 0-10 0-2 tentes

Como é evidente, o ingrediente activo pode estar presen- 1 te em níveis inferiores ou superiores consoante a utilização visada e as propriedades físicas do composto. Frequentemente, torna-se desejável utilizar proporções mais elevadas de agente tensioactivo em relação ao ingrediente activo, as quais são conseguidas por incorporação na formulação ou por mistura em tanque.

Os diluentes sólidos típicos foram descritos por Watkins e outros em Handbook of Insecticide Dust Diluente and Carriers. New Jersey, Dorlan Books, Caldwel, 2^ ED. Os diluentes de maior capacidade de absorção são preferidos para os pós molháveis e os mais densos para os pós. Os diluentes e dissolventes líquidos típicos foram des-critos por Marsden em Solvents Guide,New York,

Interscience, 2§ Ed., 1950. Para os concentrados em suspensão é 68 preferível uma solubilidade inferior a 0,1? as soluções concentradas são preferivelmente estáveis contra a separação de fases à temperatura de 0°C. Nas publicações McCutcheon^

Detergents and emulsifiers Annual, Ridgewood, New Jersey,

Allured Publ. Corp., e bem assim Sisely e Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Nex York, Chemical Publ. Co., Inc., 1964, encontra-se uma listagem de agentes tensioactivos e suas utilizações recomendadas. Todas as formulações podem conter quantidades menores de aditivos para reduzir a formação de espuma, o entorroamento, a corrosão, o desenvolvimento microbioló-gico, etc,, é preferível que os ingredientes sejam aprovados pela U.S. Environamental Ptotection Agency para os fins pretendidos .

Os métodos para a preparação dessas composições são bem conhecidos. As soluções são preparadas misturando simplesmente os ingredientes. As composições sólidas finas são preparadas misturando e, normalmente, triturando num moinho de martelos ou num moinho por energia de fluídos. As suspensões são preparadas por trituração a húmido (ver por exemplo a patente de invenção norte-americana N2 3.060.084), é possível preparar grânulos e granulados aspergindo o material activo sobre veículos granulares previamente preparados ou por técnicas de aglomeração, ver J. E. Browning, "Aglomeration", Chemical Engineering, 4 de Dezembro de 1967, páginas 147 e seguintes, e Perr's Chemical Engineer's e Handbook, New York, McGraw-Hill, 42 Ed., 1963, páginas 8 a 59 e seguintes.

Concentrado Emulsionável

169

% 6-fluoro-3a-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidro-N--C 4-( trifluorometiD-fenilJ [ 1 J benzopiranOjT 4,3-cJ pirazol-2--carboxamida 20$ , Mistura de sulfonatos e de éteres de polioxietileno solúveis em óleo 10$ isoforona 70$

Faz-se a mistura dos ingredientes e agita-se com aquecimento suave para acelerar a solubilização. Faz-se passar através de um filtro de crivo fino na operação de embalagem para garantir a ausência dê qualquer material estranho não dissolvido no produto.

rExemplo B Pó Molhável 6-fluoro-3a-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidro-N-£ 4--trifluorometil) -f enil]] £ 1 benzopirano £"4,3-c "J- -pirazol-2-carboxamida 30$ alquilnaftaleno-sulfonato de sódio 2$ lignino-sulfonato de sódio 2$ sílica amorfa sintética 3$ caulinite 63$

Mistura-se o ingrediente activo com os materiais inertes num misturador. Após a trituração no moinho de martelos mistura-se novamente o material e criva-se através de um crivo de malha 50.

Exem-

x ·>

Exemplo C Pá Pó molhável do Exemplo B 10 %

Pirofilite (pá) 90 %

Mistura-se muito bem 0 pá molhável e 0 diluente pirofi lite e depois procede-se à embalagem. 0 produto á adequado para utilização na forma de pá.

Exemplo D

Grânulos 6- Fluoro^a-í^-fluorofeniD-P ,3 ,3a,J+-tetrahidro-N-/'1+--(trifluorometil)-fenil J£\ /benzopirano/M-^-c J--pirazol-2-carboxamida 10 % grânulos de atapulgite (substancia fracg. mente volátil, 0,71/0,30 mm, crivos U.S.S. NO 25-50) 90 %

Dissolve-se o ingrediente activo num dissolvente volátil tal como a acetona e faz-se a aspersão sobre grânulos de atapulgite despoeirados e pre-aqueeidos num misturador de cone duplo. Depois elimina-se a acetona por aquecimento. Deixa-se arrefecer os grânulos e procede-se à embalagem.

Exemplo Ξ 2i

Grânulos

Pd molhável do Exemplo E gesso sulfato de potássio

Mistura-se os ingredientes num misturador rotativo e asperge-se com água para completar a granulação. Depois de a maior parte do material ter atingido as dimensões desejáveis compreendidas entre 0,1 e 0,*+2 mm (crivos U.S.S. NQ 18 a *fQ), removem-se os grânulos, secam-se e crivam-se. 0 material de dimensões maiores e triturado para proporcionar material adicional com as dimensões desejadas. Estas grânulos contem *+,5 % de in-g r ed ient e:: a ct i vo.

Exemplo F

Solução 7-cloro-2 ,3 ^ajW-tetrahidro-Sa-metil-N-^^-Ctriflu-orometil)-feriil Jfl Jbení7opirsno-/'!+,3-c J^pirazol--2-carfcoxamida N-metilpirrolidona

Combina-se os ingredientes e agita-se ppra proporcionar uma solução adequada para aplicação directs de baixo volume.

Exemplo 0

Suspensão aauosa

?-cloro-2 ,j ,3a,tetranidro-^-/- *>72 ·/' metil)-feniljj-aminojj carbonil 1L i7 benzopirano -pirazol-3a-carboxilato de metilo 40$ espessante de ácido poliacrílico 0,3 5¾ éter dodecielofenol-polietilenoglicólico 0,5 fosfato dissódio 1,0 % fosfato de monossódio 0,5 % álcool polivinílico 1,0 % água 56,7 %

Mistura-se os ingredientes e tritura-se conjuntamente num moinho de areia para se obter partículas de dimensões inferiores a 5 micra.

i Exemplo H

Suspensão oleosa 3a-(4-clorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidro-N-/*4-(trifluo-rometil)-fenil 'J [l _Jbenzopirano -pirazol-2- -carboxamida ^5 q % misturas de ésteres de poliálcool-car-boxílico e de sulfonatos de petróleo solúveis em óleo 6,0 % dissolvente do grupo do xileno 59,0 %

Combina-se os ingredientes e tritura-se conjuntamente num moinho de areia para se obter partículas de dimensões inferiores a 5 micra. 0 produto pode ser utilizado directamente, expandido com óleos ou emulsionado em água.

Exem- / f

Exemplo I

Grânulos de Engodo o-Fluoro-2,3 ,3a ,*+-tetrahidro-3a-f enil-N-^T^-tri-fluorometiD-fenil Jbenzopirano /'kfi-c J- pirazol-2-carfcoxamida 3,02 % mistura de nonilfendis polietoxila-dos e de dodecilbenzeno-sulfonatos de sddio 9,0 %

J carolo de milho triturado 88,0 %

Mistura-se o ingrediente sctivo e 0 agente tensioacti vo e depois dissolve-se num dissolvente adequado tal como a acetona e faz-se a aspersão sobre carolo de milho triturado. Depois procede-se à secagem dos grânulos e à sua embalagem.

J

Os compostos de formula geral I também podem ser mistu rados com um ou mais insecticidas, fungicidas nematocidas, ba£ tericidas, acaricidas ou com outros compostos biologicamente activos para se obter um pesticida muiti-componentes, de modo s permitir um espectro mais alargado de protecção agrícola efi caz. Os Exemplos de outros agentes de protecção agrícolas com os qúais é possível formular os compostos da presente invenção são:

Insecticidas de 3-nidroxi-N-metilcrotonamida amico com 2,3-dihidro-2,2-dimetil-

Ester de dimetilfosfato (monocrotofos) ; éster do acido metilesrc -7-benzofuranol (carbofurano) éster de 0' ,0' -dimetilo do acido 0-/2 ,ί* ,5-tricloro- q( - ,Α & % .% . -(clorometil)-benzil /fosfórico (tetraclorvinfos) 5 S-éster de dietilo do ácido 2-mercapto-succínico com o és ter de dimetilo do ácido tionofosfórico (malation); éster de 0-£-nitrofenxlo do éster de 0,0-dimetilo do ácido fdsforo-tióico (metil-paration)5 ester do ácido metilcarbâmico com oó -naftol (carbarilo) j 0-(metil—csrbamoil)-tioaceto-hidroxajnato de metilo (meto milo) ; Ν'-(lf-cloro-o-tolil)-N,N-dimetilfonnamida (clordimeform) ; 0,0-dietil-0-(2-isopropil-1+-n:etil-6-piriinidil fosf oro tio-ato (diazinon); octaclorocanfeno (toxafeno); fenilfosfonotioato de 0-etil-0-£-nitrofenilo (EPIÍ) ; (IR,3R)-3-(2,2-d ibromovinil)-2,2-d imetilc i cl0 p ro pano ca rbo-xilato de (S)-a-ciano-m-fenoxibenzilo (deltametrina); amimidato de metil-N',N'-dimetil-N-/"(metilcarbampil)-oxi/ -1-tio-oxo (oxamilo); ciano-^-fenoxifeniD-metil-^-cloro-a-Cl-metiletil)-benze no-acetato (fenvalerato); (+)-cis, trans-3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetilciclopro-panocarboxilato de (3-fenoxifenil)-metilo (permetrina); 3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropano-carboxilato de a-ciano-3-feniloxibenzilo (cipermetrina) ; fosfonoditoato de G-etil-S-(p-clorofenil)-etilo (profenofos) ; ácido fosforo-tiolo-tióico ; éster de 0-etil-0-£V-(rr.etil-tio)-fenil /-S-n-propilo (sulprofos). 21

Seguidamente apresenta-se uma lista de insecticidas conhecidos pelos seus nomes vulgares: triflumuron, diflubenzu ron, metopreno, buprofezina, tiodicarb, acéfalo, azinfos-meti-lo, clorpirifos, dimetosto, fonofos, isofenfos, metidation, me tamidifos, monocrotofos, fosmet, fosfamicon, fosalona, pirimi-carb, forato, profenofos, terbufos, triclorfon, metoxiclor, bifentrina, bifenato, ciflutrina, fenpropatrina, fluvalinato, flucitrinato, tralometrina, metaldeído e rotenona.

Fungicidas: 2-benzimidazol-carbamato de metilo (carbendazim); dissulfureto de tetrsmetil-tiuram (tiuram); acetato de n-dodecil-guanidina (dodina); etileno-bisditiocarbamato de manganês (manei·); 1,*+-dicloro-2,5-dimetoxibenzeno (cloroneb) ; l-(butilcsrbamoil)-2-be2Ímidazol-carbamato de metilo (benomilo) ;

J 1- ÍÉ2 -(2diclorofenil)—^-propil-l,3-dioxolan-2-il-me -til J^-lH-l ,2 j^-triazol (propiconazol) ; 2- ciano-N-etilcarbsmoil-2-metoxiiminoacetamida (cynoxanil)5 l-(L,._clorofenoxi)-3 ,3-dimetil-l-(lH-l ,2 ^-triazol-l-il)--2-butanona (triadimefona) ; K-(triclorometiltio)-tetrahidroftalimida (captano) ; N-(triclorometiltio)-ftalimida (folpet) ; 1-// f tis(^-fluorofenil) y^Setil y-silil ,7-metil J-lYí--1,2 ^-triazòl. 76 f *

Nematocidas: l-(dimetilcarbamoil)-N-(ffietilcarbamoiloxi)-tioform±ffiida to de S-metilo; l-carbamoil-R-(metilcarbamoiloxi)-tioformiffiidato de S-metilo ; diester de 0'-/'1+-(metiltio)-m-tolilo J e 0-etilo do acido R-isopropilfosforamidico (fenamifos).

J

Bactericidas: sulfato de cobre triba'sico; sulfato de estreptomicina.

Acaricidass

Sster do acido senecidico com 2-sec-but11-Λ,6-dinitrofe-nol (binapacrilo);

J 6-metil-l ,3-ditiolo/ k ,5-β/quinoxalin-2-ona (oxitioquinox); k1-diclorobenzilato de etilo (clorobenzilato); l,l-bis(£-clorofenil)-2 ,2,2-tricloroetanol (dicofol); bis(pentacloro-2 ,1*-ciclopentadien-l-ilo) (dienoclor); hidróxido de triciclohexil-estanho (ci-hexa-estanho); trans-5~(^~ cio rof enil)-M-ciclohsxil-í+-metil-2-oxotiazoli-dina-3-carboxamida (hsxitiazox); amitraz; propargite; oxico de fembuta-estanho.

ZZ

Biológicos :

Bacillus thuringiensis Avermect ina B.

Utilidades

Os compostos da presente invenção têm actividades contra um amplo espectro de artrópodos que habitam no solo e nas folhas e os quais constituem pragas para as culturas em desenvol vimento e para as colheitas agrícolas armazenadas, para a silvicultura, para as culturas em estufa, para as culturas de plantas ornamentais, para os viveiros de plantas, para os alimentos armazenados e para os produtos fibrosos, para a criação de gado, para os bens domésticos e para a saúde pública e animal. Os especialistas na matéria sabem que nem todos os compostos são igualmente eficazes contra todas as pragas, mas os compostos da presente invenção tem actividade contra pragas economicamente importantes em agronomia, silvicultura, estufas, pro dutos fibrosos, alimentos, plantas ornamentais, produtos armaze nados, estruturas comesticas e viveiros, tais como: larvas da ordem dos Lepidocteros incluindo os noc-tuídeos dos cereais e ds beterraba e outros Spodoptera spp._? verme co tsPaco, lacrainha e.os cereais e outros Heliothis SPP., c-roca do milno europeu, lagarta do umbigo da laranja, brocas dos pecunculos/caules e outros piralídsos. fervas dat. couves e ca soua e outras larvas, traça das macieiras .ruça aos bagos de uva e outros tortricídeos, travela ne-ó1"3! travela com msncnas, outras travelas e outros noctuí 78 -% deos, traça de cauda de diamante, lagarta do trevo, lagarta do feijoeiro, lagarta rosa do algodão, mariposas e lagartas dos abetos;

J larvas e insectos adultos que se alimentam de folhas, tais como os da ordem dos Coleópteros incluindo o escaravelho da batateira do colorado, o escaravelho do feijoeiro mexicano, os pulgões, os escaravelhos do Japão e outros escaravelhos das folhas, os gorgulhos do algodão, os gorgulhos do arroz aquático, os gorgulhos dos celeiros, o gorgulho do arroz e outras pragas de gorgulhos e também insectos que habitam no solo tais como os vermes das raízes dos cereias e outros insectos da espécie Diabrotica spp., os escaravelhos do Japão, a melga europeia e outras larvas de coleópteros e também vermes filiformes;

J adultos e larvas das ordens dos Hemipteros e dos Homópteros incluindo pulgões malhados das plantas e outros pulgões das plantas (miridae), gafanhotos aster das folhas e outros gafanhotos das folhas (cicadellidae), gafanhotos da planta do arroz , gafanhotos castanhos das plantas e outros gafanhotos das plantas (fulgoroidea), psilídeos, mosca branca (aleurodi-dae), afídeos (aphidae), cochonilhas (coccidae e diaspidi-daa, pulgões aromáticos (tingidae), pulgões fétidos (pentatomidae), pulgões de cilha e outros pulgões das sementes (lygaeidae), cigarras (sicadidae), cercopídeos (cercopids), pulgões moles (coreidae), pulgões vermelhos e pirrocorideos do algodão (pyrrhocoridae); adultos e larvas da ordem acari (ácaros) incluindo o áca ro vermelho europeu, os aracnídeos de mancha-.dupla, os ácaros da ferrugem, o ácaro McDaniel e os ácaros que se alimentam de folhas; adultos e seres imaturos da ordem dos Ortõpteros incluindo os gafanhotos da relva; adultos e seres imaturos da ordem dos Dípteros incluindo os mineiros das folhas, os mosquitos, as moscas dos frutos (tephritidae), e insectos do solo; adultos e seres imaturos da ordem dos Tisanõpteros incluindo as espécies Thrips das cebolas e outras espécies Thrips que se alimentam de folhas.

Os compostos também são activos contra pragas economi camente importantes que afectam a criação de gado, os bens domésticos, e a saúde pública e animal tais como: pragas de insectos da ordem dos Himenópteros incluindo as formigas carpinteiras, abelhas, vespões e vespas; pragas de insectos da ordem dos Dípteros incluindo as moscas domésticas, as moscas dos estábulos, as moscas dos focinhos ("face flies"), as moscas das partes cõrneas, as moscas varejas e outras pragas do tipo moscóide, as moscas dos cavalos, as moscas dos veados e outras Brachycera, mosquitos, moscas negras, melgas, moscas da areia, ciarídeos e outros nematõceros; pragas de insectos da ordem dos Ortõpteros incluindo as baratas e os grilos; pragas de insectos da ordem dos isópteros incluindo as térmites subterrâneas "Eastern" e outros tipos de térmites; pragas de insectos das ordens Mallophaga e Anoplura in- cluindo os piolhos da cabeça, os piolhos do corpo, os piolhos da cabeça das galinhas e outros piolhos parasitas que chupam e sugam tanto, os seres humanos e os ani mais j pragas de insectos da ordem dos SifoncSpteros incluindo as pulgas dos gatos, as pulgas dos cães e outras espe-cies de pulgas.

As espécies específicas para as quais se efectuaram exemplos de controlo são: noctuídeos dos cereais, Spodoptera fruigioerda: verme, .do tabaco, Heliothis virescens; gorgulho do algodão, Anthonomus grandis: gafanhotos aster das fo lhas, Macrosteles fascifronos: efídeos do feijão preto, (Aphis Fabae) ; vermes das raizes dos cereais "Southern", Bia-brotica undecimpunctata. A protecção para controlo de pragas proporcionada pelos compostos da presente invenção não fica todavia limitada a estas espécies. Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados como rodenticidas.

Aplicação

Gonsegue-se o controlo das pragas de artrépodes e obtém-se protecção das culturas agrícolas e da saude dos animais e dos seres humanos aplicando uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de férmula geral I da presente invenção ao ambiente onde se desenvolvem as pragas, incluindo o local de in festação agronécico e/ou não agronómico, a área que se preten de proteger, ou directsnente sobre as pragas que se pretende controlar. Bevido s diversidade de habitat e so comportamento destas espécies de pragas de artrópodes, é possível ubili- Âí { zar numerosos métodos diferentes de aplicação. Um método pre ferido de aplicação consiste na utilização de equipamento dê aspersão que distribua o composto pelo ambiente das pragas, sobre a folhagem, os animais, as pessoas, ou propriedades , no solo ou nos animais, sobre s parte dss plantas que se encontra infestada ou que necessita de ser protegida. Sm alternativa, também é possível incorporar ou aplicar ao solo formulações granulares destes compostos téxicos. Também é possível utilizar outros métodos de aplicação incluindo as aspersões di-rectas e residuais, as aspersões aéreas, os engodos, etiquetas de alça, pílulas grandes, fumigações, aerosséis e muitos outros. Os compostos podem ser incorporados em engodos que são consumidos pelos artrdpod.es ou em dispositivos tais como armadilhas e semelhantes, os quais os induzem a ingerir ou a de qualquer forma contactar os compostos.

Os compostos da presente invenção podem ser aplicados no seu estado puro mas mais frequentemente a aplicação far-se-<^a na forma de uma formulação que compreenda um ou mais campos tos em conjunto com veículos, diluentes e agentes tensioacti-vos adequados e possivelmente em combinação com um alimento, consoante a utilização final pretendida. Um método preferido de aplicação consiste em aspergir uma dispersão aquosa ou uma solução cos compostos em oleo refinado. As combinações com oleos para*ãspersão, com concentrações oleosas para aspersão e com agentes sinérgicos tais como o butoxido de piperonilo aumentam frequentemente a eficácia dos compostos de formula geral I.

A t?xa de aplicação dos compostos de formula geral I necessária para proporcionar um controlo eficaz dependera de factores tais como as espécies de artrópodes que se pretende controlar, o ciclo de vida da praga, o estádio vital de desen volvimento^ as suas dimensões, o local, a época do ano, o fac to de o hospedeiro ser uma cultura vegetal ou animal, o compor tamento alimentar, hábitos de acasalamento, humidade ambiente, temperatura, etc. Em geral, as taxas de aplicação compreendidas entre 0,01 e 2 kg de ingrediente activo por hectare são su ficientes para proporcionar o controlo eficaz em larga escala de pragas em ecossistemas agronómicos em circunstancias normais, mas também é possível utilizar taxas menores da ordem de 0,001 kg/hectare ou superiores da ordem dos δ kg/hectare. As taxas preferidas encontram-se compreendidas entre cerca, de 0,01 e 0,1 kg por hectare. Para aplicações não agronómicas as taxas eficazes encontram-se compreendidas entre cerca de 1 e 50 mg/m2 mas pode utilizar-se apenas cerca de 0,1 mg/m2 ou eventualmente 150 mg/m2, conforme necessário.

Os exemplos que se seguem demonstram a eficácia de controlo dos compostos de fórmula geral I sobre pragas específicas; ver 0 Quadro A para as descrições dos compostos. 81

Quadro Á

Composto *1 R. c Pl3 R> H· E5 P.F. (°c) 1 JL H F C02CH^ CF3 H - 21? = -220° H F Ph CF3 H 227 - 228° 3 TI F 1-F-Ph cf3 H 185 - 187° 1 H F 1-Cl-Ph cf3 H 189 - 190# C J Cl H C33 CF. 0 H 179 - 180° 4 6 Cl H C02CH3 CF. 0 H 211 - 215 7 Cl H Ph CF3 H 192 - 193" 8 Cl H 1-F-Ph CF3 H 231 - Ό 232 9 Cl H 1-Cl-Ri CF3 TT n 222 - .0 221 Q 10 Cl |T l-Cl-?h CF. J C0CH3 103 - 1 n./ íuO 0 11 TI F 1-Cl-Ph Cl H 235 - 239 12 H F 1-Cl-Ph Br H 228 - 130 13 TT F 1-F-Ph cf3 COCH. -J 155 - 156* Q ll F H CH. CF. H 111 - llé 3 ir\ 1—i F H fq- 0 ch. 3 r· Ί U J- U * i. >250 lo F XJ i. * Br TJ ÀA 115 - 119 17 F H CQ.CH, CF3 ττ 200 - 0 18 F Ph Ui* H 206 - 208 19 rr? H CO.CH, cfÍ TJ 139 - I90* 0 0 d 20 Cl H Ph CF-, CocH- 195 - 197 21 F H CrP O ΛΙ O o CF^ J ô COCH. J 158' - . O l£o

Composto R1 R« <L. R. \ J P.F. ( °C) 22 Cl H ch3 CF3 COCH^ 63 - 70a 23 π E CH. 0 CF3 H 192 - . 0 Y$b 2b Cl H ch3 ocf3 H 132 - 135' u\ CVJ Cl H CO.CH. ocf3 tf xX 195 - 197' 26 Cl H CH3 Cl H 165 - 169' 27 Cl E CH. Br TT X X lól 1Ó2* 0 £? 28 Cl H CO.CH. * 3 Br H 211 - 215 0 29 Cl H CO-CH, ^ 3 CF3 COCH^ 198 — 200 0 30 Cl H iPr CF^ H I50 - 152 o 31 Cl H iPr Br H 15b - 155 32 Cl H iPr ocf3 H 167 - 168' 0 33 Cl H IPr Cl H 152 - 153 3b Cl H V 4· tfj υ CF. 3 TT n 155 - 157' 35 Cl H st ocf3 H 120 - -> <"> 0 ^ LaLtí 36 CF3 H CO-CH. 0 ocf3 H lól - 163 0 37 CF-, 0 H iPr CF3 tf IX 1Ó0 - 161 38 CF. 3 tf 1J. CH3 CF. 0 tf il 177 - 179' 9 39 rv tf £ -v H iPr OCF. H Ih-8 - 1^9 3 3 *+0 ' cf3 H ch3 ocf3 π XX óleo ^1 CF, tf XX CO-CH, ^ 3 CF. 3 C0CH3 ISO - 0 181 0 k2 Cl tt iPr CF. < tf COCH^ 115 - 116 b3 CF, tf TT CO.CH. 3 3 CF, tf CO.CH. ^ 3 157 - 159" bb Cl H CO-CH. CF, C0«CH. 218 220 b5 ^ 3 3 * 3 0 Cl H ρττ ,3 rv A3 CO.CH. ^ 3 112 - 115 bó H F n-F-Ph CF. CO.CH. 100 IOh* b? 3 ^ 3 0 Γ-Ί υί H sec-Eu CF3 TT 177 - 178 ô bS Cl g t-Eu CF. 3 H l8l - 183 *1-9 Cl tf i-Pr CF. C0„CH, 180 — 181 3 ^ 3 C ,Λ Cl tr sec-Bu CF. CO-CH. 1 pô 3 ^ 3 s — CF3 H CG.CE. pi XX * “vQ C— - η r? J * 0 0 5^ C?3 T'r C°2CH3 Br H r\~i έϋχ - 2Ό2 f 53 CF- H H-F-Ph Wi1 - ti 216 217 3 3 _ r y Z>b ^3 tf +-F-?h Cl xj 195 — 197 85 Exemplo 7

.%

Noctuídeos dos Cereais

Procedeu-se à preparação de unidades de ensaio constituídas cada uma delas por vasos de plástico de 250 ml (8 ounce) contendo uma camada de dieta ds germe de trigo com aproximada-mente 0,5 cm de espessura. Depois colocou-se em cada vaso dez larvas no terceiro estádio de desenvolvimento de noctuídeos dos cereais (Spodoptera frugiperda). Aspergiu-se sobre os vasos soluções de cada um dos compostos ensaiados (dissolvente constituído por aeetona/água destilada a 75/25), utilizando-se uma solução única por cada conjunto de três vasos. Efectuou-se a aspersão fazendo passar os vasos em correia transportadora direc-tamente através de um bocal de uma ventoinha hidráulica plana o qual descarregou a aspersão contendo o ingrediente activo numa taxa de 0,55 kg/hectare a pressão 2,1 kg/cm2 (30 p.s.i.). Os va sos foram depois cobertos e mantidos à temperatura de 27°C e a uma humidade relativa de 50 % durante 72 horas tendo-se efec- tuado leituras decorrido esse tempo . A seguir , apresenta-se quadro com os resultados obtidos. Composto (/s) Mortalidade Composto {%) Mortalidade Ί 100 23 100 100 26 100 Cí 100 · 27 100 100 23 100 C s 100 30 100 86 86 ó 100 31 130 7 100 32 1 ^ A -LUU 8 100 33 100 9 i 100 3*+ 100 10 100 35 100 11 100 ^3 100 12 100 100 13 100 b5 100 lb 100 k6 100 15 100 b7 100 17 100 b8 100 18 100 1+5 100 19 100 50 100 20 100 1—f LTN 100 52 100 53 100 5b 100 se determi-evolução do çeo de se resultados

Exemplo 8

Verme do Tabaco

Repetiu-se o procedimento do Exemplo 7 psrs nar ? eficácia contra larvas no terceiro esta'dio de verme do tabaco (Hsllothis vir:erescens) , com a excep ter avaliado a mortalidade decorridas L8 horas. Os encontram-ss no quadro que se apresenta a seguir.

Composto (f.) Kortsl idade Composto { %) Mort 1 93 23 Ó7 ά 30 26 100 3 100 27 ICO 4- ICO 28 60 5 130 30 1 r\r\ s Ο 100 31 100 7 93 32 100 8 100 33 100 9 100 3^ 100 10 100 35 100 11 100 *3 ί -\n -L. 12 100 4-4- 6 7 13 100 4-5 0 14- 100 k6 100 17 93 ^7 100 18 93 4-3 100 19 100 *+9 0 20 100 50 100 51 ,-v 52 100 SÓ 100 9r 100

83 / Η '""vi

Exemplo 9 7erm.es das Raives dos Cereais

Preparoú--se unidades de teste sendo cada una delas constituída por vasos de plástico de 250 ml (S ounce) contendo una semente de milho germinada. Procedeu-se à aspersão de conjuntos de três unidades de ensaio conforme descrito no Exemplo 7} 'utilizando soluções individuais dos compostos tes. tados. Eepois de a aspersão sobre os vasos ter secado, colocou-se em cada vaso cinco larvas no terceiro estádio de desenvolvimento de vermes das rsizes dos cereais "southern" (Dlabrotica undeclmounetstg hovj-srdi) . Rm cada vaso inseriu-se uma mecha de fio dental humedecido para evitar a secagem e de-oois procedéu-se a cobertura dos vasos. A sesuir os vasos fo-

J ram mantidos à temperatura de 27°C e com um a humidade relativa de 5o f durante 4-8 horas, acos o que se procedeu as leituras de mortalidade. 0 quadro que se apresenta a seguir representa a actividade dos compostos ensaiados sobre os vermes das raí- zes dos cereais ”Southern". Composto (;t) Mortalidade Co; mposto íq) Mortalidade 1 100 27 "J ΊΛ -L \J\J d 100 ' 23 100 3 100 - 0~ 100 \ n Η- 1> — J.. \J P 103 32 1JC /«· 0 33 1 3Γ, Ί \ Λ *1 —1 --- f OO- — VOS-/ 9 8 100 9 100 10 100 11 100 12 100 13 100 14 100 17 100 18 100 19 100 20 100 21 100 26 100 35 100 43 100 44 100 45 100 46 0 47 100 48 100 47 100 49 100 50 0 51 100 52 100 53 100 54 100

Exemplo ίο

Gorgulho do Algodão

Em cada um de uma série de vasos de 275 ml (9 ounce) colocou-se 5 seres adultos de gorgulho do algodão (Anthonomus grandis). Seguidamente repetiu-se o procedimento de ensaio utilizado no Exemplo 7. Decorridas 48 horas após o tratamento, fez-se as leituras de mortalidade. No quadro que se segue en-contram-se dados sobre a actividade dos compostos testados sobre o gorgulho do algodão.

Composto (7) Mortalidade Composto (7) Morta! T X 100 13 100 2 100 26 100 3 100 27 100 k 100 28 100 Z J 0 30 100 6 100 31 100 7 100 32 100 8 73 33 100 9 87 3*+ 100 10 100 35 100 11 100 *+3 100 12 100 100 13 100 *+5 100 Ik- 100 100 17 100 k7 100 18 100 k8 87 19 100 h9 73 20 100 50 100 51 100 52 100 53 100 5*+ 100

Exemplo 11 Q-afanhnto Âstsr das Folhas

Preparou-se unidades de ensaio a partir de uma serie , \ ~~ vasos ce 300 ml (12 ounce) contando cada um delas rebentos 21 % de aveia (Avena sativs) numa camada de solo esterilizado com, 2,5 cm de espessura. As unidades de ensaio foram aspergidas conforme descrito no Exemplo 7> utilizando-se soluçoes indivi duais dos compostos indicados a seguir. Apds a secagem da as. persão sobre a aveia, introduziu-se por aspiração em cada vaso coberto aproximadamente entre 10 e 15 seres adultos de gafanhotos aster das folhas (Mascrosteles fascifrons). Os vasos foram mantidos à temperatura de 27°C e a uma humidade relativa de 50 % durante ^8 horas e, decorrido esse tempo, fez-se as leituras de mortalidade. Ho quadro que se apresenta a seguir encontram-se os resultados sobre a actividade cos compostos testados sobre gafanhotos aster das folhas.

Composto ) Mortalidade Composto ( [%) Mortalidade 1 97 23 78 2 100 . 26 100 3 100 27 100 k 96 28 100 5 100 30 100 6 95 31 100 7 72 32 100 3 7^ 33 100 0 j kS 3^ 100 10 76 35 100 11 100 ^3 100 12 100 Μ-1* 100 13 - 100 '“+5 100 lll· 100 kô 100 17 100 k7 100 22 ί 13 100 k8 100 19 100 k9 100 20 100 50 100 51 100 52 100 53 :88 5^ 100

Exemplo 12

Afideos do Fei.ião Negro

Preparou-se unidades de ensaio sendo cada uma delas constituída por uma folha única de nastúrcio (Tropaeolum sp.) infestada com 5 a 10 afideos do feijão negro (Aphis fabae). Procedeu-se ao corte de cada folha, as quais foram mantidas individualmente num balão de vidro de k ml cheio de uma solução de açúcar a 10 ;t, antes e apús a aspersão. Durante a aspersão as folhas infestadas foram invertidas para expor os afideos e cada folha foi mantida no seu local com um grampo. Aspergiu--se três unidades de ensaio contendo folhas utilizando soluções individuais dos compostos indicados a seguir, de acordo com o procedimento de aspersão do Exemplo 7. Recolocou-se as folhas aspergidas nos balões de vidro individuais cobertos com um vaso de plástico claro de 30 ml ( 1 ounce) e manteve-se o ambiente à temperatura ce 27°C e com humidade relativa de 50 % durante *+3 horas e, decorrido esse tempo, procedeu-se ès leitu ras de mortalidade. Os resultados encnntram-se no quadro que se segue.

Composto (70 Mortalidsce

Composto (f:) Mortalidade 1 52 23 21+ 2 30 30 99 1+ 5¾ 31 100 ς > 71 3^ 71 6 2k 35 73 S 62 *+3 79 9 30 ^7 86 12 35 53 1+5 13 73 5*+ 1+1+ Ih 86 15 36 16 23 19 6^ 20 79 3xemplo 13

Aracnídeos de Mancha Dupla ?reparou-se unidades de ensaio constituídas individual mente por secções de 6 ,k cm2 (i;sq. inch) de folhas de feijão verde as quais foram infestadas com 20 a 30 seres adultos de aracnídeos de mancha dupla (tetranychus urticse) e procedeu-se s aspersão conforme descrito no Exemplo 7 utilizando soluções individuais dos compostos indicados a seguir . Com cada solu çao fez-se a aspersão de tres unidades de teste. Depois as secções de folhas aspergidas foram colocadas sobre uma camada de algodão humedecido num prato de Petri e manteve-se 0 smbi- iit

ente a temperatura de 27°C e com uma humidade relativa de 50 % durante kQ horas e, decorrido esse tempo, procedeu-se às leituras de mortalidade. Os resultados encontram-se indicados no quadro que se segue. Composto (;') Mortalidade Composto (}o) Mortalidade 1 12 20 0 2 71 23 89 3 l*f 26 1+ 13 Mf 7 8 12 ^5 ru -r 9 7 b6 3 12 16 b? 9 13 13 3 Ik 60 b-9 0 19 37 50 0 Nos Exemplos 7 a 13 os Compostos 7> 3, 9, 12, 20, 53 e 5½ foram testados à taxa de 0, 1^ kg por hectare e os Compos- tos 15 e 16 foram test ados à taxa de 0,028 kg por hectare. Apenas se utilizou uma unidade d 9 teste para os Compostos 12, 15, ΐβ, 20, 53 θ 5^.

Claims (13)

1. "95

   R E I V INDICA Ç õ E S 1.- Processo para a preparação âe compostos de fórmula geral J

   na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo CF3; R2 representa um átomo de hidrogénio ou de flúor, representando um dos símbolos ou R2 um átomo 96 de hidrogénio mas não ambos; R3 representa um grupo alquilo C4-Cg, cicloalquilo C^-Cg, cicloalquilalquilo C^-C^, CC^CH-j, fenilo eventualmente substituído com um ãtomo de flúor ou de cloro na posição para e benzilo eventualmente substituído com um ãtomo de flúor·ou de cloro na posição para; R^ representa um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo CF3 ou OCF3; e Rj. representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C(0)CH3 e C(0)0CH3; com a condição de: i) quando representar um átomo de flúor, R4 representar um átomo de bromo e R^ representar um ãtomo de hidrogénio então R^ não representa um grupo CO^Cl·^; e ii) quando R^ representar um átomo de cloro, R^ representar um ãtomo de cloro e R^ representar um ãtomo de hidrogénio então R3 não representa um grupo n-propilo, caracterizado pelo facto: i) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

   com uma base e um agente de halogenação para formar um composto de fórmula geral

   PCO)RaR7 . ii) de se fazer reagir o composto formado no passo i) com um ácido forte para formar um composto de fórmula geral

   e, iii) de se fazer reagir o composto formado no passo ii) com um composto de fórmula geral

   K< em que: Rg e R^ representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo C^-C^, alcoxi C^-C4 e fenilo eventualmente substituído com grupos alquilo C^-C^ ou átomos de halogineo, ou R- e R- podem ser considerados em conjunto para formar um anel penta ou hexagonal eventualmente subs tituído com um grupo alquilo ^ representa um átomo de oxigénio ou um grupo Cí^; e X representa um grupo i 98

   NCO OU NHCOF.
2. 2, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R^ representa um J grupo alquilo C^-Cg, C02CH3 fenilo eventualmente substituído com um átomo de flúor ou de cloro na posição para ou um grupo benzilo eventualmente substituído com um átomo de flúor ou de cloro na posição para, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3, - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual representa um grupo alquilo C^-Cg, CC^CH^ ou fenilo eventualmente substituído com átomos de flúor ou de cloro na posição para, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo cicloalquilo C^-Cg ou cicloalquilalquilo C^-C^, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de composto de fórmula geral I, na qual R^ representa um 99 grupo CH^, isopropilo ou C02CH3; R4 representa um grupo CF3 ou, OCF^; e representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a prepa ração do 7-cloro-2/3,3a/4-tetra-hidro-2-ZTZ’Zr 4-(trifluoro-metil)-fenil J7-amino J7-carbonil _7 £ 1 £ benzopirano £ 4,3-c £ pirazol-3a-carboxilato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação da 7-cloro-2,3,3a,4-tetra-hidro-3a-metil-N-/T 4-(trifluoro-metil)-fenil £f £ 1 £ benzopirano £ 4,3-c £ pirazol-2--carboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação da 7-cloro-2,3,3a,4-tetra-hidro-3a-(1-metiletil)-N-Z" 4- -(trifluorometil)-fenil £ £ 1 £ benzopirano £ 4,3-c £ pirazol-2-carboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. 9. - Processo de acordo cora a reivindicação 5, para a prepa- ração da 6-fluoro-3a-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetra-hidro-N--£ 4-(trifluorometil)“fenil J £ 1 J benzopirano £ 4,3-c £ pirazol-2-carboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de 2,3,3a,4-tetra-hidro-7- (trifluorometil) -2-/-££ 4- -(trifluorometil)-fenil __7-amino _/-carbonil J7 £ 1 J benzopirano £ 4,3-c _7 pirazol-3a-carboxilato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação do 2,3,3a,4-tetra-hidro-7-(trifluorometil)-2-2 £J£ 4- - (trifluorometoxi) -fenil _7-amino _37-carbon±l J £ 1 £ benzopirano £ 4,3-c £ pirazol-3a-carboxilato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 12. - Processo para a preparação de uma composição artropo-dicida, caracterizado pelo facto de se incorporar, como ingredien te activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, quando preparado de acordo com uma das reivindicações de 1 a II, em associação com um veículo. 13.-
13. 13.- Método para o controlo de artrópodes, caracterizado pelo facto de se aplicar, como ingrediente activo, 0,01 a 2 Kg por hectare de compostos de fórmula geral I, quando preparados de acordo com as reivindicações 1 a 11, em ecossistemas agronómicos sob condições normais, Lisboa, 8 de Março de 1990